Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co- administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. La co- administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similaires aux recommandations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre- indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « darunavir boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

 Médicaments par classe          Interaction                           Recommandations concernant
 thérapeutique                   Variation de la moyenne               la co-administration

géométrique (%) ANTIRÉTROVIRAUX du VIH Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

 Dolutégravir                    dolutégravir ASC ↓ 22%                Le darunavir boosté et le
                                 dolutégravir C24h ↓38%                dolutégravir peuvent être utilisés
                                 dolutégravir Cmax ↓ 11%               sans adaptation posologique.

darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques

Raltégravir Certaines études cliniques suggèrent A ce jour, l’effet du raltégravir sur que le raltégravir peut entraîner une les concentrations plasmatiques du faible diminution des concentrations darunavir ne parait pas être

plasmatiques du darunavir. cliniquement significatif. Le darunavir boosté et le raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe          Interaction                       Recommandations concernant
thérapeutique                   Variation de la moyenne           la co-administration

géométrique (%) Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine                      didanosine ASC ↓ 9%               Le darunavir boosté et la
400 mg une fois par jour        didanosine Cmin ND                didanosine peuvent être utilisés
                                didanosine Cmax ↓ 16%             sans adaptation posologique.
                                darunavir ASC ↔                   La didanosine doit être
                                darunavir Cmin ↔                  administrée à jeun, soit 1 heure
                                darunavir Cmax ↔                  avant ou 2 heures après la prise de

darunavir boosté avec de la nourriture.

Ténofovir disoproxil            ténofovir ASC ↑ 22%               La surveillance de la fonction
245 mg une fois par jour‡       ténofovir Cmin ↑ 37%              rénale peut être indiquée lorsque
                                ténofovir Cmax ↑ 24%              du darunavir boosté est associé au

#

darunavir ASC ↑ 21% ténofovir disoproxil, en particulier #

darunavir Cmin ↑ 24% chez les patients présentant une #

                                  darunavir Cmax ↑ 16%            maladie systémique ou rénale
                                (↑ ténofovir par effet sur les    sous-jacente ou chez les patients
                                transporteurs MDR-1 tubulaires    prenant des agents
                                rénaux)                           néphrotoxiques.

Le darunavir co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l’adaptation posologique du ténofovir disoproxil.

Emtricitabine/ténofovir       Ténofovir alafénamide ↔                   La dose recommandée
alafénamide                   Ténofovir ↑                               d’emtricitabine/ténofovir

alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co- administration avec le darunavir boosté.

Abacavir                      Non étudié. Sur la base des différentes   Le darunavir boosté peut être
Emtricitabine                 voies d’élimination des autres INTI       utilisé avec ces INTI sans
Lamivudine                    zidovudine, emtricitabine, stavudine,     adaptation posologique.
Stavudine                     lamivudine, qui sont principalement
Zidovudine                    excrétés par le rein et l’abacavir pour   Le darunavir co-administré avec le
                              lesquels le métabolisme n’est pas         cobicistat diminue la clairance de
                              dépendant du CYP450, aucune               la créatinine. Se reporter à la
                              interaction n’est attendue entre ces      rubrique 4.4 si la clairance de la
                              médicaments et le darunavir boosté.       créatinine est utilisée pour

l’adaptation posologique de l’emtricitabine ou de la lamivudine.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                             Recommandations concernant
thérapeutique                  Variation de la moyenne                 la co-administration

géométrique (%) Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz                      éfavirenz ASC ↑ 21%                     Une surveillance clinique de la
600 mg une fois par jour       éfavirenz Cmin ↑ 17%                    toxicité sur le système nerveux
                               éfavirenz Cmax ↑ 15%                    central associée à une

#

darunavir ASC ↓ 13% augmentation de l’exposition à #

darunavir Cmin ↓ 31% l’éfavirenz peut être recommandée #

darunavir Cmax ↓ 15% lorsque le darunavir co-administré (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) avec une faible dose de ritonavir (↓ darunavir par induction du CYP3A) est associé à l’éfavirenz.

L’association d’éfavirenz avec du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4).

La co-administration avec du darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Etravirine                    étravirine ASC ↓ 37%                        Le darunavir co-administré avec
100 mg deux fois par jour     étravirine Cmin ↓ 49%                       une faible dose de ritonavir et
                              étravirine Cmax ↓ 32%                       avec l’étravirine à la dose de
                              darunavir ASC ↑ 15%                         200 mg deux fois par jour peut
                              darunavir Cmin ↔                            être utilisé sans adaptation
                              darunavir Cmax ↔                            posologique.

La co-administration avec du darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Névirapine                    névirapine ASC ↑ 27%                        Le darunavir co-administré avec
200 mg deux fois par jour     névirapine Cmin ↑ 47%                       une faible dose de ritonavir et de
                              névirapine Cmax ↑ 18%                       la névirapine peut être utilisé sans

#

les concentrations de darunavir étaient adaptation posologique. conformes aux données historiques.

                              (↑ névirapine par inhibition du             La co-administration avec du
                              CYP3A)                                      darunavir associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine                   rilpivirine ASC ↑ 130%                      Le darunavir boosté et la
150 mg une fois par jour      rilpivirine Cmin ↑ 178%                     rilpivirine peuvent être utilisés
                              rilpivirine Cmax ↑ 79%                      sans adaptation posologique.

darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                             Recommandations concernant
thérapeutique                  Variation de la moyenne                 la co-administration

géométrique (%) Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir †

Atazanavir                     atazanavir ASC ↔                        Le darunavir co-administré avec
300 mg une fois par jour       atazanavir Cmin ↑ 52%                   une faible dose de ritonavir et de
                               atazanavir Cmax ↓ 11%                   l’atazanavir peut être utilisé sans

#

darunavir ASC ↔ adaptation posologique. # darunavir Cmin ↔ #

darunavir Cmax ↔ Le darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé

                               Atazanavir : comparaison de             en association avec un autre agent
                               atazanavir/ritonavir 300/100 mg une     antirétroviral qui nécessite une

fois par jour vs. atazanavir 300 mg une potentialisation

                               fois par jour en association avec       pharmacocinétique par co-
                               darunavir/ritonavir 400/100 mg deux     administration avec un inhibiteur
                               fois par jour.                          du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

Indinavir                      indinavir ASC ↑ 23%                     Lorsqu’il est associé à du
800 mg deux fois par jour      indinavir Cmin ↑ 125%                   darunavir co-administré avec une
                               indinavir Cmax ↔                        faible dose de ritonavir, une

#

darunavir ASC ↑ 24% adaptation de la dose d’indinavir #

darunavir Cmin ↑ 44% de 800 mg deux fois par jour à #

darunavir Cmax ↑ 11% 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d’intolérance. Indinavir : comparaison de

                               indinavir/ritonavir 800/100 mg deux     Le darunavir co-administré avec le
                               fois par jour vs.                       cobicistat ne doit pas être utilisé
                               indinavir/darunavir/ritonavir           en association avec un autre agent
                               800/400/100 mg deux fois par jour.      antirétroviral qui nécessite une
                               Darunavir : comparaison de              potentialisation
                               darunavir/ritonavir 400/100 mg deux     pharmacocinétique par co-
                               fois par jour vs. darunavir/ritonavir   administration avec un inhibiteur
                               400/100 mg en association avec          du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

indinavir 800 mg deux fois par jour.

Saquinavir                     #
                                 darunavir ASC ↓ 26%                   Il n’est pas recommandé
1 000 mg deux fois par jour    #
                                 darunavir Cmin ↓ 42%                  d’associer du darunavir co-

#

                                 darunavir Cmax ↓ 17%                  administré avec une faible dose de
                               saquinavir ASC ↓ 6%                     ritonavir et le saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6% Le darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent Saquinavir : comparaison de antirétroviral qui nécessite une saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg potentialisation deux fois par jour vs. pharmacocinétique par co- saquinavir/darunavir/ritonavir administration avec un inhibiteur 1 000/400/100 mg deux fois par jour du CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                              Recommandations concernant
thérapeutique                  Variation de la moyenne                  la co-administration

géométrique (%) Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir †

Lopinavir/ritonavir            lopinavir ASC ↑ 9%                       En raison d’une diminution de
400/100 mg deux fois par       lopinavir Cmin ↑ 23%                     l’exposition (ASC) au darunavir
jour                           lopinavir Cmax ↓ 2%                      de 40%, des doses appropriées de
                               darunavir ASC ↓ 38%‡                     l’association n’ont pas été établies.
                               darunavir Cmin ↓ 51%‡                    En conséquence, l’utilisation
                               darunavir Cmax ↓ 21%‡                    concomitante de darunavir boosté
Lopinavir/ritonavir            lopinavir ASC ↔                          et de l’association
533/133.3 mg deux fois par     lopinavir Cmin ↑ 13%                     lopinavir/ritonavir est contre-
jour                           lopinavir Cmax ↑ 11%                     indiquée (voir rubrique 4.3).

darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc                      maraviroc ASC ↑ 305%                     La dose de maraviroc doit être de
150 mg deux fois par jour      maraviroc Cmin ND                        150 mg deux fois par jour
                               maraviroc Cmax ↑ 129%                    lorsqu’il est co-administré avec du
                               les concentrations de darunavir,         darunavir boosté.

ritonavir étaient conformes aux données historiques ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1 ADRÉNERGIQUES

Alfuzosine                     En théorie, le darunavir est susceptible La co-administration de darunavir
                               d’augmenter les concentrations           boosté et d’alfuzosine est contre-
                               plasmatiques de l’alfuzosine.            indiquée (voir rubrique 4.3).

(inhibition du CYP3A) ANESTHÉSIQUES

Alfentanil                     Non étudié. Le métabolisme de            L’utilisation concomitante avec du
                               l’alfentanil dépend du CYP3A et peut     darunavir boosté peut nécessiter
                               par conséquent être inhibé par le        de diminuer la posologie de
                               darunavir boosté.                        l’alfentanil et nécessite une

surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée. ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide                   Non étudié. Le darunavir boosté est      La prudence est justifiée et une
Flécaïnide                     susceptible d’augmenter les              surveillance des concentrations
Lidocaïne (systémique)         concentrations plasmatiques de ces       thérapeutiques, si disponibles, est
Mexilétine                     antiarythmiques.                         recommandée pour ces
Propafénone                    (inhibition du CYP3A et/ou CYP2D6) antiarythmiques lorsqu’ils sont co-

administrés avec du darunavir boosté.

Amiodarone                                                                La co-administration de de
Bépridil                                                                  darunavir boosté avec
Dronédarone                                                               l’amiodarone, le bépridil, le
Ivabradine                                                                dronédarone, l’ivabradine, la
Quinidine                                                                 quinidine et la ranolazine est
Ranolazine                                                                contre-indiquée (voir rubrique

4.3).

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe    Interaction                            Recommandations concernant
thérapeutique             Variation de la moyenne                la co-administration

géométrique (%)

Digoxine                  digoxine ASC ↑ 61%                     Étant donné que la digoxine a une
0.4 mg en dose unique     digoxine Cmin ND                       faible marge thérapeutique, il est
                          digoxine Cmax ↑ 29%                    recommandé d’initier le traitement
                          (↑ digoxine probablement par           par la dose de digoxine la plus
                          inhibition de la P-gp)                 faible possible chez les patients

traités par du darunavir boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient. ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine           clarithromycine ASC ↑ 57%              La prudence est nécessaire lorsque
500 mg deux fois par jour clarithromycine Cmin ↑ 174%            la clarithromycine est associée à
                          clarithromycine Cmax ↑ 26%             du darunavir boosté.

# darunavir ASC ↓ 13% #

darunavir Cmin ↑ 1% Pour la posologie recommandée #

                            darunavir Cmax ↓ 17%                 chez les patients atteints
                          Les concentrations du                  d’insuffisance rénale, le Résumé
                          14-OH-clarithromycine n’étaient pas    des Caractéristiques du Produit de

détectables en cas d’association avec la clarithromycine doit être

du darunavir/ritonavir. consulté. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp) ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

Apixaban                  Non étudié. La co-administration de    L’utilisation de darunavir boosté
Rivaroxaban               darunavir boosté avec ces              avec un anticoagulant oral direct
                          anticoagulants peut augmenter la       (AOD) qui est métabolisé par
                          concentration de l’anticoagulant.      CYP3A4 et transporté par P-gp
                          (inhibition du CYP3A et/ou de la P-    n’est pas recommandée car elle
                          gp).                                   peut entraîner une augmentation

du risque de saignements.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe Interaction                         Recommandations concernant
thérapeutique          Variation de la moyenne             la co-administration

géométrique (%)

Dabigatran étexilate   dabigatran étexilate (150 mg) :     Darunavir/ritonavir :
Edoxaban               darunavir/ritonavir 800/100 mg dose Une surveillance clinique et une
                       unique :                            réduction de la dose sont
                       dabigatran ASC ↑ 72%                nécessaires lorsqu'un AOD
                       dabigatran Cmax ↑ 64%               transporté par P-gp mais non

métabolisé par le CYP3A4, darunavir/ritonavir 800/100 mg une notamment le dabigatran étexilate

                       fois par jour :                     et l’edoxaban, est administré
                       dabigatran ASC ↑ 18%                conjointement avec le
                       dabigatran Cmax ↑ 22%               darunavir/rtv.

                           darunavir/cobicistat 800/150 mg dose    Darunavir/cobicistat :
                           unique :                                Une surveillance clinique et une
                           dabigatran ASC ↑ 164%                   réduction de la dose sont
                           dabigatran Cmax ↑ 164%                  nécessaires lorsqu'un AOD

transporté par P-gp mais non

                           darunavir/cobicistat 800/150 mg une     métabolisé par le CYP3A4,
                           fois par jour :                         notamment le dabigatran étexilate
                           dabigatran ASC ↑ 88%                    et l’edoxaban, est administré
                           dabigatran Cmax ↑ 99%                   conjointement avec le

darunavir/cobi.

Ticagrelor                 En théorie, la co-administration de     L’administration concomitante de
                           darunavir boosté avec le ticagrelor     darunavir boosté avec du
                           peut augmenter les concentrations du    ticagrelor est contre-indiquée (voir
                           ticagrelor (inhibition du CYP3A et/ou   rubrique 4.3).

de la glycoprotéine P)

Clopidogrel                Non étudié. Il est attendu que la co-   La co-administration de
                           administration de clopidogrel avec le   clopidogrel avec le darunavir
                           darunavir boosté entraine une           boosté n’est pas recommandée.

diminution de la concentration plasmatique en métabolites actifs du

                           clopidogrel, ce qui peut réduire        Il est recommandé d’utiliser
                           l’activité antiplaquettaire du          d’autres antiplaquettaires qui ne
                           clopidogrel.                            sont pas affectés par l’inhibition

ou l’induction du CYP (par ex. prasugrel).

Warfarine                  Non étudié. Les concentrations de       Il est recommandé de surveiller
                           warfarine peuvent être modifiées        l’INR (international normalised
                           quand elle est co-administrée avec du   ratio) lorsque la warfarine est
                           darunavir boosté.                       associée à du darunavir boosté.

ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital              Non étudié. Le phénobarbital et la      Le darunavir co-administré avec
Phénytoïne                 phénytoïne peuvent entraîner une        une faible dose de ritonavir ne doit
                           diminution des concentrations           pas être associé à ces
                           plasmatiques de darunavir et de son     médicaments.

booster pharmacocinétique.

(induction des enzymes CYP450) L’utilisation de ces médicaments avec du darunavir/cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe    Interaction              Recommandations concernant
thérapeutique             Variation de la moyenne  la co-administration

géométrique (%)

Carbamazépine carbamazépine ASC ↑ 45% Aucune adaptation de la dose de 200 mg deux fois par jour carbamazépine Cmin ↑ 54% darunavir/ritonavir n’est carbamazépine Cmax ↑ 43% recommandée. Si l’association de

                          darunavir ASC ↔          darunavir/ritonavir et de la
                          darunavir Cmin ↓ 15%     carbamazépine s’avère nécessaire,
                          darunavir Cmax ↔         la survenue possible d’effets

indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d’association à du darunavir/ritonavir.

L’utilisation de la carbamazépine avec du darunavir co-administré avec le cobicistat est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Clonazépam                Non étudié. La co-administration de       Une surveillance clinique est
                          darunavir boosté avec le clonazépam       recommandée lorsque du
                          peut augmenter les concentrations du      darunavir boosté est co-administré
                          clonazépam. (Inhibition du CYP3A)         avec du clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine                paroxétine ASC ↓ 39%                      Si des antidépresseurs sont co-
20 mg une fois par jour   paroxétine Cmin ↓ 37%                     administrés avec du darunavir
                          paroxétine Cmax ↓ 36%                     boosté, il est recommandé de

#

darunavir ASC ↔ réaliser un dosage de #

darunavir Cmin ↔ l’antidépresseur reposant sur #

                            darunavir Cmax ↔                        l’évaluation clinique de la réponse
Sertraline                sertraline ASC ↓ 49%                      à l’antidépresseur. De plus, la
50 mg une fois par jour   sertraline Cmin ↓ 49%                     réponse à l’antidépresseur doit
                          sertraline Cmax ↓ 44%                     être surveillée chez les patients

#

darunavir ASC ↔ stabilisés sous antidépresseurs qui #

darunavir Cmin ↓ 6% initient un traitement par du #

darunavir Cmax ↔ darunavir boosté.

Contrairement à ces données obtenues avec du darunavir/ritonavir, le darunavir/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Amitriptyline             L’utilisation concomitante de             Une surveillance clinique est
Désipramine               darunavir boosté et de ces                recommandée lorsque le darunavir
Imipramine                antidépresseurs peut augmenter les        boosté est co-administré avec ces
Nortriptyline             concentrations de l’antidépresseur.       antidépresseurs et une adaptation
Trazodone                 (inhibition du CYP2D6 et/ou du            posologique de l’antidépresseur
                          CYP3A).                                   peut être nécessaire.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe  Interaction                            Recommandations concernant
thérapeutique           Variation de la moyenne                la co-administration

géométrique (%) ANTIDIABÉTIQUES

Metformine              Non étudié. En théorie, le darunavir   Une surveillance attentive des
                        co-administré avec du cobicistat est   patients et une adaptation
                        susceptible d’augmenter les            posologique de la metformine est
                        concentrations plasmatiques de la      recommandée chez les patients qui
                        metformine.                            prennent du darunavir co-
                        (inhibition de MATE1)                  administré avec du cobicistat.

(non applicable pour le darunavir co-administré avec du ritonavir) ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone Non étudié. La co-administration de la dompéridone avec darunavir boosté est contre-indiquée. ANTIFONGIQUES

Voriconazole            Non étudié. Le ritonavir peut diminuer Le voriconazole ne doit pas être
                        les concentrations plasmatiques de     co-administré à du darunavir
                        voriconazole.                          boosté sauf si une évaluation du
                        (induction des enzymes CYP450)         rapport bénéfice/risque justifie

l’utilisation du voriconazole. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec du darunavir associé au cobicistat. (inhibition des enzymes du CYP450)

Fluconazole             Non étudié. Le darunavir boosté peut   La prudence est justifiée et une
Isavuconazole           augmenter les concentrations           surveillance clinique est
Itraconazole            plasmatiques de l’antifongique Le      recommandée.
Posaconazole            posaconazole, l’isavuconazole,         Lorsqu’une co-administration est
                        l’itraconazole ou le fluconazole       nécessaire, la dose journalière
                        peuvent augmenter les concentrations   d’itraconazole ne doit pas
                        du darunavir.                          dépasser 200 mg.

(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

Clotrimazole Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et de darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population) MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Colchicine         Non étudié. L’utilisation concomitante        Une réduction de la dose de la
                   de la colchicine et de du darunavir           colchicine ou une interruption du
                   boosté peut augmenter l’exposition à la       traitement par la colchicine est
                   colchicine.                                   recommandée chez les patients
                   (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)        avec une fonction rénale ou

hépatique normale si un traitement par du darunavir boosté est nécessaire. L’utilisation concomitante de darunavir boosté et de colchicine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe     Interaction                            Recommandations concernant
thérapeutique              Variation de la moyenne                la co-administration

géométrique (%) ANTIPALUDIQUES

Artéméther/                artéméther ASC ↓ 16%                   Darunavir boosté et
Luméfantrine               artéméther Cmin ↔                      artéméther/luméfantrine peuvent
80/480 mg, 6 doses à 0, 8, artéméther Cmax ↓ 18%                  être utilisés en association sans
24, 36, 48, et 60 heures   dihydroartémisinine ASC ↓ 18%          adaptation posologique ;
                           dihydroartémisinine Cmin ↔             cependant, en raison de
                           dihydroartémisinine Cmax ↓ 18%         l'augmentation de l'exposition à la
                           luméfantrine ASC ↑ 175%                luméfantrine, l'association doit
                           luméfantrine Cmin ↑ 126%               être utilisée avec prudence.

luméfantrine Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine                Non étudié. La rifapentine et la       L’association de la rifapentine et
Rifapentine                rifampicine sont des puissants         de du darunavir boosté n’est pas
                           inducteurs du CYP3A et il a été        recommandée.

montré que la rifapentine et la

                           rifampicine provoquaient               L’association de la rifampicine et
                           d’importantes diminutions des          de du darunavir boosté est contre-

concentrations d’autres inhibiteurs de indiquée (voir rubrique 4.3). protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres anti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe  Interaction                               Recommandations concernant
thérapeutique           Variation de la moyenne                   la co-administration

géométrique (%)

Rifabutine              rifabutine ASC** ↑ 55%                    Une réduction de la dose de
150 mg un jour sur deux rifabutine Cmin** ↑ ND                    rifabutine de 75% par rapport à la
                        rifabutine Cmax** ↔                       dose habituelle de 300 mg/jour
                        darunavir ASC ↑ 53%                       (soit rifabutine 150 mg un jour sur
                        darunavir Cmin ↑ 68%                      deux) et une surveillance accrue
                        darunavir Cmax ↑ 39%                      des effets indésirables liés à la

**

somme des formes actives de la rifabutine est justifiée chez les rifabutine (molécule mère + métabolite patients recevant l’association

25-O-désacétylé) avec du darunavir co-administré avec le ritonavir. En cas de

L’étude d’interaction a montré une problèmes de tolérance, une exposition systémique quotidienne à la augmentation supplémentaire de

                        rifabutine comparable entre le            l’espacement des doses de
                        traitement par la rifabutine seule à la   rifabutine et/ou une surveillance
                        dose de 300 mg une fois par jour et le    des concentrations de rifabutine

traitement par la rifabutine à la dose de doivent être envisagées.

                        150 mg un jour sur deux associé à du      Les recommandations officielles
                        darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg        doivent être prises en compte pour
                        deux fois par jour) avec une              le traitement de la tuberculose
                        augmentation d’environ 10 fois de         chez les patients infectés par le

l’exposition quotidienne au métabolite VIH.

                        actif 25-O-désacétylrifabutine. De        Sur la base du profil de tolérance
                        plus, l’ASC de la somme des formes        du darunavir/ritonavir,

actives de la rifabutine (molécule mère l’augmentation de l’exposition au

                        + métabolite 25-O-désacétyle) a été       darunavir en présence de
                        multipliée par 1,6, tandis que la Cmax    rifabutine ne nécessite pas une
                        restait comparable.                       adaptation posologique du
                        Aucune donnée sur la comparaison          darunavir/ritonavir.
                        avec la dose de référence de 150 mg       Sur la base d’une modélisation
                        une fois par jour n’est disponible.       pharmacocinétique, cette

réduction de la dose de 75%

                        (La rifabutine est un inducteur et un     s’applique également aux patients
                        substrat du CYP3A). Une                   recevant la rifabutine à des doses
                        augmentation de l’exposition              autres que 300 mg/jour.

systémique au darunavir a été observée

                        lorsque le darunavir co-administré        La co-administration de darunavir
                        avec 100 mg de ritonavir était co-        associé au cobicistat avec la
                        administré avec 150 mg de rifabutine      rifabutine n’est pas recommandée.

un jour sur deux. ANTICANCÉREUX

Dasatinib               Non étudié. Le darunavir boosté est       Les concentrations de ces
Nilotinib               susceptible d’augmenter les               médicaments peuvent être
Vinblastine             concentrations plasmatiques de ces        augmentées lors de la co-
Vincristine             anticancéreux.                            administration avec du darunavir
                        (inhibition du CYP3A)                     boosté conduisant à un risque

accru d’effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé à du darunavir boosté.

Evérolimus                                                          L’utilisation concomitante de
Irinotécan                                                          l’évérolimus ou de l’irinotécan et

du darunavir boosté n’est pas recommandée.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe  Interaction                           Recommandations concernant
thérapeutique           Variation de la moyenne               la co-administration

géométrique (%) ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

Quétiapine               Non étudié. Le darunavir boosté est  L’administration concomitante de
                         susceptible d’augmenter les          du darunavir boosté et de la
                         concentrations plasmatiques de ces   quétiapine est contre-indiquée car
                         anti-psychotiques.                   elle peut augmenter la toxicité liée
                         (inhibition du CYP3A)                à la quétiapine. Des

concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).

Perphénazine             Non étudié. Le darunavir boosté est  Une diminution de la posologie
Rispéridone              susceptible d’augmenter les          peut être nécessaire pour ces
Thioridazine             concentrations plasmatiques de ces   médicaments lorsqu’ils sont co-
                         antipsychotiques.                    administrés avec du darunavir
                         (inhibition du CYP3A, du CYP2D6      boosté.

et/ou de la P-gp)

Lurasidone                                                    L’administration concomitante de
Pimozide                                                      darunavir boosté et de lurasidone,
Sertindole                                                    pimozide ou sertindole est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3). β-BLOQUANTS

Carvédilol              Non étudié. Le darunavir boosté est   Une surveillance clinique est
Métoprolol              susceptible d’augmenter les           recommandée lors de la co-
Timolol                 concentrations plasmatiques de ces β– administration du darunavir boosté
                        bloquants.                            et des β–bloquants. Une plus
                        (inhibition du CYP2D6)                faible posologie du β–bloquant

doit être envisagée. INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine              Non étudié. Le darunavir boosté est   Une surveillance clinique des
Diltiazem               susceptible d’augmenter les           effets thérapeutiques et
Félodipine              concentrations plasmatiques des       secondaires est recommandée
Nicardipine             inhibiteurs de canaux calciques.      lorsque ces médicaments sont co-
Nifédipine              (inhibition du CYP3A et/ou du         administrés avec du darunavir
Vérapamil               CYP2D6)                               boosté.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                              Recommandations concernant
thérapeutique                  Variation de la moyenne                  la co-administration

géométrique (%) CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes               Fluticasone : au cours d’une étude       L’utilisation concomitante de
principalement métabolisés     clinique conduite chez des sujets sains, darunavir boosté et de
par le CYP3A (incluant la      au cours de laquelle le ritonavir sous   corticostéroïdes (toutes voies
bétaméthasone, le              forme de capsules a été administré à la d’administration) qui sont

budésonide, le fluticasone, le posologie de 100 mg deux fois par jour métabolisés par le CYP3A peut

mométasone, la prednisone      en association avec 50 μg de             augmenter le risque de
et le triamcinolone)           propionate de fluticasone par voie       développement d’effets
                               nasale (4 fois par jour) pendant sept    systémiques des effets
                               jours, les concentrations plasmatiques   corticostéroïdes, y compris le
                               de propionate de fluticasone ont         syndrome de Cushing et la
                               augmenté significativement, alors que    suppression surrénalienne.

les taux de cortisol endogène ont

                               diminué d’environ 86% (avec un           La co-administration avec des
                               intervalle de confiance à 90% : 82 à     corticostéroïdes métabolisés par le
                               89%). Des effets plus importants sont    CYP3A n’est pas recommandée à
                               attendus lorsque le fluticasone est      moins que les bénéfices potentiels

inhalé. Des effets systémiques liés à la pour le patient soient supérieurs corticothérapie tels qu’un syndrome de aux risques, auquel cas celui-ci Cushing et une inhibition des fonctions doit être surveillé pour détecter

surrénaliennes ont été rapportés chez d’éventuels effets systémiques des des patients recevant du ritonavir et du corticostéroïdes. fluticasone inhalé ou administré par

                               voie nasale. Les effets d’une            D’autres corticostéroïdes, moins
                               exposition systémique élevée du          dépendants du métabolisme du
                               fluticasone sur les taux plasmatiques    CYP3A, par exemple la

de ritonavir ne sont pas encore connus. béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pour

Autres corticostéroïdes : interaction l’utilisation à long terme. non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter en cas de co- administration avec du darunavir boosté, entraînant ainsi une réduction des concentrations sériques de cortisol.

Dexaméthasone (par voie        Non étudié. Le dexaméthasone peut        Le dexaméthasone par voie
systémique)                    diminuer l’exposition au darunavir.      systémique doit être utilisé avec
                               (induction du CYP3A)                     précaution lorsqu’il est associé à

du darunavir boosté. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE

Bosentan                       Non étudié. L’utilisation concomitante En cas d’administration
                               du bosentan et du darunavir boosté       concomitante avec du darunavir et
                               peut augmenter les concentrations        une faible dose de ritonavir, la
                               plasmatiques du bosentan.                tolérance du bosentan doit être
                               Le bosentan est susceptible de           surveillée.

diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son La co-administration de darunavir

                               booster pharmacocinétique.               associé au cobicistat et du
                               (induction du CYP3A).                    bosentan n’est pas recommandée.

ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE DU VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC) Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprévir Le darunavir boosté peut augmenter L’utilisation concomitante de l'exposition au grazoprévir. (inhibition darunavir boosté et d’elbasvir/de

du CYP3A et de l’OATP1B). grazoprévir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe   Interaction                              Recommandations concernant
thérapeutique            Variation de la moyenne                  la co-administration

géométrique (%)

Glécaprévir/pibrentasvir En théorie, darunavir boosté peut        La co-administration de darunavir
                         augmenter l’exposition au glécaprévir    boosté avec

et au pibrentasvir (inhibition de la P- glécaprévir/pibrentasvir n’est pas

gp, de la BCRP et/ou de recommandée. l’OATP1B1/3). PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum  Non étudié. Le millepertuis peut         Le darunavir boosté ne doit pas
perforatum)              diminuer les concentrations              être utilisé avec des produits
                         plasmatiques de darunavir ou de son      contenant du millepertuis
                         booster pharmacocinétique.               (Hypericum perforatum), (voir
                         (induction du CYP450)                    rubrique 4.3). Chez un patient

prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis. INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine              Non étudié. Il est attendu que les       L’augmentation des
Simvastatine             concentrations plasmatiques de la        concentrations plasmatiques de la

lovastatine et de la simvastatine soient lovastatine et de la simvastatine

                         augmentées de manière importante         peut provoquer des myopathies,
                         lorsqu’ils sont co-administrés avec du   incluant des rhabdomyolyses.
                         darunavir boosté.                        L’utilisation concomitante de
                         (inhibition du CYP3A)                    darunavir boosté avec la

lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine            atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois             Lorsque l’administration
10 mg une fois par jour  atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois        d’atorvastatine et de darunavir
                         atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois             boosté est souhaitée, il est

#

darunavir/ritonavir recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une

                         atorvastatine ASC ↑ 290 % Ω              fois par jour. Une augmentation
                         atorvastatine Cmax ↑ 319 % Ω             progressive de la dose
                         atorvastatine Cmin ND Ω                  d’atorvastatine peut être envisagée

Ω

avec darunavir/cobicistat en fonction de la réponse clinique. 800/150 mg

Pravastatine             pravastatine ASC ↑ 81%¶                  Lorsque l’association de
40 mg en dose unique     pravastatine Cmin ND                     pravastine et de darunavir boosté
                         pravastatine Cmax ↑ 63%                  est souhaitée, il est recommandé

¶ une augmentation jusqu’à 5 fois a été de débuter par la dose de

                         observée chez un nombre limité de        pravastatine la plus faible possible
                         sujets                                   et d’augmenter les doses jusqu’à

l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe      Interaction                             Recommandations concernant
thérapeutique               Variation de la moyenne                 la co-administration

géométrique (%)

Rosuvastatine               rosuvastatine ASC ↑ 48%║                Lorsque l’administration de la
10 mg une fois par jour     rosuvastatine Cmax ↑ 144%║              rosuvastatine et de darunavir

║ sur la base de données publiées avec boosté est nécessaire, il est

darunavir/ritonavir recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible

                            rosuvastatine ASC ↑ 93%§                possible et d’augmenter la dose
                            rosuvastatine Cmax ↑ 277%§              jusqu’à obtention de l’effet
                            rosuvastatine Cmin ND§                  clinique recherché tout en

§ avec darunavir/cobicistat 800/150 mg surveillant la tolérance. AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide                  En théorie, le darunavir boosté devrait La co-administration est contre-
                            augmenter l’exposition au lomitapide    indiquée (voir rubrique 4.3).

en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A) ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

Ranitidine                  #
                              darunavir ASC ↔                       Le darunavir boosté peut être co-
150 mg deux fois par jour   #
                              darunavir Cmin ↔                      administré avec les antagonistes

#

darunavir Cmax ↔ des récepteurs H2 sans adaptation posologique. IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine                Non étudié. L’exposition à ces          Un suivi des concentrations de
Sirolimus                   immunosuppresseurs sera augmentée       l’agent immunosuppresseur doit
Tacrolimus                  en cas de co-administration avec du     être réalisé en cas de co-
                            darunavir boosté.                       administration.

(inhibition du CYP3A)

Evérolimus L’utilisation concomitante de l’évérolimus et du darunavir boosté n’est pas recommandée. AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol                  Non étudié. L’utilisation concomitante L’utilisation concomitante du
                            du salmétérol et du darunavir boosté    salmétérol et du darunavir boosté
                            peut augmenter les concentrations       n’est pas recommandée. Cette
                            plasmatiques du salmétérol.             association peut entraîner une

augmentation du risque d’évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone                   R(-) méthadone ASC ↓ 16%                Aucune adaptation posologique de
Dose individuelle allant de R(-) méthadone Cmin ↓ 15%               la méthadone n’est nécessaire lors
55 mg à 150 mg une fois par R(-) méthadone Cmax ↓ 24%               de l’initiation de la co-
jour                                                                administration avec du darunavir

darunavir/cobicistat peut, à l’inverse, boosté. Cependant, une adaptation

                            augmenter les concentrations            posologique de la méthadone peut
                            plasmatiques de la méthadone (voir le   être nécessaire lors d’une co-
                            RCP du cobicistat).                     administration au long cours. En

conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe       Interaction                          Recommandations concernant
thérapeutique                Variation de la moyenne              la co-administration

géométrique (%)

Buprénorphine/naloxone       buprénorphine ASC ↓ 11%              La significativité clinique de
8/2 mg–16/4 mg une fois par buprénorphine Cmin ↔                  l’augmentation des paramètres
jour                         buprénorphine Cmax ↓ 8%              pharmacocinétiques de la
                             norbuprénorphine ASC ↑ 46%           norbuprénorphine n’a pas été
                             norbuprénorphine Cmin ↑ 71%          établie. Une adaptation de la
                             norbuprénorphine Cmax ↑ 36%          posologie de la buprénorphine lors
                             naloxone ASC ↔                       de la co-administration avec du
                             naloxone Cmin ND                     darunavir boosté n’apparait pas
                             naloxone Cmax ↔                      nécessaire mais une surveillance

clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

Fentanyl                     En théorie, le darunavir boosté peut Une surveillance clinique est
Oxycodone                    augmenter les concentrations         recommandée en cas de co-
Tramadol                     plasmatiques de ces analgésiques.    administration de darunavir boosté
                             (inhibition du CYP2D6 et/ou du       et de ces analgésiques.

CYP3A) CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

Drospirénone                 drospirénone ASC ↑ 58 %€             Lorsque le darunavir est co-
Éthinylestradiol             drospirénone Cmin ND€                administré avec un produit
(3 mg/0,02 mg une fois par   drospirénone Cmax ↑ 15 %€            contenant de la drospirénone, une
jour)                        éthinylestradiol ASC ↓ 30 %€         surveillance clinique est
                             éthinylestradiol Cmin ND€            recommandée en raison du risque
                             éthinylestradiol Cmax ↓ 14 %€        d’hyperkaliémie.

€ avec darunavir/cobicistat Des mesures contraceptives

Ethinylestradiol             éthinylestradiol ASC ↓ 44%β          alternatives ou supplémentaires
Noréthistérone               éthinylestradiol Cmin ↓ 62%β         sont recommandées lorsque des
35 µg/1 mg une fois par jour                                      contraceptifs à base d’œstrogène

éthinylestradiol Cmax ↓ 32%β sont co-administrés avec du

                             noréthistérone ASC ↓ 14%β            darunavir boosté. Les signes
                             noréthistérone Cmin ↓ 30%β           cliniques de déficit en œstrogènes
                             noréthistérone Cmax ↔β               doivent être surveillés chez les

β

avec darunavir/ritonavir patientes recevant des œstrogènes en tant que traitement hormonal substitutif. ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du naloxegol est contre- indiquée.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe    Interaction                                Recommandations concernant
thérapeutique             Variation de la moyenne                    la co-administration

géométrique (%) INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des    Au cours d’une étude d’interaction#, il    L’association de l’avanafil et de
troubles de l’érection    a été observé une exposition               du darunavir boosté est contre-
  Avanafil                systémique au sildénafil comparable        indiquée (voir rubrique 4.3).
  Sildénafil              après une prise unique de 100 mg de        L’utilisation concomitante des
  Tadalafil               sildénafil administré seul et après une    autres inhibiteurs de la PDE5 pour
  Vardénafil              prise unique de 25 mg de sildénafil co- le traitement des troubles de
                          administré avec du darunavir et une        l’érection et du darunavir boosté
                          faible dose de ritonavir.                  doit se faire avec précaution. Si un

traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration avec du darunavir boosté, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de Non étudié. L’utilisation concomitante Il n’a pas été établi de dose l’hypertension artérielle du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans efficace et bien tolérée du

pulmonaire                le traitement de l’hypertension            sildénafil utilisé dans le traitement
  Sildénafil              artérielle pulmonaire et du darunavir      de l’hypertension artérielle
  Tadalafil               boosté peut augmenter les                  pulmonaire co-administré avec du
                          concentrations plasmatiques du             darunavir boosté. Le risque
                          sildénafil ou du tadalafil.                d’évènements indésirables
                          (inhibition du CYP3A)                      associés au sildénafil (incluant

troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C’est pourquoi la co- administration du darunavir boosté et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec du darunavir boosté n’est pas recommandée. INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole                #
                            darunavir ASC ↔                          Le darunavir boosté peut être co-
20 mg une fois par jour   #
                            darunavir Cmin ↔                         administré avec les inhibiteurs de

#

darunavir Cmax ↔ la pompe à protons sans adaptation posologique.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

    Médicaments par classe  Interaction                            Recommandations concernant
    thérapeutique           Variation de la moyenne                la co-administration

géométrique (%) SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

    Buspirone               Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques   Une surveillance clinique est
    Clorazépate             sont fortement métabolisés par le      recommandée lors de la co-
    Diazépam                CYP3A. La co-administration avec du    administration de darunavir boosté
    Estazolam               darunavir boosté peut entraîner une    avec ces sédatifs/hypnotiques et
    Flurazépam              forte augmentation des concentrations  une réduction de la posologie des
    Midazolam (par voie     de ces médicaments.                    sédatifs/hypnotiques doit être
    parentérale)                                                   envisagée.

Zolpidem

                            Si le midazolam par voie parentérale   Si le midazolam par voie
                            est co-administré avec du darunavir    parentérale est co-administré avec
                            boosté, ceci peut entraîner une        du darunavir boosté, cela doit être
                            importante augmentation de la          réalisé dans une unité de soins

concentration de cette benzodiazépine. intensifs (USI) ou dans une

                            Les données sur l’utilisation          structure similaire afin d'assurer
                            concomitante du midazolam              une surveillance clinique étroite et
                            administré par voie parentérale avec   une prise en charge médicale
                            d’autres inhibiteurs de protéase       appropriée en cas de dépression
                            semblent indiquer une possible         respiratoire et/ou de sédation

augmentation, de 3 à 4 fois, des taux prolongée. Une adaptation

plasmatiques du midazolam. posologique du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

    Midazolam (par voie orale)                                                     L’association de darunavir boosté
    Triazolam                                                                      avec le triazolam ou le midazolam

par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine Non étudié. La co-administration de darunavir boosté avec la dapoxétine est contre-indiquée. MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

    Fésotérodine       Non étudié.                                                 Utiliser avec précaution.
    Solifénacine                                                                   Surveiller les effets indésirables

de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant du darunavir doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage de darunavir. Le traitement du surdosage par darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

                             ARTEMIS                            ODIN                           TITAN
                            Semaine 192                       Semaine 48                    Semaine 48
                             Darunavir/           Darunavir/            Darunavir/           Darunavir/
                              ritonavir            ritonavir             ritonavir            ritonavir
                             800/100 mg           800/100 mg            600/100 mg          600/100 mg
                           une fois par jour    une fois par jour    deux fois par jour   deux fois par jour
                                N=343                N=294                N=296                N=298
 Nombre total d’échec        55 (16,0%)           65 (22,1%)            54 (18,2%)           31 (10,4%)

virologiquesa, n (%)

     Rebonds                  39 (11,4%)           11 (3,7%)            11 (3,7%)            16 (5,4%)
     Absence de réponse        16 (4,7%)           54 (18,4%)          43 (14,5%)            15 (5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires 0/43 1/60 0/42 6/28 (majeures) aux IP

Mutations de 4/43 7/60 4/42 10/28 résistance aux IP

                                  ARTEMIS                             ODIN                         TITAN
                                 Semaine 192                        Semaine 48                  Semaine 48
                                  Darunavir/            Darunavir/            Darunavir/         Darunavir/
                                    ritonavir            ritonavir             ritonavir          ritonavir
                                  800/100 mg            800/100 mg            600/100 mg        600/100 mg
                               une fois par jour      une fois par jour    deux fois par jour deux fois par jour
                                     N=343                 N=294                N=296              N=298

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N IP

        darunavir                      0/39                 1/58                  0/41               3/26
        amprénavir                     0/39                 1/58                  0/40               0/22
        atazanavir                     0/39                 2/56                  0/40               0/22
        indinavir                      0/39                 2/57                  0/40               1/24
        lopinavir                      0/39                 1/58                  0/40               0/23
        saquinavir                     0/39                 0/56                  0/40               0/22
        tipranavir                     0/39                 0/58                  0/41               1/25
a     algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN

(ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

b listes IAS-USA

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d’autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d’autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours de l’essai GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Semaine 48

                                           Patients naïfs                        Patients pré-traités
                                  darunavir/cobicistat 800/150 mg          darunavir/cobicistat 800/150 mg
                                         une fois par jour                        une fois par jour
                                              N=295                                     N=18

Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données génotypiques au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires 0/8 1/7 (majeures) aux IP

Mutations de 2/8 1/7 résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données phénotypiques au moment de l’échec, montrant une résistance aux IPsc, n/N IP du VIH

        darunavir                               0/8                                      0/7
        amprénavir                              0/8                                      0/7
        atazanavir                              0/8                                      0/7
        indinavir                               0/8                                      0/7
        lopinavir                               0/8                                      0/7
        saquinavir                              0/8                                      0/7
        tipranavir                              0/8                                      0/7
a     les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de <

1 log10 par rapport à l’inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l’ARN VIH-1≥400 copies/ml ou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernière consultation

b     listes IAS-USA
c      le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours de l’essai GS-US-216-130

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change

ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée. Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Données cliniques

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par les ARV

GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai GS-US-216-130 :

GS-US-216-130

     Résultats à 48              Patients naïfs                 Patients pré-traités             Tous les patients
       semaines               darunavir/cobicistat             darunavir/cobicistat             darunavir/cobicistat
                                  800/150 mg                       800/150 mg                       800/150 mg
                             une fois par jour + TO           une fois par jour + TO           une fois par jour + TO
                                     N=295                             N=18                            N=313
     ARN du VIH-1                245 (83,1 %)                       8 (44,4 %)                      253 (80,8 %)

< 50 copies/mLa

Variation -3,01 -2,39 -2,97 moyenne du log d’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion (log10 copies/ml)

Variation +174 +102 +170 moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb

a     Imputations selon l’algorithme TLOVR
b     Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

ARTEMIS

                                              Semaine 48a                                          Semaine 96b
    Résultats               Darunavir/       Lopinavir/        Différence       Darunavir/        Lopinavir/       Différence
                            ritonavir        ritonavir         entre les        ritonavir         ritonavir        entre les
                            800/100 mg       800/200 mg        traitements      800/100 mg        800/200 mg       traitements
                            une fois par      par jour         (IC 95%          une fois par      par jour         (IC 95%
                            jour             N=346             de la            jour              N=346            de la
                            N=343                              différence)      N=343                              différence)

ARN du VIH-1 < 50 copies/mlc

    Tous les patients       83,7%            78,3%             5,3%             79,0%             70,8%            8,2%
                            (287)            (271)             (-0,5; 11,2)d    (271)             (245)            (1,7; 14,7)d

Patients avec :

        ARN VIH à           85,8%            84,5%             1,3%             80,5%             75,2%            5,3%
        l’inclusion         (194/226)        (191/226)         (-5,2; 7,9)d     (182/226)         (170/226)        (-2,3; 13,0)d

< 100 000

        ARN VIH à           79,5%            66,7%             12,8%            76,1%             62,5%            13,6%
        l’inclusion         (93/117)         (80/120)          (1,6; 24,1)d     (89/117)          (75/120)         (1,9; 25,3)d

≥ 100 000

        Taux CD4+ à         79,4%            70,3%             9,2%             78,7%             64,9%            13,9%
        l’inclusion         (112/141)        (104/148)         (-0,8; 19,2)d    (111/141)         (96/148)         (3,5; 24,2)d

< 200

        Taux CD4+ à         86,6%            84,3%             2,3%             79,2%             75,3%            4,0%
        l’inclusion         (175/202)        (167/198)         (-4,6; 9,2)d     (160/202)         (149/198)        (-4,3; 12,2)d

≥ 200

Variation médiane 137 141 171 188 du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e

a      Données basées sur les analyses à la semaine 48
b      Données basées sur les analyses à la semaine 96
c      Imputations selon l’algorithme TLOVR
d      Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
e      Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale

à0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

    Résultats                    Darunavir/ritonavir      Darunavir/ritonavir                  Différence entre les
                                 800/100 mg une fois par  600/100 mg deux fois par             traitements
                                 jour + TO                jour + TO                            (IC 95% de la
                                 N=294                    N=296                                différence)
    ARN du VIH-1                 72,1% (212)              70,9% (210)                          1,2% (-6.1; 8.5)b

< 50 copies/mla Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)

         < 100 000               77,6% (198/255)                  73,2% (194/265)              4,4% (-3,0; 11,9)
        ≥ 100 000                35,9% (14/39)                    51,6% (16/31)                -15,7% (-39,2; 7,7)

Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/L)

        ≥ 100                    75,1% (184/245)                  72,5% (187/258)              2,6% (-5,1; 10,3)
        < 100                    57,1% (28/49)                    60,5% (23/38)                -3,4% (-24,5; 17,8)

Avec une souche VIH-1

        Type B                   70,4% (126/179)                  64,3% (128/199)              6,1% (-3,4; 15,6)
        Type AE                  90,5% (38/42)                    91,2% (31/34)                -0,7% (-14,0 ; 12,6)
        Type C                   72,7% (32/44)                    78,8% (26/33)                -6,1% (-2,6 ; 13,7)
        Autrec                   55,2% (16/29)                    83,3% (25/30)                -28,2% (-51,0 ; -5,3)
    Variation moyenne du         108                              112                          -5d (-25; 16)

taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e

a     Imputations selon l’algorithme TLOVR
b     Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c     Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
d     Différence entre les moyennes
e     Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé au darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par

le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

DIONE Darunavir/ritonavir Résultats à la semaine 48 N=12

    ARN VIH-1< 50 copies/mla                                     83,3% (10)
    Variation du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb         14
    Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à              221

l’inclusionb

Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10 par 100% rapport à l’inclusion a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0

Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par le VIH- 1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.

Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à la semaine 48 GS-US-216-0128

Résultats à la semaine 48 Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI (N=7)

ARN VIH-1 < 50 copies/ml selon l’approche 85,7% (6) Snapshot de la FDA

Variation médiane du pourcentage de CD4+ par - 6,1 % rapport à l’inclusiona

Variation médiane du taux de cellules CD4+ par - 342 cellules/mm³ rapport à l’inclusiona a Sans imputation (données observées).

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit des comprimés de Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg.

Grossesse et période post-partum Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1.

L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement

dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. L’exposition moyenne géométrique (ASCtau) chez les adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

                                Adultes de l’étude GS-              Adolescents de l’étude                Ratio GLSM
                                    US-216-0130,                   GS-US-216-0128, jour 10                  (IC 90 %)
                                     semaine 24                            (test)b                       (test/référence)
                                     (référence)a                     Moyenne (%CV)
                                  Moyenne (%CV)                            GLSM

GLSM

N 60c 7 Paramètre PK DRV

  ASCtau (h.ng/mL)d                   81,646 (32,2)                         80 877 (29,5)                1,00 (0,79-1,26)
                                         77 534                                77 217
  Cmax (ng/mL)                        7 663 (25,1)                          7 506 (21,7)                 0,99 (0,83-1,17)
                                          7 422                                 7 319
  Ctau (ng/mL)d                       1 311 (74,0)                          1 087 (91,6)                 0,71 (0,34-1,48)
                                           947                                   676

Paramètre PK COBI

  ASCtau (h.ng/mL)d                    7 596 (48,1)                         8 741 (34,9)                 1,19 (0,95-1,48)
                                          7 022                                8 330
  Cmax (ng/mL)                          991 (33,4)                          1 116 (20,0)                 1,16 (1,00-1,35)
                                           945                                 1 095
  Ctau (ng/mL)d                        32,8 (289,4)                         28,3 (157,2)                 1,28 (0,51-3,22)
                                          17,2e                                22,0e

a Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 pour ASCtau and Ctau. d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but d’estimer l’ASCtau et Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. e N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130 et de l’étude GS-US-216-0128, respectivement.

Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8)

étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post- partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

 darunavir total                grossesse                 grossesse            (6-12 semaines)
 (moyenne ± ET)                  (n=12)a                   (n=12)                   (n=12)
 Cmax, ng/ml                  4 668 ± 1 097             5 328 ± 1 631           6 659 ± 2 364
 ASC12h, ng.h/ml              39 370 ± 9 597           45 880 ± 17 360         56 890 ± 26 340
 Cmin, ng/ml                   1 922 ± 825              2 661 ± 1 269           2 851 ± 2 216

a n=11 pour l’ASC12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

darunavir total                grossesse                grossesse            (6-12 semaines)
(moyenne ± ET)                   (n=17)                   (n=15)                  (n=16)
Cmax, ng/ml                  4 964 ± 1 505            5 132 ± 1 198           7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/ml            62 289 ± 16 234           61 112 ± 13 790         92 116 ± 29 241
Cmin, ng/ml                   1 248 ± 542              1 075 ± 594            1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post- partum.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en

darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post- partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90% de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci- dessous).

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

 Pharmacocinétique du Deuxième trimestre             Troisième trimestre    Période post-partum
 darunavir total                de grossesse             de grossesse          (6-12 semaines)
 (moyenne ± ET)                    (n=7)                    (n=6)                   (n=6)
 Cmax, ng/ml                   4 340 ± 1 616             4 910 ± 970            7 918 ± 2 199
 ASC24h, ng.h/ml              47 293 ± 19 058           47 991 ± 9 879         99 613 ± 34 862
 Cmin, ng/ml                     168 ± 149                 184 ± 99             1 538 ± 1 344

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être

secondaires à l’exposition des petits à la susbstance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était problablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato- encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Sans objet

Darunavir Viatris 400 mg comprimés pelliculés

3 ans Durée de conservation après ouverture du flacon en PEHD : 100 jours.

Darunavir Viatris 800 mg comprimés pelliculés

3 ans Durée de conservation après ouverture du flacon en PEHD : 90 jours.

Darunavir Viatris 400 mg comprimés pelliculés

Pas de précautions particulières de conservation.

Darunavir Viatris 800 mg comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquette thermoformée à froid en PVC/Al/OPA-Al Ce produit médicinal ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Emballage de flacon en PEHD Ce produit médicinal ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Darunavir Viatris 400 mg comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 30 et 60 comprimés, et 60 x 1 comprimés. Plaquette thermoformée à froid en PVC/Al/OPA-Al contenant 30 et 60 comprimés, et 60 x 1 comprimés. Emballage de flacon en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 60 et 100 comprimés.

Darunavir Viatris 800 mg comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 30 comprimés et 30 x 1 comprimés. Plaquette thermoformée à froid en PVC/Al/OPA-Al contenant 30 comprimés et 30 x 1 comprimés. Emballage de flacon en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 30, 60 et 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

Darunavir Viatris 400 mg comprimés pelliculés

EU/1/16/1140/022 EU/1/16/1140/023 EU/1/16/1140/024 EU/1/16/1140/025 EU/1/16/1140/026 EU/1/16/1140/027 EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029

Darunavir Viatris 800 mg comprimés pelliculés

EU/1/16/1140/039 EU/1/16/1140/040 EU/1/16/1140/041 EU/1/16/1140/042 EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 4 janvier 2017 Date du dernier renouvellement : 16 September 2021

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.