Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co- administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

La co-administration de darunavir/ritonaviravec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec une faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de

l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. La co- administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine, millepertuis, lopinavir). L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir, antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Tableau d’interactions

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Certaines des études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe          Interaction                           Recommandations concernant la
thérapeutique                   Variation de la moyenne               co-administration

géométrique (%) ANTIRÉTROVIRAUX du VIH Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Dolutégravir                    dolutégravir ASC ↓ 22%                Darunavir co-administré avec une faible
                                dolutégravir C24h ↓ 38%               dose de ritonavir et le dolutégravir
                                dolutégravir Cmax ↓ 11%               peuvent être utilisé sans adaptation
                                darunavir ↔*                          posologique.

* utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe          Interaction                             Recommandations concernant la
thérapeutique                   Variation de la moyenne                 co-administration

géométrique (%)

Raltégravir                     Certaines études cliniques suggèrent    A ce jour, l’effet du raltégravir sur les
                                que le raltégravir peut entraîner une   concentrations plasmatiques du
                                faible diminution des concentrations    darunavir ne parait pas être
                                plasmatiques du darunavir.              cliniquement significatif. Le darunavir

co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec le raltégravir peut être utilisé sans adaptation posologique. Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine                      didanosine ASC ↓ 9%                     Le darunavir co-administré avec une
400 mg une fois par jour        didanosine Cmin ND                      faible dose de ritonavir et la didanosine
                                didanosine Cmax ↓ 16%                   peuvent être utilisés sans ajustement
                                darunavir ASC ↔                         posologique.
                                darunavir Cmin ↔                        La didanosine doit être administrée à
                                darunavir Cmax ↔                        jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures

après la prise de darunavir/ ritonavir avec de la nourriture.

Ténofovir disoproxil            ténofovir ASC ↑ 22%                     La surveillance de la fonction rénale
245 mg une fois par jour‡       ténofovir Cmin ↑ 37%                    peut être indiquée lorsque du darunavir
                                ténofovir Cmax ↑ 24%                    co-administré avec une faible dose de

#

darunavir ASC ↑ 21% ritonavir est associé au ténofovir #

darunavir Cmin ↑ 24% disoproxil, en particulier chez les #

                                  darunavir Cmax ↑ 16%                  patients présentant une maladie
                                (↑ ténofovir par effet sur les          systémique ou rénale sous-jacente ou
                                transporteurs MDR-1 tubulaires          chez les patients prenant des agents
                                rénaux)                                 néphrotoxiques.
Emtricitabine/ténofovir         Ténofovir alafénamide ↔                 La dose recommandée
alafénamide                     Ténofovir ↑                             d’emtricitabine/ténofovir alafénamide

est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co-administration avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

Abacavir                        Non étudié. Sur la base des différentes Le darunavir co-administré avec une
Emtricitabine                   voies d’élimination des autres INTI     faible dose de ritonavir peut être utilisé
Lamivudine                      zidovudine, emtricitabine, stavudine,   avec ces INTI sans adaptation
Stavudine                       lamivudine, qui sont principalement     posologique.
Zidovudine                      excrétés par le rein et l’abacavir pour

lesquels le métabolisme n’est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n’est attendue entre ces médicaments et le darunavir co- administré avec une faible dose de ritonavir.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                             Recommandations concernant la
thérapeutique                  Variation de la moyenne                 co-administration

géométrique (%) Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz                      éfavirenz ASC ↑ 21%                     Une surveillance clinique de la toxicité
600 mg une fois par jour       éfavirenz Cmin ↑ 17%                    sur le système nerveux central associée
                               éfavirenz Cmax ↑ 15%                    à une augmentation de l’exposition à

#

darunavir ASC ↓ 13% l’éfavirenz peut être recommandée #

darunavir Cmin ↓ 31% lorsque le darunavir co-administré avec #

                                 darunavir Cmax ↓ 15%                  une faible dose de ritonavir est associé à
                                (↑ éfavirenz par inhibition du         l’éfavirenz.

CYP3A) (↓ darunavir par induction du CYP3A) L’association d’éfavirenz avec du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub- optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4).

Etravirine                     étravirine ASC ↓ 37%                    Le darunavir co-administré avec une
100 mg deux fois par jour      étravirine Cmin ↓ 49%                   faible dose de ritonavir et avec
                               étravirine Cmax ↓ 32%                   l’étravirine à la dose de 200 mg deux
                               darunavir ASC ↑ 15%                     fois par jour peut être utilisé sans
                               darunavir Cmin ↔                        adaptation posologique.

darunavir Cmax ↔

Névirapine                     névirapine ASC ↑ 27%                    Le darunavir co-administré avec une
200 mg deux fois par jour      névirapine Cmin ↑ 47%                   faible dose de ritonavir et de la
                               névirapine Cmax ↑ 18%                   névirapine peut être utilisé sans

#

les concentrations de darunavir adaptation posologique. étaient conformes aux données historiques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A)

Rilpivirine                    rilpivirine ASC ↑ 130%                  Le darunavir co-administré avec une
150 mg une fois par jour       rilpivirine Cmin ↑ 178%                 faible dose de ritonavir et de la
                               rilpivirine Cmax ↑ 79%                  rilpivirine peut être utilisé sans
                               darunavir ASC ↔                         adaptation posologique.

darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                            Recommandations concernant la
thérapeutique                  Variation de la moyenne                co-administration

géométrique (%) Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir†

Atazanavir                     atazanavir ASC ↔                       Le darunavir co-administré avec une
300 mg une fois par jour       atazanavir Cmin ↑ 52%                  faible dose de ritonavir et de
                               atazanavir Cmax ↓ 11%                  l’atazanavir peut être utilisé sans

#

darunavir ASC ↔ adaptation posologique. # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

Indinavir                     indinavir ASC ↑ 23%                       Lorsqu’il est associé au darunavir co-
800 mg deux fois par jour     indinavir Cmin ↑ 125%                     administré avec une faible dose de
                              indinavir Cmax ↔                          ritonavir, une adaptation de la dose

#

darunavir ASC ↑ 24% d’indinavir de 800 mg deux fois par #

darunavir Cmin ↑ 44% jour à 600 mg deux fois par jour peut #

darunavir Cmax ↑ 11% être justifiée en cas d’intolérance.

Indinavir: comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.

Saquinavir                    #
                                darunavir ASC ↓ 26%                     Il n’est pas recommandé d’associer le
1 000 mg deux fois par jour   #
                                darunavir Cmin ↓ 42%                    darunavir co-administré avec une faible

#

darunavir Cmax ↓ 17% dose de ritonavir et le saquinavir. saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                              Recommandations concernant la
thérapeutique                  Variation de la moyenne                  co-administration

géométrique (%) Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir †

Lopinavir/ritonavir            lopinavir ASC ↑ 9%                       En raison d’une diminution de
400/100 mg deux fois par       lopinavir Cmin ↑ 23%                     l’exposition (ASC) au darunavir de
jour                           lopinavir Cmax ↓ 2%                      40%, des doses appropriées de
                               darunavir ASC ↓ 38%‡                     l’association n’ont pas été établies. En
                               darunavir Cmin ↓ 51%‡                    conséquence, l’utilisation concomitante
                               darunavir Cmax ↓ 21%‡                    de darunavir co-administré avec une
Lopinavir/ritonavir            lopinavir ASC ↔                          faible dose de ritonavir et de
533/133.3 mg deux fois par     lopinavir Cmin ↑ 13%                     l’association lopinavir/ritonavir est
jour                           lopinavir Cmax ↑ 11%                     contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc                      maraviroc ASC ↑ 305%                     La dose de maraviroc doit être de
150 mg deux fois par jour      maraviroc Cmin ND                        150 mg deux fois par jour lorsqu’il est
                               maraviroc Cmax ↑ 129%                    co-administré avec du darunavir associé
                               les concentrations de darunavir,         à une faible dose de ritonavir.

ritonavir étaient conformes aux données historiques ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1 ADRÉNERGIQUES

Alfuzosine                     En théorie, le darunavir est susceptible La co-administration de darunavir avec
                               d’augmenter les concentrations           une faible dose de ritonavir et
                               plasmatiques de l’alfuzosine.            d’alfuzosine est contre-indiquée (voir
                               (inhibition du CYP3A)                    rubrique 4.3).

ANESTHÉSIQUES

Alfentanil                     Non étudié. Le métabolisme de            L’utilisation concomitante avec du
                               l’alfentanil dépend du CYP3A et peut     darunavir associé à une faible dose de
                               par conséquent être inhibé par le        ritonavir peut nécessiter de diminuer la
                               darunavir co-administré avec une         posologie de l’alfentanil et nécessite
                               faible dose de ritonavir.                une surveillance des risques de

dépression respiratoire prolongée ou retardée. ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide                   Non étudié. Le darunavir est             La prudence est justifiée et une
Flécaïnide                     susceptible d’augmenter les              surveillance des concentrations
Lidocaïne (systémique)         concentrations plasmatiques de ces       thérapeutiques, si disponibles, est
Mexilétine                     antiarythmiques.                         recommandée pour ces antiarythmiques
Propafénone                    (inhibition du CYP3A et/ou CYP2D6) lorsqu’ils sont co-administrés avec du

darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

Amiodarone                                                              La co-administration de darunavir
Bépridil                                                                associé à une faible dose de ritonavir
Dronédarone                                                             avec l’amiodarone, le bépridil, le
Ivabradine                                                              dronédarone, l’ivabradine, la quinidine
Quinidine                                                               ou la ranolazine est contre-indiquée
Ranolazine                                                              (voir rubrique 4.3).

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe    Interaction                            Recommandations concernant la
thérapeutique             Variation de la moyenne                co-administration

géométrique (%)

Digoxine                  digoxine ASC ↑ 61%                     Étant donné que la digoxine a une
0.4 mg en dose unique     digoxine Cmin ND                       faible marge thérapeutique, il est
                          digoxine Cmax ↑ 29%                    recommandé d’initier le traitement par
                          (↑ digoxine probablement par           la dose de digoxine la plus faible
                          inhibition de la Pgp)                  possible chez les patients traités par

darunavir/ritonavir. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient. ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine           clarithromycine ASC ↑ 57%              La prudence est nécessaire lorsque la
500 mg deux fois par jour clarithromycine Cmin ↑ 174%            clarithromycine est associée à du
                          clarithromycine Cmax ↑ 26%             darunavir co-administré avec une faible

#

darunavir ASC ↓ 13% dose de ritonavir. # darunavir Cmin ↑ 1% #

                            darunavir Cmax ↓ 17%                 Chez les patients insuffisants rénaux,
                          Les concentrations du                  consulter le Résumé des
                          14-OH-clarithromycine n’étaient pas    Caractéristiques du Produit de la

détectables en cas d’association avec clarithromycine pour connaître la dose

du darunavir/ritonavir. recommandée. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp) ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

Apixaban                  Non étudié. La co-administration de    L’utilisation de darunavir boosté avec
Rivaroxaban               darunavir boosté avec ces              un anticoagulant direct (AOD) qui est
                          anticoagulants peut augmenter la       métabolisé par le CYP3A4 et transporté
                          concentration de l’anticoagulant.      par P-gp n’est pas recommandée car
                          (inhibition du CYP3A et/ou de la P-    elle peut entrainer une augmentation du
                          gp).                                   risque de saignements.
Dabigatran étexilate      dabigatran étexilate (150 mg) :        Darunavir/ritonavir :
Edoxaban                  darunavir/ritonavir 800/100 mg dose    Une surveillance clinique et une
                          unique :                               réduction de la dose sont nécessaires
                          dabigatran ASC ↑ 72%                   lorsqu'un AOD transporté par P-gp
                          dabigatran Cmax ↑ 64%                  mais non métabolisé par le CYP3A4,

notamment le dabigatran étexilate et

                          darunavir/ritonavir 800/100 mg une     l’edoxaban, est administré
                          fois par jour :                        conjointement avec le Darunavir/rtv.

dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%

Ticagrelor                   En théorie, la co-administration de     L’administration concomitante de
                             darunavir boosté avec le ticagrelor     darunavir boosté avec du ticagrelor est
                             peut augmenter les concentrations du    contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ticagrelor (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P)

Clopidogrel                  Non étudié. Il est attendu que la co-   La co-administration de clopidogrel
                             administration de clopidogrel avec le   avec le darunavir boosté n’est pas
                             darunavir boosté entraine une           recommandée.

diminution de la concentration

                             plasmatique en métabolites actifs du    Il est recommandé d’utiliser d’autres
                             clopidogrel, ce qui peut réduire        antiplaquettaires qui ne sont pas
                             l’activité antiplaquettaire du          affectés par l’inhibition ou l’induction
                             clopidogrel.                            du CYP (par ex. prasugrel).

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe    Interaction                            Recommandations concernant la
thérapeutique             Variation de la moyenne                co-administration

géométrique (%)

Warfarine                 Non étudié. Les concentrations de      Il est recommandé de surveiller l’INR
                          warfarine peuvent être modifiées       (international normalised ratio) lorsque
                          quand elle est co-administrée au       la warfarine est associée à du darunavir

darunavir associé à une faible dose de co-administré avec une faible dose de

ritonavir. ritonavir. ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital             Non étudié. Le phénobarbital et la     Le darunavir co-administré avec une
Phénytoïne                phénytoïne peuvent entraîner une       faible dose de ritonavir ne doit pas être
                          diminution des concentrations          associé à ces médicaments.

plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450)

Carbamazépine             carbamazépine ASC ↑ 45%                Aucune adaptation de la dose de
200 mg deux fois par jour carbamazépine Cmin ↑ 54%               darunavir/ritonavir n’est recommandée.
                          carbamazépine Cmax ↑ 43%               Si l’association de darunavir/ritonavir et
                          darunavir ASC ↔                        de la carbamazépine s’avère nécessaire,
                          darunavir Cmin ↓ 15%                   la survenue possible d’effets
                          darunavir Cmax ↔                       indésirables liés à la carbamazépine doit

être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d’association à du darunavir/ritonavir.

Clonazépam                Non étudié. La co-administration de    Une surveillance clinique est
                          darunavir boosté et du clonazépam      recommandée lorsque du darunavir
                          peut augmenter les concentrations du   boosté est co-administré du
                          clonazépam. (Inhibition du CYP3A)      clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine                paroxétine ASC ↓ 39%                   Si des antidépresseurs sont co-
20 mg une fois par jour   paroxétine Cmin ↓ 37%                  administrés avec du darunavir associé à
                          paroxétine Cmax ↓ 36%                  une faible dose de ritonavir, il est

#

darunavir ASC ↔ recommandé de réaliser un dosage de #

darunavir Cmin ↔ l’antidépresseur reposant sur #

                            darunavir Cmax ↔                     l’évaluation clinique de la réponse à
Sertraline                sertraline ASC ↓ 49%                   l’antidépresseur. De plus, la réponse à
50 mg une fois par jour   sertraline Cmin ↓ 49%                  l’antidépresseur doit être surveillée
                          sertraline Cmax ↓ 44%                  chez les patients stabilisés sous

#

darunavir ASC ↔ antidépresseurs qui initient un #

darunavir Cmin ↓ 6% traitement par darunavir associé à une #

darunavir Cmax ↔ faible dose de ritonavir.

Amitriptyline                 L’utilisation concomitante de          Une surveillance clinique est
Désipramine                   darunavir boosté et de ces             recommandée lorsque le darunavir
Imipramine                    antidépresseurs peut augmenter les     associé à une faible dose de ritonavir est
Nortriptyline                 concentrations de l’antidépresseur.    co-administré avec ces antidépresseurs
Trazodone                     (inhibition du CYP2D6 et/ou du         et une adaptation posologique de
                              CYP3A)                                 l’antidépresseur peut être nécessaire.

ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone Non étudié. La co-administration de la dompéridone avec darunavir boosté est contre- indiquée.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe  Interaction                            Recommandations concernant la
thérapeutique           Variation de la moyenne                co-administration

géométrique (%) ANTIFONGIQUES

Voriconazole            Non étudié. Le ritonavir peut diminuer Le voriconazole ne doit pas être co-
                        les concentrations plasmatiques de     administré à du darunavir associé à une
                        voriconazole.                          faible dose de ritonavir sauf si une
                        (induction des enzymes CYP450)         évaluation du rapport bénéfice/risque

justifie l’utilisation du voriconazole.

Fluconazole             Non étudié. Le darunavir peut          La prudence est justifiée et une
Isavuconazole           augmenter les concentrations           surveillance clinique est recommandée.
Itraconazole            plasmatiques de l’antifongique et le   Lorsqu’une administration
Posaconazole            posaconazole, l’isavuconazole,         concomitante est nécessaire, la dose
                        l’itraconazole ou le fluconazole       journalière d’itraconazole ne doit pas
                        peuvent augmenter les concentrations   dépasser 200 mg.

du darunavir. (inhibition du CYP3A et/ou de la P- gp)

Clotrimazole Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population) MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Colchicine         Non étudié. L’utilisation concomitante         Une réduction de la dose de la
                   de la colchicine et du darunavir co-           colchicine ou une interruption du
                   administré avec une faible dose de             traitement par la colchicine est
                   ritonavir peut augmenter l’exposition à        recommandée chez les patients avec
                   la colchicine.                                 une fonction rénale ou hépatique
                   (inhibition du CYP3A et/ou de la P-            normale si un traitement par darunavir
                   gp)                                            co-administré avec une faible dose de

ritonavir est nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée avec le darunavir co- administré avec une faible dose de ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.4). ANTIPALUDIQUES

Artéméther/                  artéméther ASC ↓ 16%                 Le darunavir et artéméther/luméfantrine
Luméfantrine                 artéméther Cmin ↔                    peuvent être utilisés en association sans
80/480 mg, 6 doses à 0, 8,   artéméther Cmax ↓ 18%                adaptation posologique ; cependant, en
24, 36, 48, et 60 heures     dihydroartémisinine ASC ↓ 18%        raison de l'augmentation de l'exposition
                             dihydroartémisinine Cmin ↔           à la luméfantrine, l'association doit être
                             dihydroartémisinine Cmax ↓ 18%       utilisée avec prudence.

luméfantrine ASC ↑ 175% luméfantrine Cmin ↑ 126% luméfantrine Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe  Interaction                             Recommandations concernant la
thérapeutique           Variation de la moyenne                 co-administration

géométrique (%) ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine             Non étudié. La rifapentine et la        L’association de la rifapentine et du
Rifapentine             rifampicine sont des puissants          darunavir avec une faible dose de
                        inducteurs du CYP3A et il a été         ritonavir n’est pas recommandée.

montré que la rifapentine et la

                        rifampicine provoquaient                L’association de la rifampicine et du
                        d’importantes diminutions des           darunavir avec une faible dose de

concentrations d’autres inhibiteurs de ritonavir est contre-indiquée (voir

protéase, ce qui peut entraîner un rubrique 4.3). échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres anti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée la rifampicine.

Rifabutine              rifabutine ASC** ↑ 55%                  Une réduction de la dose de rifabutine
150 mg un jour sur deux rifabutine Cmin** ↑ ND                  de 75% par rapport à la dose habituelle
                        rifabutine Cmax** ↔                     de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg
                        darunavir ASC ↑ 53%                     un jour sur deux) et une surveillance
                        darunavir Cmin ↑ 68%                    accrue des effets indésirables liés à la
                        darunavir Cmax ↑ 39%                    rifabutine est justifée chez les patients

**

                           somme des formes actives de la       recevant l’association avec le darunavir
                        rifabutine (molécule mère               co-adminstré avec le ritonavir. En cas
                        + métabolite 25-O-désacétylé)           de problèmes de tolérance, une

augmentation supplémentaire de

L’étude d’interaction a montré une l’espacement des doses de rifabutine exposition systémique quotidienne à la et/ou une surveillance des

rifabutine comparable entre le concentrations de rifabutine doivent traitement par la rifabutine seule à la être envisagées. dose de 300 mg une fois par jour et le Les recommandations officielles traitement par la rifabutine à la dose doivent être prises en compte pour le

                        de 150 mg un jour sur deux associé à    traitement de la tuberculose chez les
                        du darunavir/ritonavir (600 mg/100      patients infectés par le VIH.
                        mg deux fois par jour) avec une         Sur la base du profil de tolérance du
                        augmentation d’environ 10 fois de       darunavir/ritonavir, l’augmentation de

l’exposition quotidienne au métabolite l’exposition au darunavir en présence

                        actif 25-O-désacétylrifabutine. De      de rifabutine ne nécessite pas une
                        plus, l’ASC de la somme des formes      adaptation posologique du

actives de la rifabutine (molécule mère darunavir/ritonavir.

+ métabolite 25-O-désacétyle) a été Sur la base d’une modélisation multipliée par 1,6, tandis que la Cmax pharmacocinétique, cette réduction de

                        restait comparable.                     la dose de 75% s’applique également
                        Aucune donnée sur la comparaison        aux patients recevant la rifabutine à des
                        avec la dose de référence de 150 mg     doses autres que 300 mg/jour.

une fois par jour n’est disponible.

(La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque le darunavir co- administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe   Interaction                        Recommandations concernant la
thérapeutique            Variation de la moyenne            co-administration

géométrique (%) ANTICANCÉREUX

Dasatinib                Non étudié. Le darunavir est       Les concentrations de ces médicaments
Nilotinib                susceptible d’augmenter les        peuvent être augmentées lors de la co-
Vinblastine              concentrations plasmatiques de ces administration avec du darunavir
Vincristine              anticancéreux.                     associé à une faible dose de ritonavir
                         (inhibition du CYP3A)              conduisant à un risque accru d’effets

indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé à du darunavir avec une faible dose de ritonavir.

Evérolimus                                                       L’utilisation concomitante de
Irinotécan                                                       l’évérolimus ou de l’irinotécan et de

darunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. ANTI-PSYCHOTIQUES/ NEUROLEPTIQUES

Quétiapine           Non étudié. Le darunavir est                L’administration concomitante de
                     susceptible d’augmenter les                 darunavir avec une faible dose de
                     concentrations plasmatiques de ces          ritonavir et de la quétiapine est contre-
                     anti-psychotiques.                          indiquée car elle peut augmenter la
                     (inhibition du CYP3A)                       toxicité liée à la quétiapine. Des

concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).

Perphénazine                Non étudié. Le darunavir est         Une diminution de la posologie peut
Rispéridone                 susceptible d’augmenter les          être nécessaire pour ces médicaments
Thioridazine                concentrations plasmatiques de ces   lorsqu’ils sont co-administrés avec du
                            antipsychotiques.                    darunavir associé à une faible dose de
                            (inhibition du CYP3A, du CYP2D6      ritonavir.

et/ou de la P-gp)

Lurasidone                                                       L’administration concomitante de
Pimozide                                                         darunavir avec une faible dose de
Sertindole                                                       ritonavir et de la lurasidone, du

pimozide ou du sertindole est contre- indiquée (voir rubrique 4.3). β-BLOQUANTS

Carvédilol           Non étudié. Le darunavir est                Une surveillance clinique est
Métoprolol           susceptible d’augmenter les                 recommandée lors de la co-
Timolol              concentrations plasmatiques de ces β–       administration de darunavir et des β–
                     bloquants.                                  bloquants. Une plus faible posologie du
                     (inhibition du CYP2D6)                      β–bloquant doit être envisagée.

INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine           Non étudié. Le darunavir                    Une surveillance clinique des effets
Diltiazem            co-administré avec une faible dose de       thérapeutiques et secondaires est
Félodipine           ritonavir est susceptible d’augmenter       recommandée lorsque ces médicaments
Nicardipine          les concentrations plasmatiques des         sont co-administrés avec du darunavir
Nifédipine           inhibiteurs de canaux calciques.            associé à une faible dose de ritonavir.
Vérapamil            (inhibition du CYP3A et/ou du

CYP2D6)

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe         Interaction                              Recommandations concernant la
thérapeutique                  Variation de la moyenne                  co-administration

géométrique (%) CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes               Fluticasone : au cours d’une étude       L’utilisation concomitante de darunavir
principalement métabolisés     clinique conduite chez des sujets sains, associé à une faible dose de ritonavir et
par le CYP3A (incluant la      au cours de laquelle le ritonavir sous   de corticostéroïdes (toutes voies
bétaméthasone, le              forme de capsules a été administré à la d’administration) qui sont métabolisés
budésonide, le fluticasone, le posologie de 100 mg deux fois par        par le CYP3A peut augmenter le risque
mométasone, la prednisone,     jour en association avec 50 μg de        de développement d’effets systémiques
le triamcinolone)              propionate de fluticasone par voie       des corticostéroïdes, y compris le
                               nasale (4 fois par jour) pendant sept    syndrome de Cushing et la suppression
                               jours, les concentrations plasmatiques   surrénalienne.

de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que La co-administration avec des

                               les taux de cortisol endogène ont        corticostéroïdes métabolisés par le
                               diminué d’environ 86% (avec un           CYP3A n’est pas recommandée, à
                               intervalle de confiance à 90% : 82 à     moins que les bénéfices potentiels pour
                               89%). Des effets plus importants sont    le patient soient supérieurs aux risques,
                               attendus lorsque le fluticasone est      auquel cas celui-ci doit être surveillé

inhalé. Des effets systémiques liés à la pour détecter d’éventuels effets corticothérapie tels qu’un syndrome de systémiques des corticostéroïdes. Cushing et une inhibition des

                               fonctions surrénaliennes ont été         D’autres corticostéroïdes, moins
                               rapportés chez des patients recevant     dépendants du métabolisme du CYP3A,

du ritonavir et du fluticasone inhalé ou par exemple la béclométhasone, doivent

administré par voie nasale. Les effets être envisagés, en particulier pour d’une exposition systémique élevée du l’utilisation à long terme. fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.

Autres corticostéroïdes : interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter en cas de co- administration avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir, entraînant ainsi une réduction des concentrations sériques de cortisol.

Dexaméthasone (par voie        Non étudié. Le dexaméthasone peut         Le dexaméthasone par voie systémique
systemique)                    diminuer l’exposition au darunavir.       doit être utilisé avec précaution
                               (induction du CYP3A)                      lorsqu’il est associé à du darunavir

co-administré avec une faible dose de ritonavir. ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE

Bosentan             Non étudié. L’utilisation concomitante              En cas d’administration concomitante
                     du bosentan et du darunavir co-                     avec du darunavir et une faible dose de
                     administré avec une faible dose de                  ritonavir, la tolérance du bosentan doit
                     ritonavir peut augmenter les                        être surveillée.

concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A).

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe        Interaction                              Recommandations concernant la
thérapeutique                 Variation de la moyenne                  co-administration

géométrique (%) ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE DU VIRUS DE L’HÉPATITE C (VHC) Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprévir          Le darunavir avec une faible dose de     L’utilisation concomitante de darunavir
                              ritonavir peut augmenter l’exposition    avec une faible dose de ritonavir et
                              au grazoprévir.                          d’elbasvir/de grazoprévir est contre-
                              (inhibition du CYP3A et de               indiquée (voir rubrique 4.3).

l’OATP1B).

Glécaprévir/pibrentasvir      En théorie, darunavir boosté peut        La co-administration de darunavir
                              augmenter l’exposition au glécaprévir    boosté avec glécaprévir/pibrentasvir

et au pibrentasvir (inhibition de la P- n’est pas recommandée. gp, de la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3). PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum       Non étudié. Le millepertuis peut         Le darunavir co-administré avec une
perforatum)                   diminuer les concentrations              faible dose de ritonavir ne doit pas être
                              plasmatiques de darunavir et de          utilisé avec des produits contenant du
                              ritonavir.                               millepertuis (Hypericum perforatum),
                              (induction du CYP450)                    (voir rubrique 4.3). Chez un patient

prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis. INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine                   Non étudié. Il est attendu que les       L’augmentation des concentrations
Simvastatine                  concentrations plasmatiques de la        plasmatiques de la lovastatine et de la

lovastatine et de la simvastatine soient simvastatine peut provoquer des

                              augmentées de manière importante         myopathies, incluant des
                              lorsqu’ils sont co-administrés avec le   rhabdomyolyses. L’utilisation
                              darunavir associé à une faible dose de   concomitante de darunavir co-
                              ritonavir.                               administré avec une faible dose de
                              (inhibition du CYP3A)                    ritonavir avec la lovastatine et la

simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine                 atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois             Lorsque l’administration d’atorvastatine
10 mg une fois par jour       atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois        et de darunavir co-administré avec une
                              atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois             faible dose de ritonavir est souhaitée, il

#

darunavir/ritonavir est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d’atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.

Pravastatine                  pravastatine ASC ↑ 81%¶                  Lorsque l’association de pravastine et
40 mg en dose unique          pravastatine Cmin ND                     de darunavir co-administré avec une
                              pravastatine Cmax ↑ 63%                  faible dose de ritonavir est souhaitée, il

¶ une augmentation jusqu’à 5 fois a été est recommandé de débuter par la dose

                              observée chez un nombre limité de        de pravastatine la plus faible possible et
                              sujets                                   d’augmenter les doses jusqu’à l’effet

clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe      Interaction                             Recommandations concernant la
thérapeutique               Variation de la moyenne                 co-administration

géométrique (%)

Rosuvastatine               rosuvastatine ASC ↑ 48%║                Lorsque l’administration de la
10 mg une fois par jour     rosuvastatine Cmax ↑ 144%║              rosuvastatine et de darunavir co-

║ sur la base de données publiées avec administré avec une faible dose de

darunavir/ritonavir ritonavir est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d’augmenter la dose jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance. AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide                  En théorie, le darunavir boosté devrait La co-administration est contre-
                            augmenter l’exposition au lomitapide    indiquée (voir rubrique 4.3).

en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A) ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

Ranitidine                  #
                              darunavir ASC ↔                       Le darunavir associé à une faible dose
150 mg deux fois par jour   #
                              darunavir Cmin ↔                      de ritonavir peut être co-administré

#

darunavir Cmax ↔ avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique. IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine                Non étudié. L’exposition à ces          Un suivi des concentrations de l’agent
Sirolimus                   immunosuppresseurs sera augmentée       immunosuppresseur doit être réalisé en
Tacrolimus                  en cas de co-administration avec du     cas de co-administration.

darunavir associé à une faible dose de

Evérolimus                  ritonavir.                              L’utilisation concomitante de
                            (inhibition du CYP3A)                   l’évérolimus et de darunavir associé à

une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol                  Non étudié. L’utilisation concomitante L’utilisation concomitante du
                            du salmétérol et du darunavir co-       salmétérol et de darunavir co-
                            administré avec une faible dose de      administré avec une faible dose de
                            ritonavir peut augmenter les            ritonavir n’est pas recommandée. Cette
                            concentrations plasmatiques du          association peut entraîner une
                            salmétérol.                             augmentation du risque d’évènement

indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone                   R(-) méthadone ASC ↓ 16%                Aucune adaptation posologique de la
Dose individuelle allant de R(-) méthadone Cmin ↓ 15%               méthadone n’est nécessaire lors de
55 mg à 150 mg une fois par R(-) méthadone Cmax ↓ 24%               l’initiation de la co-administration avec
jour                                                                du darunavir/ritonavir. Cependant, une

augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire lors d’une co- administration au long cours en raison de l’induction du métabolisme par le ritonavir. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe       Interaction                             Recommandations concernant la
thérapeutique                Variation de la moyenne                 co-administration

géométrique (%)

Buprénorphine/naloxone       buprénorphine ASC ↓ 11%                 La significativité clinique de
8/2 mg–16/4 mg une fois par buprénorphine Cmin ↔                     l’augmentation des paramètres
jour                         buprénorphine Cmax ↓ 8%                 pharmacocinétiques de la
                             norbuprénorphine ASC ↑ 46%              norbuprénorphine n’a pas été établie.
                             norbuprénorphine Cmin ↑ 71%             Une adaptation de la posologie de la
                             norbuprénorphine Cmax ↑ 36%             buprénorphine lors de la co-
                             naloxone ASC ↔                          administration avec du
                             naloxone Cmin ND                        darunavir/ritonavir n’apparait pas
                             naloxone Cmax ↔                         nécessaire mais une surveillance

clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

Fentanyl                     En théorie, le darunavir boosté peut    Une surveillance clinique est
Oxycodone                    augmenter les concentrations            recommandée en cas de co-
Tramadol                     plasmatiques de ces analgésiques.       administration de darunavir boosté et de
                             (inhibition du CYP2D6 et/ou du          ces analgésiques.

CYP3A) CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

Drospirénone                 Non étudié avec le darunavir/ritonavir. Lorsque le darunavir est co-administré
Éthinylestradiol                                                     avec un produit contenant de la
(3 mg/0,02 mg une fois par                                           drospirénone, une surveillance clinique
jour)                                                                est recommandée en raison du risque

d’hyperkaliémie.

Ethinylestradiol             éthinylestradiol ASC ↓ 44% β
Noréthistérone               éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β           Des mesures contraceptives alternatives
35 µg/1 mg une fois par jour éthinylestradiol Cmax ↓ 32% β           ou supplémentaires sont recommandées
                             noréthistérone ASC ↓ 14% β              lorsque des contraceptifs à base
                             noréthistérone Cmin ↓ 30% β             d’œstrogène sont co-administrés avec
                             noréthistérone Cmax ↔ β                 du darunavir associé à une faible dose

β

avec darunavir/ritonavir de ritonavir.

Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif. ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du naloxegol est contre- indiquée.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe    Interaction                             Recommandations concernant la
thérapeutique             Variation de la moyenne                 co-administration

géométrique (%) INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des    Au cours d’une étude d’interaction#, il L’association de l’avanafil et de
troubles de l’érection    a été observé une exposition            darunavir avec une faible dose de
  Avanafil                systémique au sildénafil comparable     ritonavir est contre-indiquée (voir
  Sildénafil              après une prise unique de 100 mg de     rubrique 4.3). L’utilisation
  Tadalafil               sildénafil administré seul et après une concomitante des autres inhibiteurs de
  Vardénafil              prise unique de 25 mg de sildénafil co- la PDE5 pour le traitement des troubles
                          administré avec du darunavir et une     de l’érection et de darunavir co-
                          faible dose de ritonavir.               administré avec une faible dose de

ritonavir doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration à du darunavir associé à une faible dose de ritonavir, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de     Non étudié. L’utilisation concomitante Il n’a pas été établi de dose efficace et
l’hypertension artérielle du sildénafil ou du tadalafil utilisé   bien tolérée du sildénafil utilisé dans le
pulmonaire                dans le traitement de l’hypertension    traitement de l’hypertension artérielle
  Sildénafil              artérielle pulmonaire et du darunavir   pulmonaire co-administré avec du
  Tadalafil               co-administré avec une faible dose de   darunavir et une faible dose de
                          ritonavir peut augmenter les            ritonavir. Le risque d’évènements
                          concentrations plasmatiques du          indésirables associés au sildénafil
                          sildénafil ou du tadalafil.             (incluant troubles visuels, hypotension,
                          (inhibition du CYP3A)                   érection prolongée et syncope) est plus

élevé. C’est pourquoi la co- administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec du darunavir et une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole                #
                            darunavir ASC ↔                       Le darunavir co-administré avec une
20 mg une fois par jour   #
                            darunavir Cmin ↔                      faible dose de ritonavir peut être co-

#

darunavir Cmax ↔ administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe  Interaction                             Recommandations concernant la
thérapeutique           Variation de la moyenne                 co-administration

géométrique (%) SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone               Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques    Une surveillance clinique est
Clorazépate             sont fortement métabolisés par le       recommandée lors de la co-
Diazépam                CYP3A. La co-administration avec du administration de darunavir avec des
Estazolam               darunavir/ritonavir peut entraîner une  sédatifs/hypnotiques et une réduction de
Flurazépam              forte augmentation des concentrations la posologie des sédatifs/hypnotiques
Midazolam (voie         de ces médicaments.                     doit être envisagée.

parentérale)

Zolpidem                Si le midazolam par voie parentérale    Si le midazolam par voie parentérale est
                        est co-administré avec du darunavir     co-administré avec le darunavir associé

associé à une faible dose de ritonavir, à une faible dose de ritonavir, cela doit

                        ceci peut entraîner une importante      être réalisé dans une unité de soins
                        augmentation de la concentration de     intensifs (USI) ou dans une structure

cette benzodiazépine. Les données sur similaire afin d'assurer une surveillance

                        l’utilisation concomitante du           clinique étroite et une prise en charge
                        midazolam administré par voie           médicale appropriée en cas de
                        parentérale avec d’autres inhibiteurs   dépression respiratoire et/ou de sédation
                        de protéase semblent indiquer une       prolongée. Une adaptation de la
                        possible augmentation, de 3 à 4 fois,   posologie du midazolam doit être
                        des taux plasmatiques du midazolam.     envisagée, particulièrement si plus

d’une dose de midazolam est administrée.

Midazolam (voie orale)                                                              Le darunavir associé au ritonavir à
Triazolam                                                                           faible dose est contre-indiqué avec le

triazolam ou le midazolam par voie orale (voir rubrique 4.3)

TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine Non étudié. La co-administration de darunavir boosté avec la dapoxétine est contre- indiquée. MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

Fésotérodine       Non étudié.                                                      Utiliser avec précaution. Surveiller les
Solifénacine                                                                        effets indésirables de la fésotérodine ou

de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la

gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant du darunavir doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage de darunavir. Le traitement du surdosage par darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du

VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 5 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

                                  ARTEMIS                             ODIN                             TITAN
                                 Semaine 192                        Semaine 48                      Semaine 48
                                  Darunavir/            Darunavir/            Darunavir/             Darunavir/
                                   ritonavir             ritonavir             ritonavir              ritonavir
                                  800/100 mg            800/100 mg            600/100 mg            600/100 mg
                                une fois par jour     une fois par jour    deux fois par jour     deux fois par jour
                                     N=343                 N=294                N=296                  N=298
    Nombre total d’échec          55 (16,0%)            65 (22,1%)            54 (18,2%)             31 (10,4%)

virologiquesa, n (%)

        Rebonds                   39 (11,4%)             11 (3,7%)            11 (3,7%)         16 (5,4%)
        Absence de réponse         16 (4,7%)            54 (18,4%)           43 (14,5%)         15 (5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires 0/43 1/60 0/42 6/28 (majeures) aux IP

Mutations de 4/43 7/60 4/42 10/28 résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N IP

        darunavir                    0/39                  1/58                  0/41             3/26
        amprénavir                   0/39                  1/58                  0/40             0/22
        atazanavir                   0/39                  2/56                  0/40             0/22
        indinavir                    0/39                  2/57                  0/40             1/24
        lopinavir                    0/39                  1/58                  0/40             0/23
        saquinavir                   0/39                  0/56                  0/40             0/22
        tipranavir                   0/39                  0/58                  0/41             1/25
a     algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN

(ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Données cliniques

Patients adultes Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d’ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des comprimés de Darunavir Viatris 400 mg et 800 mg.

Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

La démonstration de l’efficacité du darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de l’essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par

jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un Traitement de fond Optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai TITAN.

TITAN

    Résultats                               Darunavir/ritonavir        lopinavir/ritonavir   Différence entre les
                                            600/100 mg deux            400/100 mg deux       traitements
                                            fois par jour + TO         fois par jour + TO    (IC 95% de la
                                            N=298                      N=297                 différence)
    ARN du VIH-1 < 50 copies/mla                70,8% (211)               60,3% (179)                 10,5%

(2,9; 18,1)b

Variation médiane du taux de 88 81 CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)c

a     Imputations selon l’algorithme TLOVR
b     Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c     NC=F

A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement de l’essai TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [difference: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

    Résultats                    Darunavir/ritonavir      Darunavir/ritonavir                Différence entre les
                                 800/100 mg une fois par  600/100 mg deux fois par           traitements
                                 jour + TO                jour + TO                          (IC 95% de la
                                 N=294                    N=296                              différence)
    ARN du VIH-1                 72,1% (212)              70,9% (210)                        1,2% (-6.1; 8.5)b

< 50 copies/mla Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)

        < 100 000                77,6% (198/255)                  73,2% (194/265)            4,4% (-3,0; 11,9)
       ≥ 100 000                 35,9% (14/39)                    51,6% (16/31)              -15,7% (-39,2; 7,7)

Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/L)

       ≥ 100                     75,1% (184/245)                  72,5% (187/258)            2,6% (-5,1; 10,3)
       < 100                     57,1% (28/49)                    60,5% (23/38)              -3,4% (-24,5; 17,8)

Avec une souche VIH-1

       Type B                    70,4% (126/179)                  64,3% (128/199)            6,1% (-3,4; 15,6)
       Type AE                   90,5% (38/42)                    91,2% (31/34)              -0,7% (-14,0; 12,6)
       Type C                    72,7% (32/44)                    78,8% (26/33)              -6,1% (-2,6; 13,7)
       Autrec                    55,2% (16/29)                    83,3% (25/30)              -28,2% (-51,0; -5,3)

ODIN

    Résultats                     Darunavir/ritonavir      Darunavir/ritonavir                  Différence entre les
                                  800/100 mg une fois par  600/100 mg deux fois par             traitements
                                  jour + TO                jour + TO                            (IC 95% de la
                                  N=294                    N=296                                différence)
    Variation moyenne du          108                      112                                  -5d (-25; 16)

taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e

a     Imputations selon l’algorithme TLOVR
b     Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c     Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
d     Différence entre les moyennes
e     Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l’investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées

                                            Semaine 48                                                 Semaine 96
    Résultats           Darunavir/         Contrôle    Différence entre Darunavir/                     Contrôle        Différence entre
                        ritonavir          n=124       les traitements  ritonavir                      n=124           les traitements
                        600/100 mg                                      600/100 mg
                        deux fois par                                   deux fois par
                        jour                                            jour
                        n=131                                           n=131
    ARN du VIH          45,0%              11,3%       33,7%            38,9%                          8,9%            30,1%
    < 50 copies/mlc     (59)               (14)        (23,4%;44,1%)c (51)                             (11)            (20,1; 40,0) c
    Variation           103                17          86               133                            15              118
    moyenne du                                         (57; 114)c                                                      (83,9; 153,4)c

taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106/L)b

a     Imputations selon l’algorithme TLOVR
b     Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)
c     Intervalle de confiance à 95%

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l’efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l’inclusiona, du FC du darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET.

Nombre de mutations à l’inclusiona FC DRV à l’inclusionb Réponse (ARN VIH-1

                            Réponse                                           Réponse
    < 50 copies/ml à la                    0-2         3             ≥4                     ≤ 10         10-40      > 40
                            globale                                           globale

semaine 24) %, n/N

                            45%            54%         39%           12%      45%           55%          29%        8%
    Tous les patients       455/1 014      359/660     67/172        20/171   455/1 01      364/659      59/203     9/118

4

    Patients ne recevant    39%            50%         29%           7%       39%           51%          17%        5%
    pas/réutilisant ENFc    290/741        238/477     35/120        10/135   290/741       244/477      25/147     5/94
    Patients recevant       60%            66%         62%           28%      60%           66%          61%        17%
    pour la première        165/273        121/183     32/52         10/36    165/273       120/182      34/56      4/24

fois ENFd

a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

b     fold change de CE50
c     “Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la

première fois

d “Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique

Pour les résultats d’essai clinique chez les adolescents naïfs d’ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des comprimés de Darunavir Viatris 400 mg et 800 mg.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg

DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt du traitement en raison d’une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

DELPHI Darunavir/ritonavir Résultats à la semaine 48 N=80

    ARN VIH-1 < 50 copies/mla                                                 47,5% (38)
    Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à                           147

l’inclusionb

a     Imputations selon l’algorithme TLOVR.
b     Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont

arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans

La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir/ritonavir deux fois par jour associé à d’autres médicaments antiretroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l’essai de phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant du darunavir/ritonavir en association à d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL

         Résultats à la 48è semaine                                     Darunavir/ritonavir
                                                         10 kg à < 15 kg                 15 kg à < 20 kg
                                                              N=5                             N=16
    ARN VIH-1 < 50 copies/mla                               80,0% (4)                       81,3% (13)
    Variation du pourcentage de CD4+                            4                               4

par rapport à l’inclusionb

Variation médiane du taux de 16 241 CD4+ par rapport à l’inclusionb

a     Imputations selon l’algorithme TLOVR
b     NC=F

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.

L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30% inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1< 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post- partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

 darunavir total                grossesse                 grossesse            (6-12 semaines)
 (moyenne ± ET)                  (n=12)a                   (n=12)                   (n=12)
 Cmax, ng/ml                  4 668 ± 1 097             5 328 ± 1 631           6 659 ± 2 364
 ASC12h, ng.h/ml              39 370 ± 9 597           45 880 ± 17 360         56 890 ± 26 340
 Cmin, ng/ml                   1 922 ± 825              2 661 ± 1 269           2 851 ± 2 216

a n=11 pour l’ASC12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

darunavir total                grossesse                grossesse            (6-12 semaines)
(moyenne ± ET)                   (n=17)                   (n=15)                  (n=16)
Cmax, ng/ml                  4 964 ± 1 505            5 138 ± 1 198           7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/ml            62 289 ± 16 234           61 112 ± 13 790         92 116 ± 29 241
Cmin, ng/ml                   1 248 ± 542              1 075 ± 594            1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post- partum.

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la susbstance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était problablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato- encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les

tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Sans objet

3 ans Durée de conservation après ouverture du flacon en PEHD : 100 jours.

Pas de précautions particulières de conservation.

Darunavir Viatris 75 mg comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 480 comprimés et 480 x 1 comprimés. Plaquette thermoformée à froid en PVC/Al/OPA-Al contenant 480 comprimés et 480 x 1 comprimés.

Emballage de flacon en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 480 comprimés.

Darunavir Viatris 150 mg comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 240 comprimés et 240 x 1 comprimés. Plaquette thermoformée à froid en PVC/Al/OPA-Al contenant 240 comprimés et 240 x 1 comprimés. Emballage de flacon en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 60 et 240 comprimés.

Darunavir Viatris 300 mg comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 30, 60 et 120 comprimés, et 120 x 1 comprimés. Plaquette thermoformée à froid en PVC/Al/OPA-Al contenant 30, 60 et 120 comprimés, et 120 x 1 comprimés. Emballage de flacon en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 30 et 120 comprimés.

Darunavir Viatris 600 mg comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 30 et 60 comprimés, et 60 x 1 comprimés. Plaquette thermoformée à froid en PVC/Al/OPA-Al contenant 30 et 60 comprimés, et 60 x 1 comprimés. Emballage de flacon en PEHD fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 30, 60 et 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

Darunavir Viatris 75 mg comprimés pelliculés

EU/1/16/1140/001 EU/1/16/1140/002 EU/1/16/1140/003 EU/1/16/1140/004 EU/1/16/1140/005

Darunavir Viatris 150 mg comprimés pelliculés

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EU/1/16/1140/008 EU/1/16/1140/009 EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011

Darunavir Viatris 300 mg comprimés pelliculés

EU/1/16/1140/012 EU/1/16/1140/013 EU/1/16/1140/014 EU/1/16/1140/015 EU/1/16/1140/016 EU/1/16/1140/017 EU/1/16/1140/018 EU/1/16/1140/019 EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021

Darunavir Viatris 600 mg comprimés pelliculés

EU/1/16/1140/030 EU/1/16/1140/031 EU/1/16/1140/032 EU/1/16/1140/033 EU/1/16/1140/034 EU/1/16/1140/035 EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 4 janvier 2017 Date du dernier renouvellement: 16 September 2021

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.