Lorsque l’atazanavir et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le

Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base d’Atazanavir Viatris et de ritonavir.

L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, Atazanavir Viatris est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante d'atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir, est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3).

La co-administration de atazanavir avec la combinaison de dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir est contre-indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (voir rubrique 4.3).

Autres interactions

Les interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l’atazanavir non boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pour l’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir rubrique 4.4), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).

Les interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments, y compris ceux pour lesquels la co- administration est contre-indiquée, sont listées dans le tableau ci-dessous :

Tableau 2 : Interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments

 Médicaments par aire              Interaction                             Recommandations
 thérapeutique                                                             concernant la co-

administration ANTIVIRAUX ANTI-VHC

 Grazoprévir 200 mg une fois       ASC d’atazanavir ↑43 % (↑30 %           L'administration
 par jour                          ↑57 %)                                  concomitante d'atazanavir et
 (atazanavir 300 mg/ritonavir      Cmax d’atazanavir ↑12 % (↑1 %           d'elbasvir/grazoprévir est
 100 mg une fois par jour)         ↑24 %)                                  contre-indiquée en raison
                                   Cmin d’atazanavir ↑23 % (↑13 %          d'une augmentation
                                   ↑134 %)                                 significative des

concentrations plasmatiques

                                   ASC du grazoprévir : ↑958 %             de grazoprévir et d'une
                                   (↑678 % ↑1 339 %)                       augmentation potentielle du
                                   Cmax du grazoprévir : ↑524 %            risque d'élévation des taux
                                   (↑342 % ↑781 %)                         d'ALAT (voir rubrique 4.3).

Cmin du grazoprévir : ↑1 064 % (↑696 % ↑1 602 %)

Les concentrations de grazoprévir étaient fortement augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.

 Elbasvir 50 mg une fois par       ASC d’atazanavir ↑7 % (↓2 %
 jour                              ↑17 %)
 (atazanavir 300 mg/ritonavir      Cmax d’atazanavir ↑2 % (↓4 % ↑8 %)
 100 mg une fois par jour)         Cmin d’atazanavir ↑15 % (↑2 %

↑29 %)

ASC d’elbasvir : ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Cmax d’elbasvir : ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Cmin d’elbasvir : ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.

Médicaments par aire                 Interaction                            Recommandations
thérapeutique                                                               concernant la co-

administration

Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir      ASC de sofosbuvir : ↑40% (↑25°%        La co-administration de
100 mg /voxilaprévir 100 mg en       ↑57°%)                                 atazanavir et de produits
dose unique*                         Cmax du sofosbuvir : ↑29% (↑9°%        contenant du voxilaprévir
(atazanavir 300 mg / ritonavir 100   ↑52°%)                                 devrait augmenter la
mg une fois par jour)                                                       concentration de voxilaprévir.
                                     ASC de velpatasvir: ↑93°% (↑58°%       La co-administration de
                                     ↑136°%)                                atazanavir et de traitements
                                     Cmax de velpatasvir: ↑29°% (↑7°%       contenant du voxilaprévir
                                     ↑56°%)                                 n'est pas recommandée.

ASC de voxilaprévir : ↑331°% (↑276°% ↑393°%) Cmax de voxilaprévir : ↑342°% (↑265°% ↑435°%)

*Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites 70-143°%

L’effet sur l’exposition à l’atazanavir et au ritonavir n’a pas été étudié. Attendu : ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Le mécanisme de l’interaction entre atazanavir/ritonavir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir consiste en une inhibition de l’OATP1B, de la P-gp, et du CYP3A.

Glécaprévir 300 mg /                 ASC de glécaprévir : ↑553°%            La co-administration de
pibrentasvir 120 mg une fois         (↑424°% ↑714°%)                        atazanavir et de
par jour                             Cmax de glécaprévir ↑306°%             glécaprévir/pibrentasvir est
(atazanavir 300 mg / ritonavir       (↑215°% ↑423°%)                        contre-indiquée en raison de
100 mg une fois par jour*)           Cmin de glécaprévir ↑1330°%            l'augmentation potentielle du
                                     (↑885°% ↑1970°%)                       risque d'élévation des ALAT,

du fait d'une augmentation

                                     ASC de pibrentasvir : ↑64°%            significative des
                                     (↑48°% ↑82°%)                          concentrations plasmatiques
                                     Cmax de pibrentasvir : ↑29°%           du glécaprévir et du
                                     (↑15°% ↑45°%)                          pibrentasvir (voir rubrique
                                     Cmin de pibrentasvir : ↑129°%          4.3)

(↑95°% ↑168°%)

*L’effet de l’atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et pibrentasvir est reportée.

Médicaments par aire                  Interaction                              Recommandations
thérapeutique                                                                  concernant la co-

administration ANTIPLAQUETTAIRES

Ticagrélor                            Le mécanisme de l’interaction            La co-administration
                                      consiste en une inhibition du            d’atazanavir avec le ticagrélor
                                      CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le         n’est pas recommandée du
                                      ritonavir.                               fait d’une augmentation

potentielle de l’activité antiplaquettaire du ticagrélor.

Clopidogrel                           Le mécanisme de l’interaction            La co-administration avec le
                                      consiste en une inhibition du            clopidogrel n’est pas
                                      CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le         recommandée du fait d’une
                                      ritonavir.                               diminution potentielle de

l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Prasugrel                             Le mécanisme de l’interaction            Aucun ajustement
                                      consiste en une inhibition du            posologique n’est nécessaire
                                      CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le         lorsque le prasugrel est
                                      ritonavir.                               co-administré avec

l’atazanavir (avec ou sans ritonavir). ANTIRÉTROVIRAUX Inhibiteurs de protéase : la co-administration d’atazanavir/de ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l’exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.

Ritonavir 100 mg une fois par           ASC d’atazanavir ↑250% (↑144%          Le ritonavir 100 mg une fois
jour                                    ↑403%) *                               par jour agit en potentialisant

la pharmacocinétique

(atazanavir 300 mg une fois par         Cmax d’atazanavir ↑120% (↑56%          d'atazanavir.
jour)                                   ↑211%) *

Etudes conduites chez des             Cmin d’atazanavir ↑713% (↑359%
patients infectés par le VIH          ↑1339%) *

*Dans une analyse combinée, l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg (n= 33) a été comparé à l’atazanavir 400 mg sans ritonavir (n= 28).

Le mécanisme de l’interaction entre l’atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Indinavir                             L’indinavir est associé à une            La co-administration
                                      hyperbilirubinémie indirecte non         d’atazanavir et de l'indinavir
                                      conjuguée due à l'inhibition de          n'est pas recommandée (voir
                                      l'UGT.                                   rubrique 4.4)

Médicaments par aire                 Interaction                            Recommandations
thérapeutique                                                               concernant la co-

administration Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Lamivudine 150 mg deux fois         Aucun effet significatif sur les        Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg        concentrations de lamivudine et de      considérant qu'un impact
deux fois par jour                  zidovudine n’a été observé.             significatif du ritonavir sur la
(atazanavir 400 mg une fois par                                             pharmacocinétique des INTIs
jour)                                                                       n'est pas attendu, la co-

administration de ces médicaments et d’atazanavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés.

Abacavir La co-administration d’abacavir et d’atazanavir n'est pas supposée modifier significativement l’exposition à l’abacavir.

Didanosine 200 mg en dose           Administration concomitante             La didanosine doit être prise à
unique (comprimés tamponnés) d’atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)             jeun, 2 heures après
/stavudine 40 mg en dose            ASC d’atazanavir : ↓87% (↓92%           l’atazanavir administré avec
unique                              ↓79%)                                   de la nourriture. Il n’est pas
(atazanavir 400 mg en dose          Cmax d’atazanavir : ↓89% (↓94%          attendu une modification
unique)                             ↓82%)                                   significative de l’exposition à
                                    Cmin d’atazanavir : ↓84% (↓90%          la stavudine lors de la co-
                                    ↓73%)                                   administration de la stavudine

et d’atazanavir. Atazanavir, dosé une heure après ddI+d4T (à jeun) ASC d’atazanavir : ↔3% (↓36% ↑67%) Cmax d’atazanavir : ↑12% (↓33% ↑18%) Cmin d’atazanavir : ↔3% (↓39% ↑73%)

Les concentrations d’atazanavir ont été fortement diminuées lors de la co-administration avec la didanosine (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de l’interaction est une diminution de la solubilité de l’atazanavir suite à l’augmentation du pH liée à la présence d’agents antiacides dans la didanosine comprimés tamponnés.

Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine n’a été observé.

Médicaments par aire              Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                             concernant la co-

administration

Didanosine 400 mg (gélules        Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose       ASC de la didanosine : ↓34%
unique                            (↓41% ↓27%)
(atazanavir 300 mg une fois par   Cmax de la didanosine : ↓38% (↓48%
jour associé à ritonavir 100 mg   ↓26%)
une fois par jour)                Cmin de la didanosine : ↑25% (↓8%

↑69%)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé lors de son administration avec la didanosine gastro-résistante, mais l’administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de didanosine.

Fumarate de ténofovir             ASC d’atazanavir : ↓22% (↓35%           En cas de co-administration
disoproxil 300 mg une fois par    ↓6%) *                                  avec le fumarate de ténofovir
jour                              Cmax d’atazanavir : ↓16% (↓30%          disoproxil, il est recommandé
(atazanavir 300 mg une fois par   ↔0%) *                                  de prendre de l’atazanavir
jour associé à ritonavir 100 mg   Cmin d’atazanavir : ↓23% (↓43%          300 mg associé à 100 mg de
une fois par jour)                ↑2%) *                                  ritonavir et 300 mg de

fumarate de ténofovir

300 mg de fumarate de ténofovir   *Dans une analyse combinée de           disoproxil (le tout en une
disoproxil équivaut à 245 mg de   différentes études cliniques,           prise par jour avec de la
ténofovir disoproxil.             l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg       nourriture).

co-administré avec le fumarate de

Etudes conduites chez des         ténofovir disoproxil 300 mg (n= 39)
patients infectés par le VIH      était comparé

avec l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33).

L’efficacité d’atazanavir/ ritonavir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été démontrée chez les patients prétraités dans l’étude clinique 045 et chez les patients naïfs dans l’étude clinique 138 (voir rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme de l’interaction entre l’atazanavir et le fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas connu.

Médicaments par aire                 Interaction                              Recommandations
thérapeutique                                                                 concernant la co-

administration

Fumarate de ténofovir                ASC du fumarate de ténofovir             Les patients devront être
disoproxil 300 mg une fois par       disoproxil : ↑37% (↑30% ↑45%)            soumis à une surveillance
jour (atazanavir 300 mg une fois     Cmax du fumarate de ténofovir            étroite des effets indésirables
par jour associé à ritonavir         disoproxil : ↑34% (↑20% ↑51%)            associés au fumarate de
100 mg une fois par jour)            Cmin du fumarate de ténofovir            ténofovir disoproxil, en
                                     disoproxil : ↑29% (↑21% ↑36%)            particulier des troubles
300 mg de fumarate de ténofovir                                               rénaux.

disoproxil équivaut à 245 mg de ténofovir disoproxil.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz 600 mg une fois par        Atazanavir (pris le soir) :              La co-administration
jour                                 médicaments administrés avec de          d’éfavirenz et d’atazanavir
(atazanavir 400 mg une fois par      la nourriture                            n’est pas recommandée (voir
jour avec ritonavir 100 mg une       ASC d’atazanavir : ↔0% (↓9%              rubrique 4.4).
fois par jour)                       ↑10%) *

Cmax d’atazanavir : ↑17% (↑8% ↑27%) * Cmin d’atazanavir : ↓42% (↓51% ↓31%) *

Efavirenz 600 mg une fois par        Atazanavir (pris le soir) :
jour                                 médicaments administrés avec de la
(atazanavir 400 mg une fois par      nourriture
jour avec ritonavir 200 mg une       ASC d’atazanavir : ↔6% (↓10%
fois par jour)                       ↑26%) */**

Cmax d’atazanavir : ↔9% (↓5% ↑26%) */** Cmin d’atazanavir : ↔12% (↓16% ↑49%) */** *Comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en une prise par jour le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait diminuer l’efficacité de l’atazanavir. Le mécanisme de l’interaction éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

**basé sur une comparaison historique.

Médicaments par aire               Interaction                          Recommandations
thérapeutique                                                           concernant la co-

administration

Névirapine 200 mg deux fois        ASC de la névirapine : ↑26% (↑17%    La co-administration de la
par jour                           ↑36%)                                névirapine et d’atazanavir
(atazanavir 400 mg une fois par    Cmax de la névirapine : ↑21% (↑11%   n’est pas recommandée (voir
jour associé à ritonavir 100 mg    ↑32%)                                rubrique 4.4).
une fois par jour)                 Cmin de la névirapine : ↑35% (↑25%

↑47%) Etude conduite chez des patients

infectés par le VIH. ASC d’atazanavir : ↓19% (↓35% ↑2%) * Cmax d’atazanavir : ↔2% (↓15% ↑24%) * Cmin d’atazanavir : ↓59% (↓73% ↓40%) *

*comparé à l’atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg sans névirapine. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait diminuer l’efficacité de l’atazanavir. Le mécanisme de l’interaction néviparine/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4. Inhibiteurs de l'intégrase

Raltégravir 400 mg deux fois       ASC du raltégravir : ↑41%            Aucune adaptation
par jour                           Cmax du raltégravir : ↑24%           posologique n'est nécessaire
(atazanavir/ritonavir)             C12hr du raltégravir : ↑77%          pour raltégravir.

Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.

Médicaments par aire                Interaction                            Recommandations
thérapeutique                                                              concernant la co-

administration ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine 500 mg deux         ASC de la clarithromycine : ↑94%       Aucune recommandation
fois par jour                       (↑75% ↑116%)                           concernant la réduction de
(400 mg d’atazanavir une fois par   Cmax de la clarithromycine : ↑50%      dose ne peut être faite ; en
jour)                               (↑32% ↑71%)                            conséquence, une surveillance
                                    Cmin de la clarithromycine : ↑160%     est nécessaire lorsque
                                    (↑135% ↑188%)                          l’atazanavir est co-administré

avec la clarithromycine. 14-OH clarithromycine ASC de la 14-OH clarithromycine : ↓70% (↓74% ↓66%) Cmax de la 14-OH clarithromycine : ↓72% (↓76% ↓67%) Cmin de la 14-OH clarithromycine : ↓62% (↓66% ↓58%)

ASC d’atazanavir : ↑28% (↑16%↑43%) Cmax d’atazanavir : ↔6% (↓7%↑20%) Cmin d’atazanavir : ↑91% (↑66%↑121%)

Une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine.

Le mécanisme de l’interaction de la clarithromycine et de l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4. ANTIFONGIQUES

Kétoconazole 200 mg une fois        Aucun effet significatif sur les       Le kétoconazole
par jour                            concentrations d’atazanavir n’a été    et l’itraconazole doivent être
(400 mg d’atazanavir une fois par   observé.                               utilisés avec précaution
jour)                                                                      avec atazanavir/ritonavir. Des
Itraconazole                        L’itraconazole, comme le               doses élevées de kétoconazole
                                    kétoconazole, est un inhibiteur        et d'itraconazole
                                    puissant ainsi qu’un substrat du       (> 200 mg/jour) ne sont pas
                                    cytochrome CYP3A4.                     recommandées.

Sur la base de données obtenues avec d’autres IPs boostés et le kétoconazole, où l’ASC du kétoconazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l’itraconazole est attendue avec atazanavir/ritonavir.

Médicaments par aire               Interaction                              Recommandations
thérapeutique                                                               concernant la co-

administration

Voriconazole 200 mg deux fois      ASC du voriconazole : ↓33% (↓42%         La co-administration du
par jour (atazanavir               ↓22%)                                    voriconazole et d’atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une fois   Cmax du voriconazole : ↓10%              associé au ritonavir n’est pas
par jour)                          (↓22%↓4%)                                recommandée, à moins
                                   Cmin du voriconazole : ↓39%              qu’une évaluation du
Sujets avec au moins un allèle     (↓49%↓28%)                               bénéfice/risque pour le patient
fonctionnel CYP2C19.                                                        ne justifie l’utilisation du
                                   ASC d'atazanavir : ↓12%                  voriconazole (voir rubrique
                                   (↓18%↓5%)                                4.4).

Cmax d'atazanavir : ↓13%

                                   (↓20%↓4%)                                Si possible, on détermine le
                                   Cmin d'atazanavir : ↓ 20 % (↓28%         génotype CYP2C19 d'un
                                   ↓10%)                                    patient au moment où le

traitement par voriconazole

ASC du ritonavir : ↓12% s'avère nécessaire. (↓17%↓7%)

                                   Cmax du ritonavir : ↓9% (↓17%            Par conséquent, si
                                   ↔0%)                                     l'association ne peut être
                                   Cmin du ritonavir : ↓25%                 évitée, les recommandations
                                   (↓35%↓14%)                               suivantes s'imposent selon le

statut du CYP2C19 : Chez une majorité de patients avec

                                   au moins un allèle fonctionnel           - chez les patients avec au
                                   CYP2C19, une diminution de               moins un allèle fonctionnel
                                   l'exposition à la fois au voriconazole   CYP2C19, une surveillance
                                   et à l'atazanavir est attendue.          clinique étroite est
Voriconazole 50 mg deux fois       ASC du voriconazole : ↑561%              recommandée pour déceler
par jour (atazanavir               (↑451% ↑699%)                            une perte de l'efficacité à la
300 mg/ritonavir 100 mg une fois   Cmax du voriconazole : ↑438%             fois du voriconazole (signes
par jour)                          (↑355% ↑539%)                            cliniques) et de l'atazanavir
                                   Cmin du voriconazole : ↑765%             (réponse virologique).
Sujets sans allèle fonctionnel     (↑571% ↑1 020%)
CYP2C19.                                                                    - chez les patients sans allèle
                                   ASC d'atazanavir : ↓20% (↓35%            fonctionnel CYP2C19, une
                                   ↓3%)                                     surveillance clinique et
                                   Cmax d'atazanavir : ↓19% (↓34%           biologique étroite des effets
                                   ↔0,2%)                                   indésirables associés au
                                   Cmin d'atazanavir : ↓31 % (↓46%          voriconazole est
                                   ↓13%)                                    recommandée.

                                   ASC du ritonavir : ↓11% (↓20%            La sécurité et l'efficacité sont
                                   ↓1%)                                     surveillées quand il n'est pas
                                   Cmax du ritonavir : ↓11% (↓24%           possible de déterminer le
                                   ↑4%)                                     génotype.

Cmin du ritonavir : ↓19% (↓35% ↑1%)

Chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue.

Médicaments par aire              Interaction                              Recommandations
thérapeutique                                                              concernant la co-

administration

Fluconazole 200 mg une fois       Les concentrations d’atazanavir et       Aucun ajustement
par jour                          de fluconazole n’ont pas été             posologique n'est nécessaire
(atazanavir 300 mg et ritonavir   significativement modifiées quand        pour le fluconazole et
100 mg une fois par jour)         atazanavir/ritonavir a été co-           l’atazanavir.

administré avec le fluconazole. ANTIMYCOBACTERIENS

Rifabutine 150 mg deux fois par   ASC de la rifabutine : ↑48% (↑19%        Lorsque la rifabutine est
semaine                           ↑84%)**                                  administrée avec l’atazanavir,
(atazanavir 300 mg et ritonavir   Cmax de la rifabutine : ↑149%            une dose de rifabutine de
100 mg une fois par jour)         (↑103% ↑206%)**                          150 mg administrée 3 fois par
                                  Cmin de la rifabutine : ↑40% (↑5%        semaine à des jours fixes (par
                                  ↑87%)**                                  exemple, lundi-mercredi-

vendredi) est recommandée.

                                  ASC de la 25-O-désacétyl-                Une surveillance accrue des
                                  rifabutine : ↑990% (↑714%                effets indésirables associés à
                                  ↑1361%)**                                la rifabutine, dont la
                                  Cmax de la 25-O-désacétyl-               neutropénie et l'uvéite, est
                                  rifabutine : ↑677% (↑513%                justifiée du fait de
                                  ↑883%)**                                 l'augmentation attendue de
                                  Cmin de la 25-O-désacétyl-               l'exposition à la rifabutine.
                                  rifabutine : ↑1045% (↑715%               Une réduction posologique
                                  ↑1510%)**                                supplémentaire de la

rifabutine à 150 mg deux fois

                                  **Comparée à la rifabutine 150 mg        par semaine à des jours fixes
                                  une fois par jour administrée seule.     est recommandée chez les
                                  ASC totale de la rifabutine et de 25-    patients ne tolérant pas la
                                  O-désacétyl-rifabutine : ↑ 119% (↑       dose de 150 mg trois fois par
                                  78% ↑ 169%).                             semaine. Il convient de noter

que la posologie de 150 mg

                                  Lors des précédentes études, la          deux fois par semaine pourrait
                                  pharmacocinétique de l’atazanavir        ne pas permettre une
                                  n'a pas été altérée par la rifabutine.   exposition optimale à la

rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour l’atazanavir.

Rifampicine                       La rifampicine est un puissant           La co-administration de la
                                  inducteur du CYP3A4 et entraîne          rifampicine et de l’atazanavir
                                  une diminution de 72% de l’ASC           est contre-indiquée (voir
                                  d’atazanavir qui peut résulter en un     rubrique 4.3).

échec virologique et un développement de résistance. Lors de l'augmentation de la posologie de l’atazanavir ou d’autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l’exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée.

Médicaments par aire                 Interaction                            Recommandations
thérapeutique                                                               concernant la co-

administration ANTIPSYCHOTIQUES

Quétiapine                           Du fait de l’inhibition du CYP3A4      La co-administration de la
                                     par l’atazanavir, une augmentation     quétiapine et de l’atazanavir
                                     des concentrations de la quétiapine    est contre-indiquée car
                                     est attendue.                          l’atazanavir peut augmenter la

toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma (voir rubrique 4.3).

Lurasidone                           Du fait de l'inhibition du CYP3A4      La co-administration de
                                     par l'atazanavir, une augmentation     lurasidone et d'atazanavir est
                                     des concentrations de la lurasidone    contre-indiquée, car elle peut
                                     est attendue.                          augmenter la toxicité liée à la

lurasidone (voir rubrique 4.3). AGENTS ANTIACIDES Antagonistes des récepteurs H2 Sans ténofovir

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose   Pour les patients ne prenant
recommandée de 300/100 mg une fois par jour                                 pas de ténofovir, si
Famotidine 20 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓18% (↓25%                atazanavir/ritonavir
jour                                 ↑1%)                                   300/100 mg est associé aux
                                     Cmax d’atazanavir : ↓20% (↓32%         antagonistes des récepteurs
                                     ↓7%)                                   H2, une dose équivalente à
                                     Cmin d’atazanavir : ↔1% (↓16%          20 mg de famotidine 2 fois
                                     ↑18%)                                  par jour ne doit pas être
Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓23% (↓32%                dépassée. Si une dose
jour                                 ↓14%)                                  supérieure de l’antagoniste
                                      Cmax d’atazanavir : ↓23% (↓33%        des récepteurs H2 est
                                     ↓12%)                                  nécessaire (i.e. 40 mg de
                                     Cmin d’atazanavir : ↓20% (↓31%         famotidine 2 fois par jour ou
                                     ↓8%)                                   équivalent), une augmentation
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose             de la dose d’atazanavir de 300
augmentée à 400/100 mg une fois par jour                                    mg à 400 mg avec 100 mg de
Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↔3% (↓14%                 ritonavir peut être envisagée.
jour                                 ↑22%)

Cmax d’atazanavir : ↔2% (↓13% ↑8%) Cmin d’atazanavir : ↓14% (↓32% ↑8%)

Médicaments par aire                Interaction                            Recommandations
thérapeutique                                                              concernant la co-

administration Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir disoproxil) Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose Chez les patients prenant du

recommandée de 300/100 mg une fois par jour                                fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓21% (↓34%               disoproxil, si l'association
jour                                 ↓4%)*                                 d’atazanavir/ritonavir est co-
                                     Cmax d’atazanavir : ↓21% (↓36%        administrée avec le fumarate
                                     ↓4%)*                                 de ténofovir disoproxil et un
                                     Cmin d’atazanavir : ↓19% (↓37%        antagoniste des récepteurs H2,
                                     ↑5%)*                                 une augmentation de la dose
Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓24% (↓36%               d’atazanavir à 400 mg avec
jour                                 ↓11%) *                               100 mg de ritonavir est
                                     Cmax d’atazanavir : ↓23% (↓36%        recommandée. Ne pas
                                     ↓8%)*                                 dépasser une dose équivalente
                                     Cmin d’atazanavir : ↓25% (↓47%        de 40 mg de famotidine deux
                                     ↑7%)*                                 fois par jour.

Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour Famotidine 20 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↑18% (↑6,5%

jour ↑30%) * Cmax d’atazanavir : ↑18% (↑6,7% ↑31%) * Cmin d’atazanavir : ↑24% (↑10% ↑39%) * Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↔2,3% (↓13%

jour ↑10%)* Cmax d’atazanavir : ↔5% (↓17% ↑8,4%) * Cmin d’atazanavir : ↔1,3% (↓10% ↑15%) * *Comparé à atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour et au fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg, le tout en une prise unique par jour avec de la nourriture.

Comparé à atazanavir 300 mg associé à ritonavir 100 mg sans fumarate de ténofovir disoproxil, il est attendu une diminution supplémentaire d’environ 20% des concentrations d’atazanavir.

Le mécanisme de l’interaction consiste en une diminution de la solubilité de l’atazanavir suite à l’augmentation du pH intra- gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2.

Médicaments par aire                Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                               concernant la co-

administration Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg une fois par       Atazanavir (pris le matin) : 2 heures   La co-administration de
jour                                après l’oméprazole                      l’atazanavir associé au
(atazanavir 400 mg une fois par     ASC d’atazanavir : ↓61% (↓65%           ritonavir et d'inhibiteurs de la
jour associé à ritonavir 100 mg     ↓55%)                                   pompe à protons n'est pas
une fois par jour)                  Cmax d’atazanavir : ↓66% (↓62%          recommandée. Si l'association
                                    ↓49%)                                   est jugée indispensable, une
                                    Cmin d’atazanavir : ↓65% (↓71%          surveillance clinique étroite
                                    ↓59%)                                   est recommandée en

association avec une

Oméprazole 20 mg une fois par       Atazanavir (pris le matin) : 1 heure    augmentation de la dose
jour                                après l’oméprazole                      d’atazanavir à 400 mg avec
(atazanavir 400 mg une fois par     ASC d’atazanavir : ↓30% (↓43%           100 mg de ritonavir ; des
jour associé à ritonavir 100 mg     ↓14%)*                                  doses d'inhibiteurs de la
une fois par jour)                  Cmax d’atazanavir : ↓31% (↓42%          pompe à protons comparables
                                    ↓17%)*                                  à 20 mg d'oméprazole ne
                                    Cmin d’atazanavir : ↓31% (↓46%          doivent pas être dépassées
                                    ↓12%)*                                  (voir rubrique 4.4).

*Comparé à l’atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.

La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a pas été compensée quand la prise d’une dose augmentée d’atazanavir/ ritonavir (400/100 mg une fois par jour) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12 heures. Bien que non-étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité d'atazanavir suite à l’augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons. Anti-acides

Antiacides et médicaments           Une baisse des concentrations           L’atazanavir doit être
contenant des tampons               plasmatiques d'atazanavir est           administré 2 heures avant ou
antiacides                          possible en cas de co-prescription      1 heure après les antiacides
                                    d’atazanavir avec des antiacides, y     ou des médicaments
                                    compris des médicaments                 tamponnés.

tamponnés, du fait d'une augmentation du pH gastrique induite par ces médicaments.

Médicaments par aire              Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                             concernant la co-

administration ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES

Alfuzosine                        Une augmentation des               La co-administration de
                                  concentrations d'alfuzosine est    l'alfuzosine et d’atazanavir est
                                  possible et peut induire une       contre- indiquée (voir

hypotension. Le mécanisme de cette rubrique 4.3). interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par atazanavir et/ou ritonavir. ANTI-COAGULANTS Anticoagulants oraux d’action directe (AODs)

Apixaban                          Une augmentation des               La co-administration
Rivaroxaban                       concentrations d’apixaban et du    d’apixaban ou du rivaroxaban
                                  rivaroxaban est possible et peut   et de l’atazanavir associé au
                                  induire un risque plus élevé de    ritonavir n’est pas
                                  saignement.                        recommandée.

Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par atazanavir/ritonavir.

Le ritonavir est un inhibiteur puissant à la fois du CYP3A4 et de la P-gp.

L’atazanavir est un inhibiteur du CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de la P-gp par l’atazanavir n’est pas connu et ne peut être exclu.

Dabigatran                        Une augmentation des                    La co-administration du
                                  concentrations d’apixaban et du         dabigatran et de l’atazanavir
                                  rivaroxaban est possible et peut        associé au ritonavir n’est pas
                                  induire un risque plus élevé de         recommandée.

saignement. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition de la P-gp.

Le ritonavir est un inhibiteur puissant de la P-gp.

Le potentiel d'inhibition de la P-gp par l’atazanavir n’est pas connu et ne peut être exclu.

Médicaments par aire        Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                       concernant la co-

administration

Edoxaban                    Une augmentation des                    La prudence s’impose quand
                            concentrations d’édoxaban est           l’édoxaban est utilisé avec
                            possible et peut induire un risque      l’atazanavir.

plus élevé de saignement. Le

                            mécanisme de cette interaction          Veuillez vous référer aux
                            consiste en une inhibition de la P-gp   rubriques 4.2 et 4.5 du RCP
                            par l’atazanavir/ritonavir.             de l’édoxaban pour les

recommandations

                            Le ritonavir est un inhibiteur          posologiques d’édoxaban en
                            puissant de la P-gp.                    cas de co-administration avec

les inhibiteurs de la P-gp. Le potentiel d'inhibition de la P-gp par l’atazanavir n’est pas connu et ne peut être exclu. Antivitamines K

Warfarine                   La co-administration avec               Il est recommandé de
                            l’atazanavir peut potentiellement       surveiller étroitement
                            augmenter ou diminuer les               l'International Normalised
                            concentrations de la warfarine.         Ratio (INR) lors du traitement

avec atazanavir, particulièrement en début de traitement. ANTIEPILEPTIQUES

Carbamazépine               L’atazanavir peut augmenter les         La carbamazépine en
                            taux plasmatiques de carbamazépine      association avec l’atazanavir
                            par inhibition du CYP3A4.               (avec ou sans ritonavir) est
                            En raison de l’effet inducteur de la    contre-indiquée du fait du
                            carbamazépine, une réduction des        risque de perte de réponse
                            concentrations d’atazanavir ne peut     virologique et de
                            être exclue.                            développement d’une

résistance (voir rubrique 4.3). Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.

Phénytoïne, phénobarbital   Le ritonavir peut réduire les taux      Le phénobarbital et la
                            plasmatiques de phénytoïne et/ou de     phénytoïne en association
                            phénobarbital par induction du          avec atazanavir (avec ou sans
                            CYP2C9 et du CYP2C19.                   ritonavir) sont contre-indiqués

du fait du risque de perte de

                            En raison de l’effet inducteur de la    réponse virologique et de
                            phénytoïne / du phénobarbital, une      développement d’une
                            réduction des concentrations            résistance (voir rubrique 4.3).
                            d’atazanavir ne peut être exclue.       Une surveillance étroite de la

réponse virologique des patients doit être mise en place.

Médicaments par aire       Interaction                         Recommandations
thérapeutique                                                  concernant la co-

administration

Lamotrigine                La co-administration de la          La lamotrigine doit être
                           lamotrigine et d’atazanavir/        utilisée avec précaution en
                           ritonavir peut diminuer les         association avec
                           concentrations plasmatiques de la   l’atazanavir/ritonavir.

lamotrigine par induction de

l’UGT1A4. Si besoin, il convient de mesurer les concentrations de lamotrigine et d’ajuster la posologie en fonction des résultats. ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS Anticancéreux

Apalutamide           Le mécanisme de l’interaction            La co-administration avec
                      consiste en une induction du             l’atazanavir (avec ou sans
                      CYP3A4 par l’apalutamide et en           ritonavir) est contre-indiquée
                      une inhibition du CYP3A4 par             du fait d’une diminution
                      l’atazanavir/le ritonavir.               potentielle de la concentration

plasmatique d’atazanavir et de ritonavir entraînant une perte de réponse virologique et une résistance possible à la classe des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.3). De plus, les concentrations sériques d’apalutamide peuvent augmenter en cas de co-administration avec l’atazanavir/ritonavir, entraînant des effets indésirables graves comme des convulsions.

Encorafénib                Le mécanisme de l’interaction       La co-administration
                           consiste en une inhibition du       d’encorafénib avec
                           CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le    l’atazanavir (avec ou sans
                           ritonavir.                          ritonavir) est contre-indiquée

du fait d’une potentielle perte de réponse virologique et de développement d’une résistance, d’une potentielle augmentation de la concentration plasmatique d’encorafénib et du risque subséquent d’événements indésirables graves tels qu’un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).

Médicaments par aire         Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                        concernant la co-

administration

Ivosidénib                   Le mécanisme de l’interaction           La co-administration
                             consiste en une inhibition du           d’ivosidénib avec l’atazanavir
                             CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le        (avec ou sans ritonavir) est
                             ritonavir.                              contre-indiquée du fait de

potentiels perte de réponse virologique et de développement d’une résistance, d’augmentation de la concentration plasmatique d’ivosidénib et du risque subséquent d’événements indésirables graves tels qu’un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).

Irinotécan                   L'atazanavir inhibe l'UGT et peut       En cas de co-administration de
                             interférer avec le métabolisme de       l’atazanavir avec l'irinotécan,
                             l'irinotécan, avec pour conséquence     les patients devront être soumis
                             une toxicité accrue de l’irinotécan.    à une surveillance étroite pour

des effets indésirables liés à l'irinotécan. Immunosuppresseurs

Cyclosporine                 Les concentrations de ces               Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus                   immunosuppresseurs peuvent être         concentrations de ces
Sirolimus                    augmentées lorsqu'ils sont co-          médicaments plus fréquent est
                             administrés avec l’atazanavir du fait   recommandé jusqu'à la
                             d’une inhibition du CYP3A4.             stabilisation des

concentrations plasmatiques. MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES Antiarhythmiques

Amiodarone,           Les concentrations de ces                      Une vigilance accrue est
Lidocaïne systémique, antiarhytmiques peuvent être                   nécessaire ainsi que, si
Quinidine             augmentées lorsqu'ils sont co-                 possible, un suivi des
                      administrées avec l’atazanavir. Le             concentrations des
                      mécanisme de l’interaction entre               antiarhythmiques.
                      l’amiodarone ou la lidocaïne                   L'utilisation concomitante de
                      systémique et l’atazanavir consiste            la quinidine est contre-
                      en une inhibition du CYP3A. La                 indiquée (voir rubrique 4.3).

quinidine possédant un index thérapeutique étroit est contre- indiquée du fait d’une inhibition potentielle du CYP3A par l’atazanavir. Inhibiteurs calciques

Bépridil              L’atazanavir ne doit pas être utilisé          La co-administration avec le
                      en association avec les médicaments            bépridil est contre-indiquée
                      substrats du CYP3A4 qui possèdent              (voir rubrique 4.3)

un index thérapeutique étroit.

Médicaments par aire                Interaction                            Recommandations
thérapeutique                                                              concernant la co-

administration

Diltiazem 180 mg une fois par       ASC du diltiazem : ↑125% (↑109%        Une réduction de 50% de la
jour                                ↑141%)                                 dose initiale de diltiazem est
(400 mg d’atazanavir une fois par   Cmax du diltiazem : ↑98% (↑78%         recommandée, suivie d’une
jour)                               ↑119%)                                 titration et d'une surveillance
                                    Cmin du diltiazem : ↑142% (↑114%       de l’ECG selon les besoins.

↑173%)

ASC du désacétyl-diltiazem : ↑165% (↑145% ↑187%) Cmax du désacétyl-diltiazem : ↑172% (↑144% ↑203%) Cmin du désacétyl-diltiazem : ↑121% (↑102% ↑142%)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé. Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co-administration du diltiazem et d’atazanavir/ ritonavir n'a pas été étudiée.

Le mécanisme de l’interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Vérapamil                           Les concentrations sériques du         Une vigilance est nécessaire
                                    vérapamil peuvent être augmentées      lorsque le vérapamil est co-
                                    par atazanavir du fait d’une           administré à l’atazanavir.

inhibition du CYP3A4.

Médicaments par aire             Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                            concernant la co-

administration CORTICOSTEROIDES

Dexaméthasone et autres          La co-administration avec la            La co-administration avec des
corticostéroïdes (toutes voies   dexaméthasone ou d’autres               corticostéroïdes (toutes voies
d’administration confondues)     corticostéroïdes inducteurs du          d’administration confondues)
                                 CYP3A peut entraîner une perte          qui sont métabolisés par le
                                 d’effet thérapeutique de l’atazanavir   CYP3A, notamment lors
                                 et le développement d’une               d’une utilisation à long terme,
                                 résistance à l’atazanavir et/ou au      peut accroître le risque de
                                 ritonavir. Des corticostéroïdes         développement d’effets
                                 alternatifs doivent être envisagés.     systémiques liés à la

corticothérapie tels qu’un

                                 Le mécanisme d’interaction consiste     syndrome de Cushing ou une
                                 en une induction du CYP3A4 par la       inhibition de la fonction
                                 dexaméthasone et une inhibition du      surrénalienne. Le bénéfice
                                 CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le        potentiel du traitement avec
                                 ritonavir.                              des corticoïdes par rapport au

risque d'effets systémiques doit être pris en compte.

Pour la co-administration de corticostéroïdes administrés par voie cutanée sensibles à l’inhibition du CYP3A, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du corticostéroïde pour connaître les conditions et utilisations qui augmentent son absorption systémique.

Médicaments par aire               Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                              concernant la co-

administration

Propionate de fluticasone          Les taux plasmatiques de propionate     La co-administration
intranasal 50 µg 4 fois par jour   de fluticasone ont augmenté             concomitante d’atazanavir/
pendant 7 jours                    significativement alors que les taux    ritonavir et de ces
(ritonavir gélules 100 mg deux     de cortisol endogène ont diminué        glucocorticoïdes métabolisés
fois par jour)                     d'environ 86% (intervalle de            par le CYP3A4 n'est pas
                                   confiance à 90% : 82 à 89%). Des        recommandée, à moins que le
et                                 effets plus importants sont attendus    bénéfice attendu pour le
                                   lorsque le propionate de fluticasone    patient ne l'emporte sur le
Corticostéroïdes                   est inhalé. Des effets systémiques      risque d'effets systémiques de
inhalés/intranasaux                liés à la corticothérapie tels qu'un    la corticothérapie (voir
                                   syndrome de Cushing ou une              rubrique 4.4).
                                   inhibition de la fonction               Une réduction des doses de
                                   surrénalienne ont été rapportés chez    glucocorticoïdes ou le
                                   des patients recevant le ritonavir      passage à un glucocorticoïde
                                   associé au propionate de fluticasone    qui n’est pas un substrat du
                                   inhalé ou administré par voie nasale    CYP3A4 (par exemple, la
                                   ; ces effets pourraient également       béclométasone) devra être
                                   survenir avec d'autres                  envisagé et s’accompagner
                                   corticostéroïdes métabolisés par le     d’une surveillance étroite des
                                   CYP450 3A comme le budésonide.          effets locaux et systémiques.
                                   Les effets d’une exposition             De plus, en cas d’arrêt des
                                   systémique élevée du fluticasone sur    glucocorticoïdes, la
                                   les taux plasmatiques de ritonavir ne   diminution progressive de la
                                   sont pas encore connus. Le              posologie devra être réalisée
                                   mécanisme de cette interaction          sur une période plus longue.

consiste en une inhibition du

CYP3A4. L’utilisation concomitante de corticostéroïdes

                                   L’utilisation concomitante de           inhalés/intranasaux et de
                                   l’atazanavir (avec ou sans ritonavir)   l’atazanavir (avec ou sans
                                   et d’autres corticostéroïdes            ritonavir) peut augmenter les
                                   inhalés/intranasaux produit             concentrations plasmatiques
                                   probablement les mêmes effets.          des corticostéroïdes

inhalés/intranasaux. À utiliser avec précaution. Envisager des solutions alternatives aux corticostéroïdes inhalés/intranasaux, notamment en cas d’utilisation à long terme.

Médicaments par aire               Interaction                           Recommandations
thérapeutique                                                            concernant la co-

administration DYFONCTIONNEMENT ERECTILE Inhibiteurs des PDE5

Sildénafil, tadalafil, vardénafil Le sildénafil, le tadalafil et le      Les patients doivent être
                                  vardénafil sont métabolisés par le     informés de ces éventuels
                                  CYP3A4. La co-administration           effets indésirables lors de
                                  d’atazanavir peut entraîner une        l'utilisation des inhibiteurs de
                                  augmentation des concentrations de     la PDE5 avec de l’atazanavir
                                  l'inhibiteur de la PDE5 et une         (voir rubrique 4.4).
                                  augmentation des effets indésirables   Voir aussi HYPERTENSION
                                  associés à l'inhibiteur de la PDE5,    ARTERIELLE
                                  notamment hypotension, anomalies       PULMONAIRE dans ce
                                  visuelles et priapisme. Le             tableau pour d'autres
                                  mécanisme de cette interaction         informations concernant la
                                  consiste en une inhibition du          co-administration
                                  CYP3A4.                                d’atazanavir avec le

sildénafil.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’HORMONE DE LIBÉRATION DES GONADOTROPHINES (GnRH)

Elagolix               Le mécanisme d’interaction consiste L’utilisation concomitante
                       en une augmentation anticipée de      d’élagolix 200 mg deux fois

l’exposition à l’élagolix en présence par jour avec l’atazanavir

                       d’une inhibition du CYP3A4 par        (avec ou sans ritonavir)
                       l’atazanavir et/ou le ritonavir.      pendant plus de 1 mois n’est

pas recommandée, en raison du risque potentiel d’événements indésirables tels qu’une perte osseuse et une élévation des transaminases hépatiques. L’utilisation concomitante d’élagolix 150 mg une fois par jour avec l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) doit être limitée à 6 mois.

Médicaments par aire      Interaction                              Recommandations
thérapeutique                                                      concernant la co-

administration INHIBITEURS DES KINASES

Fostamatinib              Le mécanisme d’interaction consiste      L’utilisation concomitante de
                          en une inhibition du CYP3A4 par          fostamatinib avec l’atazanavir
                          l’atazanavir et/ou le ritonavir.         (avec ou sans ritonavir) peut

augmenter la concentration plasmatique de R406, le métabolite actif du fostamatinib. Il convient de surveiller l’apparition des toxicités de l’exposition au R406 entraînant des effets indésirables liés à la dose tels qu’une hépatotoxicité et une neutropénie. Une réduction de la dose de fostamatinib peut être nécessaire. PHYTOTHERAPIE

Millepertuis (Hypericum   La co-administration d’atazanavir        La co-administration
perforatum)               avec du millepertuis peut entraîner      d’atazanavir avec des produits
                          une réduction significative des          contenant du millepertuis est
                          concentrations plasmatiques              contre-indiquée.

d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (voir rubrique 4.3).

Médicaments par aire              Interaction                             Recommandations
thérapeutique                                                             concernant la co-

administration CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Ethinyloestradiol 25 μg +       ASC de l’éthinyloestradiol : ↓19%         Si un contraceptif oral est
norgestimate                    (↓25% ↓13%)                               administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par Cmax de l’éthinyloestradiol : ↓16%        l’atazanavir/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100 mg une  (↓26% ↓5%)                                recommandé que le
fois par jour)                  Cmin de l’éthinyloestradiol : ↓37%        contraceptif oral contienne au
                                (↓45% ↓29%)                               moins 30 µg

d’éthinyloestradiol. De plus,

                                  ASC du norgestimate : ↑85% (↑67%        le patient sera averti de la
                                  ↑105%)                                  nécessité d'une observance
                                  Cmax du norgestimate : ↑68% (↑51%       stricte de ce schéma
                                  ↑88%)                                   posologique contraceptif.
                                  Cmin du norgestimate : ↑102%            La co-administration
                                  (↑77% ↑131%)                            d’atazanavir/de ritonavir et

d'autres contraceptifs

                                  Tandis que la concentration             hormonaux ou des
                                  d’éthinyloestradiol a été augmentée     contraceptifs oraux contenant
                                  avec l'atazanavir administré seul, à    des progestatifs autres que le
                                  cause de l'inhibition à la fois de      norgestimate n'a pas été
                                  l'UGT et du CYP3A4 par                  étudiée et par conséquent doit
                                  l'atazanavir, l'effet combiné           être évitée. Une méthode
                                  d'atazanavir/ritonavir est une          alternative fiable de
                                  diminution des concentrations           contraception est
                                  d’éthinyloestradiol liée à l'effet      recommandée.

inducteur de ritonavir.

L'augmentation de l'exposition au progestatif peut induire des effets indésirables (par exemple, résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et boutons) et, en conséquence, affecter l’observance.

Ethinyloestradiol 35 µg +         ASC de l'éthinyloestradiol : ↑48%
noréthindrone                     (↑31% ↑68%)
(atazanavir 400 mg une fois par   Cmax de l'éthinyloestradiol : ↑15%
jour)                             (↓1% ↑32%)

Cmin de l'éthinyloestradiol : ↑91% (↑57% ↑133%)

ASC du noréthindrone : ↑110% (↑68% ↑162%) Cmax du noréthindrone : ↑67% (↑42% ↑196%) Cmin de noréthindrone : ↑262% (↑157% ↑409%)

L'augmentation de l'exposition au progestatif peut entraîner des effets secondaires (tels que résistance à l'insuline, dyslipidémie, acné et saignements), pouvant ainsi affecter l'observance.

Médicaments par aire                Interaction                              Recommandations
thérapeutique                                                                concernant la co-

administration AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Simvastatine                     La simvastatine et la lovastatine           La co-administration de la
Lovastatine                      sont principalement métabolisées            simvastatine ou de la
                                 par le CYP3A4 et l'administration           lovastatine avec de
                                 conjointe à l’atazanavir peut               l’atazanavir est contre-
                                 entraîner une augmentation de leurs         indiquée compte tenu du
                                 concentrations.                             risque accru de myopathie,

incluant les rhabdomyolyses (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine                       Le risque de myopathie incluant une      La co-administration de
                                    rhabdomyolyse peut également être        l'atorvastatine avec de
                                    augmenté avec l’atorvastatine, qui       l’atazanavir n'est pas
                                    est également métabolisée par le         recommandée. Si l'utilisation
                                    CYP3A4.                                  de l'atorvastatine est jugée

indispensable, la dose la plus faible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance étroite des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Pravastatine                        Bien que non étudié, il existe un        La prudence est nécessaire en
Fluvastatine                        risque d'augmentation de                 cas de co-administration.

l'exposition à la pravastatine ou à la fluvastatine en cas de co- administration avec les inhibiteurs de protéase. La pravastatine n'est pas métabolisée par le CYP3A4. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9. Autres agents modifiant les lipides

Lomitapide                          Le métabolisme du lomitapide             La co-administration de
                                    dépend fortement du CYP3A4 et la         lomitapide et de l’atazanavir
                                    co-administration avec l’atazanavir      associé au ritonavir est
                                    associé au ritonavir peut entraîner      contre-indiquée en raison d'un
                                    une augmentation des                     risque potentiel
                                    concentrations.                          d'augmentation marquée des

taux de transaminases et d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.3). AGONISTES BETA INHALES

Salmétérol                          La co-administration avec de             La co-administration de
                                    l’atazanavir peut entraîner une          salmétérol avec de
                                    augmentation des concentrations du       l’atazanavir n'est pas
                                    salmétérol et une augmentation des       recommandée (voir rubrique
                                    effets indésirables liés au              4.4).

salmétérol.

Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir et/ou ritonavir.

Médicaments par aire              Interaction                              Recommandations
thérapeutique                                                              concernant la co-

administration OPIOIDES

Buprénorphine, une fois par       ASC de la buprénorphine : ↑67%           La co-administration avec de
jour, dose de maintien stable     Cmax de la buprénorphine : ↑37%          l’atazanavir associé au
(atazanavir 300 mg une fois par   Cmin de la buprénorphine : ↑69%          ritonavir justifie un suivi
jour associé à ritonavir 100 mg                                            clinique des effets sédatifs et
une fois par jour)                ASC de la norbuprénorphine :             cognitifs. Une réduction de la
                                  ↑105%                                    dose de buprénorphine peut
                                  Cmax de la norbuprénorphine : ↑61%       être envisagée.

Cmin de la norbuprénorphine : ↑101%

Le mécanisme de l’interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l’UGT1A1. Les concentrations d’atazanavir (quand il est administré avec du ritonavir) n’ont pas été modifiées de manière significative.

Méthadone, dose de maintien       Aucun effet significatif sur les         Aucun ajustement
stable                            concentrations de méthadone n’a été      posologique n’est nécessaire
(atazanavir 400 mg une fois par   observé. Sachant qu’il a été             si la méthadone est co-
jour) une fois par jour           démontré qu’une faible dose de           administrée avec de
                                  ritonavir (100 mg deux fois par          l’atazanavir.

jour) n’a pas d’effet significatif sur les concentrations de méthadone, il n’est pas attendu d’interaction si la méthadone est co-administrée avec de l’atazanavir au vu de ces données.

HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE Inhibiteurs de la PDE5

Sildénafil             La co-administration avec de                        Il n'a pas été établi de dose
                       l’atazanavir peut provoquer une                     tolérée et efficace pour le
                       augmentation des concentrations de                  sildénafil quand il est utilisé
                       l'inhibiteur de la PDE5 et une                      pour traiter l'hypertension
                       augmentation des effets indésirables                artérielle pulmonaire, en cas
                       liés à l'inhibiteur de la PDE5.                     de co-administration avec de

l’atazanavir. Le sildénafil,

                                  Le mécanisme de cette interaction        quand il est utilisé pour le
                                  consiste en une inhibition du            traitement de l'hypertension
                                  CYP3A4 par l'atazanavir et/ou            artérielle pulmonaire, est
                                  ritonavir.                               contre-indiqué (voir rubrique

4.3).

 Médicaments par aire                  Interaction                              Recommandations
 thérapeutique                                                                  concernant la co-

administration SEDATIFS Benzodiazépines

 Midazolam                             Le midazolam et le triazolam sont        La co-administration
 Triazolam                             très largement métabolisés par le        d’atazanavir avec du
                                       CYP3A4. La co-administration avec        triazolam ou du midazolam
                                       de l’atazanavir peut entraîner une       administré par voie orale est
                                       augmentation importante de la            contre indiquée (voir rubrique
                                       concentration de ces                     4.3) alors que la prudence est
                                       benzodiazépines. Aucune étude            requise en cas de co-
                                       d’interaction médicamenteuse n’a         administration d’atazanavir
                                       été conduite sur la co-administration    avec le midazolam administré
                                       d’atazanavir avec les                    par voie parentérale. En cas
                                       benzodiazépines. Sur la base des         de co-administration
                                       données obtenues avec d’autres           d’atazanavir/ritonavir et du
                                       inhibiteurs du cytochrome CYP3A4,        midazolam administré par
                                       des concentrations plasmatiques de       voie parentérale, celle-ci doit
                                       midazolam significativement plus         avoir lieu dans une unité de
                                       élevées sont attendues quand celui-      soins intensifs, ou une unité
                                       ci est administré par voie orale. Les    similaire, garantissant une
                                       données issues de l’utilisation          étroite surveillance clinique et
                                       concomitante du midazolam par            une prise en charge médicale
                                       voie parentérale avec d’autres           appropriée en cas de
                                       inhibiteurs de la protéase suggèrent     dépression respiratoire et/ou
                                       une augmentation possible, de 3 à        de sédation prolongée. Un
                                       4 fois des concentrations                ajustement posologique doit
                                       plasmatiques de midazolam.               être envisagé pour le

midazolam, en particulier si plus d’une dose de midazolam est administrée.

En cas de retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)

Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à l'exception :

• de la co-administration avec le ténofovir, les inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée, et avec la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital qui est contre-indiquée.
• de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire, l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12 heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale journalière ne doit pas dépasser 40 mg.
• des recommandations suivantes :
• la co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de l’atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban
• la co-administration de voriconazole et d’atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'atazanavir
• la co-administration de fluticasone et d’atazanavir sans ritonavir peut augmenter les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
• si une contraception orale est co-administrée avec de l’atazanavir sans ritonavir, il est recommandé qu’elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
• aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire

Population pédiatrique

Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

Grossesse

Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation d’Atazanavir Viatris associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.

Dans l'essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62%) recevant atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.

L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas l’atazanavir) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. . Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés.

Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique 5.2.

Les conséquences de l'administration d’Atazanavir Viatris associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.

Allaitement

L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.

Fertilité

Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l’atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8).

L’expérience d’un surdosage aigu d’atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le traitement d'un surdosage d’atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l’élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par atazanavir. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08

Mécanisme d’action

L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

Activité antivirale in vitro :

l’atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement par l’atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et elle n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.

Tableau 3 : Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)

  Fréquence           Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a
  >20%                aucune
  10-20%              aucune

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL). La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.

Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.

Tableau 4 : Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)

  Fréquence           Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b
  >20%                M36, M46, I54, A71, V82
  10-20%              L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL) b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois). L’amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA).

Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la ré-émergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patients prétraités.

La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.

Résultats cliniques

Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil /emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité d’atazanavir + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/mL à 48 semaines tableau 5).

L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138a

                             Atazanavir/ritonavirb                   Lopinavir/ritonavirc
                             (300 mg/100 mg                          (400 mg/100 mg
                             une fois par jour)                      deux fois par jour)

 Paramètres                     n=440                                n=443
                                Semaine 48        Semaine 96         Semaine 48            Semaine 96

ARN VIH <50 copies/mL, %

  Tous les patientsd            78                74                 76                    68
  Différence estimée            Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
   [IC 95%]d                    Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
  Analyse en per protocole 86                     91                 89                    89
                                (n=392f)          (n=352)            (n=372)               (n=331)
  Différence estiméee           Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
   [95% CI]                     Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]

ARN VIH <50 copies/mL, % en fonction des caractéristiques à J0d ARN VIH

   <100,000 copies/mL           82 (n=217)        75 (n=217)         81 (n=218)           70 (n=218)
   ≥100,000 copies/mL           74 (n=223)        74 (n=223)         72 (n=225)           66 (n=225)
  Taux de CD4                   78 (n=58)         78 (n=58)          63 (n=48)            58 (n=48)

<50 cellules/mm3

   50 à <100 cellules/mm3 76 (n=45)               71 (n=45)          69 (n=29)            69 (n=29)
   100 à <200                   75 (n=106)        71 (n=106)         78 (n=134)           70 (n=134)

cellules/mm3

≥ 200 cellules/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL

Tous les patients -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

Tous les patients 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

ARN VIH 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) <100,000 copies/mL

≥100,000 copies/mL 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL). b Atazanavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. e Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole. f Nombre de patients évaluables.

Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi rubrique 4.4)

Etude 136 (INDUMA) Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d’induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base d’atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle de l’atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-

VIH < 50 copies/mL : 78% des sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs comparativement à 75% sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.

Onze sujets (13%) dans le bras atazanavir non boosté et 6 (7%) dans le bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras atazanavir non boosté et 2 dans le bras atazanavir + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/mL durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhibiteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir.

Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté comparé au bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).

Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.

Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6).

Tableau 6 : Données d’efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)

LPV/RTVc (400 mg/ Différence moyenne sur ATV/RTVb (300 mg/

                                                  100 mg deux fois par        la période ATV/RTV-
  Paramètres        100 mg une fois par jour)
                                                  jour)                       LPV/RTV

n=120

n=123 [IC 97.5%d] Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL

  Tous les          -1,93          -2,29          -1,87        -2,08          0,13           0,14
  patients          (n=90e)        (n=64)         (n=99)       (n=65)         [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ARN VIH <50 copies/mL, %f (répondeurs/évaluables) Tous les

36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA patients f, g ARN VIH <50 copies/mL en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0 % (répondeurs/évaluables)

     0-2            44 (28/63)     41 (26/63)     56 (32/57)   48 (26/54)     NA             NA
     3              18 (2/11)      9 (1/11)       38 (6/16)    33 (5/15)      NA             NA
     ≥4             27 (12/45)     24 (11/45)     28 (14/50)   20 (10/49)     NA             NA

Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 Tous les

110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA patients

a 3 Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d’ARN-VIH-1 étaient de 4,4 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL)

b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). d Intervalle de confiance e Nombre de patients évaluables. f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96. g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0. NA = non applicable.

A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (et inférieure à 50 copies/mL) dans le bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).

A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non-infériorité selon l’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (< 50 copies/mL) pour atazanavir + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.

L’efficacité d’atazanavir + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.

Population pédiatrique

L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l'efficacité de l’atazanavir est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu de l’atazanavir une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.

Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l’utilisation de l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.

Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules d’atazanavir associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/mL (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/mL). Pour les patients pédiatriques prétraités, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/mL (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/mL).

Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424-020) Naïfs de traitement

                                         Atazanavir                     Prétraités
  Paramètres                             Gélules/ritonavir              Atazanavir Gélules/ritonavir
                                         (300 mg/100 mg une fois        (300 mg/100 mg une fois par
                                         par jour) n=16 jour) n=25

a ARN VIH <50 copies/mL, %

Tous les patients 81 (13/16) 24 (6/25) ARN VIH <400 copies/mL, %a

Tous les patients 88 (14/16) 32 (8/25) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3

Tous les patients 293 (n=14b) 229 (n=14b) ARN VIH < 50 copies/mL en fonction des substitutions sélectionnées aux IPc , % (répondeurs/évaluablesd)

  0-2                                    NA                             27 (4/15)
  3                                      NA                             -
  ≥4                                     NA                             0 (0/3)

a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. b Nombre de patients évaluables. c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline. NA : non applicable.

La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH ; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.

Absorption

Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées d’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/mL pour l’atazanavir avec un temps pour la Cmax d’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l’ASC pour l’atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/mL et de 44185 (51%) ng.h/mL.

Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées d’atazanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax d'atazanavir de 2298 (71) ng/mL, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/mL et 14874 (91) ng•h/mL.

Effet de l'alimentation La co-administration d’atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33% de l’ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d’atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33% en raison d’une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration d’atazanavir associé au ritonavir avec un

repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d’environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l’atazanavir doit être administré avec de la nourriture.

Distribution

La liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/mL. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1- glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1.000 ng/mL). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.

Métabolisme Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.

Elimination

Après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.

Populations particulières

Insuffisance rénale Chez les sujets sains, l’élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles sur l’utilisation de l’atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration d’atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique L’atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L’atazanavir (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose unique de 400 mg. La moyenne de l’ASC (0-∞) était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Âge/Sexe Une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.

Race Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.

Grossesse Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant des gélules d’atazanavir avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun

Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg 2ème trimestre 3ème trimestre post-partuma Paramètre pharmacocinétique

                                         (n=9)                (n=20)             (n=36)
   Cmax ng/mL                            3729.09             3291.46             5649.10
   Moyenne géométrique (CV%)             (39)                (48)                (31)
   ASC ng•h/mL                           34399.1             34251.5             60532.7
   Moyenne géométrique (CV%)             (37)                (43)                (33)
   Cmin ng/mLb                           663.78              668.48              1420.64
   Moyenne géométrique (CV%)             (36)                (50)                (47)

a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH. b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.

Patients pédiatriques Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes géométriques d’exposition d’atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.

Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l’homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15% avec une concentration d’atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d’action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des

concentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir rubrique 4.9).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l’atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rats, l’atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.

Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogeniques in vitro.

Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les rats mâles.

L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.

Sans objet.

3 ans. Pour les flacons : À utiliser dans les 90 jours après ouverture.

À conserver à une température inférieure à 25°C. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

150 mg

OPA/Aluminium/PVC - Plaquettes thermoformées en aluminium contenant 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. PVC/PVDC/Aluminium Plaquettes contenant 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène contenant 60 gélules.

200 mg

OPA/Aluminium/PVC - Plaquettes thermoformées en aluminium contenant 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. PVC/PVDC/Aluminium Plaquettes contenant 30, 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène contenant 60 gélules.

300 mg

OPA/Aluminium/PVC - Plaquettes thermoformées en aluminium contenant 30, 30 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. PVC/PVDC/Aluminium Plaquettes contenant 30, 30 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène contenant 30 ou 90 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

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L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 août 2016

Date de dernier renouvellement: 26 Avril 2021

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/