Le profil d’interaction d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe et nécessite une attention particulière spécialement lors de l’association avec d’autres traitements antirétroviraux.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Profil métabolique du tipranavir Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A du système du cytochrome P450. Lors de son administration avec le ritonavir à la dose recommandée (voir rubrique 4.2), il se produit une inhibition marquée de cette enzyme. La co-administration d’Aptivus avec le ritonavir à faible dose et les agents principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou des autres agents, pouvant altérer leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous). Les agents spécifiquement contre-indiqués en raison de l’importance attendue des interactions avec le tipranavir et de la survenue éventuelle d’effets indésirables graves sont détaillés dans cette rubrique et listés dans la rubrique 4.3.

Une étude d’interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP a été menée chez 16 volontaires sains recevant 500 mg de tipranavir associé à 200 mg de ritonavir deux fois par jour pendant 10 jours, afin d’évaluer l’effet résultant sur l’activité des CYP hépatiques 1A2 (caféine), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextrométhorphane), des CYP 3A4 hépatiques et intestinaux (midazolam) et de la P-glycoprotéine (P-gp) (digoxine). A l’état d’équilibre, il y a eu une induction significative du CYP 1A2 et une légère induction du CYP 2C9. Une puissante inhibition de l’activité du CYP 2D6 et du CYP 3A4 intestinal et hépatique a été observée. L’activité de la P-gp a été significativement inhibée après la dose initiale, mais il y a eu une légère induction à l’état d’équilibre. Les recommandations pratiques découlant de cette étude sont décrites ci-dessous.

Des études sur les microsomes hépatiques humains ont indiqué que le tipranavir est un inhibiteur du CYP 1A2, du CYP 2C9, du CYP 2C19 et du CYP 2D6. L’effet potentiel résultant du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 2D6 est une inhibition, le ritonavir étant également un inhibiteur du CYP 2D6. L’effet résultant in vivo de tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 1A2, le CYP 2C9 et le CYP 2C19 suggère, d’après une étude préliminaire, un potentiel inducteur du tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 1A2 et, dans une plus faible mesure, sur le CYP 2C9 et la P-gp après plusieurs jours de traitement. Aucune donnée n’est disponible afin de déterminer si le tipranavir inhibe ou induit les glucuronosyl transférases.

Des études réalisées in vitro montrent que le tipranavir est un substrat et aussi un inhibiteur de la P-gp.

Il est difficile de prédire l’effet résultant d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, sur la biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques d’agents qui sont à la fois substrat du CYP3A et de la P-gp. L’effet résultant pourra varier en fonction de l’affinité relative pour le CYP3A et la P-gp de la substance co-administrée, et de l’importance du premier passage intestinal et/ou hépatique.

La co-administration d’Aptivus et d’agents inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations de tipranavir et réduire son effet thérapeutique (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous). La co-administration d’Aptivus et de médicaments qui inhibent la P-gp peut augmenter les concentrations plasmatiques de tipranavir.

Les interactions connues et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous.

Tableau d’interaction Les interactions entre Aptivus et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau ci-dessous (l’augmentation est indiquée par «↑», la diminution par «↓», pas de changement par «» et la concentration à la fin de l’intervalle d’administration par «Cτ»). Sauf indication contraire, les études détaillées ci-dessous ont été réalisées avec la dose recommandée d’Aptivus/r (soit 500/200 mg deux fois par jour). Cependant, certaines études d’interaction pharmacocinétique n’ont pas été effectuées avec cette dose recommandée. Néanmoins, les résultats de beaucoup de ces études d’interaction peuvent être extrapolés à la posologie recommandée car les doses utilisées (par exemple, TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) représentaient les extrêmes de l’induction et de l’inhibition des enzymes hépatiques et encadraient la dose recommandée d’Aptivus/r.

  Médicaments par classe          Modification quantitative (%)          Recommandations concernant
     thérapeutique                 de la Cmax, l’ASC, la Cmin                la co-administration

Mécanisme de l’interaction Anti-infectieux Antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) Étant donné que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques n’ont aucun impact significatif sur les enzymes du système du cytochrome P450, aucune adaptation posologique d’Aptivus n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec ces agents.

 Abacavir                      Abacavir Cmax ↓ 46 %                L’utilisation concomitante
 300 mg deux fois par jour     Abacavir ASC ↓ 36 %                 d’Aptivus, co-administré avec le
 (TPV/r 750/100 mg deux                                            ritonavir à faible dose, et
 fois par jour)                La pertinence clinique de cette     d’abacavir n’est pas

réduction n’a pas été établie, mais recommandée, à moins qu’il elle peut entraîner une diminution n’existe pas d’autres INTIs

de l’efficacité de l’abacavir. disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient.

Mécanisme inconnu. Dans ce cas, aucun ajustement posologique de l’abacavir ne peut être recommandé (voir rubrique 4.4).

 Didanosine                    Didanosine Cmax ↓ 43 %              Les comprimés gastro-résistants
 200 mg deux fois par jour, Didanosine ASC ↓ 33 %                  de didanosine doivent être
 ≥ 60 kg (TPV/r                                                    administrés au moins 2 heures
 250/200 mg deux fois par      Didanosine Cmax ↓ 24 %              avant ou après la prise d’Aptivus
 jour) – 125 mg deux fois      Didanosine ASC ↔                    capsules molles, co-administré
 par jour, < 60 kg                                                 avec le ritonavir à faible dose,
 (TPV/r 750/100 mg deux        La pertinence clinique de cette     afin d’éviter une incompatibilité
 fois par jour)                réduction des concentrations de     des formulations.

didanosine n’a pas été établie.

Mécanisme inconnu.

Emtricitabine                Des interactions potentielles avec   Aucun ajustement posologique
Aucune étude d’interaction   les transporteurs rénaux ne          n’est nécessaire chez les patients
n’a été conduite.            peuvent être totalement exclues.     ayant une fonction rénale

normale. En cas d’administration concomitante de l’emtricitabine et d’Aptivus/ritonavir, la fonction rénale doit être évaluée avant d’initier l’association.

Lamivudine                   Aucune interaction cliniquement      Aucun ajustement posologique
150 mg deux fois par jour    significative n’est observée.        n’est nécessaire.

(TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)

Stavudine                    Aucune interaction cliniquement      Aucun ajustement posologique
40 mg deux fois par jour     significative n’est observée.        n’est nécessaire.

≥ 60 kg 30 mg deux fois par jour < 60 kg (TPV/r 750/100 mg deux fois par jour)

Zidovudine                   Zidovudine Cmax ↓ 49 %              L’utilisation concomitante
300 mg deux fois par jour    Zidovudine ASC ↓ 36 %               d’Aptivus, co-administré avec le
(TPV/r 750/100 mg deux                                           ritonavir à faible dose, et de
fois par jour)               La pertinence clinique de cette     zidovudine n’est pas

réduction n’a pas été établie, mais recommandée, à moins qu’il elle peut entraîner une diminution n’existe pas d’autres INTIs

de l’efficacité de la zidovudine. disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient.

Mécanisme inconnu. Dans ce cas, aucun ajustement posologique de la zidovudine ne peut être recommandé (voir rubrique 4.4).

Ténofovir                    Aucune interaction cliniquement Aucun ajustement posologique
300 mg une fois par jour     significative n’est observée.       n’est nécessaire.

(TPV/r 750/200 mg deux fois par jour) Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz                   Aucune interaction cliniquement Aucun ajustement posologique
600 mg une fois par jour    significative n’est observée.     n’est nécessaire.
Etravirine                  Etravirine Cmax ↓ 71%             L’administration concomitante
                            Etravirine ASC ↓ 76%              d’étravirine et d’Aptivus/ritonavir
                            Etravirine Cmin ↓ 82%             n’est pas recommandée.

L’administration concomitante d’étravirine et d’Aptivus/ritonavir entraîne une diminution de l’exposition à l’étravirine pouvant affecter significativement la réponse virologique à l’étravirine.

Névirapine                   Les données limitées issues          Aucun ajustement posologique
Aucune étude d’interaction   d’une étude de phase IIa chez        n’est nécessaire.
n’a été conduite.            des patients infectés par le VIH

suggèrent qu’aucune interaction significative n’est attendue entre

la névirapine et TPV/r. De plus, une étude menée avec TPV/r et un autre INNTI (éfavirenz) n’a pas montré d’interaction cliniquement pertinente (voir ci-dessus).

Rilpivirine                    Il a été démontré qu’une          Une surveillance étroite des
Aucune étude d’interaction utilisation concomitante de la        signes de toxicité de la rilpivirine
n’a été conduite.              rilpivirine avec certains         et un éventuel ajustement de la
                               inhibiteurs de protéase boostés   dose de rilpivirine est
                               par le ritonavir augmente les     recommandée en cas de co-
                               concentrations plasmatiques de    administration avec
                               la rilpivirine.                   Aptivus/ritonavir.

Inhibiteurs de protéase (IPs) Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Amprénavir/ritonavir           Amprénavir Cmax ↓ 39 %            L’utilisation concomitante
600/100 mg deux fois par       Amprénavir ASC ↓ 44 %             d’Aptivus, co-administré avec le
jour                           Amprénavir Cmin ↓ 55 %            ritonavir à faible dose, et

d’amprénavir/ritonavir n’est pas

                               La pertinence clinique de cette   recommandée.
                               réduction des concentrations de   Néanmoins, si l’association est

l’amprénavir n’a pas été établie. considérée comme nécessaire, un suivi des concentrations

Mécanisme inconnu. plasmatiques de l’amprénavir est fortement recommandé (voir rubrique 4.4).

Atazanavir/ritonavir           Atazanavir Cmax ↓ 57 %            L’utilisation concomitante
300/100 mg une fois par        Atazanavir ASC ↓ 68 %             d’Aptivus, co-administré avec le
jour                           Atazanavir Cmin ↓ 81 %            ritonavir à faible dose, et
(TPV/r 500/100 mg deux                                           d’atazanavir/ritonavir n’est pas
fois par jour)                 Mécanisme inconnu.                recommandée.

Néanmoins, si l’association est

                               Tipranavir Cmax  8 %             considérée comme nécessaire, une
                               Tipranavir ASC  20 %             surveillance étroite de la sécurité
                               Tipranavir Cmin  75 %            d’emploi du tipranavir et un suivi

des concentrations plasmatiques

Inhibition du CYP 3A4 par de l’atazanavir sont fortement atazanavir/ritonavir et induction recommandés (voir rubrique 4.4). par tipranavir/r.

Lopinavir/ritonavir            Lopinavir Cmax ↓ 47 %             L’utilisation concomitante
400/100 mg deux fois par       Lopinavir ASC ↓ 55 %              d’Aptivus, co-administré avec le
jour                           Lopinavir Cmin ↓ 70 %             ritonavir à faible dose, et de

lopinavir/ritonavir n’est pas

                               La pertinence clinique de cette   recommandée.
                               réduction des concentrations de   Néanmoins, si l’association est
                               lopinavir n’a pas été établie.    considérée comme nécessaire, un

suivi des concentrations

Mécanisme inconnu. plasmatiques du lopinavir est fortement recommandé (voir rubrique 4.4).

Saquinavir/ritonavir           Saquinavir Cmax ↓ 70 %            L’utilisation concomitante
600/100 mg une fois par        Saquinavir ASC ↓ 76 %             d’Aptivus, co-administré avec le
jour                           Saquinavir Cmin ↓ 82 %            ritonavir à faible dose, et

saquinavir/ritonavir n’est pas recommandée.

                             La pertinence clinique de cette       Néanmoins, si l’association est
                             réduction des concentrations de       considérée comme nécessaire, un
                             saquinavir n’a pas été établie.       suivi des concentrations

plasmatiques du saquinavir est

Mécanisme inconnu. fortement recommandé (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de protéase      Aucune donnée n’est                   L’association à Aptivus, co-
autres que ceux listés       actuellement disponible sur les       administré avec le ritonavir à
ci-dessus                    interactions du tipranavir,           faible dose, n’est pas
                             associé au ritonavir à faible dose,   recommandée (voir rubrique 4.4).

avec des inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus. Inhibiteurs de fusion

Enfuvirtide                  Lors d’études où le tipranavir, co-   L’impact clinique des données
Aucune étude d’interaction   administé avec le ritonavir à         observées, notamment sur le
n’a été conduite.            faible dose, était administré avec    profil de sécurité du tipranavir
                             ou sans enfuvirtide, il a été         associé au ritonavir, n’est pas
                             observé que la Cmin du tipranavir     connu. Néanmoins, les données
                             à l’état d’équilibre des patients     cliniques disponibles des études
                             recevant l’enfuvirtide était de       RESIST n’ont pas suggéré de
                             45 % supérieure à celle des           modification significative du
                             patients ne recevant pas              profil de sécurité de l’association
                             l’enfuvirtide. Aucune information     tipranavir avec le ritonavir
                             n’est disponible concernant les       combiné à l’enfuvirtide, en
                             paramètres ASC et Cmax. Au vu         comparaison avec les patients
                             des propriétés                        traités par l’association tipranavir
                             pharmacocinétiques des                avec le ritonavir sans enfuvirtide.

médicaments, une interaction pharmacocinétique n’est pas attendue et l’interaction n’a pas été confirmée dans le cadre d’une étude contrôlée d’interaction. Inhibiteurs de l’intégrase

Raltégravir                  Raltégravir Cmax ↔                    Aucun ajustement posologique
400 mg deux fois par jour    Raltégravir ASC 0-12 ↔                particulier n’est recommandé en
                             Raltégravir C12h : ↓ 45 %             cas d’administration

concomitante d’Aptivus/ritonavir

                             Malgré une réduction de près de       et de raltégravir 400 mg deux fois
                             moitié de la C12h, les études         par jour. Pour les autres doses de
                             cliniques antérieures menées          raltégravir, voir le RCP du
                             avec cette association n’ont pas      raltégravir.

mis en évidence d’impact clinique en lien avec cette diminution de la C12h.

Le mécanisme d’action supposé est l’induction de la glucuronosyl transférase par le tipranavir/r.

Dolutégravir                 Dolutégravir ↓                        La dose recommandée de
50 mg une fois par jour      ASC ↓ 59 %                            dolutégravir chez l’adulte est de
                             Cmax ↓ 47 %                           50 mg deux fois par jour en cas
                             Cτ ↓ 76 %                             d’administration concomitante de
                             (induction des enzymes UGT1A1         tipranavir/ritonavir. Cette
                             et CYP3A)                             association doit être évitée en cas

de résistance à la classe des inhibiteurs de l’intégrase (voir le RCP du dolutégravir).

Stimulant pharmacocinétique

Cobicistat et produits   Lorsque qu’ils sont co-                    Aptivus/ritonavir ne doit pas être
contenant du cobicistat  administrés, l’exposition au               co-administré avec le cobicistat
                         tipranavir et au cobicistat est            ou des produits contenant du
                         nettement inférieure à celle du            cobicistat.

tipranavir boosté par une faible dose de ritonavir. Antifongiques

Fluconazole              Fluconazole ↔                              Aucune adaptation posologique
200 mg une fois par jour                                            n’est recommandée. L’utilisation
(le premier jour) puis   Tipranavir Cmax ↑ 32 %                     de doses de fluconazole
100 mg une fois par jour Tipranavir ASC ↑ 50 %                      supérieures à 200 mg/jour n’est
                         Tipranavir Cmin ↑ 69 %                     pas recommandée.

Mécanisme inconnu.

Itraconazole                 Sur la base de considérations          L’itraconazole ou le kétoconazole
Kétoconazole                 théoriques, une augmentation des       doivent être utilisés avec
Aucune étude d’interaction   concentrations d’itraconazole ou       précaution (l’utilisation de doses
n’a été conduite.            de kétoconazole est attendue avec      supérieures à 200 mg/jour n’est
                             le tipranavir, co-administré avec      pas recommandée).

le ritonavir à faible dose.

Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations de tipranavir ou de ritonavir peut survenir lors de la co-administration avec l’itraconazole ou le kétoconazole.

Voriconazole                 En raison des nombreux systèmes        Sur la base de l’interaction
Aucune étude d’interaction   d’isoenzymes CYP impliqués             connue entre le voriconazole et le
n’a été conduite.            dans le métabolisme du                 ritonavir à faible dose (voir le
                             voriconazole, il est difficile de      RCP du voriconazole) la co-
                             prédire le type d’interaction avec     administration de tipranavir/r et
                             le tipranavir, co-administré avec      de voriconazole doit être évitée, à
                             le ritonavir à faible dose.            moins qu’une évaluation du

rapport bénéfice/risque pour le patient ne justifie l’utilisation du voriconazole. Antigoutteux

Colchicine                   Sur la base de considérations          Une diminution de la dose de
Aucune étude d’interaction   théoriques, les concentrations de      colchicine ou une interruption du
n’a été conduite.            colchicine peuvent augmenter en        traitement par la colchicine est
                             cas d’administration                   recommandée chez les patients
                             concomitante avec le tipranavir        ayant une fonction rénale ou une
                             associé au ritonavir à faible dose,    fonction hépatique normale si le
                             en raison de l’inhibition              traitement par Aptivus/ritonavir
                             enzymatique du CYP3A et de la          est nécessaire (voir rubrique 4.4).
                             P-gp induite par le                    Chez les patients présentant une
                             tipranavir/ritonavir. Cependant,       insuffisance rénale ou hépatique,
                             une diminution des                     la co-administration de la
                             concentrations de la colchicine        colchicine avec Aptivus/ritonavir
                             ne peut être exclue en raison du       est contre-indiquée (voir
                             potentiel d’induction                  rubrique 4.3).

enzymatique du CYP3A et de la P-gp induite par le tipranavir et le ritonavir.

La colchicine est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp (transporteur transmembranaire intestinal). Antibiotiques

Clarithromycine             Clarithromycine Cmax ↔               Bien que la modification des
500 mg deux fois par jour   Clarithromycine ASC ↑ 19 %           paramètres de la clarithromycine
                            Clarithromycine Cmin ↑ 68 %          ne soit pas considérée

cliniquement significative, la

                            14-hydroxyl-clarithromycine          réduction de l’ASC du métabolite
                            Cmax ↓ 97 %                          14-hydroxylé doit être prise en
                            14-hydroxyl-clarithromycine          compte pour le traitement des
                            ASC ↓ 97 %                           infections à Haemophilus
                            14-hydroxyl-clarithromycine Cmin     influenzae, dans lesquelles le
                            ↓ 95 %                               métabolite 14-hydroxylé est le

plus actif.

                            Tipranavir Cmax ↑ 40 %               L’augmentation de la Cmin de
                            Tipranavir ASC ↑ 66 %                tipranavir peut être cliniquement
                            Tipranavir Cmin ↑ 100 %              significative.

L’apparition de signes de toxicité

                            Inhibition du CYP 3A4 par            de la clarithromycine et de
                            tipranavir/r et inhibition du P-gp   tipranavir doit être étroitement
                            (transporteur d’efflux intestinal)   surveillée chez les patients sous
                            par la clarithromycine.              clarithromycine à des doses

supérieures à 500 mg deux fois par jour. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la réduction de la dose de clarithromycine doit être envisagée (voir le RCP de la clarithromycine et du ritonavir).

Rifabutine                  Rifabutine Cmax ↑ 70 %               Des diminutions posologiques de
150 mg une fois par jour    Rifabutine ASC ↑ 190 %               la rifabutine, d’au moins 75 % de
                            Rifabutine Cmin ↑ 114 %              la posologie usuelle de

300 mg/jour (c’est à dire 150 mg

                            25-O-désacétylrifabutine Cmax ↑      tous les deux jours ou trois fois
                            3,2 fois                             par semaine) sont recommandées.
                            25-O-désacétylrifabutine ASC ↑       Les patients recevant de la
                            21 fois                              rifabutine associée à Aptivus, co-
                            25-O-désacétylrifabutine Cmin ↑      administré avec le ritonavir à
                            7,8 fois                             faible dose, doivent être

étroitement suivis en cas

                            Inhibition du CYP 3A4 par            d’apparition d’effets indésirables
                            tipranavir/r                         associés au traitement par la

rifabutine. Une diminution

                            Aucun changement, cliniquement       posologique supplémentaire peut
                            significatif, des paramètres         s’avérer nécessaire.

pharmacocinétiques du tipranavir n’est observé.

Rifampicine                 La co-administration                 L’utilisation concomitante
                            d’inhibiteurs de la protéase avec    d’Aptivus, co-administré avec le
                            la rifampicine diminue               ritonavir à faible dose, et de
                            considérablement les                 rifampicine est contre-indiquée
                            concentrations des inhibiteurs de    (voir rubrique 4.3).
                            la protéase. L’utilisation           L’utilisation d’autres agents
                            concomitante de tipranavir co-       antimycobactériens tel que la
                            administré avec le ritonavir à       rifabutine doit être envisagée.

faible dose, et de rifampicine, conduirait à des concentrations sous-optimales de tipranavir, ce qui entraînerait une perte de la réponse virologique et une possible résistance au tipranavir. Antipaludiques

Halofantrine                 Sur la base de considérations        En raison de leur profil
Luméfantrine                 théoriques, une augmentation des     métabolique et du risque inhérent
Aucune étude d’interaction   concentrations de l’halofantrine     d’apparition de torsades de
n’a été conduite.            et de luméfantrine est attendue      pointes, l’administration
                             avec le tipranavir, co-administré    d’halofantrine et de luméfantrine
                             avec le ritonavir à faible dose.     avec Aptivus, co-administré avec

le ritonavir à faible dose, n’est

                             Inhibition du CYP 3A4 par            pas recommandée (voir
                             tipranavir/r                         rubrique 4.4).

Anticonvulsivants

Carbamazépine                Carbamazépine totale* Cmax ↑         La carbamazépine doit être
200 mg deux fois par jour    13 %                                 utilisée avec prudence en cas
                             Carbamazépine totale* ASC ↑          d’association avec Aptivus, co-
                             16 %                                 administré avec le ritonavir à
                             Carbamazépine totale*                faible dose.
                             Cmin ↑ 23 %                          De plus fortes doses de

carbamazépine (> 200 mg)

                             *Carbamazépine totale = somme        peuvent entraîner une diminution
                             de carbamazépine et d’époxy-         encore plus importante des
                             carbamazépine (fractions             concentrations plasmatiques du
                             pharmacologiquement actives).        tipranavir (voir rubrique 4.4).

Il n’est pas attendu que l’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la carbamazépine ait des conséquences cliniques.

Tipranavir Cmin ↓ 61 % (par rapport aux contrôles historiques).

La diminution des concentrations de tipranavir peut entraîner une diminution de l’efficacité.

La carbamazépine induit le CYP3A4.

Phénobarbital                Le phénobarbital et la phénytoïne    Le phénobarbital et la phénytoïne
Phénytoïne                   induisent le CYP3A4.                 doivent être utilisés avec
Aucune étude d’interaction                                        prudence en cas d’association
n’a été conduite.                                                 avec Aptivus, co-administré avec

le ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.4).

Antispasmodiques

Toltérodine                  Sur la base de considérations       La co-administration n’est pas
Aucune étude d’interaction   théoriques, une augmentation des    recommandée.
n’a été conduite.            concentrations de la toltérodine

est attendue avec le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose.

Inhibition du CYP 3A4 et du CYP 2D6 par tipranavir/r. Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Bosentan                   Sur la base de considérations         L’administration concomitante de
                           théoriques, les concentrations de     bosentan et d’Aptivus associé au
                           bosentan peuvent être                 ritonavir à faible dose n’est pas
                           augmentées en cas                     recommandée (voir rubrique 4.4).

d’administration concomitante avec le tipranavir associé au ritonavir à faible dose.

Inhibition du CYP 3A4 par le tipranavir/r. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Atorvastatine            Atorvastatine Cmax ↑ 8,6 fois           La co-administration
10 mg une fois par jour  Atorvastatine ASC ↑ 9,4 fois            d’atrovastatine et d’Aptivus co-
                         Atorvastatine Cmin ↑ 5,2 fois           administré avec le ritonavir à

faible dose, n’est pas

Tipranavir ↔ recommandée. L’utilisation d’autres inhibiteurs de

                             Inhibition du CYP 3A4 par           l’HMG-CoA réductase doit être
                             tipranavir/r.                       envisagée tels que la pravastatine,

la fluvastatine ou la rosuvastatine. (voir aussi la rubrique 4.4 et les recommandations pour la rosuvastatine et la pravastatine). Dans les cas où la co- administration est nécessaire, la dose de 10 mg d’atorvastatine par jour ne doit pas être dépassée. Il est recommandé de commencer le traitement par la dose la plus faible et de mettre en place une surveillance clinique attentive (voir rubrique 4.4).

Rosuvastatine                Rosuvastatine Cmax ↑ 123 %          La co-administration d’Aptivus
10 mg une fois par jour      Rosuvastatine ASC ↑ 37 %            co-administré avec le ritonavir à
                             Rosuvastatine Cmin ↑ 6 %            faible dose, et de rosuvastatine,

doit être initiée avec la plus faible

Tipranavir ↔ dose de rosuvastatine (5 mg/jour), ajustée en fonction de la réponse

Mécanisme inconnu. au traitement et accompagnée d’une surveillance clinique attentive des symptômes associés à la rosuvastatine comme décrit sur la notice de la rosuvastatine.

Pravastatine                 Sur la base des similarités         La co-administration d’Aptivus
Aucune étude d’interaction   d’élimination entre la              co-administré avec le ritonavir à
n’a été conduite             pravastatine et la rosuvastatine,   faible dose, et de pravastatine,
                             TPV/r peut augmenter les            doit être initiée avec la plus faible
                             concentrations plasmatiques de la   dose de pravastatine
                             pravastatine.                       (10 mg/jour), ajustée en fonction

de la réponse au traitement et

Mécanisme inconnu. accompagnée d’une surveillance clinique attentive des symptômes associés à la pravastatine comme décrit sur la notice de la pravastatine.

Simvastatine                 Le métabolisme de la                L’utilisation concomitante
Lovastatine                  simvastatine et de la lovastatine   d’Aptivus, co-administré avec le
Aucune étude d’interaction   est fortement dépendant du          ritonavir à faible dose, et de
n’a été conduite.            CYP3A.                              simvastatine ou de lovastatine est

contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie y compris la rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3). PRODUITS DE PHYTOTHERAPIE

Millepertuis (Hypericum    Les concentrations plasmatiques       Les préparations
perforatum)                du tipranavir, peuvent être           phytothérapeutiques à base de
Aucune étude d’interaction diminuées par l’utilisation           millepertuis ne doivent pas être
n’a été conduite.          concomitante de préparations          combinées avec Aptivus, co-
                           phytothérapeutiques à base de         administré avec le ritonavir à
                           millepertuis (Hypericum               faible dose. Il est attendu que la
                           perforatum) en raison de              co-administration d’Aptivus
                           l’induction des enzymes               associé au ritonavir avec le
                           métaboliques par le millepertuis.     millepertuis diminue

considérablement les concentrations de tipranavir et ritonavir, conduisant à des concentrations sous-optimales de tipranavir ce qui peut entraîner une perte de la réponse virologique et une possible résistance au tipranavir. Bêta-agonistes inhalés

Salmétérol                   L’administration concomittante      L’administration concomittante
                             avec le tipranavir associé au       avec Aptivus co-administré avec
                             ritonavir à faible dose peut        le ritonavir à faible dose, n’est
                             entraîner une augmentation du       pas recommandée.

risque d’effets indésirables cardio-vasculaires associés au salmétérol, y compris un allongement de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Inhibition du CYP 3A4 par le tipranavir/r.

Contraceptifs oraux/oestrogènes

Ethinyl oestradiol         Ethinyl oestradiol Cmax ↓ 52 %         L’administration concomitante
0,035 mg /Noréthindrone Ethinyl oestradiol ASC ↓ 43 %             d’Aptivus, co-administré avec le
1,0 mg une fois par jour                                          ritonavir à faible dose, n’est pas
(TPV/r 750/200 mg deux     Mécanisme inconnu.                     recommandée. D’autres méthodes
fois par jour)                                                    de contraception alternatives ou
                           Noréthindrone Cmax ↔                   complémentaires doivent être
                           Noréthindrone ASC ↑ 27 %               utilisées lorsque des contraceptifs

oraux à base d’oestrogènes sont

Tipranavir ↔ co-administrés avec Aptivus, associé au ritonavir à faible dose. Les patientes utilisant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être suivies pour détecter les signes cliniques d’insuffisance oestrogénique (voir rubriques 4.4 et 4.6). Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5)

Sildénafil                 Il est attendu que la co-              Chez les patients recevant
Vardénafil                 administration de tipranavir avec      Aptivus co-administré avec le
Aucune étude d’interaction le ritonavir à faible dose et les      ritonavir à faible dose, le
n’a été conduite.          inhibiteurs de la PDE5 augmente        sildénafil ou le vardénafil,
                           considérablement les                   inhibiteurs de la
                           concentrations de PDE5 pouvant         phosphodiestérase (PDE5),
                           résulter en une augmentation des       doivent être prescrits avec une
                           effets indésirables liés aux           précaution particulière.

inhibiteurs de la PDE5, incluant

                           hypotension, troubles visuels et       Une posologie sûre et efficace n’a
                           priapisme.                             pas été établie en association avec

Aptivus co-administré avec le

                            Inhibition du CYP 3A4 par le          ritonavir à faible dose. Il existe
                            tipranavir/r.                         une augmentation potentielle des

effets indésirables associés aux IPDE5 (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope).

L’administration concomitante d’Aptivus/ritonavir et de sildénafil, lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée.

Tadalafil                   Tadalafil première-dose               Il est recommandé de prescrire le
10 mg une fois par jour     Cmax ↓ 22 %                           tadalafil après au moins 7 jours
                            Tadalafil première-dose               de traitement par Aptivus associé
                            ASC ↑ 133 %                           au ritonavir.

                            Inhibition et induction du CYP        Une posologie sûre et efficace n’a
                            3A4 par tipranavir/r.                 pas été établie en association avec

Aptivus co-administré avec le

                            Tadalafil à l’état d’équilibre Cmax   ritonavir à faible dose. Il existe
                            ↓ 30 %                                une augmentation potentielle des
                            Tadalafil à l’état d’équilibre ASC    effets indésirables associés aux
                            ↔                                     IPDE5 (incluant troubles visuels,

                             Aucun changement, cliniquement        hypotension, érection prolongée
                             significatif, des paramètres          et syncope).

pharmacocinétiques du tipranavir n’est observé. Analgésiques narcotiques

Méthadone                    Méthadone Cmax ↓ 55 %                 Les patients devront être suivis
5 mg une fois par jour       Méthadone ASC ↓ 53 %                  attentivement pour détecter un
                             Méthadone Cmin ↓ 50 %                 syndrome de sevrage aux opiacés.

Une augmentation posologique

                             R-méthadone Cmax ↓ 46 %               de la méthadone peut s’avérer
                             R-méthadone ASC ↓ 48 %                nécessaire.

S-méthadone Cmax ↓ 62 % S-méthadone ASC ↓ 63 %

Mécanisme inconnu.

Mépéridine                   Le tipranavir, co-administré avec     L’augmentation posologique de
Aucune étude d’interaction   le ritonavir à faible dose,           la mépéridine et son utilisation à
n’a été conduite.            diminuerait les concentrations de     long terme avec Aptivus, co-
                             la mépéridine et augmenterait les     administré avec le ritonavir à
                             concentrations de son métabolite,     faible dose, ne sont pas
                             la normépéridine.                     recommandées, en raison de

l’augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, ayant à la fois une activité analgésique et stimulante sur le SNC (par exemple, effets convulsivants).

Buprénorphine/Naloxone       Buprénorphine                        En raison de la diminution des
                             Norbuprénorphine ASC  79 %           concentrations du métabolite
                             Norbuprénorphine Cmax  80 %          actif, la norbuprénorphine,
                             Norbuprénorphine Cmin  80 %          l’association d’Aptivus co-

administré avec le ritonavir à faible dose, avec la buprénorphine/naloxone, peut entraîner une diminution de l’efficacité clinique de la buprénorphine. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter un syndrome de sevrage aux opiacés. Immunosuppresseurs

Ciclosporine                 On ne peut pas prévoir les            Une surveillance plus fréquente
Tacrolimus                   concentrations attendues de           des concentrations de ces
Sirolimus                    ciclosporine, de tacrolimus ou de     médicaments est recommandée
Aucune étude d’interaction   sirolimus lors de leur co-            jusqu’à ce que les concentrations
n’a été conduite.            administration avec le tipranavir,    sanguines soient stabilisées.

associé au ritonavir à faible dose, en raison de l’effet antagoniste du tipranavir, associé au ritonavir à faible dose, sur le CYP 3A et la P-gp.

Anti-thrombotiques

Warfarine                    Première-dose de tipranavir/r :       Aptivus, co-administré avec le
10 mg une fois par jour      S-warfarine Cmax                     ritonavir à faible dose, combiné à
                             S-warfarine AUC ↑ 18 %                la warfarine, peut être associé à

une modification des valeurs de

                             tipranavir/r à l’état d’équilibre:    l’INR (« International
                             S-warfarine Cmax ↓ 17 %               Normalised Ratio »), et peut
                             S-warfarine AUC ↓ 12 %                altérer l’effet anticoagulant (effet

thrombogéne) ou augmenter le

                             Inhibition du CYP 2C9 avec la         risque de saignements. Une
                             première dose de tipranavir/r,        étroite surveillance clinique et
                             puis induction du CYP 2C9 à           biologique (mesure de l’INR) est
                             l’état d’équilibre de tipranavir/r.   recommandée lors de

l’association du tipranavir, co- administré avec le ritonavir à faible dose à la warfarine. Antiacides

Antiacide à base             Tipranavir Cmax ↓ 25 %                La co-administration d’Aptivus,
d’aluminium et de            Tipranavir ASC ↓ 27 %                 associé au ritonavir à faible dose,
magnésium                                                          avec les antiacides doit être
                            Mécanisme inconnu.                     séparée par un intervalle d’au
Administré une fois par                                            moins deux heures.

jour Inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs)

Oméprazole                  Oméprazole Cmax ↓ 73 %                 L’utilisation concomitante
40 mg une fois par jour     Oméprazole ASC ↓ 70 %                  d’Aptivus, co-administré avec le

ritonavir à faible dose, et

                             Des effets similaires ont été         d’oméprazole ou d’ésoméprazole
                             observés avec le S-énantiomère,       n’est pas recommandée (voir
                             l’ésoméprazole.                       rubrique 4.4). Quand la co-

administration ne peut être évitée,

                             Induction du CYP 2C19 par             une augmentation de la dose
                             tipranavir/r.                         d’oméprazole ou d’ésoméprazole

peut être envisagée sur la base de

Tipranavir ↔ la réponse clinique au traitement. Aucune donnée n’est disponible pour indiquer si l’ajustement de la dose d’oméprazole ou d’ésoméprazole peut permettre de compenser les effets de l’interaction pharmacocinétique observée. Pour des recommandations sur les doses maximales d’oméprazole ou d’ésoméprazole qui peuvent être administrées, se référer à l’information fournie pour ces médicaments. Aucun ajustement posologique de tipranavir associé au ritonavir n’est nécessaire.

Lansoprazole                 Sur la base des profils               L’utilisation combinée d’Aptivus,
Pantoprazole                 métaboliques du tipranavir/r et       co-administré avec le ritonavir à
Rabéprazole                  des inhibiteurs de la pompe à         faible dose, et des inhibiteurs de
Aucune étude d’interaction   protons, une interaction peut être    la pompe à protons n’est pas
n’a été conduite.            attendue. En raison de                recommandée (voir rubrique 4.4).
                             l’inhibition du CYP3A4 et de          Si la co-administration est jugée

                           l’induction du CYP2C19 par             inévitable, elle devrait se faire
                           tipranavir/r, les concentrations       sous étroite surveillance clinique.

plasmatiques du lansoprazole et du pantoprazole sont difficiles à prédire. Les concentrations plasmatiques du rabéprazole pourraient diminuer en raison de l’induction du CYP2C19 par tipranavir/r. Antagonistes des récepteurs H2

Aucune étude d’interaction Aucune donnée n’est disponible         Aucun effet sur les
n’a été conduite.          concernant l’association du            concentrations plasmatiques de
                           tipranavir, co-administré avec le      tipranavir n’est attendu de
                           ritonavir à faible dose, avec les      l’augmentation du pH gastrique
                           antagonistes des récepteurs H2.        résultant du traitement par les

antagonistes des récepteurs H2. Antiarythmiques

Amiodarone                   Sur la base de considérations        L’utilisation concomitante
Bépridil                     théoriques, une augmentation des     d’Aptivus, co-administré avec le
Quinidine                    concentrations de l’amiodarone,      ritonavir à faible dose, et
Aucune étude d’interaction   du bépridil et de la quinidine est   d’amiodarone, de bépridil ou de
n’a été conduite.            attendue avec le tipranavir, co-     quinidine est contre-indiquée en
                             administré avec le ritonavir à       raison du risque potentiel
                             faible dose.                         d’événements graves et/ou

menaçant le pronostic vital (voir

Inhibition du CYP 3A4 par rubrique 4.3). tipranavir/r.

Flécaïnide                   Sur la base de considérations        L’utilisation concomitante
Propafénone                  théoriques, une augmentation des     d’Aptivus, co-administré avec le
Métoprolol (dans             concentrations de la flécaïnide,     ritonavir à faible dose, et de
l’insuffisance cardiaque)    propafénone et métoprolol est        flécaïnide ou de propafénone ou
Aucune étude d’interaction   attendue avec le tipranavir, co-     de métoprolol est contre-indiquée
n’a été conduite.            administré avec le ritonavir à       (voir rubrique 4.3).

faible dose.

Inhibition du CYP 2D6 par tipranavir/r. Antihistaminiques

Astémizole                   Sur la base de considérations        L’utilisation concomitante
Terfénadine                  théoriques, une augmentation des     d’Aptivus, co-administré avec le
Aucune étude d’interaction   concentrations de l’astémizole et    ritonavir à faible dose, et
n’a été conduite.            du terfénadine est attendue avec     d’astémizole ou de terfénadine
                             le tipranavir, co-administré avec    est contre-indiquée en raison du
                             le ritonavir à faible dose.          risque potentiel d’événements

graves et/ou menaçant le

                             Inhibition du CYP 3A4 par            pronostic vital (voir
                             tipranavir/r.                        rubrique 4.3).

Dérivés de l’ergot de seigle

Dihydroergotamine            Sur la base de considérations        L’utilisation concomitante
Ergonovine                   théoriques, une augmentation des     d’Aptivus, co-administré avec le
Ergotamine                   concentrations de                    ritonavir à faible dose, et de
Méthylergonovine             dihydroergotamine,                   dihydroergotamine, d’ergonivine,
Aucune étude d’interaction d’ergonovine, d’ergotamine et de       d’ergotamine, ou de
n’a été conduite.            méthylergonovine est attendue        méthylergonovine est contre-
                             avec le tipranavir, co-administré    indiquée en raison du risque
                             avec le ritonavir à faible dose.     potentiel d’événements graves

                             Inhibition du CYP 3A4 par              et/ou menaçant le pronostic vital
                             tipranavir/r.                          (voir rubrique 4.3).

Agents de la motilité gastro-intestinale

Cisapride                    Sur la base de considérations          L’utilisation concomitante
Aucune étude d’interaction théoriques, une augmentation des         d’Aptivus, co-administré avec le
n’a été conduite.            concentrations du cisapride est        ritonavir à faible dose, et de
                             attendue avec le tipranavir, co-       cisapride est contre-indiquée en
                             administré avec le ritonavir à         raison du risque potentiel
                             faible dose.                           d’événements graves et/ou

menaçant le pronostic vital (voir

Inhibition du CYP 3A4 par rubrique 4.3). tipranavir/r. Antipsychotiques

Pimozide                      Sur la base de considérations         L’utilisation concomitante
Sertindole                    théoriques, une augmentation des      d’Aptivus, co-administré avec le
Quétiapine                    concentrations du pimozide, du        ritonavir à faible dose, et des
Lurasidone                    sertindole, de la quétiapine et de    antipsychotiques tels que le
Aucune étude d’interaction    la lurasidone est attendue avec le    pimozide, le sertindole, la
n’a été conduite.             tipranavir, co-administré avec le     quétiapine ou la lurasidone est
                              ritonavir à faible dose.              contre-indiquée en raison du

risque potentiel d’événements

                              Inhibition du CYP 3A4 par             graves et/ou menaçant le
                              tipranavir/r.                         pronostic vital, y compris le coma

(voir rubrique 4.3). Sédatifs/Hypnotiques

Midazolam                     Première dose de tipranavir/r :       L’utilisation concomitante
2 mg une fois par jour (iv)   Midazolam Cmax ↔                      d’Aptivus, co-administré avec le
                              Midazolam ASC ↑ 5,1 fois              ritonavir à faible dose, et des

sédatifs/hypnotiques tels que le

                              tipranavir/r à l’état d’équilibre :   midazolam administré par voie
                              Midazolam Cmax ↓ 13 %                 orale est contre-indiquée (voir
                              Midazolam ASC ↑ 181 %                 rubrique 4.3). Lorsqu’Aptivus

associé au ritonavir est administré

Midazolam                     Première dose de tipranavir/r         avec le midazolam par voie
5 mg une fois par jour        Midazolam Cmax ↑ 5,0 fois             parentérale, un suivi clinique
(voie orale)                  Midazolam ASC ↑ 27 fois               attentif de l’apparition d’une

dépression respiratoire et/ou

                              tipranavir/r à l’état d’équilibre :   d’une sédation prolongée doit
                              Midazolam Cmax ↑ 3,7 fois             être instauré, et un ajustement de
                              Midazolam ASC ↑ 9,8 fois              la dose doit être envisagé.

Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et perturbe de ce fait les médicaments métabolisés par cette enzyme.

Triazolam                     Sur la base de considérations         L’utilisation concomitante
Aucune étude d’interaction    théoriques, une augmentation des      d’Aptivus, co-administré avec le
n’a été conduite.             concentrations du triazolam est       ritonavir à faible dose, et du
                              attendue avec le tipranavir, co-      triazolam est contre-indiquée en
                              administré avec le ritonavir à        raison du risque potentiel
                              faible dose.                          d’événements graves et/ou

menaçant le pronostic vital (voir

Inhibition du CYP 3A4 par rubrique 4.3). tipranavir/r.

Inhibiteurs nucléosidiques de l’ADN polymérase

Valaciclovir                La co-administration de                Le valaciclovir et Aptivus associé
500 mg en dose unique       valaciclovir et de tipranavir          au ritonavir à faible dose ?
                            associé au ritonavir à faible dose     peuvent être co-administrés sans
                            n’a pas été associée à des effets      ajustement de dose.

pharmacocinétiques cliniquement significatifs.

Tipranavir ↔ Valaciclovir ↔ Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques

Alfuzosine                 Sur la base de considérations           L’utilisation concomitante
                           théoriques, l’administration            d’Aptivus, co-administré avec le
                           concomitante de tipranavir              ritonavir à faible dose, et
                           associé au ritonavir à faible dose      d’alfuzosine est contre-indiquée.

et d’alfuzosine conduit à une augmentation des concentrations d’alfuzosine et peut entraîner une hypotension.

Inhibition du CYP 3A4 par le tipranavir/r. Autres

Théophylline                 Sur la base des données de            Les concentrations plasmatiques
Aucune étude d’interaction   l’étude d’interaction utilisant un    de théophylline doivent être
n’a été conduite.            cocktail de substrats de CYP où       suivies au cours des deux
                             l’ASC de la caféine (substrat du      premières semaines de la co-
                             CYP1A2) a été réduite de 43 %,        administration avec Aptivus co-
                             une diminution des                    administré avec le ritonavir à
                             concentrations de théophylline        faible dose, et la dose de
                             est attendue avec le tipranavir       théophylline doit être augmentée
                             associé au ritonavir.                 si nécessaire.

Induction du CYP 1A2 par tipranavir/r

Désipramine                  Une augmentation des                  Une diminution posologique et
Aucune étude d’interaction   concentrations de désipramine est     une surveillance des
n’a été conduite.            attendue lors de la co-               concentrations de désipramine
                             administration avec le tipranavir,    sont recommandées.

associé au ritonavir à faible dose.

Inhibition du CYP 2D6 par tipranavir/r.

Digoxine                     Première dose de tipranavir/r         Un suivi des concentrations
0,25 mg une fois par jour    Digoxine Cmax ↔                       plasmatiques de digoxine est
(iv)                         Digoxine ASC ↔                        recommandé jusqu’à obtention de

l’état d’équilibre. Tipranavir/r à l’état d’équilibre Digoxine Cmax ↓ 20 % Digoxine ASC ↔

Digoxine                     Première dose de tipranavir/r
0,25 mg une fois par jour    Digoxine Cmax ↑ 93 %
(voie orale)                 Digoxine ASC ↑ 91 %

Inhibition transitoire de la P-gp par tipranavir/r, suivie par

l’induction de la P-gp par tipranavir/r à l’état d’équilibre.

Tipranavir/r à l’état d’équilibre Digoxine Cmax ↓ 38 % Digoxine ASC ↔

Trazodone                   Au cours d’une étude de                L’association doit être utilisée
Étude d’interaction         pharmacocinétique conduite chez        avec prudence, et l’administration
conduite uniquement avec    des volontaires sains, l’utilisation   d’une plus faible dose de
le ritonavir.               concomitante de ritonavir à faible     trazodone doit être envisagée.

dose (200 mg deux fois par jour) et d’une dose unique de trazodone a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone (ASC augmentée de 2,4 fois). Des effets indésirables (nausées, sensation vertigineuse, hypotension et syncope) ont été observés au cours de cette étude suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir. Cependant, il n’est pas connu si l’association tipranavir associé au ritonavir pourrait entraîner une plus grande augmentation de l’exposition à la trazodone.

Bupropion                   Bupropion Cmax ↓ 51 %                  Si l’association avec le bupropion
150 mg deux fois par jour   Bupropion ASC ↓ 56 %                   est jugée inévitable, elle doit être

réalisée sous étroite surveillance

Tipranavir ↔ clinique de l’efficacité du bupropion, sans dépasser la dose

                            La réduction des concentrations        recommandée, malgré l’induction
                            plasmatiques de bupropion est          métabolique observée.

probablement due à l’induction du CYP2B6 et de l’UGT par le RTV.

Lopéramide                  Lopéramide Cmax ↓ 61 %                 Une étude d’interaction
16 mg une fois par jour     Lopéramide ASC ↓ 51 %                  pharmacodynamique réalisée

chez des volontaires sains a

Mécanisme inconnu. démontré que l’administration de lopéramide et d’Aptivus, associé

                            Tipranavir Cmax ↔                      au ritonavir à faible dose, ne
                            Tipranavir ASC ↔                       provoque aucune modification
                            Tipranavir Cmin ↓ 26 %                 cliniquement significative de la

réponse respiratoire au dioxyde de carbone. La pertinence clinique de la diminution de la concentration plasmatique du lopéramide est inconnue.

Fluticasone propionate      Dans une étude clinique conduite       L’administration concomitante
Étude d’interaction         chez des sujets sains au cours de      d’Aptivus, co-administré avec le
conduite uniquement avec    laquelle le ritonavir sous forme       ritonavir à faible dose, et de ces
le ritonavir.               de capsules a été administré à la      glucocorticoïdes n’est pas
                            posologie de 100 mg deux fois          recommandée, à moins que le
                            par jour en association avec           bénéfice attendu pour le patient

                                50 µg de propionate de                 ne l’emporte sur le risque d’effets
                                fluticasone par voie nasale (4 fois    systémiques de la corticothérapie
                                par jour) pendant sept jours, les      (voir rubrique 4.4). Dans ce cas,
                                concentrations plasmatiques de         une réduction des doses de
                                propionate de fluticasone ont          glucocorticoïdes accompagnée
                                augmenté significativement alors       d’une surveillance étroite des
                                que les taux de cortisol endogène      effets locaux et systémiques
                                ont diminué d’environ 86 %             devront être envisagées ou le
                                (intervalle de confiance à 90 % :      passage à un glucocorticoïde qui
                                82 à 89 %). Des effets plus            n’est pas un substrat du CYP3A4
                                importants sont attendus lorsque       (par exemple, la béclométhasone)
                                le propionate de fluticasone est       sera à prévoir. De plus, lors de
                                inhalé. Des effets systémiques         l’arrêt des glucocorticoïdes, la
                                liés à la corticothérapie tels qu’un   diminution progressive de la
                                syndrome de Cushing ou une             posologie devra être réalisée sur
                                inhibition de la fonction              une période plus longue. Les
                                surrénalienne ont été rapportés        effets d’une exposition
                                chez des patients recevant le          systémique élevée du fluticasone
                                ritonavir associé au propionate de     sur les concentrations
                                fluticasone inhalé ou administré       plasmatiques de ritonavir ne sont
                                par voie nasale ; ces effets           pas encore connus.

pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.

Il n’est pas connu si la combinaison de tipranavir associé au ritonavir pourrait entraîner une augmentation plus importante de l’exposition au fluticasone.

Contraception chez les hommes et les femmes Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (voir rubrique 4.5).

Grossesse Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du tipranavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le tipranavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.

Allaitement Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études précliniques menées avec le tipranavir n’ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (voir rubrique 5.3).

Une sensation de vertige, une somnolence et une fatigue ont été rapportées chez certains patients. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Les patients présentant une fatigue, une sensation de vertige ou une somnolence doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

L’expérience de surdosage chez l’homme avec le tipranavir est très limitée. Aucun signe ou symptôme spécifique de surdosage n’est connu. D’une manière générale, le surdosage pourrait se traduire par une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables.

Il n’y a pas d’antidote connu au tipranavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, l’élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenu par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de charbon activé peut également être utilisée afin d’aider à l’élimination de la substance non absorbée. Le tipranavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce médicament.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiprotéases, code ATC : J05AE09

Mécanisme d’action Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.

Activité antivirale in vitro Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les modèles aigüs d’infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) et à 90 % (CE90) comprises entre 0,03-0,07 µM (18 à 42 ng/mL) et 0,07-0,18 µM (42 à 108 ng/mL), respectivement. Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d’isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE50

comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement. Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l’activité antivirale du tipranavir, d’un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain.

Résistance L’apparition de résistance in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors d’une étude de résistance in vitro, un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu’une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré que la présence d’au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur > 10, alors qu’un génotype présentant la totalité des 10 mutations conferrait une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 69. In vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur ≥ 3 ont un taux de réplication inférieur à 1 % par rapport à celui détecté dans les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage. L’émergence in vitro de virus résistants au tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase suivants : l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir, la sensibilité au saquinavir étant maintenue.

Une série d’analyses de régression multi-variée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les génotypes déterminés à l’inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 48 semaines : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d’un facteur ≥ 10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de huit ou plus. Lors des essais cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont démontré que les principales mutations émergentes sous tipranavir sont L33F/I/V, V82T/L et I84V. L’association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la sensibilité. Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes : l’un par la mutation 82A pré-existante qui sélectionne la mutation 82T et l’autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.

Résistance croisée Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir. Chez les virus provenant de patients lourdement pré-traités et ayant reçu de nombreux inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5 % des isolats testés) d’observer une augmentation de la résistance au tipranavir d’un facteur supérieur à 10.

Évaluation de l’ECG L’effet du tipranavir associé au ritonavir à faible dose sur l’intervalle QTcF a été mesuré lors d’une étude au cours de laquelle 81 sujets sains ont reçu deux fois par jour pendant 2,5 jours, les traitements suivants : tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir à une dose supra-thérapeutique (750/200 mg) et placebo/ritonavir (-/200 mg). Après ajustement en fonction des valeurs initiales et du placebo, la modification moyenne maximale du QTcF était de 3,2 ms (limite supérieure de l’IC unilatéral à 95 % : 5,6 ms) pour la dose de 500/200 mg et de 8,3 ms (limite supérieure de l’IC unilatéral à 95 % : 10,8 ms) pour la dose supra-thérapeutique de 750/200 mg. Ainsi, le tipranavir à une dose thérapeutique, associé au ritonavir à faible dose n’a pas prolongé l’intervalle QTc, mais pourrait prolonger l’intervalle QTc à une dose suprathérapeutique.

Données de pharmacodynamie clinique Cette indication est basée sur les résultats de deux études de phase III, conduites chez des patients adultes hautement pré-traités (ayant reçu précédemment un nombre médian de 12 agents antirétroviraux) et porteurs d’un virus résistant aux inhibiteurs de protéase et sur les résultats d’une

étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité d’Aptivus chez des patients adolescents âgés de 12 à 18 ans le plus souvent pré-traités.

Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d’ARN du VIH et le taux de CD4. RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH positifs pré-traités par les trois classes d’antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par 500 mg de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO. L’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l’amprénavir, l’indinavir ou le lopinavir/ritonavir.

Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant un IP et étaient en échec d’un traitement contenant un IP au moment de l’entrée dans l’étude. A l’inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.

Après la 8ème semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d’arrêter le traitement et de changer pour tipranavir associé au ritonavir dans une étude de suivi à long terme.

Les 1 483 patients inclus dans l’analyse primaire avaient une moyenne d’âge de 43 ans (intervalle : 17 à 80 ans), étaient des hommes à 86 %, étaient blancs à 75 %, noirs à 13 % et asiatiques à 1 %. Dans les bras tipranavir et comparateurs, les taux médians de CD4 à l’inclusion étaient de 158 cellules/mm3 et de 166 cellules/mm3, respectivement (intervalles : 1-1 893 et 1-1 184 cellules/mm3), les taux plasmatiques médians d’ARN du VIH-1 à l’inclusion étaient de 4,79 log10 copies/mL et de 4,80 log10 copies/mL, respectivement (intervalles : 2,34-6,52 et 2,01-6,76 log10 copies/mL).

Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP. Dans les 2 études, un total de 67 % de virus des patients étaient résistants et 22 % étaient potentiellement résistants à l’IP comparateur présélectionné. Au total, 10 % des patients avaient été préalablement traités par enfuvirtide. A l’inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16 mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase parmi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V et L90M. Concernant les mutations au niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4 % des patients ne présentaient aucune de ces mutations, 24 % avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1 % avaient la mutation V82L) et 90, 18 % avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53 % avaient au moins une mutation clé au niveau du codon 90. Un patient dans le bras tipranavir présentait les 4 mutations. De plus, la majorité des participants avaient des mutations associées à la résistance aux INTI et aux INNTI. La sensibilité phénotypique à l’inclusion a été évaluée par des prélèvements à l’inclusion chez 454 patients. Il y avait une diminution moyenne de la sensibilité des virus par rapport au virus sauvage d’un facteur 2 pour le tipranavir, d’un facteur 12 pour l’amprénavir, d’un facteur 55 pour l’atazanavir, d’un facteur 41 pour l’indinavir, d’un facteur 87 pour le lopinavir, d’un facteur 41 pour le nelfinavir, d’un facteur 195 pour le ritonavir et d’un facteur 20 pour le saquinavir.

À 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le pourcentage de patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion et sans manifestation d’échec au traitement) pour les 2 études était de 34 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 15 % dans le bras comparateur. La réponse au traitement est présentée dans le tableau ci-dessous pour l’ensemble de la population (selon l’utilisation d’enfuvirtide ou non), et est détaillée par strate d’IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des souches résistantes.

Réponse au traitement* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients pré-traités)

     Essai RESIST                 Tipranavir /RTV                 IPC/RTV**                  Valeur du p
                                n (%)           N              n (%)        N

Population totale

 FAS                     255 (34,2)              746         114 (15,5)         737            < 0,0001
 PP                      171 (37,7)              454          74 (17,1)         432            < 0,0001

• avec ENF (FAS) 85 (50,0) 170 28 (20,7) 135 < 0,0001
• sans ENF (FAS) 170 (29,5) 576 86 (14,3) 602 < 0,0001

Génotypiquement résistant LPV/rtv

 FAS                       66 (28,9)             228          23 (9,5)          242            < 0,0001
 PP                        47 (32,2)             146          13 (9,1)          143            < 0,0001

APV/rtv

 FAS                       50 (33,3)             150          22 (14,9)         148            < 0,0001
 PP                        38 (39,2)              97          17 (18,3)          93             0,0010

SQV/rtv

 FAS                       22 (30,6)             72            5 (7,0)           71            < 0,0001
 PP                        11 (28,2)             39            2 (5,7)           35             0,0650

IDV/rtv

 FAS                        6 (46,2)             13            1 (5,3)           19             0,0026
 PP                         3 (50,0)              6            1 (7,1)           14             0,0650

* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion, et sans manifestation d’échec au traitement ** Comparateur IP/RTV : LPV/r 400 mg/100 mg deux fois par jour (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg deux fois par jour (n = 23), SQV/r 1 000 mg/100 mg deux fois par jour ou 800 mg/200 mg deux fois par jour (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg deux fois par jour (n = 194) ENF Enfuvirtide ; FAS Full Analysis Set ; PP Per Protocol ; APV/rtv Amprenavir/ritonavir ; IDV/rtv Indinavir/ritonavir ; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir ; SQV/rtv Saquinavir/ritonavir.

À 48 semaines, le délai médian combiné d’échec au traitement pour les deux études était de 115 jours dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au traitement était associée au jour 0).

Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/mL était respectivement de 30 % et de 14 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/mL était respectivement de 23 % et de 10 %. Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane de l’ARN du VIH-1 entre l’inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu’à la 48ème semaine, était de -0,64 log10 copies/mL chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir versus -0,22 log10 copies/mL dans le bras comparateur IP/ritonavir.

Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l’inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu’à la 48ème semaine était de +23 cellules/mm3 chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir (N = 740) versus +4 cellules/mm3 dans le bras comparateur IP/ritonavir (N = 727).

La supériorité du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir était observée pour tous les paramètres d’efficacité à 48 semaines. Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras comparateur, il n’a pas été montré que le tipranavir était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir. Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par exemple enfuvirtide).

À ce jour, il n’y a pas de résultats provenant d’études contrôlées évaluant l’effet du tipranavir sur la progression clinique du VIH.

Population pédiatrique Les patients pédiatriques infectés par le VIH, âgés de 2 à 18 ans, ont été étudiés dans une étude clinique, randomisée, en ouvert, multicentrique (essai 1182.14). Les patients devaient présenter une charge virale initiale d’ARN du VIH-1 d’au moins 1 500 copies/mL ; ils ont été stratifiés par âge (2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à 18 ans) et randomisés pour recevoir l’un des deux schémas posologiques de tipranavir associé au ritonavir suivants : dose de 375 mg par m2/150 mg par m2, ou dose de 290 mg par m2/115 mg par m2, plus un traitement de fond constitué d’au moins deux antirétroviraux n’appartenant pas à la famille des inhibiteurs de protéase, optimisé par la réalisation initiale d’un test de résistance génotypique. Tous les patients ont reçu initialement Aptivus solution buvable. Les patients qui étaient âgés de 12 ans et plus et qui recevaient la dose maximale de 500 mg/200 mg deux fois par jour pouvaient ensuite changer pour Aptivus capsules au jour 28 de l’étude. L’étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi et la tolérance, ainsi que les réponses virologiques et immunologiques pendant les 48 semaines.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’efficacité et la sécurité d’emploi d’Aptivus capsules chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Aptivus capsules et solution buvable n’étant pas bio-équivalents, les résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (voir également la rubrique 5.2). Chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m2, un ajustement approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule.

Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d’efficacité à 48 semaines pour les patients pédiatriques recevant Aptivus capsules sont présentés dans les tableaux ci-dessous. Les données relatives aux 29 patients ayant changé pour les capsules au cours des 48 premières semaines sont présentées. Compte tenu des limites du schéma de l’étude (notamment, changement non randomisé autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n’est pas significative.

Caractéristiques initiales des patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule

 Paramètre                                                                               Valeur
 Nombre de patients                                                                         29
 Âge médian (ans)                                                                          15,1
 Sexe                                        % hommes                                    48,3 %
 Race                                        % blancs                                    69,0 %
                                             % noirs                                     31,0 %
                                             % asiatiques                                 0,0 %
 Charge virale initiale de l’ARN du         Médiane                                   4,6 (3,0-6,8)
 VIH-1                                      (Min – Max)
 (log10 copies/mL)                           % avec charge virale                        27,6 %

> 100 000 copies/mL

 Numération initiale des CD4+               Médiane                                   330 (12-593)
 (cellules/mm3)                             (Min – Max)
                                             % ≤ 200                                    27,6 %
 Pourcentage initial de cellules CD4+       Médiane                              18,5 % (3,1 %-37,4 %)

(Min – Max)

 ADI*antérieure                              % avec Catégorie C                          29,2 %
 Antécédents thérapeutiques                  % déjà traités par un ARV                   96,6 %
                                            Nombre médian d’INTI                            5

antérieurs

Nombre médian d’INNTI 1 antérieurs

Nombre médian d’IP antérieurs 3 * AIDS defining illness (pathologie définissant le SIDA)

Résultats principaux d’efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule

    Critère d’évaluation                                                Résultat
    Nombre de patients                                                  29
    Critère d’efficacité principal :                                    31,0 %

% avec charge virale < 400

Changement médian par rapport aux valeurs initiales du log10 -0,79 ARN VIH-1 (copies/mL)

Changement médian par rapport aux valeurs initiales de la 39 numération des lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)

Changement médian par rapport aux valeurs initiales du % de 3% lymphocytes CD4+

Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré-traités Les taux de réponse au tipranavir associé au ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l’inclusion. Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l’inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir ont été évaluées.

Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l’inclusion un profil de mutation spécifique, comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, et pas plus de deux mutations aux codons 33, 82, 84 ou 90.

Les observations suivantes ont été faites :

• Mutations primaires aux IP

Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l’inclusion. Les taux de réponse étaient supérieurs dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir que les patients initient ou pas de l’enfuvirtide. Cependant, certains des patients qui n’ont pas initié un traitement par l’enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d’efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.

• Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90

Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et qui n’avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.

• Mutations associées à la résistance au tipranavir

La réponse virologique au traitement par tipranavir associé au ritonavir a été évaluée à l’aide d’un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l’inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en termes de charge virale : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l’inclusion. Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir à la 48ème semaine a été établie.

Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des critères d’inclusion spécifiques au niveau des mutations, de ce fait, une extrapolation à une plus large population requiert des précautions.

À la 48ème semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant du tipranavir associé au ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci-dessous).

Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48ème semaine (diminution confirmée de la charge virale ≥ 1 log10 copies/mL par rapport à l’inclusion), en fonction du score de mutation au tipranavir à l’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide chez les patients de RESIST.

                                              Initiation d’ENF               Pas d’initiation d’ENF*
    Score de mutation au TPV **                     TPV/r                             TPV/r
                0,1                                  73 %                              53 %
                 2                                   61 %                              33 %
                 3                                   75 %                              27 %
                 4                                   59 %                              23 %
                ≥5                                   47 %                              13 %
          Tous les patients                          61 %                              29 %

* Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ont continué. ** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V ENF Enfuvirtide ; TPV/r Tipranavir avec ritonavir

Des diminutions prolongées de l’ARN du VIH-1 jusqu’à la 48ème semaine ont été observées principalement chez des patients recevant du tipranavir associé au ritonavir et initiant de l’enfuvirtide. Chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir, n’ayant pas initié l’enfuvirtide, une diminution de la réponse au traitement était observée à la 48ème semaine, par rapport aux patients ayant initié l’enfuvirtide (voir le tableau ci-dessous).

Diminution moyenne de la charge virale à la 48ème semaine par rapport à l’inclusion, en fonction du score de mutation au tipranavir à l’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide chez les patients de RESIST.

                                              Initiation d’ENF               Pas d’initiation d’ENF*
    Score de mutation au TPV **                     TPV/r                             TPV/r
                0,1                                   -2,3                              -1,6
                 2                                    -2,1                              -1,1
                 3                                    -2,4                              -0,9
                 4                                    -1,7                              -0,8
                ≥5                                    -1,9                              -0,6
          Tous les patients                           -2,0                              -1,0

* Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ont continué. ** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V. ENF Enfuvirtide ; TPV/r Tipranavir avec ritonavir

• Résistance phénotypique au tipranavir

La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la réponse virologique. Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les isolats avec un score > 10 sont résistants.

Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles ; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actualisés lors de l’analyse des résultats des tests de résistance.

Afin d’obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et un traitement quotidien en deux prises par jour, la co-administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour est indispensable (voir rubrique 4.2). Le ritonavir agit par inhibition de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, de la pompe d’efflux P-glycoprotéine (P-gp) intestinale et peut-être également de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme il a été démontré lors d’une étude d’escalade de doses conduite chez 113 volontaires sains hommes et femmes VIH-négatifs, le ritonavir augmente l’ASC0-12h, la Cmax et la Cmin et diminue la clairance du tipranavir. La dose de 500 mg de tipranavir, co-administrée avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), a été associé à une augmentation de 29 fois la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux moyens à l’état d’équilibre, par rapport au tipranavir 500 mg deux fois par jour, sans le ritonavir.

Absorption L’absorption du tipranavir chez l’homme est limitée bien qu’elle n’ait pas encore été quantifiée de façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la P-gp, un faible inhibiteur de la P-gp et semble être également un puissant inducteur de la P-gp. Des données suggèrent que, bien que le ritonavir soit un inhibiteur de la P-gp, l’effet résultant d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, à la dose de traitement proposée à l’état d’équilibre, est l’induction de la P-gp. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l’administration de la dose, selon la posologie utilisée. Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles prédites par les données obtenues lors d’une administration unique, probablement en raison de l’induction des enzymes hépatiques. L’état d’équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours de traitement. La pharmacocinétique du tipranavir, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est linéaire à l’état d’équilibre.

L’administration concomitante de 500 mg d’Aptivus capsules deux fois par jour et de 200 mg de ritonavir deux fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (Cmax) moyenne de 94,8 ± 22,8 µM chez les femmes (n = 14) et de 77,6 ± 16,6 µM chez les hommes (n = 106), apparaissant environ 3 heures après l’administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre avant la prise du matin était de 41,6 ± 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 ± 16,7 µM chez les hommes. L’ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l’administration a été en moyenne de 851 ± 309 µM•h (CL = 1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM•h (CL = 1,27 l/h) chez les hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).

Effets de la nourriture sur l’absorption orale La nourriture améliore la tolérance du tipranavir associé au ritonavir. Par conséquent, Aptivus, co- administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture.

L’absorption du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence d’anti-acides (voir rubrique 4.5).

Distribution Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %). D’après les prélèvements cliniques obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1 positifs ayant reçu le tipranavir sans le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux populations (volontaires sains : 0,015 % ± 0,006 % ; sujets VIH-positifs : 0,019 % ± 0,076 %). Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 M. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette zone de concentrations.

Aucune étude n’a été effectuée chez l’homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le LCR ou le sperme.

Biotransformation Les études de métabolisme in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que l’iso-enzyme CYP3A4 constitue l’isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir.

La clairance orale du tipranavir a diminué après l’addition de ritonavir, ce qui peut correspondre à une diminution de la clairance de premier passage de la substance au niveau gastrointestinal et/ou hépatique.

En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d’une étude clinique menée avec du tipranavir marqué au 14C (500 mg de 14C-tipranavir avec 200 mg de ritonavir ; deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté 98,4 % ou plus de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l’administration. Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l’état de traces (≤ 0,2 % de la radioactivité plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9 % de la radioactivité fécale). Dans les fèces, le métabolite fécal le plus abondant, correspondant à 4,9 % de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2 % de la dose administrée), était un métabolite hydroxylé du tipranavir. Dans l’urine, le tipranavir inchangé n’a été retrouvé qu’à l’état de traces (0,5 % de la radioactivité urinaire). Le métabolite urinaire le plus abondant, correspondant à 11 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine (soit 0,5 % de la dose administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.

Élimination L'administration du tipranavir marqué au 14C chez des sujets (n = 8) ayant reçu l’association 500 mg de tipranavir avec 200 mg de ritonavir deux fois par jour à l’état d’équilibre, a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3 %) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seulement une médiane de 4,4 % de la dose radioactive était retrouvée dans l’urine. De plus, la majeure partie de la radioactivité (56 %) était excrétée entre 24 et 96 heures après l’administration. La demi-vie moyenne d’élimination efficace de l’association tipranavir avec ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes infectés par le VIH (n = 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l’état d’équilibre.

Populations particulières Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive à ce stade, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les sujets âgés et est comparable entre les races. Par opposition, l’évaluation à l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir 10-14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes. Après 4 semaines de traitement par Aptivus 500 mg associé à 200 mg de ritonavir (deux fois par jour) la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas d’ajustement posologique.

Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n’est pas attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique Dans une étude comparant 9 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et 9 témoins, l’exposition au tipranavir et au ritonavir, administrés en dose unique et en doses répétées, a augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant dans l’intervalle observé au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement suivis (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’influence d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C) sur la pharmacocinétique du tipranavir ou du ritonavir, après administration en doses répétées, n’a pas encore été étudiée. Le tipranavir est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les études de toxicité chez l’animal ont été conduites avec le tipranavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir (3,75:1, m/m) chez le rat et le chien. Les études portant sur l’association du tipranavir et du ritonavir n’ont pas révélé d’effets toxiques supplémentaires comparativement à ceux observés dans les études avec le tipranavir seul.

Chez toutes les espèces étudiées, les effets prédominants de l’administration répétée de tipranavir concernaient le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles, diarrhées) et le foie (hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l’arrêt du traitement. Les autres modifications observées ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP), du temps de céphaline activée (TCA) et à une diminution de certains facteurs vitamine K dépendants. La co- administration chez le rat de tipranavir avec de la vitamine E sous forme de TPGS (succinate de d-alphatocophérol de polyéthylène glycol 1 000) à des doses de 2 322 UI/m2 et au-delà a entraîné une augmentation significative des modifications des paramètres de la coagulation, des événements hémorragiques et des cas mortels. Il n’a pas été observé d’effet sur les paramètres de la coagulation lors d’études précliniques chez le chien. La co-administration de tipranavir et de vitamine E n’a pas été étudiée chez le chien.

La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou même inférieurs à ceux observés chez l’homme, à la dose recommandée en clinique.

Au cours d’études in vitro, il a été montré que le tipranavir inhibait l’agrégation des plaquettes dans un modèle cellulaire in vitro utilisant des plaquettes humaines (voir rubrique 4.4) ainsi que la fixation du thromboxane A2, à des concentrations comparables à celles observées chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir. Les conséquences cliniques de ces résultats ne sont pas connues.

Dans une étude menée chez le rat avec le tipranavir à des niveaux d’exposition systémiques (ASC) équivalents à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable sur la reproduction ou la fertilité n’a été observé. À des doses produisant chez la femelle des taux d’exposition systémique similaires ou inférieurs à ceux obtenus chez l’homme, à la dose recommandée en clinique, le tipranavir n’a pas entraîné d’effet tératogène. Chez le rat, à des niveaux d’exposition à tipranavir équivalents à 0,8 fois l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, une toxicité fœtale (diminution de l’ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les études de développement pré- et post-natales chez le rat menées avec le tipranavir, une inhibition de la croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois l’exposition chez l’homme.

Des études de carcinogenèse menées avec tipranavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique pour ces espèces, considéré comme sans pertinence clinique. Tipranavir n’a pas présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests in vitro et in vivo.

Sans objet.

3 ans.

Conservation en cours d’utilisation : 60 jours (à une température ne dépassant pas 25 °C) après la première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d’inscrire la date d’ouverture du flacon sur l’étiquette et/ou sur l’emballage.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’un bouchon obturateur de sécurité (parties externe et interne en polypropylène, avec un joint cartonné/aluminium). Chaque flacon contient 120 capsules molles.

Pas d’exigences particulières.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

EU/1/05/315/001

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 octobre 2005 Date du dernier renouvellement : 19 juin 2015

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/