ris to Lorsqu’Atazanavir Krka et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant au que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base d’Atazanavir Krka et de ritonavir.

us L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, Atazanavir Krka est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pl pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).

st L'administration concomitante d’atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des 'e concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3). La co- tn administration d’atazanavir avec la combinaison de dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir est contre- indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir (voir rubrique 4.3) m Autres interactions en Les interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre ica parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l’atazanavir non boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pour l’atazanavir (voir rubrique 4.4). éd Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir rubrique 4.4), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent m être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).

Les interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments, y compris ceux pour lesquels la Ce co-administration est contre-indiquée, sont listées dans le tableau ci-dessous :

Tableau 2 : Interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments

Médicaments par aire             Interaction                           Recommandations concernant la
thérapeutique                                                          co-administration

ANTIVIRAUX ANTI-VHC

Grazoprévir 200 mg une fois      ASC d’atazanavir ↑43 % (↑30 %         L'administration concomitante
par jour                         ↑57 %)                                d’atazanavir et d'elbasvir/grazoprévir
(atazanavir 300 mg / ritonavir   Cmax d'atazanavir ↑12 % (↑1 %         est contre-indiquée en raison d'une
100 mg une fois par jour)        ↑24 %)                                augmentation significative des

                                 Cmin d'atazanavir ↑23 % (↑13 %            concentrations plasmatiques de
                                 ↑134 %)                                   grazoprévir et d'une augmentation

potentielle du risque d'élévation des

ASC du grazoprévir : ↑958 % taux d'ALAT (voir rubrique 4.3). (↑678 % ↑1339 %) Cmax du grazoprévir : ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Cmin du grazoprévir : ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)

Les concentrations de grazoprévir é étaient fortement augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir. ris Elbasvir 50 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg / ritonavir ASC d’atazanavir ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Cmax d’atazanavir ↑2 % (↓4 % ↑8 %) to

100 mg une fois par jour) Cmin d'atazanavir ↑15 % (↑2 % ↑29 %) au ASC d'elbasvir : ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Cmax d’elbasvir : ↑315 % (↑246 % us ↑397 %) pl Cmin d’elbasvir : ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

st Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir. Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg 'e ASC de sofosbuvir : ↑40% (↑25% ↑57%) La co-administration d’atazanavir

/voxilaprévir 100 mg en dose unique* tn Cmax du sofosbuvir : ↑29% (↑9% ↑52%) et de produits contenant du voxilaprévir devrait augmenter la concentration de voxilaprévir. La (atazanavir 300 mg / ritonavir co-administration d’atazanavir et 100 mg une fois par jour)

m ASC de velpatasvir : ↑93% (↑58% ↑136%) de traitements contenant du

en Cmax de velpatasvir : ↑29% (↑7% ↑56%) voxilaprévir n'est pas recommandée.

ASC de voxilaprévir : ↑331%

ica (↑276% ↑393%) Cmax de voxilaprévir : ↑342% (↑265% ↑435%)

éd * Absence d’interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143%

m L’effet sur l’exposition à l’atazanavir et au ritonavir n’a pas été étudié. Attendu :

Ce ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Le mécanisme de l’interaction entre atazanavir/ritonavir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir consiste en une inhibition de l’OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.

Glecaprévir 300 mg /             ASC de glecaprévir : ↑553% (↑424%         La co-administration d’atazanavir et
pibrentasvir 120 mg une fois     ↑714%)                                    de glecaprévir/pibrentasvir est
par jour                         Cmax de glecaprévir ↑306% (↑215%          contre-indiquée en raison de

(atazanavir 300 mg / ritonavir   ↑423%)                                    l'augmentation potentielle du risque
100 mg une fois par jour*)       Cmin de glecaprévir ↑1330% (↑885%         d'élévation des ALAT, du fait d'une
                                 ↑1970%)                                   augmentation significative des

concentrations plasmatiques du

                                 ASC de pibrentasvir : ↑64% (↑48%          glecaprévir et du pibrentasvir (voir
                                 ↑82%)                                     rubrique 4.3)

Cmax de pibrentasvir : ↑29% (↑15% ↑45%) Cmin de pibrentasvir : ↑129% (↑95% ↑168%) é * Effet de l’atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glecaprévir et pibrentasvir. ris ANTIPLAQUETTAIRES

Ticagrélor Le mécanisme de l'interaction to La co-administration de atazanavir

consiste en une inhibition du avec le ticagrélor n’est pas CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir. au recommandée du fait d’une augmentation potentielle de l’activité antiplaquettaire du ticagrélor.

Clopidogrel Le mécanisme de l'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le

us La co-administration avec le clopidogrel n’est pas recommandée du fait d’une diminution potentielle

ritonavir. pl de l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Prasugrel Le mécanisme de l'interaction Aucun ajustement posologique n’est st consiste en une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir. nécessaire lorsque le prasugrel est co-administré avec atazanavir (avec ou sans ritonavir).

ANTIRETROVIRAUX 'e tn Inhibiteurs de protéase : La co-administration d’atazanavir/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l’exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.

Ritonavir 100 mg une fois ASC d’atazanavir : ↑250 % (↑144 % Le ritonavir 100 mg une fois par jour par jour

(atazanavir 300 mg une fois m ↑403 %)* Cmax d’atazanavir : ↑120 % (↑56 % agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir. par jour)

Etudes conduites chez des

en ↑211 %)* Cmin d’atazanavir : ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)* patients infectés par le VIH

ica * Dans une analyse combinée, l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg (n= 33) a été

éd comparé à l’atazanavir 400 mg sans ritonavir (n= 28). Le mécanisme de l’interaction entre

m Indinavir l’atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

                                   L’indinavir est associé à une            La co-administration d’atazanavir et
                                   hyperbilirubinémie indirecte non         de l'indinavir n'est pas recommandée
Ce                                 conjuguée due à l'inhibition de

l'UGT. (voir rubrique 4.4)

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Lamivudine 150 mg deux             Aucun effet significatif sur les         Sur la base de ces données et
fois par jour + zidovudine         concentrations de lamivudine et de       considérant qu'un impact significatif
300 mg deux fois par jour          zidovudine n’a été observé.              du ritonavir sur la pharmacocinétique
(400 mg d’atazanavir une fois                                               des INTIs n'est pas attendu, la
par jour)                                                                   coadministration de ces médicaments

et d’atazanavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces

médicaments lorsqu'ils sont coadministrés.

Abacavir La co-administration d’abacavir et d’atazanavir n'est pas supposée modifier significativement l’exposition à l’abacavir.

Didanosine 200 mg en dose       Administration concomitante              La didanosine doit être prise à jeun,
unique (comprimés               d’atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)       2 heures après l’atazanavir administré
tamponnés) /stavudine           ASC d’atazanavir : ↓87 % (↓92 %          avec de la nourriture. Il n’est pas

40 mg en dose unique (atazanavir 400 mg en dose ↓79 %) Cmax d’atazanavir : ↓89 % (↓94 % é attendu une modification significative de l’exposition à la

unique) ↓82 %) Cmin d’atazanavir : ↓84 % (↓90 % ↓73 %) ris stavudine lors de la co-administration de la stavudine et de l’atazanavir.

Atazanavir, dosé une heure après ddI+d4T (à jeun) to ASC d’atazanavir : ↔3 % (↓36 % ↑67 %) au Cmax d’atazanavir : ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Cmin d’atazanavir : ↔3 % (↓39 % ↑73 %) us pl Les concentrations d’atazanavir ont été fortement diminuées lors de la coadministration avec la didanosine st (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de 'e l’interaction est une diminution de la solubilité de l’atazanavir suite à l’augmentation du pH liée à la tn présence d’agents antiacides dans la didanosine, comprimés tamponnés. Aucun effet significatif sur les

mconcentrations de didanosine et de stavudine n’a été observé. Didanosine 400 mg (gélules gastro-résistantes) en dose unique en Didanosine (avec nourriture) ASC de la didanosine : ↓34 % (↓41 % ↓27 %)

(atazanavir 300 mg une fois Cmax de la didanosine : ↓38 % (↓48 % ica par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour) ↓26 %) Cmin de la didanosine : ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

éd Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été

m observé lors de son administration avec la didanosine gastro-résistante, mais l’administration avec de la nourriture a diminué les Ce Fumarate de ténofovir concentrations de didanosine.

                                ASC d’atazanavir : ↓22 % (↓35 %          En cas de co-administration avec le
disoproxil 300 mg une fois      ↓6 %) *                                  fumarate de ténofovir disoproxil, il
par jour                        Cmax d’atazanavir : ↓16 % (↓30 %         est recommandé de prendre de
(atazanavir 300 mg une fois     ↔0 %) *                                  l’atazanavir 300 mg associé à 100 mg
par jour associé à ritonavir    Cmin d’atazanavir : ↓23 % (↓43 %         de ritonavir et 300 mg de fumarate de
100 mg une fois par jour)       ↑2 %) *                                  ténofovir disoproxil (le tout en une

prise par jour avec de la nourriture).

300 mg de fumarate de           * Dans une analyse combinée de
ténofovir disoproxil équivaut   différentes études cliniques,
à 245 mg de ténofovir           l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-

disoproxil. administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n= 39)

Etudes conduites chez des        était comparé avec
patients infectés par le VIH     l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=

33).

L’efficacité d’atazanavir/ritonavir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été démontrée chez les patients prétraités dans

l’étude clinique 045 et chez les é patients naïfs dans l’étude clinique 138 (voir rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme de l’interaction entre ris Fumarate de ténofovir l’atazanavir et le fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas connu. ASC du fumarate de ténofovir to Les patients devront être soumis à disoproxil 300 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg une fois disoproxil : ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Cmax du fumarate de ténofovir disoproxil : ↑34 % (↑20 % ↑51 %) au une surveillance étroite des effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, en particulier

par jour associé à ritonavir     Cmin du fumarate de ténofovir            des troubles rénaux.
100 mg une fois par jour)        disoproxil : ↑29 % (↑21 % ↑36 %)  us

300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil équivaut à 245 mg de ténofovir pl disoproxil. st Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Éfavirenz 600 mg une fois Atazanavir (pris le soir) : La co-administration d’éfavirenz et par jour (atazanavir 400 mg une fois 'e médicaments administrés avec de la nourriture d’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4)

tn par jour avec ritonavir 100 mg ASC d’atazanavir : ↔0 % (↓9 %

une fois par jour) ↑10 %)* Cmax d’atazanavir : ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*

m Cmin d’atazanavir : ↓42 % (↓51 % ↓31 %)* Éfavirenz 600 mg une fois par jour (atazanavir 400 mg une fois en Atazanavir (pris le soir) : médicaments administrés avec de la nourriture par jour avec ritonavir 200 mg ASC d’atazanavir : ↔6 % (↓10 %

une fois par jour) ica ↑26 %) */** Cmax d’atazanavir : ↔9 % (↓5 % ↑26 %) */**

éd Cmin d’atazanavir : ↔12 % (↓16 % ↑49 %) */** * Comparé à l’atazanavir

m 300 mg/ritonavir 100 mg en une prise par jour le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait diminuer l’efficacité de

Ce l’atazanavir. Le mécanisme de l’interaction éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4. ** Basé sur une comparaison historique.

Névirapine 200 mg deux fois ASC de la névirapine : ↑26 % (↑17 %           La co-administration de la névirapine
par jour                         ↑36 %)                                   et de l’atazanavir n’est pas
(atazanavir 400 mg une fois      Cmax de la névirapine : ↑21 % (↑11 %     recommandée (voir rubrique 4.4)
par jour associé à ritonavir     ↑32 %)
100mg une fois par jour)         Cmin de la névirapine : ↑35 % (↑25 %

↑47 %) Etude conduite chez des

patients infectés par le VIH ASC d’atazanavir : ↓19 % (↓35 % ↑2 %) * Cmax d’atazanavir : ↔2 % (↓15 % ↑24 %) * Cmin d’atazanavir : ↓59 % (↓73 % ↓40 %) *

* Comparé à l’atazanavir 300 mg

/ritonavir 100 mg sans névirapine. é Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait diminuer l’efficacité de l’atazanavir. Le ris mécanisme de l’interaction névirapine/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4. to Inhibiteurs de l'intégrase

Raltégravir 400 mg deux ASC du raltégravir : ↑ 41 % au Aucune adaptation posologique n'est

fois par jour                   Cmax du raltégravir : ↑ 24 %             nécessaire pour raltégravir.
(atazanavir/ritonavir)          C12hr du raltégravir : ↑ 77 %

Le mécanisme consiste en une us inhibition de l'UGT1A1. ANTIBIOTIQUES Clarithromycine 500 mg pl

                                ASC de la clarithromycine : ↑94 %        Aucune recommandation concernant
deux fois par jour              (↑75 % ↑116 %)                           la réduction de dose ne peut être

(400 mg d’atazanavir une fois par jour) st Cmax de la clarithromycine : ↑50 % (↑32 % ↑71 %) faite ; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque 'e Cmin de la clarithromycine : ↑160 % (↑135 % ↑188 %) l’atazanavir est co-administré avec la clarithromycine.

tn 14-OH clarithromycine ASC de la 14-OH clarithromycine : ↓70 % (↓74 % ↓66 %)

mCmax de la 14-OH clarithromycine : ↓72 % (↓76 % ↓67 %) en Cmin de la 14-OH clarithromycine : ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

ASC d’atazanavir : ↑28 % (↑16 %

ica ↑43 %) Cmax d’atazanavir : ↔6 % (↓7 % ↑20 %)

éd Cmin d’atazanavir : ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

m Une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH

Ce clarithromycine. Le mécanisme de l’interaction de la clarithromycine et de l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4. ANTIFONGIQUES

Kétoconazole 200 mg une         Aucun effet significatif sur les         Le kétoconazole et l’itraconazole
fois par jour                   concentrations d’atazanavir n’a été      doivent être utilisés avec précaution
(400 mg d’atazanavir une fois   observé.                                 avec l’atazanavir/ritonavir, des doses
par jour)                                                                élevées de kétoconazole et
Itraconazole                    L’itraconazole, comme le                 d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne
                                kétoconazole, est uninhibiteur           sont pas recommandées.

puissant ainsi qu’un substrat du cytochrome CYP3A4. Sur la base de données obtenues avec d’autres IPs boostés et le kétoconazole, où l’ASC du kétoconazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l’itraconazole est attendue avec l’atazanavir/ritonavir.

Voriconazole 200 mg deux ASC du voriconazole : ↓33 % (↓42 % é La co-administration du voriconazole fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour) ↓22 %) Cmax du voriconazole : ↓10 % (↓22 % ↓4 %) ris et de l’atazanavir associé au ritonavir n’est pas recommandée, à moins qu’une évaluation du bénéfice/risque

Sujets avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19. Cmin du voriconazole : ↓39 % (↓49 % ↓28 %) to pour le patient ne justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubrique 4.4).

ASC d'atazanavir : ↓12 % (↓18 % ↓5 %) au Si possible, on détermine le génotype CYP2C19 d'un patient au moment où

                                 Cmax d’atazanavir : ↓13 % (↓20 %         le traitement par voriconazole s'avère
                                 ↓4 %)                                    nécessaire.

Cmin d'atazanavir : ↓ 20 % (↓28 % ↓10 %)

us Par conséquent, si l'association ne peut être évitée, les recommandations pl ASC du ritonavir : ↓12 % (↓17 % ↓7 %) suivantes s'imposent selon le statut du CYP2C19 : Cmax du ritonavir : ↓9 % (↓17 %

↔0 %) st Cmin du ritonavir ↓25 % (↓35 %

• chez les patients avec au moins un

allèle fonctionnel CYP2C19, une ↓14 %) 'e Chez une majorité de patients avec au surveillance clinique étroite est recommandée pour déceler une perte de l'efficacité à la fois du tn moins un allèle fonctionnel CYP2C19, une diminution de voriconazole (signes cliniques) et de l'atazanavir (réponse virologique). l'exposition à la fois au voriconazole

Voriconazole 50 mg deux m et à l'atazanavir est attendue. ASC du voriconazole : ↑561 %

• chez les patients sans allèle

fonctionnel CYP2C19, une fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour) en (↑451 % ↑699 %) Cmax du voriconazole : ↑438 % (↑355 % ↑539 %) surveillance clinique et biologique étroite des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée.

Sujets sans allèle fonctionnel   Cmin du voriconazole : ↑765 %
CYP2C19.             ica         (↑571 % ↑1,020 %)                        La sécurité et l'efficacité sont

surveillées quand il n'est pas possible de déterminer le génotype. ASC d'atazanavir : ↓20 % (↓35 %

éd ↓3 %) Cmax d'atazanavir : ↓19 % (↓34 % ↔0.2 %)

m Cmin d'atazanavir : ↓ 31 % (↓46 % ↓13 %)

ASC du ritonavir : ↓11 % (↓20 %

Ce ↓1 %) Cmax du ritonavir : ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Cmin du ritonavir : ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

Chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue.

Fluconazole 200 mg une fois       Les concentrations d’atazanavir et de     Aucun ajustement posologique n'est
par jour                          fluconazole n’ont pas été                 nécessaire pour le fluconazole et
(atazanavir 300 mg et             significativement modifiées quand         l’atazanavir.
ritonavir 100 mg une fois par     l’atazanavir/ritonavir a été
jour)                             coadministré avec le fluconazole.

ANTIMYCOBACTERIENS

Rifabutine 150 mg deux fois       ASC de la rifabutine : ↑48 % (↑19 %       Lorsque la rifabutine est administrée
par semaine                       ↑84 %) **                                 avec l’atazanavir, une dose de
(atazanavir 300 mg et             Cmax de la rifabutine : ↑149 %            rifabutine de 150 mg administrée 3

ritonavir 100 mg une fois par jour) (↑103 % ↑206 %) ** Cmin de la rifabutine :↑40 % (↑5 % é fois par semaine à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi) ↑87 %) **

ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine ris est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la : ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)** Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑677 % (↑513 % ↑883 %)** to neutropénie et l'uvéite, est justifiée du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)** au réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des

** Comparée à la rifabutine 150 mg jours fixes est recommandée chez les us une fois par jour administrée seule. ASC totale de la rifabutine et de 25- patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il

                                  Odésacétyl-rifabutine : ↑ 119 % (↑        convient de noter que la posologie de
                                  78 % ↑ 169 %).               pl           150 mg deux fois par semaine

pourrait ne pas permettre une

Lors des précédentes études, la exposition optimale à la rifabutine, st pharmacocinétique de l’atazanavir n'a pas été altérée par la-rifabutine. conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec

'e du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour l’atazanavir.

Rifampicine tn La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et entraîne une La co-administration de la rifampicine et de l’atazanavir est

diminution de 72 % de l’ASC contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

m d’atazanavir qui peut résulter en un échec virologique et un en développement de résistance. Lors de l'augmentation de la posologie d’atazanavir ou d’autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir,

ica pour palier à la diminution de l’exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée.

éd ANTIPSYCHOTIQUES

Quétiapine Du fait de l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir, une augmentation La co-administration de la quétiapine et de l’atazanavir est contre-indiquée

m des concentrations de la quétiapine est attendue. car l’atazanavir peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut

Ce conduire à un coma (voir rubrique 4.3).

Lurasidone                        Du fait de l'inhibition du CYP3A4         La co-administration de lurasidone et
                                  par l’atazanavir, une augmentation        d’atazanavir est contre-indiquée, car
                                  des concentrations de la lurasidone       elle peut augmenter la toxicité liée à
                                  est attendue.                             la lurasidone (voir rubrique 4.3).

AGENTS ANTIACIDES Antagonistes des récepteurs H2 Sans ténofovir disoproxil

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose Pour les patients ne prenant pas de

recommandée de 300/100 mg une fois par jour                               ténofovir disoproxil, si
Famotidine 20 mg deux fois         ASC d’atazanavir : ↓18 % (↓25 %        l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg est
par jour                           ↑1 %)                                  associé aux antagonistes des
                                   Cmax d’atazanavir : ↓20 % (↓32 %       récepteurs H2, une dose équivalente à
                                   ↓7 %)                                  20 mg de famotidine 2 fois par jour
                                   Cmin d’atazanavir : ↔1 % (↓16 %        ne doit pas être dépassée. Si une dose
                                   ↑18 %)                                 supérieure de l’antagoniste des
Famotidine 40 mg deux fois         ASC d'atazanavir : ↓23 % (↓32 %        récepteurs H2 est nécessaire (i.e.
par jour                           ↓14 %)                                 40 mg de famotidine 2 fois par jour

ou équivalent), une augmentation de Cmax d’atazanavir : ↓23 % (↓33 % ↓12 %) é la dose d’atazanavir à 400 mg avec Cmin d’atazanavir : ↓20 % (↓31 % ↓8 %) ris 100 mg de ritonavir peut être envisagée. Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour

Famotidine 40 mg deux fois ASC d’atazanavir : ↔3 % (↓14 % to

par jour ↑22 %) Cmax d’atazanavir : ↔2 % (↓13 % ↑8 %) au Cmin d’atazanavir : ↓14 % (↓32 % ↑8 %) us Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil) pl Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose Chez les patients prenant du

recommandée de 300/100 mg une fois par jour                               ténofovir disoproxil, si l'association
Famotidine 20 mg deux fois         ASC d’atazanavir : ↓21 % (↓34 %        d’atazanavir/ritonavir est
par jour                           ↓4 %) *            st

Cmax d’atazanavir : ↓21 % (↓36 % coadministrée avec le ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2, une augmentation de ↓4 %) * 'e Cmin d’atazanavir : ↓19 % (↓37 % ↑5 %) * la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est Famotidine 40 mg deux fois par jour tn ASC d’atazanavir : ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* recommandée. Ne pas dépasser une dose équivalente de 40 mg de famotidine deux fois par jour. Cmax d’atazanavir : ↓23 % (↓36 %

m ↓8 %) * Cmin d’atazanavir : ↓25 % (↓47 %

en ↑7 %) * Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour ASC d’atazanavir : ↑18 % (↑6,5 % ica Famotidine 20 mg deux fois

par jour ↑30 %)* Cmax d’atazanavir : ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* éd Famotidine 40 mg deux fois Cmin d’atazanavir : ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* ASC d’atazanavir : ↔2,3 % (↓13 % par jour

m ↑10 %) Cmax d’atazanavir : ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Cmin d’atazanavir : ↔1,3 % (↓10 %

Ce ↑15 %)* * Comparé à atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour et au fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg, le tout en une prise unique par jour avec de la nourriture. Comparé à atazanavir 300 mg associé à ritonavir 100 mg sans ténofovir disoproxil, il est attendu une diminution supplémentaire d’environ

20 % des concentrations d’atazanavir.

Le mécanisme de l’interaction consiste en une diminution de la solubilité de l’atazanavir suite à l’augmentation du pH intra-gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2. Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg une fois Atazanavir (pris le matin) : 2 heures é La co-administration d’atazanavir par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir après l’oméprazole ASC d'atazanavir : ↓61 % (↓65 % ↓55 %) ris associé au ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si l'association est

100 mg une fois par jour) Cmax d’atazanavir : ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Cmin d’atazanavir : ↓65 % (↓71 % to jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de

↓59 %) au la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des doses d'inhibiteurs de la pompe à protons comparables à 20 mg d'oméprazole

us ne doivent pas être dépassées (voir rubrique 4.4).

Oméprazole 20 mg une fois pl Atazanavir (pris le matin) : 1 heure

par jour après l’oméprazole (atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir st ASC d’atazanavir : ↓30 % (↓43 % ↓14 %) *

100 mg une fois par jour) 'e Cmax d’atazanavir : ↓31 % (↓42 % ↓17 %) *

tn Cmin d’atazanavir : ↓31 % (↓46 % ↓12 %) *

* Comparé à l’atazanavir 300 mg une

m fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour. en La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a pas été compensée quand la prise d’une dose augmentée d’atazanavir/ritonavir (400/100 mg

ica une fois par jour) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12 heures. Bien que

éd non-étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons.

m Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en

Ce une diminution de la solubilité d'atazanavir suite à l’augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons. Anti-acides

Antiacides et médicaments        Une baisse des concentrations            L’atazanavir doit être administré
contenant des tampons            plasmatiques d'atazanavir est possible   2 heures avant ou 1 heure après les
antiacides                       en cas de co-prescription d’atazanavir   antiacides ou des médicaments
                                 avec des antiacides, y compris des       tamponnés.

médicaments tamponnés, du fait d'une augmentation du pH gastrique

induite par ces médicaments. ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES

Alfuzosine                       Une augmentation des concentrations La co-administration de l'alfuzosine
                                 d'alfuzosine est possible et peut       et de l’atazanavir est contre-indiquée
                                 induire une hypotension. Le             (voir rubrique 4.3).

mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou ritonavir. ANTI-COAGULANTS Anticoagulants oraux d’action directe (AODs) é Apixaban Rivaroxaban ris Une augmentation des concentrations La co-administration d’apixaban ou

d’apixaban et du rivaroxaban est du rivaroxaban et d’atazanavir possible et peut induire un risque plus associé au ritonavir n’est pas élevé de saignement. Le mécanisme de cette interaction to recommandée.

consiste en une inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par l’atazanavir/ritonavir. au us Le ritonavir est un inhibiteur puissant à la fois du CYP3A4 et de la P-gp.

pl L’atazanavir est un inhibiteur du CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de la P-gp par l’atazanavir n’est pas connu et ne peut être exclu. Dabigatran st Une augmentation des concentrations du dabigatran est possible et peut La co-administration du dabigatran et d’atazanavir associé au ritonavir n’est 'e induire un risque plus élevé de saignement. Le mécanisme de cette pas recommandée.

tn interaction consiste en une inhibition de la P-gp.

Le ritonavir est un inhibiteur puissant

m de la P-gp.

en Le potentiel d'inhibition de la P-gp par l’atazanavir n’est pas connu et ne peut être exclu.

                    ica          Une augmentation des concentrations       La prudence s’impose quand
Edoxaban                         d’édoxaban est possible et peut           l’édoxaban est utilisé avec
             éd                  induire un risque plus élevé de

saignement. Le mécanisme de cette l’atazanavir.

interaction consiste en une inhibition

m de la P-gp par l’atazanavir/ritonavir.

Le ritonavir est un inhibiteur puissant Veuillez vous référer aux rubriques 4.2 et 4.5 du RCP de

Ce de la P-gp.

Le potentiel d'inhibition de la P-gp l’édoxaban pour les recommandations posologiques d’édoxaban en cas de co-

                                 par l’atazanavir n’est pas connu et ne    administration avec les inhibiteurs de
                                 peut être exclu.                          la P-gp.

Antivitamines K

Warfarine                        La co-administration avec                 Il est recommandé de surveiller
                                 l’atazanavir peut potentiellement         étroitement l'International
                                 augmenter ou diminuer les                 Normalised Ratio (INR) lors du
                                 concentrations de la warfarine.           traitement avec de l’atazanavir,

particulièrement en début de

traitement. ANTIEPILEPTIQUES

Carbamazépine               L’atazanavir peut augmenter les taux    La carbamazépine en association
                            plasmatiques de carbamazépine par       avec atazanavir (avec ou sans
                            inhibition du CYP3A4.                   ritonavir) est contre-indiquée du fait
                            En raison de l’effet inducteur de la    du risque de perte de réponse
                            carbamazépine, une réduction des        virologique et de développement
                            concentrations d’atazanavir ne peut     d’une résistance (voir rubrique 4.3).

être exclue. é Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être

Phénytoïne, phénobarbital Le ritonavir peut réduire les taux mise en place. ris Le phénobarbital et la phénytoïne en

plasmatiques de phénytoïne et/ou de association avec atazanavir (avec ou phénobarbital par induction du CYP2C9 et du CYP2C19. to sans ritonavir) sont contre-indiqués du fait du risque de perte de réponse

En raison de l’effet inducteur de la virologique et de développement phénytoïne/du phénobarbital, une réduction des concentrations au d’une résistance (voir rubrique 4.3) Une surveillance étroite de la réponse

d’atazanavir ne peut être exclue. virologique des patients doit être mise en place.

Lamotrigine La co-administration de la lamotrigine et de

us La lamotrigine doit être utilisée avec précaution en association avec pl l’atazanavir/ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la lamotrigine par induction de l’atazanavir/ritonavir.

Si besoin, il convient de mesurer les

                            l’UGT1A4.                               concentrations de lamotrigine et
                                                st                  d’ajuster la posologie en fonction des

résultats. ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS Anticancéreux 'e

Apalutamide tn Le mécanisme de l'interaction consiste en une induction du CYP3A4 par l’apalutamide et en une La co-administration avec atazanavir (avec ou sans ritonavir) est contre- indiquée du fait d’une diminution

m inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/le ritonavir. potentielle de la concentration plasmatique d’atazanavir et de

en ritonavir entraînant une perte de réponse virologique et une résistance possible à la classe des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.3). De plus,

ica les concentrations sériques d'apalutamide peuvent augmenter en cas de co-administration avec l'atazanavir/ritonavir, entraînant des

éd effets indésirables graves comme des convulsions.

Le mécanisme de l'interaction La co-administration d’encorafénib m Encorafénib consiste en une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le avec atazanavir (avec ou sans ritonavir) est contre-indiquée du fait

                            ritonavir.                              d’une potentielle perte de réponse
Ce                                                                  virologique et de développement

d’une résistance, d’une potentielle augmentation de la concentration plasmatique d’encorafénib et du risque subséquent d’événements indésirables graves tels qu’un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).

Ivosidénib                     Le mécanisme de l'interaction           La co-administration d’ivosidénib
                               consiste en une inhibition du           avec atazanavir (avec ou sans
                               CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le        ritonavir) est contre-indiquée du fait
                               ritonavir.                              de potentiels perte de réponse

virologique et de développement d’une résistance, d’augmentation de la concentration plasmatique d’ivosidénib et du risque subséquent d’événements indésirables graves tels qu’un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3). é

Irinotécan L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec pour conséquence ris En cas de co-administration d’atazanavir avec l'irinotécan, les patients devront être soumis à une une toxicité accrue de l’irinotécan. to surveillance étroite pour des effets indésirables liés à l'irinotécan. Immunosuppresseurs Cyclosporine Tacrolimus Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent être au Un suivi thérapeutique des concentrations de ces médicaments

Sirolimus augmentées lorsqu'ils sont plus fréquent est recommandé jusqu'à

MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES coadministrés avec l’atazanavir du

fait d’une inhibition du CYP3A4. us la stabilisation des concentrations plasmatiques.

Antiarythmiques

Amiodarone,                   Les concentrations de ces
                                                            pl         Une vigilance accrue est nécessaire
Lidocaïne systémique,         antiarythmiques peuvent être             ainsi que, si possible, un suivi des
Quinidine                                            st

augmentées lorsqu'ils sont coadministrés avec l’atazanavir. Le concentrations des antiarythmiques. L'utilisation concomitante de la

mécanisme de l’interaction entre quinidine est contre-indiquée (voir 'e l’amiodarone ou la lidocaïne systémique et l’atazanavir consiste en rubrique 4.3).

tn une inhibition du CYP3A. La quinidine possédant un index thérapeutique étroit est contre-

m indiquée du fait d’une inhibition potentielle du CYP3A par

Inhibiteurs calciques Bépridil enl’atazanavir.

                              L’atazanavir ne doit pas être utilisé    La co-administration avec le bépridil
                              en association avec les médicaments      est contre-indiquée (voir rubrique
                   ica        substrats du CYP3A4 qui possèdent

un index thérapeutique étroit. 4.3)

Diltiazem 180 mg une fois ASC du diltiazem : ↑125 % (↑109 % Une réduction de 50 % de la dose par jour

éd ↑141 %) (400 mg d’atazanavir une fois Cmax du diltiazem : ↑98 % (↑78 %

par jour) ↑119 %) initiale de diltiazem est recommandée, suivie d’une titration et d'une surveillance de l’ECG selon

m Cmin du diltiazem : ↑142 % (↑114 % ↑173 %) les besoins.

ASC du désacétyl-diltiazem : ↑165 %

Ce (↑145 % ↑187 %) Cmax du désacétyl-diltiazem : ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Cmin du désacétyl-diltiazem : ↑121 % (↑102 % ↑142 %)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé. Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir

seul. La coadministration du diltiazem et de l’atazanavir /ritonavir n'a pas été étudiée. Le mécanisme de l’interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Vérapamil                        Les concentrations sériques du            Une vigilance est nécessaire lorsque
                                 vérapamil peuvent être augmentées         le vérapamil est coadministré à
                                 par l’atazanavir du fait d’une            l’atazanavir.

inhibition du CYP3A4. CORTICOSTEROIDES é Dexaméthasone et autres corticostéroïdes (toutes voies La co-administration avec la dexaméthasone ou d’autres ris La co-administration avec des corticostéroïdes (toutes voies

d’administration confondues) corticostéroïdes inducteurs du d’administration confondues) qui CYP3A peut entraîner une perte d’effet thérapeutique de atazanavir et to sont métabolisés par le CYP3A, notamment lors d’une utilisation à

le développement d’une résistance à long terme, peut accroître le risque de l’atazanavir et/ou au ritonavir. Des corticostéroïdes alternatifs doivent au développement d’effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un

être envisagés. syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction Le mécanisme d'interaction consiste en une induction du CYP3A4 par la

us surrénalienne. Le bénéfice potentiel du traitement avec des corticoïdes par

dexaméthasone et une inhibition du rapport au risque d'effets systémiques pl CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir. doit être pris en compte.

Pour la co-administration de

st corticostéroïdes administrés par voie cutanée sensibles à l’inhibition du

'e CYP3A, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du

tn corticostéroïde pour connaître les conditions et utilisations qui augmentent son absorption systémique. Propionate de fluticasone

m Les taux plasmatiques de propionate La co-administration concomitante intranasal 50 µg 4 fois par jour pendant 7 jours (ritonavir gélules 100 mg deux fois par jour) ende fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (intervalle de d’atazanavir/ritonavir et de ces glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le

et ica confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4).

Corticostéroïdes est inhalé. Des effets systémiques liés Une réduction des doses de éd

inhalés/intranasaux à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la

m surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone béclométhasone) devra être envisagé et s’accompagner d’une surveillance étroite des effets locaux et

                                 inhalé ou administré par voie nasale ;    systémiques. De plus, en cas d’arrêt
Ce                               ces effets pourraient également

survenir avec d'autres des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être

corticostéroïdes métabolisés par le réalisée sur une période plus longue. CYP450 3A comme le budésonide.

                                 Les effets d’une exposition               L’utilisation concomitante de
                                 systémique élevée du fluticasone sur      corticostéroïdes inhalés/intranasaux
                                 les taux plasmatiques de ritonavir ne     et de atazanavir (avec ou sans
                                 sont pas encore connus. Le                ritonavir) peut augmenter les
                                 mécanisme de cette interaction            concentrations plasmatiques des
                                 consiste en une inhibition du             corticostéroïdes inhalés/intranasaux.
                                 CYP3A4.                                   À utiliser avec précaution. Envisager

des solutions alternatives aux

                              L’utilisation concomitante de            corticostéroïdes inhalés/intranasaux,
                              atazanavir (avec ou sans ritonavir) et   notamment en cas d’utilisation à long
                              d’autres corticostéroïdes                terme.

inhalés/intranasaux produit probablement les mêmes effets.

DYFONCTIONNEMENT ERECTILE Inhibiteurs des PDE5 Sildénafil, tadalafil, vardénafil Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont métabolisés par le é Les patients doivent être informés de ces éventuels effets indésirables lors CYP3A4. La co-administration d’atazanavir peut entraîner une ris de l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5 avec l’atazanavir (voir

augmentation des concentrations de rubrique 4.4). Voir aussi l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des effets indésirables to HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE dans ce tableau pour

                        associés à l'inhibiteur de la PDE5,    d'autres informations concernant la
                        notamment hypotension, anomalies                au

coadministration d’atazanavir avec le visuelles et priapisme. Le mécanisme sildénafil. de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4. ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’HORMONE DE LIBÉRATION DES GONADOTROPHINES (GnRH) us

Elagolix Le mécanisme d'interaction consiste en une augmentation anticipée de pl L’utilisation concomitante d’élagolix 200 mg deux fois par jour avec l’exposition à l’élagolix en présence atazanavir (avec ou sans ritonavir) st d’une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir. pendant plus de 1 mois n’est pas recommandée, en raison du risque potentiel d’événements indésirables

'e tels qu’une perte osseuse et une élévation des transaminases

tn hépatiques. L’utilisation concomitante d’élagolix 150 mg une fois par jour avec atazanavir (avec ou sans ritonavir) doit être limitée à

m 6 mois. INHIBITEURS DES KINASES

Fostamatinib en Le mécanisme d'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par L’utilisation concomitante de fostamatinib avec atazanavir (avec ou

                        l’atazanavir et/ou le ritonavir.       sans ritonavir) peut augmenter la
                  ica                                          concentration plasmatique de R406,

le métabolite actif du fostamatinib. Il convient de surveiller l’apparition des

éd toxicités de l’exposition au R406 entraînant des effets indésirables liés à la dose tels qu’une hépatotoxicité et

m une neutropénie. Une réduction de la dose de fostamatinib peut être nécessaire. PHYTOTHERAPIE Ce Millepertuis (Hypericum perforatum) La co-administration d’atazanavir avec du millepertuis peut entraîner La co-administration d’atazanavir avec des produits contenant du

une réduction significative des millepertuis est contre-indiquée. concentrations plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (voir rubrique 4.3). CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Ethinyloestradiol 25 μg +        ASC de l’éthinyloestradiol ↓19 %         Si un contraceptif oral est administré
norgestimate                     (↓25 % ↓13 %)                            avec l’atazanavir/ritonavir, il est
(atazanavir 300 mg une fois      Cmax de l’éthinyloestradiol ↓16 %        recommandé que le contraceptif oral
par jour avec ritonavir 100 mg   (↓26 % ↓5 %)                             contienne au moins 30 µg
une fois par jour)               Cmin de l’éthinyloestradiol ↓37 %        d’éthinyloestradiol. De plus, le
                                 (↓45 % ↓29 %)                            patient sera averti de la nécessité

d'une observance stricte de ce schéma

                                 ASC du norgestimate ↑85 % (↑67 %         posologique contraceptif. La
                                 ↑105 %)                                  coadministration
                                 Cmax du norgestimate ↑68 % (↑51 %        d’atazanavir/ritonavir et d'autres
                                 ↑88 %)                                                         é

contraceptifs hormonaux ou des Cmin du norgestimate ↑102 % (↑77 %

↑131 %) ris contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et par Tandis que la concentration d’éthinyloestradiol a été augmentée avec l'atazanavir administré seul, à to conséquent doit être évitée. Une méthode alternative fiable de contraception est recommandée. cause de l'inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet combiné au d'atazanavir/ritonavir est une diminution des concentrations us d’éthinyloestradiol liée à l'effet inducteur de ritonavir. pl L'augmentation de l'exposition au progestatif peut induire des effets st indésirables (par exemple, résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et boutons) et, en conséquence, affecter

Ethinyloestradiol 35 µg +

l’observance. 'e ASC de l'éthinyloestradiol ↑48 % noréthindrone (atazanavir 400 mg une fois par jour) tn (↑31 % ↑68 %) Cmax de l'éthinyloestradiol ↑15 % (↓1 % ↑32 %)

m Cmin de l'éthinyloestradiol ↑91 % (↑57 % ↑133 %)

enASC du noréthindrone ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Cmax du noréthindrone ↑67 % (↑42 %

ica ↑196 %) Cmin de noréthindrone ↑262 % ↑157 % ↑409 %)

éd L'augmentation de l'exposition au progestatif peut entraîner des effets secondaires (tels que résistance à

m l'insuline, dyslipidémie, acné et saignements), pouvant ainsi affecter l'observance. Ce AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Simvastatine                  La simvastatine et la lovastatine sont      La co-administration de la
Lovastatine                   principalement métabolisées par le          simvastatine ou de la lovastatine avec
                              CYP3A4 et l'administration conjointe        l’atazanavir est contre-indiquée
                              à l’atazanavir peut entraîner une           compte tenu du risque accru de
                              augmentation de leurs concentrations.       myopathie, incluant les

rhabdomyolyses (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine                    Le risque de myopathie incluant une      La co-administration de
                                 rhabdomyolyse peut également être        l'atorvastatine avec l’atazanavir n'est
                                 augmenté avec l’atorvastatine, qui est   pas recommandée. Si l'utilisation de

                                 également métabolisée par le              l'atorvastatine est jugée
                                 CYP3A4.                                   indispensable, la dose la plus faible

d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance étroite des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Pravastatine                      Bien que non étudié, il existe un        La prudence est nécessaire en cas de
Fluvastatine                      risque d'augmentation de l'exposition    co-administration.

à la pravastatine ou à la fluvastatine en cas de co-administration avec les inhibiteurs de protéase. La pravastatine n'est pas métabolisée par é le CYP3A4. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9. ris Autres agents modifiant les lipides

Lomitapide Le métabolisme du lomitapide to La co-administration de lomitapide et

dépend fortement du CYP3A4 et la d’atazanavir associé au ritonavir est co-administration avec l’atazanavir associé au ritonavir peut entraîner au contre-indiquée en raison d'un risque potentiel d'augmentation marquée des

une augmentation des concentrations. taux de transaminases et d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.3). AGONISTES BETA INHALES

Salmétérol            La co-administration avec
                                                                   us      La co-administration de salmétérol

l’atazanavir peut entraîner une augmentation des concentrations du

pl avec l’atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). salmétérol et une augmentation des effets indésirables liés au salmétérol. st Le mécanisme de cette interaction 'e consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir et/ou

OPIOIDES Buprénorphine, une fois par tn ritonavir.

ASC de la buprénorphine : ↑67 % La co-administration avec jour, dose de maintien stable

(atazanavir 300 mg une fois m Cmax de la buprénorphine : ↑37 % Cmin de la buprénorphine : ↑69 % l’atazanavir associé au ritonavir justifie un suivi clinique des effets par jour associé à ritonavir

100 mg une fois par jour) en ASC de la norbuprénorphine : ↑105 % sédatifs et cognitifs. Une réduction de la dose de buprénorphine peut être envisagée. Cmax de la norbuprénorphine : ↑61 %

ica Cmin de la norbuprénorphine : ↑101 %

Le mécanisme de l’interaction consiste en une inhibition du

éd CYP3A4 et de l’UGT1A1. Les concentrations d’atazanavir (quand il est administré avec du

m ritonavir) n’ont pas été modifiées de manière significative.

Méthadone, dose de Aucun effet significatif sur les Aucun ajustement posologique n’est Ce maintien stable (atazanavir 400 mg une fois par jour) concentrations de méthadone n’a été observé. Sachant qu’il a été démontré qu’une faible dose de ritonavir nécessaire si la méthadone est co- administrée avec l’atazanavir.

(100 mg deux fois par jour) n’a pas d’effet significatif sur les concentrations de méthadone, il n’est pas attendu d’interaction si la méthadone est co-administrée avec de l’atazanavir au vu de ces données. HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE Inhibiteurs de la PDE5

Sildénafil                      La co-administration avec               Il n'a pas été établi de dose tolérée et
                                l’atazanavir peut provoquer une         efficace pour le sildénafil quand il est
                                augmentation des concentrations de      utilisé pour traiter l'hypertension
                                l'inhibiteur de la PDE5 et une          artérielle pulmonaire, en cas de co-
                                augmentation des effets indésirables    administration avec l’atazanavir. Le
                                liés à l'inhibiteur de la PDE5.         sildénafil, quand il est utilisé pour le

traitement de l'hypertension artérielle

                                Le mécanisme de cette interaction       pulmonaire, est contre-indiqué (voir
                                consiste en une inhibition du           rubrique 4.3).

CYP3A4 par l'atazanavir et/ou

ritonavir. é SEDATIFS Benzodiazépines ris

Midazolam                       Le midazolam et le triazolam sont       La co-administration d’atazanavir
Triazolam                       très largement métabolisés par le

CYP3A4. La co-administration avec to avec du triazolam ou du midazolam administré par voie orale est contre

l’atazanavir peut entraîner une indiquée (voir rubrique 4.3) alors que augmentation importante de la concentration de ces au la prudence est requise en cas de co- administration d’atazanavir avec le

                                benzodiazépines. Aucune étude           midazolam administré par voie
                                d’interaction médicamenteuse n’a été    parentérale. En cas de co-

conduite sur la co-administration d’atazanavir avec les

us administration d’atazanavir/ritonavir et du midazolam administré par voie

benzodiazépines. Sur la base des parentérale, celle-ci doit avoir lieu pl données obtenues avec d’autres inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, dans une unité de soins intensifs, ou une unité similaire, garantissant une

des concentrations plasmatiques de étroite surveillance clinique et une st midazolam significativement plus élevées sont attendues quand celui-ci prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire 'e est administré par voie orale. Les données issues de l’utilisation et/ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique doit être

tn concomitante du midazolam par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de la protéase suggèrent une envisagé pour le midazolam, en particulier si plus d’une dose de midazolam est administrée. augmentation possible, de 3 à 4 fois

m des concentrations plasmatiques de midazolam. en En cas de retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4) Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à l'exception :

• ica

de la co-administration avec le ténofovir, les inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée, et avec la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital qui est contre-indiquée.

• éd

de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire, l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12

• m heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale journalière ne doit pas dépasser 40 mg. des recommandations suivantes:

• la co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de d’atazanavir sans

Ce - ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban la co-administration de voriconazole et d’atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'atazanavir

• la co-administration de fluticasone et d’atazanavir sans ritonavir peut augmenter les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
• si une contraception orale est co-administrée avec de l’atazanavir sans ritonavir, il est recommandé qu’elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
• aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire

Population pédiatrique

Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

Grossesse Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation d’Atazanavir Krka associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice

attendu l'emporte sur le risque potentiel. é ris Dans l'essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième to trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62%) recevant atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182. au L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas l’atazanavir) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de us l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y pl avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés. st Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir

rubrique 5.2. 'e tn Les conséquences de l'administration d’atazanavir associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une

m surveillance accrue devrait être envisagée.

Allaitement en L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. Afin d’éviter la transmission du virus au nourisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.

Fertilité ica Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 éd Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

m Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8).

Ce

'e tn L’expérience d’un surdosage aigu d’atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques

m gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la

en fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le traitement d'un surdosage par Atazanavir Krka est symptomatique et nécessite la surveillance des ica fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non- éd absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Atazanavir Krka. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

5. m PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Ce

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08.

Mécanisme d’action L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés

chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution é ris I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement par atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité to à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et elle n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique. au Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines) Fréquence >20% us Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a aucune

10-20% aucune a pl Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).

La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous st atazanavir/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.

'e Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite tn sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs. m en Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)

 Fréquence                                    Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b
 >20%                                                 M36, M46, I54, A71, V82

a

10-20% ica L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml). b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois). éd L’amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

m Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la ré-émergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patients prétraités.

Ce La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.

Résultats cliniques Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil /emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement

antirétroviral. L'efficacité d’atazanavir + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/mL à 48 semaines (tableau 5). L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 :         Données d’efficacité de l’étude 138a
                                      Atazanavir/ritonavirb                                Lopinavir/ritonavirc
                               (300 mg/100 mg une fois par jour)                       (400 mg/100 mg deux fois par
                                               n=440 jour)      é

Paramètres

ARN VIH <50 copies/mL, %

Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 ris n=443 Semaine 96

Tous les patientsd Différence estimée

78 74 76 Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%] 68to [IC 95%]d Analyse en per protocole 86 (n=392f) Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%] 91 (n=352) 89 (n=372)

au 89 (n=331)

    Différence estiméee                           Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
        [95% CI]                                                            us

Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%] ARN VIH <50 copies/mL, % en fonction des caractéristiques à J0d ARN VIH <100,000 copies/mL ≥100,000 copies/mL 82 (n=217) 74 (n=223) 75 (n=217) 74 (n=223) pl81 (n=218) 72 (n=225) 70 (n=218) 66 (n=225)

Taux de CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 cellules/mm3

       50 à <100                 76 (n=45)          71 (n=45)
                                                              st         69 (n=29)      69 (n=29)

cellules/mm3

100 à <200 75 (n=106) 'e

71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) cellules/mm3

      ≥ 200 cellules/mm3         80 (n=222)
                                               tn   76 (n=222)          80 (n=228)      69 (n=228)

Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml Tous les patients m

-3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

en Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

Tous les patients 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 290 (n=317)

ARN VIH 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)

a <100,000 copies/mL ≥100,000 copies/mL

ica 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale

éd des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL). b Atazanavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). d e m Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au

Ce protocole. f Nombre de patients évaluables.

Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi rubrique 4.4) Etude 136 (INDUMA) Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base d’atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle de l’atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le

VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN- VIH < 50 copies/mL : 78% des sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs comparativement à 75% sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.

Onze sujets (13%) dans le bras atazanavir non boosté et 6 (7%) dans le bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras atazanavir non boosté et 2 dans le bras atazanavir + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/mL durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhibiteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à é l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir. ris Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras to atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté comparé au bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).

Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral au L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir us (400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au pl moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un st INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP 'e parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI. tn Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6). m Tableau 6: en Données d’efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045) ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg une fois par LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg deux fois par Différence moyenne sur la période ATV/RTV- Paramètre

jour) jour) LPV/RTV ica Semaine n=120

Semaine Semaine n=123 Semaine [IC 97.5%d]

                                                                         Semaine       Semaine
                     48             96         48             96            48            96

éd Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL

 Tous les           -1,93          -2,29      -1,87          -2,08
                                                                           0,13          0,14
                                                                          [-0,12,       [-0,13,

m

 patients         (n=90 )e
                                  (n=64)     (n=99)

ARN VIH <50 copies/ml, % f (répondeurs/évaluables) (n=65)

0,39] 0,41]

Tous les Ce patients

36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA ARN VIH <50 copies/mL en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0f, g % NA

(répondeurs/évaluables)

    0-2         44 (28/63)     41 (26/63)  56 (32/57)     48 (26/54)        NA            NA
    3            18 (2/11)       9 (1/11)   38 (6/16)      33 (5/15)        NA            NA
    ≥4          27 (12/45)     24 (11/45)  28 (14/50)     20 (10/49)        NA            NA

3 Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm Tous les

110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA patients

a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d’ARN-VIH-1 étaient de 4,4 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL). b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). d Intervalle de confiance. e Nombre de patients évaluables. f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96. g é Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0. NA = non applicable. ris to A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). au Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/mL et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras atazanavir us + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).

A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs pl initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon l’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last st observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (< 50 'e copies/mL) pour atazanavir + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des

patients restaient dans l'étude. tn L’efficacité d’atazanavir + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir. m Population pédiatrique en L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l'efficacité de l’atazanavir est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en

ica ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu de l’atazanavir une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI. éd Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l’utilisation de gélules

m d’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.

Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules d'atazanavir associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les Ce patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/mL (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/mL). Pour les patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/mL (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/mL).

Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424-020)

Paramètres Naïfs de traitement Prétraités Atazanavir

                                                          Atazanavir              Gélules/ritonavir
                                                      Gélules/ritonavir        (300 mg/100 mg une fois
                                                    (300 mg/100 mg une              par jour) n=25

fois par jour) n=16 ARN VIH <50 copies/mL, % a

Tous les patients 81 (13/16) 24 (6/25) a ARN VIH <400 copies/mL, %

Tous les patients 88 (14/16) 32 (8/25) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

Tous les patients 293 (n=14b) 229 (n=14b) é ARN VIH < 50 copies/mL en fonction des substitutions sélectionnées aux IPc , % (répondeurs/évaluablesd) ris

0-2 NA 27 (4/15) 3 ≥4 NA NA

to - 0 (0/3) a b c au Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Nombre de patients évaluables. IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.

NA : non applicable. us

La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients st infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire. 'e Absorption : Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées d’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une tn moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/mL pour l’atazanavir avec un temps pour la Cmax d’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l’ASC pour l’atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/mL et de 44185 (51%) ng.h/ml. m en Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées d’atazanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax d'atazanavir de 2298 (71) ng/mL, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/mL et 14874 (91) ng•h/mL. ica Effet de l'alimentation : La co-administration d’atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture éd optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33% de l’ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d’atazanavir à 24 m heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33% Ce en raison d’une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration d’atazanavir associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d’environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l’atazanavir doit être administré avec de la nourriture.

Distribution : la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/mL. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1- glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1.000 ng/mL). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir

a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.

Métabolisme : les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.

Elimination : après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la é ris radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de to 7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour

avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger. au Populations particulières us Insuffisance rénale : chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques pl disponibles sur l’utilisation de l’atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration d’atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg st une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques 'e de l’atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu (voir rubriques 4.2 et 4.4). tn Insuffisance hépatique : l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L’atazanavir

m (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose

en unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC(0-∞) était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une ica administration de 300 mg d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4). éd Âge/Sexe : une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la m pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.

Race : une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II Ce n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.

Grossesse : Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant des gélules d’atazanavir avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun

Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg

2ème trimestre 3ème trimestre post-partuma Paramètre pharmacocinétique

                                                     (n=9)                      (n=20)                     (n=36)
    Cmax ng/mL                                     3729,09                     3291,46                    5649,10
       Moyenne géométrique (CV%)                      (39)                       (48)                        (31)
    ASC ng•h/mL                                    34399,1                     34251,5                    60532,7
       Moyenne géométrique (CV%)                      (37)                       (43)                        (33)
    Cmin ng/mLb                                     663,78                     668,48                     1420,64

é

Moyenne géométrique (CV%) (36) (50) (47) a ris Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post- partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant to la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le VIH. b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.

Patients pédiatriques au Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes us géométriques d’exposition d’atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.

pl st Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement 'e des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique

tn observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l’homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois m supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le

en cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à ica 15% avec une concentration d’atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d’action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des concentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des éd modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de m toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Ce Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir rubrique 4.9).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique

pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.

Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moelle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogéniques in vitro. é ris Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques to cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les rats mâles. au L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.

Sans objet. pl

3 ans. st 'e La durée de conservation après première ouverture est de 2 mois, conservé à une température inférieure à 25°C.

6.4 tn Précautions particulières de conservation

m A conserver à une température inférieure à 30°C.

en Conserver le contenant soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

ica Atazanavir Krka 150 mg et 200 mg gélules Contenant en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en PP avec un dessicant : 60 gélules, dans une boîte. éd Atazanavir Krka 300 mg gélules Contenant en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en PP avec un dessicant : 30 gélules et 90 (3 x 30) m gélules, dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Ce

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

150 mg gélules : 60 gélules : EU/1/19/1353/001

200 mg gélules : 60 gélules : EU/1/19/1353/002

300 mg gélules :

30 gélules : EU/1/19/1353/003 é 90 (3 x 30) gélules : EU/1/19/1353/004 ris

L’AUTORISATION to

Date de première autorisation: 25 Mars 2019 au

pl Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. st 'e tn m en ica éd m Ce

é ris to