Lorsque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base de REYATAZ et de ritonavir.

L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, REYATAZ est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quetiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3). L'administration concomitante de REYATAZ et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3). La co- administration de REYATAZ avec la combinaison de dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir est contre- indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir (voir rubrique 4.3).

Autres interactions Les interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90 % sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l’atazanavir non boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pour l’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir rubrique 4.4), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).

Les interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments, y compris ceux pour lesquels la co-administration est contre-indiquée, sont listées dans le tableau ci-dessous :

Tableau 2 : Interactions entre REYATAZ et les autres médicaments

Médicaments par aire             Interaction                                       Recommendations concernant
thérapeutique                                                                      la co-administration

ANTIVIRAUX ANTI-VHC

Grazoprévir 200 mg une fois      ASC d’atazanavir : ↑ 43 % (↑ 30 % ↑ 57 %)         L'administration concomitante de
par jour                         Cmax d'atazanavir : ↑ 12 % (↑ 1 % ↑ 24 %)         REYATAZ et
(atazanavir 300 mg / ritonavir   Cmin d'atazanavir : ↑ 23 % (↑ 13 % ↑ 134 %)       d'elbasvir/grazoprévir est contre-
100 mg une fois par jour)                                                          indiquée en raison d'une
                                 ASC du grazoprévir : ↑ 958 % (↑ 678 %             augmentation significative des
                                 ↑ 1 339 %)                                        concentrations plasmatiques de
                                 Cmax du grazoprévir : ↑ 524 % (↑ 342 %            grazoprévir et d'une
                                 ↑ 781 %)                                          augmentation potentielle du
                                 Cmin du grazoprévir : ↑ 1 064 % (↑ 696 %          risque d'élévation des taux
                                 ↑ 1 602 %)                                        d'ALAT (voir rubrique 4.3).

Les concentrations de grazoprévir étaient fortement augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg une fois par      ASC d’atazanavir : ↑ 7 % (↓ 2 % ↑ 17 %)
jour                             Cmax d’atazanavir : ↑ 2 % (↓ 4 % ↑ 8 %)
(atazanavir 300 mg / ritonavir   Cmin d'atazanavir : ↑ 15 % (↑ 2 % ↑ 29 %)

100 mg une fois par jour) ASC d'elbasvir : ↑ 376 % (↑ 307 % ↑ 456 %) Cmax d’elbasvir : ↑ 315 % (↑ 246 % ↑ 397 %) Cmin d’elbasvir : ↑ 545 % (↑ 451 % ↑ 654 %)

Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.

Sofosbuvir 400 mg /              ASC de sofosbuvir : ↑ 40 % (↑ 25 % ↑ 57 %)        La co-administration de
velpatasvir 100 mg               Cmax du sofosbuvir : ↑ 29 % (↑ 9 % ↑ 52 %)        REYATAZ et de produits
/voxilaprévir 100 mg en dose                                                       contenant du voxilaprévir devrait
unique*                          ASC de velpatasvir : ↑ 93 % (↑ 58 % ↑ 136 %)      augmenter la concentration de
(atazanavir 300 mg / ritonavir   Cmax de velpatasvir : ↑ 29 % (↑ 7 % ↑ 56 %)       voxilaprévir. La co-
100 mg une fois par jour)                                                          administration de REYATAZ et
                                 ASC de voxilaprévir : ↑ 331 % (↑ 276 %            de traitements contenant du
                                 ↑ 393 %)                                          voxilaprévir n'est pas
                                 Cmax de voxilaprévir : ↑ 342 % (↑ 265 %           recommandée.

↑ 435 %)

* Absence d’interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %

L’effet sur l’exposition à l’atazanavir et au ritonavir n’a pas été étudié. Attendu : ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Le mécanisme de l’interaction entre REYATAZ/ritonavir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir consiste en une inhibition de l’OATP1B, de la P-gp, et du CYP3A.

Médicaments par aire                Interaction                                       Recommendations concernant
thérapeutique                                                                         la co-administration
Glecaprévir 300 mg /                ASC de glecaprévir : ↑ 553 % (↑ 424 %             La co-administration de
pibrentasvir 120 mg une fois        ↑ 714 %)                                          REYATAZ et de
par jour                            Cmax de glecaprévir ↑ 306 % (↑ 215 %              glecaprévir/pibrentasvir est
(atazanavir 300 mg / ritonavir      ↑ 423 %)                                          contre-indiquée en raison de
100 mg une fois par jour*)          Cmin de glecaprévir : ↑ 1 330 % (↑ 885 %          l'augmentation potentielle du
                                    ↑ 1 970 %)                                        risque d'élévation des ALAT, du

fait d'une augmentation

                                    ASC de pibrentasvir : ↑ 64 % (↑ 48 % ↑ 82 %)      significative des concentrations
                                    Cmax de pibrentasvir : ↑ 29 % (↑ 15 % ↑ 45 %)     plasmatiques du glecaprévir et du
                                    Cmin de pibrentasvir : ↑ 129 % (↑ 95 %            pibrentasvir (voir rubrique 4.3)

↑ 168 %)

* Effet de l’atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glecaprévir et pibrentasvir. ANTIPLAQUETTAIRES

Ticagrélor                          Le mécanisme de l'interaction consiste en une     La co-administration de
                                    inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou       REYATAZ avec le ticagrélor
                                    le ritonavir.                                     n’est pas recommandée du fait

d’une augmentation potentielle de l’activité antiplaquettaire du ticagrélor.

Clopidogrel                         Le mécanisme de l'interaction consiste en une     La co-administration avec le
                                    inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou       clopidogrel n’est pas
                                    le ritonavir.                                     recommandée du fait d’une

diminution potentielle de l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Prasugrel                           Le mécanisme de l'interaction consiste en une     Aucun ajustement posologique
                                    inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou       n’est nécessaire lorsque le
                                    le ritonavir.                                     prasugrel est co-administré avec

REYATAZ (avec ou sans ritonavir). Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase : la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l’exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.

Ritonavir 100 mg une fois par         ASC d’atazanavir : ↑ 250 % (↑ 144 %              Le ritonavir 100 mg une fois par
jour                                  ↑ 403 %)*                                        jour agit en potentialisant la
(atazanavir 300 mg une fois par       Cmax d’atazanavir ↑ 120 % (↑ 56 % ↑ 211 %)* pharmacocinétique d'atazanavir.
jour)                                 Cmin d’atazanavir ↑ 713 % (↑ 359 %

↑ 1 339 %)* Etudes conduites chez des

patients infectés par le VIH *Dans une analyse combinée, l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg (n = 33) a été comparé à l’atazanavir 400 mg sans ritonavir (n = 28).

Le mécanisme de l’interaction entre l’atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Indinavir                           L’indinavir est associé à une                     La co-administration de
                                    hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée        REYATAZ et de l'indinavir n'est
                                    due à l'inhibition de l'UGT.                      pas recommandée (voir

rubrique 4.4)

Médicaments par aire                Interaction                                       Recommendations concernant
thérapeutique                                                                         la co-administration

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Lamivudine 150 mg deux fois         Aucun effet significatif sur les concentrations   Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg        de lamivudine et de zidovudine n’a été            considérant qu'un impact
deux fois par jour                  observé.                                          significatif du ritonavir sur la
(400 mg d’atazanavir une fois                                                         pharmacocinétique des INTIs
par jour)                                                                             n'est pas attendu, la co-

administration de ces médicaments et de REYATAZ n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co- administrés.

Abacavir La co-administration d’abacavir et de REYATAZ n'est pas supposée modifier significativement l’exposition à l’abacavir.

Didanosine 200 mg en dose           Administration concomittante d’atazanavir         La didanosine doit être prise à
unique (comprimés                   avec ddI+d4T (à jeun)                             jeun, 2 heures après REYATAZ
tamponnés) /stavudine 40 mg         ASC d’atazanavir : ↓ 87 % (↓ 92 % ↓ 79 %)         administré avec de la nourriture.
en dose unique                      Cmax d’atazanavir : ↓ 89 % (↓ 94 % ↓ 82 %)        Il n’est pas attendu une
(atazanavir 400 mg en dose          Cmin d’atazanavir : ↓ 84 % (↓ 90 % ↓ 73 %)        modification significative
unique)                                                                               de l’exposition à la stavudine lors
                                    Atazanavir, dosé une heure après ddI+d4T (à       de la co-administration de la
                                    jeun)                                             stavudine et de REYATAZ.

ASC d’atazanavir : ↔ 3 % (↓ 36 % ↑ 67 %) Cmax d’atazanavir : ↑ 12 % (↓ 33 % ↑ 18 %) Cmin d’atazanavir : ↔ 3 % (↓ 39 % ↑ 73 %)

Les concentrations d’atazanavir ont été fortement diminuées lors de la co- administration avec la didanosine (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de l’interaction est une diminution de la solubilité de l’atazanavir suite à l’augmentation du pH liée à la présence d’agents antiacides dans la didanosine comprimés tamponnés.

Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine n’a été observé.

Didanosine 400 mg (gélules          Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose         ASC de la didanosine : ↓ 34 % (↓ 41 %
unique                              ↓ 27 %)
(atazanavir 300 mg une fois par     Cmax de la didanosine : ↓ 38 % (↓ 48 %
jour associé à ritonavir 100 mg     ↓ 26 %)
une fois par jour)                  Cmin de la didanosine : ↑ 25 % (↓ 8 % ↑ 69 %)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé lors de son administration avec la didanosine gastro- résistante, mais l’administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de didanosine.

Médicaments par aire               Interaction                                        Recommendations concernant
thérapeutique                                                                         la co-administration
Fumarate de ténofovir              ASC d’atazanavir : ↓ 22 % (↓ 35 % ↓ 6 %) *         En cas de co-administration avec
disoproxil 300 mg une fois par     Cmax d’atazanavir : ↓ 16 % (↓ 30 % ↔ 0 %) *        le fumarate de ténofovir
jour                               Cmin d’atazanavir : ↓ 23 % (↓ 43 % ↑ 2 %) *        disoproxil, il est recommandé de
(atazanavir 300 mg une fois par                                                       prendre REYATAZ 300 mg
jour associé à ritonavir 100mg     * Dans une analyse combinée de différentes         associé à 100 mg de ritonavir et
une fois par jour)                 études cliniques, l’atazanavir/ritonavir           300 mg de fumarate de ténofovir
                                   300/100 mg co-administré avec le fumarate de       disoproxil (le tout en une prise
300 mg de fumarate de ténofovir    ténofovir disoproxil 300 mg (n = 39) était         par jour avec de la nourriture).
disoproxil équivaut à 245 mg de    comparé avec l’atazanavir/ritonavir
ténofovir disoproxil               300/100 mg (n = 33).

Etudes conduites chez des          L’efficacité de REYATAZ/ritonavir en
patients infectés par le VIH       association avec le fumarate de ténofovir

disoproxil a été démontrée chez les patients prétraités dans l’étude clinique 045 et chez les patients naïfs dans l’étude clinique 138 (voir rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme de l’interaction entre l’atazanavir et le fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas connu.

Fumarate de ténofovir              ASC du fumarate de ténofovir disoproxil :          Les patients devront être soumis
disoproxil 300 mg une fois par     ↑ 37 % (↑ 30 % ↑ 45 %)                             à une surveillance étroite des
jour                               Cmax du fumarate de ténofovir disoproxil :         effets indésirables associés au
(atazanavir 300 mg une fois par    ↑ 34 % (↑ 20 % ↑ 51 %)                             fumarate de ténofovir disoproxil,
jour associé à ritonavir 100mg     Cmin du fumarate de ténofovir disoproxil :         en particulier des troubles rénaux.
une fois par jour)                 ↑ 29 % (↑ 21 % ↑ 36 %)

300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil équivaut à 245 mg de ténofovir disoproxil Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz 600 mg une fois par       Atazanavir (pris le soir) : médicaments           La co-administration d’éfavirenz
jour                                administrés avec de la nourriture                 et de REYATAZ n’est pas
(atazanavir 400 mg une fois par     ASC d’atazanavir : ↔ 0 %(↓ 9 % ↑ 10 %)*           recommandée (voir rubrique 4.4).
jour avec ritonavir 100mg une       Cmax d’atazanavir : ↑ 17 %(↑ 8 % ↑ 27 %)*
fois par jour)                      Cmin d’atazanavir : ↓ 42 %(↓ 51 % ↓ 31 %)*
Efavirenz 600 mg une fois par       Atazanavir (pris le soir) : médicaments
jour                                administrés avec de la nourriture
(atazanavir 400 mg une fois par     ASC d’atazanavir : ↔ 6 % (↓ 10 %
jour avec ritonavir 200 mg une      ↑ 26 %)*/**
fois par jour)                      Cmax d’atazanavir : ↔ 9 % (↓ 5 % ↑ 26 %)*/**

Cmin d’atazanavir : ↔ 12 % (↓ 16 % ↑ 49 %)*/** *Comparé à REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg en une prise par jour le soir sans efavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait diminuer l’efficacité de l’atazanavir. Le mécanisme de l’interaction éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

**basé sur une comparaison historique.

Médicaments par aire               Interaction                                       Recommendations concernant
thérapeutique                                                                        la co-administration
Névirapine 200 mg deux fois        ASC de la névirapine : ↑ 26 % (↑ 17 %             La co-administration de la
par jour                           ↑ 36 %)                                           névirapine et de REYATAZ n’est
(atazanavir 400 mg une fois par    Cmax de la névirapine : ↑ 21 % (↑ 11 %            pas recommandée (voir
jour associé à ritonavir 100mg     ↑ 32 %)                                           rubrique 4.4).
une fois par jour)                 Cmin de la névirapine : ↑ 35 % (↑ 25 %

↑ 47 %) Etude conduite chez des patients

infectés par le VIH. ASC d’atazanavir : ↓ 19 % (↓ 35 % ↑ 2 %)* Cmax d’atazanavir : ↔ 2 % (↓ 15 % ↑ 24 %)* Cmin d’atazanavir : ↓ 59 % (↓ 73 % ↓ 40 %)*

*comparé à REYATAZ 300 mg /ritonavir 100 mg sans névirapine. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait diminuer l’efficacité de l’atazanavir. Le mécanisme de l’interaction névirapine/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4. Inhibiteurs de l'intégrase

Raltégravir 400 mg deux fois       ASC du raltégravir : ↑ 41 %                       Aucune adaptation posologique
par jour                           Cmax du raltégravir : ↑ 24 %                      n'est nécessaire pour raltégravir.
(atazanavir/ritonavir)             C12hr du raltégravir : ↑ 77 %

Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1. Antibiotiques

Clarithromycine 500 mg deux        ASC de la clarithromycine : ↑ 94 % (↑ 75 %        Aucune recommandation
fois par jour                      ↑ 116 %)                                          concernant la réduction de dose
(400 mg d’atazanavir une fois      Cmax de la clarithromycine : ↑ 50 % (↑ 32 %       ne peut être faite ; en
par jour)                          ↑ 71 %)                                           conséquence, une surveillance est
                                   Cmin de la clarithromycine : ↑ 160 % (↑ 135 %     nécessaire lorsque REYATAZ est
                                   ↑ 188 %)                                          co-administré avec la

clarithromycine. 14-OH clarithromycine ASC de la 14-OH clarithromycine : ↓ 70 % (↓ 74 % ↓ 66 %) Cmax de la 14-OH clarithromycine : ↓ 72 % (↓ 76 % ↓ 67 %) Cmin de la 14-OH clarithromycine : ↓ 62 % (↓ 66 % ↓ 58 %)

ASC d’atazanavir : ↑ 28 % (↑ 16 % ↑ 43 %) Cmax d’atazanavir : ↔ 6 % (↓ 7 % ↑ 20 %) Cmin d’atazanavir : ↑ 91 % (↑ 66 % ↑ 121 %)

Une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine.

Le mécanisme de l’interaction de la clarithromycine et de l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4. Antifongiques

Kétoconazole 200 mg une fois       Aucun effet significatif sur les concentrations   Le kétoconazole et l’itraconazole
par jour                           d’atazanavir n’a été observé.                     doivent être utilisés avec
(400 mg d’atazanavir une fois                                                        précaution
par jour)                                                                            avec REYATAZ/ritonavir, des

Médicaments par aire              Interaction                                       Recommendations concernant
thérapeutique                                                                       la co-administration
Itraconazole                      L’itraconazole, comme le kétoconazole, est un     doses élevées de kétoconazole et
                                  inhibiteur puissant ainsi qu’un substrat du       d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne
                                  cytochrome CYP3A4.                                sont pas recommandées.

Sur la base de données obtenues avec d’autres IPs boostés et le kétoconazole, où l’ASC du kétocanazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l’itraconazole est attendue avec REYATAZ/ritonavir.

Voriconazole 200 mg deux fois     ASC du voriconazole : ↓ 33 % (↓ 42 %              La co-administration du
par jour (atazanavir              ↓ 22 %)                                           voriconazole et de REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg une       Cmax du voriconazole : ↓ 10 % (↓ 22 % ↓ 4 %)      associé au ritonavir n’est pas
fois par jour)                    Cmin du voriconazole : ↓ 39 % (↓ 49 %             recommandée, à moins qu’une
                                  ↓ 28 %)                                           évaluation du bénéfice/risque
Sujets avec au moins un allèle                                                      pour le patient ne
fonctionnel CYP2C19.              ASC d'atazanavir : ↓ 12 % (↓ 18 % ↓ 5 %)          justifie l’utilisation du
                                  Cmax d’atazanavir : ↓ 13 % (↓ 20 % ↓ 4 %)         voriconazole (voir rubrique 4.4).

Cmin d'atazanavir : ↓ 20 % (↓ 28 % ↓ 10 %) Si possible, on détermine le

                                  ASC du ritonavir : ↓ 12 % (↓ 17 % ↓ 7 %)          génotype CYP2C19 d'un patient
                                  Cmax du ritonavir : ↓ 9 % (↓ 17 % ↔ 0 %)          au moment où le traitement par
                                  Cmin du ritonavir : ↓ 25 % (↓ 35 % ↓ 14 %)        voriconazole s'avère nécessaire.

                                  Chez une majorité de patients avec au moins       Par conséquent, si l'association ne
                                  un allèle fonctionnel CYP2C19, une                peut être évitée, les
                                  diminution de l'exposition à la fois au           recommandations suivantes
                                  voriconazole et à l'atazanavir est attendue.      s'imposent selon le statut du
Voriconazole 50 mg deux fois      ASC du voriconazole : ↑ 561 % (↑ 451 %            CYP2C19 :
par jour (atazanavir              ↑ 699 %)                                          -      chez les patients avec au
300 mg/ritonavir 100 mg une       Cmax du voriconazole : ↑ 438 % (↑ 355 %                  moins un allèle
fois par jour)                    ↑ 539 %)                                                 fonctionnel CYP2C19,
                                  Cmin du voriconazole : ↑ 765 % (↑ 571 %                  une surveillance clinique
Sujets sans allèle fonctionnel    ↑ 1 020 %)                                               étroite est recommandée
CYP2C19.                                                                                   pour déceler une perte de
                                  ASC d'atazanavir : ↓ 20 % (↓ 35 % ↓ 3 %)                 l'efficacité à la fois du
                                  Cmax d'atazanavir : ↓ 19 % (↓ 34 % ↔ 0,2 %)              voriconazole (signes
                                  Cmin d'atazanavir : ↓ 31 % (↓ 46 % ↓ 13 %)               cliniques) et de

l'atazanavir (réponse

ASC du ritonavir : ↓ 11 % (↓ 20 % ↓ 1 %) virologique). Cmax du ritonavir : ↓ 11 % (↓ 24 % ↑ 4 %)

Cmin du ritonavir : ↓ 19 % (↓ 35 % ↑ 1 %) - chez les patients sans allèle fonctionnel

                                  Chez un petit nombre de patients sans allèle             CYP2C19, une
                                  fonctionnel CYP2C19, une augmentation                    surveillance clinique et
                                  significative de l'exposition au voriconazole            biologique étroite des
                                  est attendue.                                            effets indésirables associés

au voriconazole est recommandée.

La sécurité et l'efficacité sont surveillées quand il n'est pas possible de déterminer le génotype.

Fluconazole 200 mg une fois       Les concentrations d’atazanavir et de             Aucun ajustement posologique
par jour                          fluconazole n’ont pas été significativement       n'est nécessaire pour le
(atazanavir 300 mg et ritonavir   modifiées quand REYATAZ/ritonavir a été           fluconazole et REYATAZ.
100 mg une fois par jour)         co-administré avec le fluconazole.

Médicaments par aire              Interaction                                      Recommendations concernant
thérapeutique                                                                      la co-administration

Antimycobactériens

Rifabutine 150 mg deux fois       ASC de la rifabutine : ↑ 48 % (↑ 19 %            Lorsque la rifabutine est
par semaine                       ↑ 84 %)**                                        administrée avec REYATAZ, une
(atazanavir 300 mg et ritonavir   Cmax de la rifabutine : ↑ 149 % (↑ 103 %         dose de rifabutine de 150 mg
100 mg une fois par jour)         ↑ 206 %)**                                       administrée 3 fois par semaine à
                                  Cmin de la rifabutine : ↑ 40 % (↑ 5 %            des jours fixes (par exemple,
                                  ↑ 87 %)**                                        lundi-mercredi-vendredi) est

recommandée. Une surveillance

                                  ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine :            accrue des effets indésirables
                                  ↑ 990 % (↑ 714 % ↑ 1 361 %)**                    associés à la rifabutine, dont la
                                  Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑ 677 %   neutropénie et l'uvéite, est
                                  (↑ 513 % ↑ 883 %)**                              justifiée du fait de l'augmentation
                                  Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine :           attendue de l'exposition à la
                                  ↑ 1 045 % (↑ 715 % ↑ 1 510 %)**                  rifabutine. Une réduction

posologique supplémentaire de la

                                  **Comparée à la rifabutine 150 mg une fois       rifabutine à 150 mg deux fois par
                                  par jour administrée seule. ASC totale de la     semaine à des jours fixes est
                                  rifabutine et de 25-O-désacétyl-rifabutine :     recommandée chez les patients ne
                                  ↑ 119 % (↑ 78 % ↑ 169 %).                        tolérant pas la dose de 150 mg

trois fois par semaine. Il convient

                                  Lors des précendentes études, la                 de noter que la posologie de
                                  pharmacocinétique de l’atazanavir n'a pas été    150 mg deux fois par semaine
                                  altérée par la rifabutine.                       pourrait ne pas permettre une

exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour REYATAZ.

Rifampicine                       La rifampicine est un puissant inducteur du      La co-administration de la
                                  CYP3A4 et entraîne une diminution de 72 %        rifampicine et de REYATAZ est
                                  de l’ASC d’atazanavir qui peut résulter en un    contre-indiquée (voir
                                  échec virologique et un développement de         rubrique 4.3).

résistance. Lors de l'augmentation de la posologie de REYATAZ ou d’autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l’exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée. ANTIPSYCHOTIQUES

Quétiapine                        Du fait de l’inhibition du CYP3A4 par            La co-administration de la
                                  REYATAZ, une augmentation des                    quétiapine et de REYATAZ est
                                  concentrations de la quétiapine est attendue.    contre-indiquée car REYATAZ

peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma (voir rubrique 4.3).

Lurasidone                        Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par            La co-administration de
                                  REYATAZ, une augmentation des                    lurasidone et de REYATAZ est
                                  concentrations de la lurasidone est attendue.    contre-indiquée, car elle peut

augmenter la toxicité liée à la lurasidone (voir rubrique 4.3).

Médicaments par aire                 Interaction                                     Recommendations concernant
thérapeutique                                                                        la co-administration

AGENTS ANTIACIDES Antagonistes des récepteurs H2 Sans ténofovir

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose             Pour les patients ne prenant
recommandée de 300/100 mg une fois par jour                                           pas de fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois           ASC d’atazanavir : ↓ 18 % (↓ 25 % ↑ 1 %)         disoproxil, si
par jour                             Cmax d’atazanavir : ↓ 20 % (↓ 32 % ↓ 7 %)        REYATAZ/ritonavir 300/100 mg
                                     Cmin d’atazanavir : ↔ 1 % (↓ 16 % ↑ 18 %)        est associé aux antagonistes des

récepteurs H2, une dose

Famotidine 40 mg deux fois           ASC d'atazanavir : ↓ 23 % (↓ 32 % ↓ 14 %)        équivalente à 20 mg de
par jour                             Cmax d’atazanavir : ↓ 23 % (↓ 33 % ↓ 12 %)       famotidine 2 fois par jour ne doit
                                     Cmin d’atazanavir : ↓ 20 % (↓ 31 % ↓ 8 %)        pas être dépassée. Si une dose
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à           supérieure de l’antagoniste des
400/100 mg une fois par jour                                                          récepteurs H2 est nécessaire (i.e.
Famotidine 40 mg deux fois           ASC d’atazanavir : ↔ 3 % (↓ 14 % ↑ 22 %)         40 mg de famotidine 2 fois par
par jour                             Cmax d’atazanavir : ↔ 2 % (↓ 13 % ↑ 8 %)         jour ou équivalent), une
                                     Cmin d’atazanavir : ↓ 14 % (↓ 32 % ↑ 8 %)        augmentation de la dose de

REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir peut être envisagée. Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir disoproxil)

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose             Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour                                           fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois           ASC d’atazanavir : ↓ 21 % (↓ 34 % ↓ 4 %)*        disoproxil, si l'association de
par jour                             Cmax d’atazanavir : ↓ 21 % (↓ 36 % ↓ 4 %)*       REYATAZ/ritonavir       est co-
                                     Cmin d’atazanavir : ↓ 19 % (↓ 37 % ↑ 5 %)*       administrée  avec  le fumarate  de

ténofovir disoproxil et un

Famotidine 40 mg deux fois           ASC d’atazanavir : ↓ 24 % (↓ 36 % ↓ 11 %)*       antagoniste des récepteurs H2,
par jour                             Cmax d’atazanavir : ↓ 23 % (↓ 36 % ↓ 8 %)*       une augmentation de la dose de
                                     Cmin d’atazanavir : ↓ 25 % (↓ 47 % ↑ 7 %)*       REYATAZ à 400 mg avec
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose            100 mg de ritonavir est
augmentée à 400/100 mg une fois par jour                                              recommandée. Ne pas dépasser
Famotidine 20 mg deux fois           ASC d’atazanavir : ↑ 18 % (↑ 6,5 % ↑ 30 %)* une dose équivalente de 40 mg de
par jour                             Cmax d’atazanavir : ↑ 18 % (↑ 6,7 % ↑ 31 %)*     famotidine deux fois par jour.

Cmin d’atazanavir : ↑ 24 % (↑ 10 % ↑ 39 %)*

Famotidine 40 mg deux fois           ASC d’atazanavir : ↔ 2,3 % (↓ 13 %
par jour                             ↑ 10 %)*

Cmax d’atazanavir : ↔ 5 % (↓ 17 % ↑ 8,4 %)* Cmin d’atazanavir : ↔ 1,3 % (↓ 10 % ↑ 15 %)* *Comparé à atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour et au fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg, le tout en une prise unique par jour avec de la nourriture. Comparé à atazanavir 300 mg associé à ritonavir 100 mg sans fumarate de ténofovir disoproxil, il est attendu une diminution supplémentaire d’environ 20 % des concentrations d’atazanavir.

Le mécanisme de l’interaction consiste en une diminution de la solubilité de l’atazanavir suite à l’augmentation du pH intra-gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2.

Médicaments par aire                Interaction                                        Recommendations concernant
thérapeutique                                                                          la co-administration

Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg une fois           Atazanavir (pris le matin) : 2 heures après        La co-administration de
par jour                            l’oméprazole                                       REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir 400 mg une fois par     ASC d'atazanavir : ↓ 61 % (↓ 65 % ↓ 55 %)          et d'inhibiteurs de la pompe à
jour associé à ritonavir 100mg      Cmax d’atazanavir : ↓ 66 % (↓ 62 % ↓ 49 %)         protons n'est pas recommandée.
une fois par jour)                  Cmin d’atazanavir : ↓ 65 % (↓ 71 % ↓ 59 %)         Si l'association est jugée
Oméprazole 20 mg une fois           Atazanavir (pris le matin) : 1 heures après        indispensable, une surveillance
par jour                            l’oméprazole                                       clinique étroite est recommandée
(atazanavir 400 mg une fois par     ASC d’atazanavir : ↓ 30 % (↓ 43 % ↓ 14 %)*         en association avec une
jour associé à ritonavir 100mg      Cmax d’atazanavir : ↓ 31 % (↓ 42 % ↓ 17 %)*        augmentation de la dose de
une fois par jour)                  Cmin d’atazanavir : ↓ 31 % (↓ 46 % ↓ 12 %)*        REYATAZ à 400 mg avec

100 mg de ritonavir ; des doses

                                    *Comparé à l’atazanavir 300 mg une fois par        d'inhibiteurs de la pompe à
                                    jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.      protons comparables à 20 mg

d'omeprazole ne doivent pas être

La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a pas été dépassées (voir rubrique 4.4). compensée quand la prise d’une dose augmentée de REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une fois par jour) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12 heures. Bien que non-étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité d'atazanavir suite à l’augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons. Anti-acides Antiacides et médicaments

                       Une baisse des concentrations plasmatiques                      REYATAZ doit être administré
contenant des tampons  d'atazanavir est possible en cas de co-                         2 heures avant ou 1 heure après
antiacides             prescription de REYATAZ avec des                                les antiacides ou des
                       antiacides, y compris des médicaments                           médicaments tamponnés.

tamponnés,du fait d'une augmentation du pH gastrique induite par ces médicaments. ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES

Alfuzosine             Une augmentation des concentrations                             La co-administration de
                       d'alfuzosine est possible et peut induire une                   l'alfuzosine et de REYATAZ est
                       hypotension. Le mécanisme de cette                              contre- indiquée (voir
                       interaction consiste en une inhibition du                       rubrique 4.3).

CYP3A4 par REYATAZ et/ou ritonavir.

Médicaments par aire               Interaction                                         Recommendations concernant
thérapeutique                                                                          la co-administration

ANTI-COAGULANTS Anticoagulants oraux d’action directe (AODs)

Apixaban                           Une augmentation des concentrations                 La co-administration d’apixaban
Rivaroxaban                        d’apixaban et du rivaroxaban est possible et        ou du rivaroxaban et de
                                   peut induire un risque plus élevé de                REYATAZ associé au ritonavir
                                   saignement.                                         n’est pas recommandée.

Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.

Le ritonavir est un inhibiteur puissant à la fois du CYP3A4 et de la P-gp.

REYATAZ est un inhibiteur du CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de la P-gp par REYATAZ n’est pas connu et ne peut être exclu.

Dabigatran                         Une augmentation des concentrations                 La co-administration du
                                   d’apixaban et du rivaroxaban est possible et        dabigatran et de REYATAZ
                                   peut induire un risque plus élevé de                associé au ritonavir n’est pas
                                   saignement. Le mécanisme de cette interaction       recommandée.

consiste en une inhibition de la P-gp.

Le ritonavir est un inhibiteur puissant de la P-gp.

Le potentiel d'inhibition de la P-gp par REYATAZ n’est pas connu et ne peut être exclu.

Edoxaban                           Une augmentation des concentrations                 La prudence s’impose quand
                                   d’édoxaban est possible et peut induire un          l’édoxaban est utilisé avec
                                   risque plus élevé de saignement. Le                 REYATAZ.

mécanisme de cette interaction consiste en une

inhibition de la P-gp par REYATAZ/ritonavir. Veuillez vous référer aux rubriques 4.2 et 4.5 du RCP de

                                   Le ritonavir est un inhibiteur puissant de la       l’édoxaban pour les
                                   P-gp.                                               recommandations posologiques

d’édoxaban en cas de

                                   Le potentiel d'inhibition de la P-gp par            co-administration avec les
                                   REYATAZ n’est pas connu et ne peut être             inhibiteurs de la P-gp.

exclu. Antivitamines K

Warfarine                          La co-administration avec REYATAZ peut              Il est recommandé de surveiller
                                   potentiellement augmenter ou diminuer les           étroitement l'International
                                   concentrations de la warfarine.                     Normalised Ratio (INR) lors du

traitement avec REYATAZ, particulièrement en début de traitement.

Médicaments par aire         Interaction                                       Recommendations concernant
thérapeutique                                                                  la co-administration

ANTIEPILEPTIQUES

Carbamazépine                REYATAZ peut augmenter les taux                   La carbamazépine en association
                             plasmatiques de carbamazépine par inhibition      avec REYATAZ (avec ou sans
                             du CYP3A4.                                        ritonavir) est contre-indiquée du

fait du risque de perte de réponse

                             En raison de l’effet inducteur de la              virologique et de développement
                             carbamazépine, une réduction des                  d’une résistance (voir
                             concentrations de REYATAZ ne peut être            rubrique 4.3).

exclue. Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.

Phénytoine, phénobarbital    Le ritonavir peut réduire les taux plasmatiques   Le phénobarbital et la phénytoïne
                             de phénytoïne et/ou de phénobarbital par          en association avec REYATAZ
                             induction du CYP2C9 et du CYP2C19.                (avec ou sans ritonavir) sont

contre-indiqués du fait du risque

                             En raison de l’effet inducteur de la phénytoïne   de perte de réponse virologique et
                             / du phénobarbital, une réduction des             de développement d’une
                             concentrations de REYATAZ ne peut être            résistance (voir rubrique 4.3)

exclue. Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.

Lamotrigine                  La co-administration de la lamotrigine et de      La lamotrigine doit être utilisée
                             REYATAZ/ritonavir peut diminuer les               avec précaution en association
                             concentrations plasmatiques de la lamotrigine     avec REYATAZ/ritonavir.

par induction de l’UGT1A4. Si besoin, il convient de mesurer les concentrations de lamotrigine et d’ajuster la posologie en fonction des résultats. ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS Anticancéreux

Apalutamide           Le mécanisme de l'interaction consiste en une            La co-administration avec
                      induction du CYP3A4 par l’apalutamide et en              REYATAZ (avec ou sans
                      une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/le             ritonavir) est contre-indiquée du
                      ritonavir.                                               fait d’une diminution potentielle

de la concentration plasmatique d’atazanavir et de ritonavir entraînant une perte de réponse virologique et une résistance possible à la classe des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.3). De plus, les concentrations sériques d'apalutamide peuvent augmenter en cas de co-administration avec l'atazanavir/ritonavir, entraînant des effets indésirables graves comme des convulsions.

Médicaments par aire         Interaction                                      Recommendations concernant
thérapeutique                                                                 la co-administration
Encorafénib                  Le mécanisme de l'interaction consiste en une    La co-administration
                             inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou      d’encorafénib avec REYATAZ
                             le ritonavir.                                    (avec ou sans ritonavir) est

contre-indiquée du fait d’une potentielle perte de réponse virologique et de développement d’une résistance, d’une potentielle augmentation de la concentration plasmatique d’encorafénib et du risque subséquent d’événements indésirables graves tels qu’un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).

Ivosidénib                   Le mécanisme de l'interaction consiste en une    La co-administration d’ivosidénib
                             inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou      avec REYATAZ (avec ou sans
                             le ritonavir.                                    ritonavir) est contre-indiquée du

fait de potentiels perte de réponse virologique et de développement d’une résistance, d’augmentation de la concentration plasmatique d’ivosidénib et du risque subséquent d’événements indésirables graves tels qu’un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).

Irinotécan                   L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer     En cas de co-administration de
                             avec le métabolisme de l'irinotécan, avec pour   REYATAZ avec l'irinotécan, les
                             conséquence une toxicité accrue de               patients devront être soumis à
                             l’irinotécan.                                    une surveillance étroite pour des

effets indésirables liés à l'irinotécan. Immunosuppresseurs

Cyclosporine                 Les concentrations de ces                        Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus                   immunosuppresseurs peuvent être augmentées       concentrations de ces
Sirolimus                    lorsqu'ils sont co-administrés avec REYATAZ      médicaments plus fréquent est
                             du fait d’une inhibition du CYP3A4.              recommandé jusqu'à la

stabilisation des concentrations plasmatiques. MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES Antiarhythmiques

Amiodarone,           Les concentrations de ces antiarhytmiques               Une vigilance accrue est
Lidocaïne systémique, peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-             nécessaire ainsi que, si possible,
Quinidine             administrées avec REYATAZ. Le mécanisme                 un suivi des concentrations des
                      de l’interaction entre l’amiodarone ou la               antiarhythmiques. L'utilisation
                      lidocaïne systémique et l’atazanavir consiste           concomitante de la quinidine est
                      en une inhibition du CYP3A. La quinidine                contre-indiquée (voir
                      possédant un index thérapeutique étroit est             rubrique 4.3).

contre-indiquée du fait d’une inhibition potentielle du CYP3A par REYATAZ. Inhibiteurs calciques

Bépridil              REYATAZ ne doit pas être utilisé en                     La co-administration avec le
                      association avec les medicaments substrats du           bépridil est contre-indiquée (voir
                      CYP3A4 qui possèdent un index                           rubrique 4.3)

thérapeutique étroit.

Médicaments par aire             Interaction                                       Recommendations concernant
thérapeutique                                                                      la co-administration
Diltiazem 180 mg une fois par    ASC du diltiazem : ↑ 125 % (↑ 109 %               Une réduction de 50 % de la dose
jour                             ↑ 141 %)                                          initiale de diltiazem est
(400 mg d’atazanavir une fois    Cmax du diltiazem : ↑ 98 % (↑ 78 % ↑ 119 %)       recommandée, suivie d’une
par jour)                        Cmin du diltiazem : ↑ 142 % (↑ 114 %              titration et d'une surveillance
                                 ↑ 173 %)                                          de l’ECG selon les besoins.

ASC du désacétyl-diltiazem : ↑ 165 % (↑ 145 % ↑ 187 %) Cmax du désacétyl-diltiazem : ↑ 172 % (↑ 144 % ↑ 203 %) Cmin du désacétyl-diltiazem : ↑ 121 % (↑ 102 % ↑ 142 %)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé. Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co- administration du diltiazem et de REYATAZ /ritonavir n'a pas été étudiée.

Le mécanisme de l’interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Vérapamil                        Les concentrations sériques du vérapamil          Une vigilance est nécessaire
                                 peuvent être augmentées par REYATAZ du            lorsque le vérapamil est co-
                                 fait d’une inhibition du CYP3A4.                  administré au REYATAZ.

CORTICOSTEROIDES

Dexaméthasone et autres          La co-administration avec la dexaméthasone        La co-administration avec des
corticostéroïdes (toutes voies   ou d’autres corticostéroïdes inducteurs du        corticostéroïdes (toutes voies
d’administration confondues)     CYP3A peut entraîner une perte d’effet            d’administration confondues) qui
                                 thérapeutique de REYATAZ et le                    sont métabolisés par le CYP3A,
                                 développement d’une résistance à l’atazanavir     notamment lors d’une utilisation
                                 et/ou au ritonavir. Des corticostéroïdes          à long terme, peut accroître le
                                 alternatifs doivent être envisagés.               risque de développement d’effets

systémiques liés à la

                                 Le mécanisme d'interaction consiste en une        corticothérapie tels qu’un
                                 induction du CYP3A4 par la dexaméthasone          syndrome de Cushing ou une
                                 et une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir      inhibition de la fonction
                                 et/ou le ritonavir.                               surrénalienne. Le bénéfice

potentiel du traitement avec des corticoïdes par rapport au risque d'effets systémiques doit être pris en compte.

Pour la co-administration de corticostéroïdes administrés par voie cutanée sensibles à l’inhibition du CYP3A, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du corticostéroïde pour connaître les conditions et utilisations qui augmentent son absorption systémique.

Médicaments par aire                Interaction                                        Recommendations concernant
thérapeutique                                                                          la co-administration
Propionate de fluticasone           Les taux plasmatiques de propionate de             La co-administration
intranasal 50 μg 4 fois par jour    fluticasone ont augmenté significativement         concomitante de
pendant 7 jours                     alors que les taux de cortisol endogène ont        REYATAZ/ritonavir et de ces
(ritonavir gélules 100 mg deux      diminué d'environ 86 % (intervalle de              glucocorticoïdes métabolisés par
fois par jour)                      confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus     le CYP3A4 n'est pas
                                    importants sont attendus lorsque le propionate     recommandée, à moins que le
et                                  de fluticasone est inhalé. Des effets              bénéfice attendu pour le patient
                                    systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un   ne l'emporte sur le risque d'effets
Corticostéroïdes                    syndrome de Cushing ou une inhibition de la        systémiques de la corticothérapie
inhalés/intranasaux                 fonction surrénalienne ont été rapportés chez      (voir rubrique 4.4).
                                    des patients recevant le ritonavir associé au      Une réduction des doses de
                                    propionate de fluticasone inhalé ou administré     glucocorticoïdes ou le passage à
                                    par voie nasale ; ces effets pourraient            un glucocorticoïde qui n’est pas
                                    également survenir avec d'autres                   un substrat du CYP3A4 (par
                                    corticostéroïdes métabolisés par le CYP450         exemple, la béclométhasone)
                                    3A comme le budésonide. Les effets d’une           devra être envisagé et
                                    exposition systémique élevée du fluticasone        s’accompagner d’une
                                    sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont     surveillance étroite des effets
                                    pas encore connus. Le mécanisme de cette           locaux et systémiques. De plus,
                                    interaction consiste en une inhibition du          en cas d’arrêt des
                                    CYP3A4.                                            glucocorticoïdes, la diminution

progressive de la posologie devra

                                    L’utilisation concomitante de REYATAZ              être réalisée sur une période plus
                                    (avec ou sans ritonavir) et d’autres               longue.

corticostéroïdes inhalés/intranasaux produit

probablement les mêmes effets. L’utilisation concomitante de corticostéroïdes inhalés/intranasaux et de REYATAZ (avec ou sans ritonavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques des corticostéroïdes inhalés/intranasaux. À utiliser avec précaution. Envisager des solutions alternatives aux corticostéroïdes inhalés/intranasaux, notamment en cas d’utilisation à long terme. DYFONCTIONNEMENT ERECTILE Inhibiteurs des PDE5

Sildénafil, tadalafil, vardénafil Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont    Les patients doivent être informés
                                  métabolisés par le CYP3A4. La co-                    de ces éventuels effets
                                  administration de REYATAZ peut entraîner             indésirables lors de l'utilisation
                                  une augmentation des concentrations de               des inhibiteurs de la PDE5 avec
                                  l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation          REYATAZ (voir rubrique 4.4).
                                  des effets indésirables associés à l'inhibiteur      Voir aussi HYPERTENSION
                                  de la PDE5, notamment hypotension,                   ARTERIELLE PULMONAIRE
                                  anomalies visuelles et priapisme. Le                 dans ce tableau pour d'autres
                                  mécanisme de cette interaction consiste en une       informations concernant la co-
                                  inhibition du CYP3A4.                                administration de REYATAZ

avec le sildénafil.

Médicaments par aire    Interaction                                   Recommendations concernant
thérapeutique                                                         la co-administration

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’HORMONE DE LIBÉRATION DES GONADOTROPHINES (GnRH)

Elagolix                Le mécanisme d'interaction consiste en une    L’utilisation concomitante
                        augmentation anticipée de l’exposition à      d’élagolix 200 mg deux fois par
                        l’élagolix en présence d’une inhibition du    jour avec REYATAZ (avec ou
                        CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir.   sans ritonavir) pendant plus de

1 mois n’est pas recommandée, en raison du risque potentiel d’événements indésirables tels qu’une perte osseuse et une élévation des transaminases hépatiques. L’utilisation concomitante d’élagolix 150 mg une fois par jour avec REYATAZ (avec ou sans ritonavir) doit être limitée à 6 mois. INHIBITEURS DES KINASES

Fostamatinib            Le mécanisme d'interaction consiste en une    L’utilisation concomitante de
                        inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou   fostamatinib avec REYATAZ
                        le ritonavir.                                 (avec ou sans ritonavir) peut

augmenter la concentration plasmatique de R406, le métabolite actif du fostamatinib. Il convient de surveiller l’apparition des toxicités de l’exposition au R406 entraînant des effets indésirables liés à la dose tels qu’une hépatotoxicité et une neutropénie. Une réduction de la dose de fostamatinib peut être nécessaire. PHYTOTHERAPIE

Millepertuis (Hypericum La co-administration de REYATAZ avec du       La co-administration de
perforatum)             millepertuis peut entraîner une réduction     REYATAZ avec des produits

significative des concentrations plasmatiques contenant du millepertuis est

d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une contre-indiquée. induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (voir rubrique 4.3).

Médicaments par aire            Interaction                                            Recommendations concernant
thérapeutique                                                                          la co-administration

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Ethinyloestradiol 25 μg +       ASC de l’éthinyloestradiol : ↓ 19 % (↓ 25 %            Si un contraceptif oral est
norgestimate                    ↓ 13 %)                                                administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par Cmax de l’éthinyloestradiol : ↓ 16 % (↓ 26 %           REYATAZ/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100mg une   ↓ 5 %)                                                 recommandé que le contraceptif
fois par jour)                  Cmin de l’éthinyloestradiol : ↓ 37 % (↓ 45 %           oral contienne au moins 30 μg
                                ↓ 29 %)                                                d’éthinyloestradiol. De plus, le

patient sera averti de la nécessité

                                   ASC du norgestimate : ↑ 85 % (↑ 67 %                d'une observance stricte de ce
                                   ↑ 105 %)                                            schéma posologique contraceptif.
                                   Cmax du norgestimate : ↑ 68 % (↑ 51 %               La co-administration de
                                   ↑ 88 %)                                             REYATAZ/ritonavir et d'autres
                                   Cmin du norgestimate : ↑ 102 % (↑ 77 %              contraceptifs hormonaux ou des
                                   ↑ 131 %)                                            contraceptifs oraux contenant des

progestatifs autres que le

                                   Tandis que la concentration                         norgestimate n'a pas été étudiée
                                   d’éthinyloestradiol a été augmentée avec            et par conséquent doit être évitée.
                                   l'atazanavir administré seul, à cause de            Une méthode alternative fiable de
                                   l'inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4        contraception est recommandée.

par l'atazanavir, l'effet combiné d'atazanavir/ritonavir est une diminution des concentrations d’éthinyloestradiol liée à l'effet inducteur de ritonavir.

L'augmentation de l'exposition au progestatif peut induire des effets indésirables (par exemple, résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et boutons) et, en conséquence, affecter l’observance.

Ethinyloestradiol 35 μg +          ASC de l'éthinyloestradiol : ↑ 48 % (↑ 31 %
noréthindrone                      ↑ 68 %)
(atazanavir 400 mg une fois par    Cmax de l'éthinyloestradiol : ↑ 15 % (↓ 1 %
jour)                              ↑ 32 %)

Cmin de l'éthinyloestradiol : ↑ 91 % (↑ 57 % ↑ 133 %)

ASC du noréthindrone : ↑ 110 % (↑ 68 % ↑ 162 %) Cmax du noréthindrone : ↑ 67 % (↑ 42 % ↑ 196 %) Cmin de noréthindrone : ↑ 262 % (↑ 157 % ↑ 409 %)

L'augmentation de l'exposition au progestatif peut entraîner des effets secondaires (tels que résistance à l'insuline, dyslipidémie, acné et saignements), pouvant ainsi affecter l'observance. AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Simvastatine                     La simvastatine et la lovastatine sont                La co-administration de la
Lovastatine                      principalement métabolisées par le CYP3A4             simvastatine ou de la lovastatine
                                 et l'administration conjointe au REYATAZ              avec REYATAZ est contre-
                                 peut entraîner une augmentation de leurs              indiquée compte tenu du risque
                                 concentrations.                                       accru de myopathie, incluant les

rhabdomyolyses (voir rubrique 4.3).

Médicaments par aire              Interaction                                        Recommendations concernant
thérapeutique                                                                        la co-administration
Atorvastatine                     Le risque de myopathie incluant une                La co-administration de
                                  rhabomyolyse peut également être augmenté          l'atorvastatine avec REYATAZ
                                  avec l’atorvastatine, qui est également            n'est pas recommandée. Si
                                  métabolisée par le CYP3A4.                         l'utilisation de l'atorvastatine est

jugée indispensable, la dose la plus faible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance étroite des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Pravastatine                      Bien que non étudié, il existe un risque           La prudence est nécessaire en cas
Fluvastatine                      d'augmentation de l'exposition à la                de co-administration.

pravastatine ou à la fluvastatine en cas de co- administration avec les inhibiteurs de protéase. La pravastatine n'est pas métabolisée par le CYP3A4. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9. Autres agents modifiant les lipides

Lomitapide                          Le métabolisme du lomitapide dépend              La co-administration de
                                    fortement du CYP3A4 et la co-administration      lomitapide et de REYATAZ
                                    avec REYATAZ associé au ritonavir peut           associé au ritonavir est contre-
                                    entraîner une augmentation des                   indiquée en raison d'un risque
                                    concentrations.                                  potentiel d'augmentation marquée

des taux de transaminases et d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.3). AGONISTES BETA INHALES

Salmétérol             La co-administration avec REYATAZ peut                        La co-administration de
                       entraîner une augmentation des concentrations                 salmétérol avec REYATAZ n'est
                       du salmétérol et une augmentation des effets                  pas recommandée (voir
                       indésirables liés au salmétérol.                              rubrique 4.4).

Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir et/ou ritonavir. OPIOIDES

Buprénorphine, une fois par       ASC de la buprénorphine : ↑ 67 %                   La co-administration avec
jour, dose de maintien stable     Cmax de la buprénorphine : ↑ 37 %                  REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir300 mgune fois par     Cmin de la buprénorphine : ↑ 69 %                  justifie un suivi clinique des
jour associé à ritonavir 100 mg                                                      effets sédatifs et cognitifs. Une
une fois par jour)                ASC de la norbuprénorphine : ↑ 105 %               réduction de la dose de
                                  Cmax de la norbuprénorphine : ↑ 61 %               buprénorphine peut être
                                  Cmin de la norbuprénorphine : ↑ 101 %              envisagée.

Le mécanisme de l’interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l’UGT1A1. Les concentrations d’atazanavir (quand il est administré avec du ritonavir) n’ont pas été modifiées de manière significative.

Méthadone, dose de maintien       Aucun effet significatif sur les concentrations    Aucun ajustement posologique
stable                            de méthadone n’a été observé. Sachant qu’il a      n’est nécessaire si la méthadone
(atazanavir 400 mg une fois par   été démontré qu’une faible dose de ritonavir       est co-administrée avec
jour) une fois par jour           (100 mg deux fois par jour) n’a pas d’effet        REYATAZ.

significatif sur les concentrations de méthadone, il n’est pas attendu d’interaction si la méthadone est co-administrée avec du REYATAZ au vu de ces données.

Médicaments par aire   Interaction                                               Recommendations concernant
thérapeutique                                                                    la co-administration

HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE Inhibiteurs de la PDE5

Sildénafil             La co-administration avec REYATAZ peut                    Il n'a pas été établi de dose
                       provoquer une augmentation des                            tolérée et efficace pour le
                       concentrations de l'inhibiteur de la PDE5 et              sildénafil quand il est utilisé pour
                       une augmentation des effets indésirables liés à           traiter l'hypertension artérielle
                       l'inhibiteur de la PDE5.                                  pulmonaire, en cas de co-

administration avec REYATAZ.

                                 Le mécanisme de cette interaction consiste en   Le sildénafil, quand il est utilisé
                                 une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir       pour le traitement de
                                 et/ou ritonavir.                                l'hypertension artérielle

pulmonaire, est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). SEDATIFS Benzodiazépines

Midazolam                        Le midazolam et le triazolam sont très          La co-administration de
Triazolam                        largement métabolisés par le CYP3A4. La co-     REYATAZ avec du triazolam ou
                                 administration avec REYATAZ peut entraîner      du midazolam administré par
                                 une augmentation importante de la               voie orale est contre indiquée
                                 concentration de ces benzodiazépines. Aucune    (voir rubrique 4.3) alors que la
                                 étude d’interaction médicamenteuse n’a été      prudence est requise en cas de co-
                                 conduite sur la co-administration de            administration de REYATAZ
                                 REYATAZ avec les benzodiazépines. Sur la        avec le midazolam administré par
                                 base des données obtenues avec d’autres         voie parentérale. En cas de co-
                                 inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, des           administration de
                                 concentrations plasmatiques de midazolam        REYATAZ/ritonavir et du
                                 significativement plus élévées sont attendues   midazolam administré par voie
                                 quand celui-ci est administré par voie orale.   parentérale, celle-ci doit avoir
                                 Les données issues de l’utilisation             lieu dans une unité de soins
                                 concomitante du midazolam par voie              intensifs, ou une unité similaire,
                                 parentérale avec d’autres inhibiteurs de la     garantissant une étroite
                                 protéase suggèrent une augmentation possible,   surveillance clinique et une prise
                                 de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques   en charge medicale appropriée en
                                 de midazolam.                                   cas de dépression respiratoire

et/ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique doit être envisagé pour le midazolam, en particulier si plus d’une dose de midazolam est administrée.

En cas de retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4) Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à l'exception :

 de la co-administration avec le ténofovir, les inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée, et avec la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbitalqui est contre-indiquée.

 de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire, l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12 heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale journalière ne doit pas dépasser 40 mg.

      des recommandations suivantes :
             La co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de REYATAZ sans

ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban

 la co-administration de voriconazole et de REYATAZ sans ritonavir peut modifier les concentrations d'atazanavir

 la co-administration de fluticasone et de REYATAZ sans ritonavir peut augmenter les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,

 si une contraception orale est co-administrée avec REYATAZ sans ritonavir, il est recommandé qu’elle ne contienne pas plus de 30 μg d'éthinyloestradiol

 aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire

Population pédiatrique Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

Grossesse

Un grand nombre de grossesses (plus de 2 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune augmentation de la toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas non plus mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L’utilisation de REYATAZ peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Dans l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30 %) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62 %) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.

L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas REYATAZ) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15 %) nés de femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés.

Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique 5.2.

Les conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.

Allaitement

L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.

Fertilité

Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant REYATAZ (voir rubrique 4.8).

L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non- absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08

Mécanisme d’action

L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement par l’atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et elle n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.

Tableau 3 : Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)

Fréquence                                       Nouvelles substitutions aux IPs (n = 26)a
> 20 %                                                           aucune
10-20 %                                                          aucune

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL).

La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.

Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.

Tableau 4 : Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)

Fréquence                                         Nouvelles substitutions aux IPs (n = 35)a,b
> 20 %                                                    M36, M46, I54, A71, V82
10-20 %                                      L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL). b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois).

L’amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la ré-émergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patients prétraités.

La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.

Résultats cliniques

Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/mL à 48 semaines (tableau 5).

L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138 a

                                          REYATAZ/ritonavirb                       Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
                                    (300 mg/100 mg une fois par jour)                      deux fois par jour)
Paramètres                                      n = 440                                          n = 443
                                     Semaine 48         Semaine 96                   Semaine 48           Semaine 96

ARN VIH < 50 copies/mL, %

Tous les patientsd              78                   74                   76                                       68
Différence estimée                             Semaine 48 : 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %]
   [IC 95 %]d                                  Semaine 96 : 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]
Analyse en per protocole   86 (n = 392f)        91 (n = 352)         89 (n = 372)                             89 (n = 331)
Différence estiméee                             Semaine 48 : -3 % [-7,6 %, 1,5 %]
   [95 % CI]                                   Semaine 96 : 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %]

ARN VIH < 50 copies/mL, % en fonction des caractéristiques à J0d ARN VIH

   < 100,000 copies/mL     82 (n = 217)         75 (n = 217)         81 (n = 218)                             70 (n = 218)
   ≥ 100,000 copies/mL     74 (n = 223)         74 (n = 223)         72 (n = 225)                             66 (n = 225)

                                           REYATAZ/ritonavirb                      Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
                                    (300 mg/100 mg une fois par jour)                      deux fois par jour)
Paramètres                                        n = 440                                        n = 443
Taux de CD4                           78 (n = 58)         78 (n = 58)                63 (n = 48)          58 (n = 48)

< 50 cellules/mm3

   50 à < 100 cellules/mm3    76 (n = 45)        71 (n = 45)           69 (n = 29)       69 (n = 29)
   100 à                      75 (n = 106)      71 (n = 106)          78 (n = 134)      70 (n = 134)

< 200 cellules/mm3

≥ 200 cellules/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228) Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL

Tous les patients -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340) 3 Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm

Tous les patients 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

ARN VIH 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) < 100,000 copies/mL

≥ 100,000 copies/mL 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale

des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL). b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une

fois par jour). c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois

par jour). d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. e Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au

protocole. f Nombre de patients évaluables.

Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi rubrique 4.4)

Etude 136 (INDUMA) Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'’induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base de REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par REYATAZ non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n = 87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle du REYATAZ + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des patients infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-VIH < 50 copies/mL : 78 % des sujets sous REYATAZ non boosté et deux INTIs comparativement à 75 % sous REYATAZ + ritonavir et deux INTIs.

Onze sujets (13 %) dans le bras REYATAZ non boosté et 6 (7 %) dans le bras REYATAZ + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 2 dans le bras REYATAZ + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/mL durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhiniteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 1 sujet dans le bras REYATAZ + ritonavir.

Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras REYATAZ non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras REYATAZ + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras REYATAZ non boosté comparé au bras REYATAZ + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).

Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de

ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13 %) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.

Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6).

Tableau 6 : Données d’efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)

Différence moyenne sur la

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg période ATV/RTV-

Paramètre une fois par jour) deux fois par jour) LPV/RTV

n = 120 n = 123 [IC 97.5 %d]

Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL

Tous les -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 -1,93 (n = 90e)

patients (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] ARN VIH < 50 copies/mL, %f (répondeurs/évaluables) Tous les

36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA patients ARN VIH < 50 copies/mL en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0f, g % (répondeurs/évaluables)

  0-2            44 (28/63)     41 (26/63)     56 (32/57)      48 (26/54)           NA              NA
  3               18 (2/11)      9 (1/11)      38 (6/16)        33 (5/15)           NA              NA
  ≥4             27 (12/45)     24 (11/45)     28 (14/50)      20 (10/49)           NA              NA

Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 Tous les

110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) NA NA patients a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les

valeurs initiales des taux d’ARN-VIH-1 étaient de 4,4 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL). b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois

par jour). c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois

par jour). d Intervalle de confiance. e Nombre de patients évaluables. f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV

qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL était respectivement de 53 % et 43 % pour ATV/RTV et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96. g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,

G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0. NA = non applicable.

A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5 % de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (et inférieure à 50 copies/mL) dans le bras

REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %).

A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non-infériorité selon l’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (< 50 copies/mL) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.

L’efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.

Population pédiatrique L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l'efficacité de REYATAZ est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu REYATAZ une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.

Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l’utilisation de l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.

Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules de REYATAZ associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/mL (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/mL). Pour les patients pédiatriques prétraités, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1 157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/mL (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/mL).

Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424-020)

Naïfs de traitement

                                                   REYATAZ               Prétraités REYATAZ
                                                Gélules/ritonavir          Gélules/ritonavir

Paramètres

                                             (300 mg/100 mg une fois    (300 mg/100 mg une fois
                                                    par jour)                  par jour)
                                                      n = 16                     n = 25

ARN VIH < 50 copies/mL, %a

Tous les patients 81 (13/16) 24 (6/25) ARN VIH < 400 copies/mL, %a

Tous les patients 88 (14/16) 32 (8/25) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

Tous les patients 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)

Naïfs de traitement

                                                 REYATAZ                Prétraités REYATAZ
                                              Gélules/ritonavir            Gélules/ritonavir

Paramètres (300 mg/100 mg une fois (300 mg/100 mg une fois

                                                  par jour)                   par jour)
                                                    n = 16                      n = 25

c ARN VIH < 50 copies/mL en fonction des substitutions selectionnées aux IP , % (répondeurs/évaluablesd)

0-2                                                  NA                        27 (4/15)
3                                                    NA                            -
≥4                                                   NA                         0 (0/3)

a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. b Nombre de patients évaluables. c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,

N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.

NA : non applicable.

La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH ; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.

Absorption : Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4 466 (42 %) ng/mL pour l’atazanavir avec un temps pour la Cmax d’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l’ASC pour l’atazanavir étaient respectivement de 654 (76 %) ng/mL et de 44 185 (51 %) ng.h/mL.

Chez les patients infectés par le VIH (n = 13), les doses répétées de REYATAZ 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax d'atazanavir de 2 298 (71) ng/mL, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne géométique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/mL et 14 874 (91) ng•h/mL.

Effet de l'alimentation : La co-administration de REYATAZ et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg de REYATAZ et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33 % de l’ASC et une augmentation de 40 % à la fois de la Cmax et de la concentration d’atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11 % des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33 % en raison d’une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration de REYATAZ associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d’environ 25 % par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit être administré avec de la nourriture.

Distribution : la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86 % pour une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/mL. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1- glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement, à la concentration de 1.000 ng/mL). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.

Métabolisme : les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites

oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.

Elimination : après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79 % et 13 % de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20 % et 7 % de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7 % après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.

Populations particulières

Insuffisance rénale : chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait approximativement 7 % de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles sur l’utilisation de REYATAZ associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration de REYATAZ (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir ont été diminués de 30 à 50 % chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique : l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. REYATAZ (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC(0-∞) était plus élevée de 42 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Âge/Sexe : une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.

Race : une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.

Grossesse : Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant REYATAZ gélules avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun

Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg

2ème trimestre 3ème trimestre post-partuma Paramètre pharmacocinétique

(n = 9) (n = 20) (n = 36) Cmax ng/mL

3 729,09 3 291,46 5 649,10 Moyenne géométrique

(39) (48) (31) (CV%) ASC ng•h/mL

34 399,1 34 251,5 60 532,7 Moyenne géométrique

(37) (43) (33) (CV%) Cmin ng/mLb

663,78 668,48 1 420,64 Moyenne géométrique

(36) (50) (47) (CV%) a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26 % à 40 % plus élevées pendant la période

post-partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH. bC min est la concentration 24 heures après l'administration.

Patients pédiatriques Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes géométriques d’exposition d’atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.

Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15 % avec une concentration d’atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d’action (DPA90) a été augmentée de 13 % avec des concentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir rubrique 4.9).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des

lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.

Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogeniques in vitro.

Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les rats mâles.

L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.

Sans objet.

2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

REYATAZ 200 mg gélules

Chaque étui contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) ou trois flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé(s) par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 60 gélules.

Chaque étui contient 60 x1 gélules, 10 plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium de 6 x1 gélules prédécoupées pour délivrance à l’unité.

REYATAZ 300 mg gélules

Chaque étui contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) ou trois flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé(s) par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 30 gélules.

Chaque étui contient 30 x1 gélules, 5 plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium de 6 x1 gélules prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

EU/1/03/267/005-006 ; 008-011

DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 02 mars 2004 Date du dernier renouvellement de l'autorisation : 06 février 2009

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/