Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co- administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, PREZISTA ne doit être administré qu’en association avec une faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine, millepertuis, lopinavir). L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir,

antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Tableau d’interactions Les interactions entre PREZISTA/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Certaines des études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec PREZISTA pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Exemples de médicament           Interaction                           Recommandations concernant la
par classe thérapeutique         Variation de la moyenne               co-administration

géométrique (%) ANTIRÉTROVIRAUX du VIH Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

   Dolutégravir                  dolutégravir ASC ↓ 22%                PREZISTA co-administré avec une
                                 dolutégravir C24h ↓ 38%               faible dose de ritonavir et le
                                 dolutégravir Cmax ↓ 11%               dolutégravir peuvent être utilisé sans
                                 darunavir ↔*                          adaptation posologique.

* utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques

Raltégravir Certaines études cliniques suggèrent A ce jour, l’effet du raltégravir sur les que le raltégravir peut entraîner une concentrations plasmatiques du faible diminution des concentrations darunavir ne parait pas être

plasmatiques du darunavir. cliniquement significatif. PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec le raltégravir peut être utilisé sans adaptation posologique. Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

   Didanosine                    didanosine ASC ↓ 9%                   PREZISTA co-administré avec une
   400 mg une fois par jour      didanosine Cmin ND                    faible dose de ritonavir et la
                                 didanosine Cmax ↓ 16%                 didanosine peuvent être utilisés sans
                                 darunavir ASC ↔                       ajustement posologique.
                                 darunavir Cmin ↔                      La didanosine doit être administrée à
                                 darunavir Cmax ↔                      jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures

après la prise de PREZISTA/ ritonavir avec de la nourriture.

   Ténofovir disoproxil          ténofovir ASC ↑ 22%                   La surveillance de la fonction rénale
   245 mg une fois par jour‡     ténofovir Cmin ↑ 37%                  peut être indiquée lorsque PREZISTA
                                 ténofovir Cmax ↑ 24%                  co-administré avec une faible dose de

#

darunavir ASC ↑ 21% ritonavir est associé au ténofovir #

                                   darunavir Cmin ↑ 24%                disoproxil, en particulier chez les
                                 #                                     patients présentant une maladie

darunavir Cmax ↑ 16% systémique ou rénale sous-jacente ou (↑ ténofovir par effet sur les chez les patients prenant des agents transporteurs MDR-1 tubulaires néphrotoxiques. rénaux)

   Emtricitabine/ténofovir      Ténofovir alafénamide ↔                  La dose recommandée
   alafénamide                  Ténofovir ↑                              d’emtricitabine/ténofovir alafénamide

est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co-administration avec PREZISTA avec une faible dose de ritonavir.

   Abacavir                     Non étudié. Sur la base des              PREZISTA co-administré avec une
   Emtricitabine                différentes voies d’élimination des      faible dose de ritonavir peut être utilisé
   Lamivudine                   autres INTI zidovudine,                  avec ces INTI sans adaptation
   Stavudine                    emtricitabine, stavudine, lamivudine,    posologique.
   Zidovudine                   qui sont principalement excrétés par

le rein et l’abacavir pour lesquels le métabolisme n’est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n’est attendue entre ces médicaments et PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir. Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

   Efavirenz                    éfavirenz ASC ↑ 21%                      Une surveillance clinique de la toxicité
   600 mg une fois par jour     éfavirenz Cmin ↑ 17%                     sur le système nerveux central associée
                                éfavirenz Cmax ↑ 15%                     à une augmentation de l’exposition à

#

darunavir ASC ↓ 13% l’éfavirenz peut être recommandée #

                                  darunavir Cmin ↓ 31%                   lorsque PREZISTA co-administré avec
                                #                                        une faible dose de ritonavir est associé

darunavir Cmax ↓ 15% à l’éfavirenz. (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) L’association d’éfavirenz avec (↓ darunavir par induction du PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une CYP3A) fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4).

   Etravirine                   étravirine ASC ↓ 37%                     PREZISTA co-administré avec une
   100 mg deux fois par jour    étravirine Cmin ↓ 49%                    faible dose de ritonavir et avec
                                étravirine Cmax ↓ 32%                    l’étravirine à la dose de 200 mg deux
                                darunavir ASC ↑ 15%                      fois par jour peut être utilisé sans
                                darunavir Cmin ↔                         adaptation posologique.

darunavir Cmax ↔

   Névirapine                   névirapine ASC ↑ 27%                     PREZISTA co-administré avec une
   200 mg deux fois par jour    névirapine Cmin ↑ 47%                    faible dose de ritonavir et de la
                                névirapine Cmax ↑ 18%                    névirapine peut être utilisé sans

#

les concentrations de darunavir adaptation posologique. étaient conformes aux données historiques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A)

   Rilpivirine                  rilpivirine ASC ↑ 130%                   PREZISTA co-administré avec une
   150 mg une fois par jour     rilpivirine Cmin ↑ 178%                  faible dose de ritonavir et de la
                                rilpivirine Cmax ↑ 79%                   rilpivirine peut être utilisé sans
                                darunavir ASC ↔                          adaptation posologique.

darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir †

    Atazanavir                  atazanavir ASC ↔                      PREZISTA co-administré avec une
    300 mg une fois par jour    atazanavir Cmin ↑ 52%                 faible dose de ritonavir et de
                                atazanavir Cmax ↓ 11%                 l’atazanavir peut être utilisé sans

#

darunavir ASC ↔ adaptation posologique. # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔

Atazanavir: comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

   Indinavir                   indinavir ASC ↑ 23%                     Lorsqu’il est associé à PREZISTA co-
   800 mg deux fois par jour   indinavir Cmin ↑ 125%                   administré avec une faible dose de
                               indinavir Cmax ↔                        ritonavir, une adaptation de la dose

#

darunavir ASC ↑ 24% d’indinavir de 800 mg deux fois par #

                                 darunavir Cmin ↑ 44%                  jour à 600 mg deux fois par jour peut
                               #                                       être justifiée en cas d’intolérance.

darunavir Cmax ↑ 11%

Indinavir: comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.

Saquinavir # Il n’est pas recommandé d’associer darunavir ASC ↓ 26%

   1 000 mg deux fois par      #
                                 darunavir Cmin ↓ 42%                  PREZISTA co-administré avec une
   jour                        #
                                 darunavir Cmax ↓ 17%                  faible dose de ritonavir et le
                               saquinavir ASC ↓ 6%                     saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir †

   Lopinavir/ritonavir          lopinavir ASC ↑ 9%                     En raison d’une diminution de
   400/100 mg deux fois par     lopinavir Cmin ↑ 23%                   l’exposition (ASC) au darunavir de
   jour                         lopinavir Cmax ↓ 2%                    40%, des doses appropriées de
                                darunavir ASC ↓ 38%   ‡                l’association n’ont pas été établies. En
                                darunavir Cmin ↓ 51% ‡                 conséquence, l’utilisation
                                                     ‡                 concomitante de PREZISTA co-

darunavir Cmax ↓ 21%

Lopinavir/ritonavir administré avec une faible dose de lopinavir ASC ↔

   533/133.3 mg deux fois                                              ritonavir et de l’association
   par jour                     lopinavir Cmin ↑ 13%                   lopinavir/ritonavir est contre-indiquée
                                lopinavir Cmax ↑ 11%                   (voir rubrique 4.3).

darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées ANTAGONISTES DU CCR5

  Maraviroc                 maraviroc ASC ↑ 305%                 La dose de maraviroc doit être de
  150 mg deux fois par jour maraviroc Cmin ND                    150 mg deux fois par jour lorsqu’il est
                            maraviroc Cmax ↑ 129%                co-administré avec PREZISTA associé
                            les concentrations de darunavir,     à une faible dose de ritonavir.

ritonavir étaient conformes aux données historiques ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA-1 ADRÉNERGIQUES

  Alfuzosine                En théorie, il est attendu que       La co-administration de PREZISTA
                            PREZISTA augmente les                avec une faible dose de ritonavir et
                            concentrations plasmatiques          d’alfuzosine est contre-indiquée (voir
                            d’alfuzosine                         rubrique 4.3).

(inhibition du CYP3A). ANESTHÉSIQUES

Alfentanil Non étudié. Le métabolisme de L’utilisation concomitante avec l’alfentanil dépend du CYP3A et peut PREZISTA associé à une faible dose

                            par conséquent être inhibé par       de ritonavir peut nécessiter de
                            PREZISTA co-administré avec une      diminuer la posologie de l’alfentanil et
                            faible dose de ritonavir.            nécessite une surveillance des risques

de dépression respiratoire prolongée ou retardée. ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

  Disopyramide              Non étudié. PREZISTA est             La prudence est justifiée et une
  Flécaïnide                susceptible d’augmenter les          surveillance des concentrations
  Lidocaïne (systémique)    concentrations plasmatiques de ces   thérapeutiques, si disponibles, est
  Mexilétine                antiarythmiques (inhibition du       recommandée pour ces
  Propafénone               CYP3A et / ou CYP2D6).               antiarythmiques lorsqu’ils sont co-

administrés avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

La co-administration de PREZISTA

   Amiodarone                                                            associé à une faible dose de ritonavir
   Bépridil                                                              avec l’amiodarone, le bépridil, le
   Dronédarone                                                           dronédarone, l’ivabradine, la quinidine
   Ivabradine                                                            oula ranolazine est contre-indiquée
   Quinidine                                                             (voir rubrique 4.3).

Ranolazine

   Digoxine                   digoxine ASC ↑ 61%                       Étant donné que la digoxine a une
   0.4 mg en dose unique      digoxine Cmin ND                         faible marge thérapeutique, il est
                              digoxine Cmax ↑ 29%                      recommandé d’initier le traitement par
                              (↑ digoxine probablement par             la dose de digoxine la plus faible
                              inhibition de la Pgp)                    possible chez les patients traités par

darunavir/ritonavir. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient. ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine clarithromycine ASC ↑ 57% La prudence est nécessaire lorsque la 500 mg deux fois par jour

                       clarithromycine Cmin ↑ 174%           clarithromycine est associée à
                       clarithromycine Cmax ↑ 26%            PREZISTA co-administré avec une

#

darunavir ASC ↓ 13% faible dose de ritonavir. # darunavir Cmin ↑ 1%

# Chez les patients insuffisants rénaux, darunavir Cmax ↓ 17% consulter le Résumé des Les concentrations du Caractéristiques du Produit de la 14-OH-clarithromycine n’étaient pas clarithromycine pour connaître la dose détectables en cas d’association avec recommandée. PREZISTA/ritonavir. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp) ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

  Apixaban             Non étudié. La co-administration de   L’utilisation de PREZISTA boosté
  Rivaroxaban          PREZISTA boostée avec ces             avec un anticoagulant oral direct
                       anticoagulants peut augmenter la      (AOD) qui est métabolisé par le
                       concentration de l’anticoagulant,     CYP3A4 et transporté par P-gp n’est
                       (inhibition du CYP3A et/ou de la P-   pas recommandée car elle peut
                       gp).                                  entraîner une augmentation du risque

de saignements.

  Dabigatran étexilate dabigatran étexilate (150 mg):        Darunavir/ritonavir :
  Edoxaban             darunavir/ritonavir 800/100 mg dose   Une surveillance clinique et une
                       unique :                              réduction de la dose sont nécessaires
                       dabigatran ASC ↑ 72%                  lorsqu'un AOD transporté par P gp
                       dabigatran Cmax ↑ 64%                 mais non métabolisé par le CYP3A4,

notamment le dabigatran étexilate et

                       darunavir/ritonavir 800/100 mg une    l'edoxaban, est administré
                       fois par jour :                       conjointement avec PREZISTA/rtv.

dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%

   Ticagrelor                 En théorie, la co-administration de      L’administration concomitante de
                              PREZISTA boosté avec le ticagrelor       PREZISTA boosté avec du ticagrelor
                              peut augmenter les concentrations du     est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ticagrelor(inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P).

   Clopidogrel                Non étudié. Il est attendu que la co-    La co-administration de clopidogrel
                              administration de clopidogrel avec       avec PREZISTA boosté n’est pas
                              PREZISTA boosté entraine une             recommandée. Il est recommandé
                              diminution de la concentration           d’utiliser d’autres antiplaquettaires qui
                              plasmatique en métabolites actifs du     ne sont pas affectés par l’inhibition ou
                              clopidogrel, ce qui peut réduire         l’induction du CYP (par ex. prasugrel).

l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

   Warfarine                  Non étudié. Les concentrations de        Il est recommandé de surveiller l’INR
                              warfarine peuvent être modifiées         (international normalised ratio) lorsque
                              quand elle est co-administrée au         la warfarine est associée à PREZISTA
                              darunavir associé à une faible dose de   co-administré avec une faible dose de
                              ritonavir.                               ritonavir.

ANTIÉPILEPTIQUES

  Phénobarbital                Non étudié. Le phénobarbital et la     PREZISTA co-administré avec une
  Phénytoïne                   phénytoïne peuvent entraîner une       faible dose de ritonavir ne doit pas être
                               diminution des concentrations          associé à ces médicaments.

plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450)

   Carbamazépine               carbamazépine ASC ↑ 45%                Aucune adaptation de la dose de
   200 mg deux fois par jour   carbamazépine Cmin ↑ 54%               PREZISTA/ritonavir n’est
                               carbamazépine Cmax ↑ 43%               recommandée. Si l’association de
                               darunavir ASC ↔                        PREZISTA/ritonavir et de la
                               darunavir Cmin ↓ 15%                   carbamazépine s’avère nécessaire, la
                               darunavir Cmax ↔                       survenue possible d’effets indésirables

liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d’association à PREZISTA/ritonavir.

   Clonazépam                  Non étudié. La co-administration de    Une surveillance clinique est
                               PREZISTA boosté et du clonazépam       recommandée lorsque PREZISTA
                               peut augmenter les concentrations du   boosté est co-administré avec du
                               clonazépam. (inhibition du CYP3A).     clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

  Paroxétine                   paroxétine ASC ↓ 39%                   Si des antidépresseurs sont co-
  20 mg une fois par jour      paroxétine Cmin ↓ 37%                  administrés avec PREZISTA associé à
                               paroxétine Cmax ↓ 36%                  une faible dose de ritonavir, il est

#

darunavir ASC ↔ recommandé de réaliser un dosage de #

                                 darunavir Cmin ↔                     l’antidépresseur reposant sur
                               #                                      l’évaluation clinique de la réponse à

darunavir Cmax ↔

Sertraline l’antidépresseur. De plus, la réponse à sertraline ASC ↓ 49%

   50 mg une fois par jour                                            l’antidépresseur doit être surveillée
                               sertraline Cmin ↓ 49%                  chez les patients stabilisés sous
                               sertraline Cmax ↓ 44%                  antidépresseurs qui initient un

#

darunavir ASC ↔ traitement par PREZISTA associé à #

darunavir Cmin ↓ 6% une faible dose de ritonavir. # darunavir Cmax ↔ Une surveillance clinique est

                               L’utilisation concomitante de          recommandée lorsque PREZISTA
                               PREZISTA boosté et de ces              associé à une faible dose de ritonavir
                               antidépresseurs peut augmenter les     est co-administré avec ces
                               concentrations de l’antidépresseur.    antidépresseurs et une adaptation
  Amitriptyline                (inhibition du CYP2D6 et/ou du         posologique de l’antidépresseur peut
  Désipramine                  CYP3A).                                être nécessaire.

Imipramine Nortriptyline Trazodone ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone Non étudié. La co-administration de la dompéridone avec PREZISTA boosté est contre-indiquée. ANTIFONGIQUES

  Voriconazole                 Non étudié. Le ritonavir peut          Le voriconazole ne doit pas être co-
                               diminuer les concentrations            administré à PREZISTA associé à une
                               plasmatiques de voriconazole.          faible dose de ritonavir sauf si une
                               (induction des enzymes CYP450)         évaluation du rapport bénéfice/risque

justifie l’utilisation du voriconazole.

   Fluconazole                 Non étudié. PREZISTA peut              La prudence est justifiée et une
   Isavuconazole               augmenter les concentrations           surveillance clinique est
   Itraconazole                plasmatiques de l’antifongique et le   recommandée. Lorsqu’une
   Posaconazole                posaconazole, l’isavuconazole,         administration concomitante est
                               l’itraconazole, ou le fluconazole      nécessaire, la dose journalière
                               peuvent augmenter les concentrations   d’itraconazole ne doit pas dépasser
                               du darunavir.                          200 mg.

(inhibition du CYP3A et/ou de la P- gp)

Clotrimazole Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population) MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

  Colchicine        Non étudié. L’utilisation                         Une réduction de la dose de la
                    concomitante de la colchicine et du               colchicine ou une interruption du
                    darunavir co-administré avec une                  traitement par la colchicine est
                    faible dose de ritonavir peut                     recommandée chez les patients avec
                    augmenter l’exposition à la                       une fonction rénale ou hépatique
                    colchicine.                                       normale si un traitement par
                    (inhibition du CYP3A et/ou de la                  PREZISTA co-administré avec une
                    P-gp)                                             faible dose de ritonavir est nécessaire.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée avec PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.4). ANTIPALUDIQUES

  Artéméther/                  artéméther ASC ↓ 16%                   PREZISTA et artéméther/luméfantrine
  Luméfantrine                 artéméther Cmin ↔                      peuvent être utilisés en association
  80/480 mg, 6 doses à 0, 8,   artéméther Cmax ↓ 18%                  sans adaptation posologique;
  24, 36, 48, et 60 heures     dihydroartémisinine ASC ↓ 18%          cependant, en raison de l'augmentation
                               dihydroartémisinine Cmin ↔             de l'exposition à la luméfantrine,
                               dihydroartémisinine Cmax ↓ 18%         l'association doit être utilisée avec
                               luméfantrine ASC ↑ 175%                prudence.

luméfantrine Cmin ↑ 126% luméfantrine Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

  Rifampicine             Non étudié. La rifapentine et la             L’association de la rifapentine et de
  Rifapentine             rifampicine sont des puissants               PREZISTA avec une faible dose de
                          inducteurs du CYP3A et il a été              ritonavir n’est pas recommandée.

montré que la rifapentine et la

                          rifampicine provoquaient                     L’association de la rifampicine et de
                          d’importantes diminutions des                PREZISTA avec une faible dose de
                          concentrations d’autres inhibiteurs de       ritonavir est contre-indiquée (voir
                          protéase, ce qui peut entraîner un           rubrique 4.3).

échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres anti- protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée la rifampicine.

  Rifabutine              rifabutine ASC** ↑ 55%                       Une réduction de la dose de rifabutine
  150 mg un jour sur deux rifabutine Cmin** ↑ ND                       de 75% par rapport à la dose habituelle
                          rifabutine Cmax** ↔                          de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg
                          darunavir ASC ↑ 53%                          un jour sur deux) et une surveillance
                          darunavir Cmin ↑ 68%                         accrue des effets indésirables liés à la

rifabutine est justifée chez les patients darunavir Cmax ↑ 39%

                          **                                           recevant l’association avec PREZISTA
                             somme des formes actives de la            co-administré au ritonavir. En cas de
                          rifabutine (molécule mère                    problèmes de tolérance, une
                          + métabolite 25-O-désacétylé)                augmentation supplémentaire de

l’espacement des doses de rifabutine

                             L’étude d’interaction a montré une        et/ou une surveillance des
                             exposition systémique quotidienne à       concentrations de rifabutine doivent
                             la rifabutine comparable entre le         être envisagées.
                             traitement par la rifabutine seule à la   Les recommandations officielles
                             dose de 300 mg une fois par jour et le    doivent être prises en compte pour le
                             traitement par la rifabutine à la dose    traitement de la tuberculose chez les
                             de 150 mg un jour sur deux associé à      patients infectés par le VIH.
                             PREZISTA/ritonavir (600 mg/100            Sur la base du profil de tolérance de
                             mg deux fois par jour) avec une           PREZISTA/ritonavir, l’augmentation
                             augmentation d’environ 10 fois de         de l’exposition au darunavir en
                             l’exposition quotidienne au               présence de rifabutine ne nécessite pas
                             métabolite actif                          une adapatation posologique de
                             25-O-désacétylrifabutine. De plus,        PREZISTA/ritonavir.
                             l’ASC de la somme des formes              Sur la base d’une modélisation
                             actives de la rifabutine (molécule        pharmacocinétique, cette réduction de
                             mère + métabolite 25-O-désacétyle) a      la dose de 75% s’applique également
                             été multipliée par 1,6, tandis que la     aux patients recevant la rifabutine à
                             Cmax restait comparable.                  des doses autres que 300 mg/jour.

Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n’est disponible.

(La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque PREZISTA co- administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.

ANTICANCÉREUX

  Dasatinib                Non étudié. PREZISTA est             Les concentrations de ces
  Nilotinib                susceptible d’augmenter les          médicaments peuvent être augmentées
  Vinblastine              concentrations plasmatiques de ces   lors de la co-administration avec
  Vincristine              anticancéreux.                       PREZISTA associé à une faible dose
                           (inhibition du CYP3A)                de ritonavir conduisant à un risque

accru d’effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé à PREZISTA avec une faible dose de ritonavir.

  Evérolimus                                                    L’utilisation concomitante de
  Irinotécan                                                    l’évérolimus ou de l’irinotécan et de

PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

  Quétiapine         Non étudié. PREZISTA est                   L’administration concomitante de
                     susceptible d’augmenter les                PREZISTA avec une faible dose de
                     concentrations plasmatiques de ces         ritonavir et de la quétiapine est contre-
                     anti-psychotiques.                         indiquée car elle peut augmenter la
                     (inhibition du CYP3A)                      toxicité liée à la quétiapine. Des

concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).

  Perphénazine             Non étudié. PREZISTA est             Une diminution de la posologie peut
  Rispéridone              susceptible d’augmenter les          être nécessaire pour ces médicaments
  Thioridazine             concentrations plasmatiques de ces   lorsqu’ils sont co-administrés avec
                           antipsychotiques.                    PREZISTA associé à une faible dose
                           (inhibition du CYP3A, du CYP2D6      de ritonavir.

et/ou de la P-gp)

  Lurasidone                                                    L’administration concomitante de
  Pimozide                                                      PREZISTA associé à une faible dose
  Sertindole                                                    de ritonavir et de la lurasidone, du

pimozide ou du sertindole est contre- indiquée (voir rubrique 4.3). β-BLOQUANTS

   Carvédilol         Non étudié. PREZISTA est                  Une surveillance clinique est
   Métoprolol         susceptible d’augmenter les               recommandée lors de la co-
   Timolol            concentrations plasmatiques de ces        administration de PREZISTA et des β–
                      β–bloquants.                              bloquants. Une plus faible posologie
                      (inhibition du CYP2D6)                    du β–bloquant doit être envisagée.

INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

  Amlodipine          Non étudié. PREZISTA                      Une surveillance clinique des effets
  Diltiazem           co-administré avec une faible dose de     thérapeutiques et secondaires est
  Félodipine          ritonavir est susceptible d’augmenter     recommandée lorsque ces
  Nicardipine         les concentrations plasmatiques des       médicaments sont co-administrés avec
  Nifédipine          inhibiteurs de canaux calciques.          PREZISTA associé à une faible dose
  Vérapamil           (inhibition du CYP3A et/ou du             de ritonavir.

CYP2D6)

CORTICOSTÉROÏDES

  Corticostéroïdes              Fluticasone ; au cours d’une étude         L’utilisation concomitante de
  principalement                clinique conduite chez des sujets          PREZISTA avec une faible dose de
  métabolisés par le CYP3A      sains, au cours de laquelle le ritonavir   ritonavir et de corticostéroïdes (toutes
  (incluant la                  sous forme de capsules a été               voies d'administration) qui sont
  bétaméthasone, le             administré à la posologie de 100 mg        métabolisés par le CYP3A peut
  budésonide, le fluticasone,   deux fois par jour en association avec     augmenter le risque de développement
  le mométasone, la             50 μg de propionate de fluticasone         d’effets systémiques des
  prédnisone et le              par voie nasale (4 fois par jour)          corticostéroïdes, y compris le
  triamcinolone)                pendant sept jours, les concentrations     syndrome de Cushing et la suppression
                                plasmatiques de propionate de              surrénalienne. La co-administration
                                fluticasone ont augmenté                   avec des corticostéroides métabolisés
                                significativement, alors que les taux      par le CYP3A n’est pas recommandée
                                de cortisol endogène ont diminué           à moins que les bénéfices potentiels
                                d’environ 86% (avec un intervalle de       pour le patient soient supérieurs aux
                                confiance à 90% : 82 à 89%). Des           risques, auquel cas celui-ci doit être
                                effets plus importants sont attendus       surveillé pour détecter d’éventuels
                                lorsque le fluticasone est inhalé. Des     effets sytémiques des corticostéroïdes.
                                effets systémiques liés à la               D’autres corticostéroïdes, moins
                                corticothérapie tels qu’un syndrome        dépendants du métabolisme du
                                de Cushing et une inhibition des           CYP3A, par exemple la
                                fonctions surrénaliennes ont été           béclométhasone, doivent être
                                rapportés chez des patients recevant       envisagés, en particulier pour
                                du ritonavir et du fluticasone inhalé      l’utilisation à long terme.

ou administré par voie nasale. Les effets d’une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.

Autres corticostéroïdes : intéraction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec PREZISTA avec une faible dose de ritonavir, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique

   Dexaméthasone (par voie      Non étudié. Le dexaméthasone peut          Le dexaméthasone par voie
   systemique)                  diminuer l’exposition au darunavir.        systémique doit être utilisé avec
                                (induction du CYP3A)                       précaution lorsqu’il est associé à

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir. ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE

   Bosentan                    Non étudié. L’utilisation             En cas d’administration concomitante
                               concomitante du bosentan et de        avec PREZISTA et une faible dose de
                               PREZISTA co-administré avec une       ritonavir, la tolérance du bosentan doit
                               faible dose de ritonavir peut         être surveillée.

augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A). ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C (VHC) Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir PREZISTA avec une faible dose de L’utilisation concomitante de ritonavir peut augmenter l’exposition PREZISTA avec une faible dose de

                               au grazoprevir                        ritonavir et d’elbasvir/grazoprevir est
                               (inhibition du CYP3A et de            contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

l’OATP1B)

Glécaprévir/pibrentasvir

                          En théorie, PREZISTA boosté peut             La co-administration de PREZISTA
                          augmenter l’exposition au glécaprévir        boosté avec glécaprévir/pibrentasvir
                          et au pibrentasvir (inhibition de la P-      n’est pas recommandée.

gp, de la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3). PRODUITS À BASE DE PLANTES

  Millepertuis (Hypericum Non étudié. Le millepertuis peut             PREZISTA co-administré avec une
  perforatum)             diminuer les concentrations                  faible dose de ritonavir ne doit pas être
                          plasmatiques de darunavir et de              utilisé avec des produits contenant du
                          ritonavir.                                   millepertuis (Hypericum perforatum),
                          (induction du CYP450)                        (voir rubrique 4.3). Chez un patient

prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis. INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

  Lovastatine         Non étudié. Il est attendu que les               L’augmentation des concentrations
  Simvastatine        concentrations plasmatiques de la                plasmatiques de la lovastatine et de la
                      lovastatine et de la simvastatine                simvastatine peut provoquer des
                      soient augmentées de manière                     myopathies, incluant des
                      importante lorsqu’ils sont co-                   rhabdomyolyses. L’utilisation
                      administrés avec PREZISTA associé                concomitante de PREZISTA co-
                      à une faible dose de ritonavir.                  administré avec une faible dose de
                      (inhibition du CYP3A)                            ritonavir avec la lovastatine et la

simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Atorvastatine              atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois             Lorsque l’administration
   10 mg une fois par jour    atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois        d’atorvastatine et de PREZISTA co-
                              atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois             administré avec une faible dose de

#

darunavir/ritonavir ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d’atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.

   Pravastatine               pravastatine ASC ↑ 81%¶                  Lorsque l’association de pravastine et
   40 mg en dose unique       pravastatine Cmin ND                     de PREZISTA co-administré avec une
                              pravastatine Cmax ↑ 63%                  faible dose de ritonavir est souhaitée, il

¶

                                une augmentation jusqu’à 5 fois a      est recommandé de débuter par la dose
                              été observée chez un nombre limité       de pravastatine la plus faible possible
                              de sujets                                et d’augmenter les doses jusqu’à

l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

   Rosuvastatine              rosuvastatine ASC ↑ 48%║                 Lorsque l’administration de la
   10 mg une fois par jour    rosuvastatine Cmax ↑ 144%║               rosuvastatine et de PREZISTA co-

║

                                sur la base de données publiées avec   administré avec une faible dose de
                              darunavir/ritonavir                      ritonavir est nécessaire, il est

recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d’augmenter la dose jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

  Lomitapide                En théorie, PREZISTA boosté devrait    La co-administration est contre-
                            augmenter l’exposition au lomitapide   indiquée (voir rubrique 4.3).

en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A) ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

Ranitidine # PREZISTA associé à une faible dose darunavir ASC ↔

150 mg deux fois par jour #darunavir Cmin ↔ de ritonavir peut être co-administré #

darunavir Cmax ↔ avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique. IMMUNOSUPPRESSEURS

  Ciclosporine               Non étudié. L’exposition à ces        Un suivi des concentrations de l’agent
  Sirolimus                  immunosuppresseurs sera augmentée     immunosuppresseur doit être réalisé en
  Tacrolimus                 en cas de co-administration avec      cas de co-administration.

PREZISTA associé à une faible dose

                             de ritonavir.                         L’utilisation concomitante de
   Evérolimus                (inhibition du CYP3A)                 l’évérolimus et de PREZISTA associé

à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol Non étudié. L’utilisation L’utilisation concomitante du concomitante du salmétérol et du salmétérol et de PREZISTA co- darunavir co-administré avec une administré avec une faible dose de

                     faible dose de ritonavir peut     ritonavir n’est pas recommandée. Cette
                     augmenter les concentrations      association peut entraîner une
                     plasmatiques du salmétérol.       augmentation du risque d’évènement

indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

  Méthadone                R(-) méthadone ASC ↓ 16%    Aucune adaptation posologique de la
  Dose individuelle allant R(-) méthadone Cmin ↓ 15%   méthadone n’est nécessaire lors de
  de 55 mg à 150 mg une    R(-) méthadone Cmax ↓ 24%   l’initiation de la co-administration
  fois par jour                                        avec PREZISTA/ritonavir. Cependant,

une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire lors d’une co-administration au long cours en raison de l’induction du métabolisme par le ritonavir. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.

  Buprénorphine/naloxone   buprénorphine ASC ↓ 11%     La significativité clinique de
  8/2 mg–16/4 mg une fois  buprénorphine Cmin ↔        l’augmentation des paramètres
  par jour                 buprénorphine Cmax ↓ 8%     pharmacocinétiques de la

norbuprénorphine ASC ↑ 46% norbuprénorphine n’a pas été établie. norbuprénorphine Cmin ↑ 71% Une adaptation de la posologie de la norbuprénorphine Cmax ↑ 36% buprénorphine lors de la co-

naloxone ASC ↔ administration avec PREZISTA/ritonavir n’apparait pas naloxone Cmin ND nécessaire mais une surveillance

naloxone Cmax ↔ clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

   Fentanyl                  En théorie, PREZISTA boosté peut      Une surveillance clinique est
   Oxycodone                 augmenter les concentrations          recommandée en cas de co-
   Tramadol                  plasmatiques de ces analgésiques.     administration de PREZISTA boosté
                             (inhibition du CYP2D6 et/ou du        et de ces analgésiques.

CYP3A)

CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

  Drospirénone           Non étudié avec darunavir/ritonavir.      Lorsque PREZISTA est co-administré
  Éthinylestradiol                                                 avec un produit contenant de la
  (3 mg/0,02 mg une fois                                           drospirénone, une surveillance
  par jour)                                                        clinique est recommandée en raison du

risque d’hyperkaliémie.

Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont

   Ethinylestradiol           éthinylestradiol ASC ↓ 44% β         recommandées lorsque des
   Noréthistérone             éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β        contraceptifs à base d’œstrogène sont
   35 g/1 mg une fois par    éthinylestradiol Cmax ↓ 32% β        co-administrés avec PREZISTA
   jour                       noréthistérone ASC ↓ 14% β           associé à une faible dose de ritonavir.

noréthistérone Cmin ↓ 30% β Les signes cliniques de déficit en

noréthistérone Cmax ↔ oestrogènes doivent être surveillés β

avec darunavir/ritonavir chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif. ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté et du naloxegol est contre- indiquée. INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des Au cours d’une étude d’interaction#,    L’association de l’avanafil et de
troubles de l’érection il a été observé une exposition         PREZISTA avec une faible dose de
    Avanafil           systémique au sildénafil comparable     ritonavir est contre-indiquée (voir
    Sildénafil         après une prise unique de 100 mg de     rubrique 4.3). L’utilisation
    Tadalafil          sildénafil administré seul et après une concomitante des autres inhibiteurs de
    Vardénafil         prise unique de 25 mg de sildénafil     la PDE5 pour le traitement des

co-administré avec PREZISTA et une troubles de l’érection et de PREZISTA

faible dose de ritonavir. co-administré avec une faible dose de ritonavir doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration à PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de       Non étudié. L’utilisation                 Il n’a pas été établi de dose efficace et
l’hypertension artérielle   concomitante du sildénafil ou du          bien tolérée du sildénafil utilisé dans le
pulmonaire                  tadalafil utilisé dans le traitement de   traitement de l’hypertension artérielle
    Sildénafil              l’hypertension artérielle pulmonaire      pulmonaire co-administré avec
    Tadalafil               et du darunavir co-administré avec        PREZISTA et une faible dose de
                            une faible dose de ritonavir peut         ritonavir. Le risque d’évènements
                            augmenter les concentrations              indésirables associés au sildénafil
                            plasmatiques du sildénafil ou du          (incluant troubles visuels, hypotension,
                            tadalafil.                                érection prolongée et syncope) est plus
                            (inhibition du CYP3A)                     élevé. C’est pourquoi la co-

administration de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole # PREZISTA co-administré avec une darunavir ASC ↔ 20 mg une fois par jour #

darunavir Cmin ↔ faible dose de ritonavir peut être co- #

darunavir Cmax ↔ administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique. SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

  Buspirone          Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques             Une surveillance clinique est
  Clorazépate        sont fortement métabolisés par le                recommandée lors de la co-
  Diazépam           CYP3A. La co-administration avec                 administration de PREZISTA avec des
  Estazolam          PREZISTA/ritonavir peut entraîner                sédatifs/hypnotiques et une réduction
  Flurazépam         une forte augmentation des                       de la posologie des
  Midazolam (voie    concentrations de ces médicaments.               sédatifs/hypnotiques doit être
  parentérale)                                                        envisagée. Si le midazolam par voie
  Zolpidem                                                            parentérale est co-administré avec

PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin

                            Si le midazolam par voie parentérale      d'assurer une surveillance clinique
                            est co-administré avec PREZISTA           étroite et une prise en charge médicale
                            associé à une faible dose de ritonavir,   appropriée en cas de dépression
                            ceci peut entraîner une importante        respiratoire et/ou de sédation
                            augmentation de la concentration de       prolongée. Une adaptation de la
                            cette benzodiazépine. Les données         posologie du midazolam doit être
                            sur l’utilisation concomitante du         envisagée, particulièrement si plus
                            midazolam administré par voie             d’une dose de midazolam est
                            parentérale avec d’autres inhibiteurs     administrée.

de protéase semblent indiquer une

   Midazolam (voie orale)   possible augmentation, de 3 à 4 fois,     PREZISTA associé au ritonavir à
   Triazolam                des taux plasmatiques du midazolam.       faible dose est contre-indiqué avec le

triazolam ou le midazolam par voie orale (voir rubrique 4.3). TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté avec la dapoxétine est contre- indiquée.

MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

  Fésotérodine      Non étudié.                                                   Utiliser avec précaution. Surveiller les
  Solifénacine                                                                    effets indésirables de la fésotérodine

ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.  Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie). † L’efficacité et la sécurité d’emploi de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée. ‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant PREZISTA doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

PREZISTA co-administré avec le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage à PREZISTA. Le traitement du surdosage par PREZISTA comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes

vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.

Résistance La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

                               ARTEMIS                              ODIN                              TITAN
                              Semaine 192                         Semaine 48                       Semaine 48
                               PREZISTA/              PREZISTA/             PREZISTA/              PREZISTA/
                                 ritonavir              ritonavir             ritonavir              ritonavir
                               800/100 mg             800/100 mg            600/100 mg             600/100 mg
                             une fois par jour      une fois par jour    deux fois par jour      deux fois par jour
                                  N=343                  N=294                 N=296                  N=298
Nombre total d’échecs          55 (16,0%)             65 (22,1%)             54 (18,2%)             31 (10,4%)

virologiquesa, n (%)

    Rebonds                     39 (11,4%)           11 (3,7%)              11 (3,7%)         16 (5,4%)
    Absence de réponse          16 (4,7%)           54 (18,4%)             43 (14,5%)         15 (5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires 0/43 1/60 0/42 6/28 (majeures) aux IP

Mutations de 4/43 7/60 4/42 10/28 résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N IP

    darunavir                      0/39                1/58                   0/41                3/26
    amprénavir                     0/39                1/58                   0/40                0/22
    atazanavir                     0/39                2/56                   0/40                0/22
    indinavir                      0/39                2/57                   0/40                1/24
    lopinavir                      0/39                1/58                   0/40                0/23
    saquinavir                     0/39                0/56                   0/40                0/22
    tipranavir                     0/39                0/58                   0/41                1/25

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml) b listes IAS-USA

Résistance croisée Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Données cliniques

Patients adultes Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d’ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés ou 100 mg/ml suspension buvable.

Efficacité de PREZISTA 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV La démonstration de l’efficacité de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de l’essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de

phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai TITAN.

TITAN

Résultats                                  PREZISTA/ritonavir        lopinavir/ritonavir      Différence entre les
                                            600/100 mg deux           400/100 mg deux             traitements
                                            fois par jour + TO       fois par jour + TO    (IC 95% de la différence)
                                                  N=298                    N=297
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla                   70,8% (211)              60,3% (179)                 10,5%

(2,9; 18,1)b

Variation médiane du taux de 88 81 CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)c a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse c NC=F

A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement de l’essai TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras PREZISTA/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [difference: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

Résultats                        PREZISTA/ritonavir        PREZISTA/ritonavir                 Différence entre les
                                800/100 mg une fois par  600/100 mg deux fois par                 traitements
                                      jour + TO                 jour + TO                  (IC 95% de la différence)
                                        N=294                     N=296
ARN du VIH-1                         72,1% (212)               70,9% (210)                     1,2% (-6.1; 8.5)b

< 50 copies/mla Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)

    < 100 000                       77,6% (198/255)                73,2% (194/265)             4,4% (-3,0; 11,9)
   ≥ 100 000                         35,9% (14/39)                  51,6% (16/31)             -15,7% (-39,2; 7,7)

Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/L)

   ≥ 100                            75,1% (184/245)                72,5% (187/258)             2,6% (-5,1; 10,3)
   < 100                             57,1% (28/49)                  60,5% (23/38)             -3,4% (-24,5; 17,8)

Avec une souche VIH-1

    Type B                            70,4% (126/179)               64,3% (128/199)                     6,1% (-3,4; 15,6)
    Type AE                            90,5% (38/42)                 91,2% (31/34)                    -0,7% (-14,0; 12,6)
    Type C                             72,7% (32/44)                 78,8% (26/33)                     -6,1% (-2,6; 13,7)
    Autrec                             55,2% (16/29)                 83,3% (25/30)                   -28,2% (-51,0; -5,3)
Variation moyenne du                       108                           112                              -5d (-25; 16)

taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX d Différence entre les moyennes e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l’investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées

                                         Semaine 48                                                  Semaine 96
Résultats             PREZISTA/          Contrôle   Différence entre   PREZISTA/                      Contrôle      Différence entre
                        ritonavir         n=124      les traitements     ritonavir                     n=124        les traitements
                      600/100 mg                                       600/100 mg
                      deux fois par                                    deux fois par
                           jour                                             jour
                         n=131                                            n=131
ARN du VIH               45,0%            11,3%           33,7%           38,9%                          8,9%             30,1%
< 50 copies/mlc            (59)            (14)     (23,4%;44,1%)    c      (51)                         (11)          (20,1; 40,0) c
Variation                  103              17              86              133                           15                118
moyenne du                                             (57; 114)c                                                     (83,9; 153,4)c

taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106/L)b a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward) c Intervalle de confiance à 95%

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l’efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) à PREZISTA co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l’inclusiona, du FC du darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET.

Nombre de mutations à l’inclusiona FC DRV à l’inclusionb Réponse (ARN VIH-1

                          Réponse                                           Réponse
< 50 copies/ml à la                       0-2          3           4                        10       10-40        > 40
                          globale                                           globale

semaine 24) %, n/N

45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Tous les patients

                          455/1 014     359/660     67/172        20/171    455/1 014     364/659     59/203       9/118
Patients ne recevant        39%          50%         29%            7%        39%          51%         17%          5%
pas/réutilisant ENFc       290/741      238/477     35/120        10/135     290/741      244/477     25/147        5/94
Patients recevant           60%          66%         62%           28%        60%          66%         61%         17%
pour la première           165/273      121/183      32/52         10/36     165/273      120/182      34/56        4/24

fois ENFd a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V) b fold change de CE50 c “Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois d “Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique Pour les résultats d’essai clinique chez les adolescents naïfs d’ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés ou de PREZISTA 100 mg/ml suspension buvable.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt du traitement en raison d’une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

DELPHI PREZISTA/ritonavir Résultats à la semaine 48 N=80

ARN VIH-1 < 50 copies/mla                                                                47,5% (38)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à                                             147

l’inclusionb a Imputations selon l’algorithme TLOVR. b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de PREZISTA/ritonavir deux fois par jour associé à d’autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l’essai de phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant PREZISTA/ritonavir en association à d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL è

Résultats à la 48 semaine                                              PREZISTA/ritonavir
                                                         10 kg à < 15 kg              15 kg à < 20 kg
                                                              N=5                          N=16
ARN VIH-1 < 50 copies/mla                                  80,0% (4)                     81,3% (13)
Variation du pourcentage de CD4+                                4                            4

par rapport à l’inclusionb

Variation médiane du taux de 16 241 CD4+ par rapport à l’inclusionb a Imputations selon l’algorithme TLOVR b NC=F

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30% inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de PREZISTA doivent être pris avec du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de PREZISTA/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses

déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1< 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de PREZISTA/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, PREZISTA doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post- partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

darunavir total                grossesse                grossesse            (6-12 semaines)
(moyenne ± ET)                  (n=12)a                  (n=12)                   (n=12)
Cmax, ng/ml                  4 668 ± 1 097            5 328 ± 1 631           6 659 ± 2 364
ASC12h, ng.h/ml             39 370 ± 9 597           45 880 ± 17 360         56 890 ± 26 340
Cmin, ng/ml                   1 922 ± 825             2 661 ± 1 269           2 851 ± 2 216

a n=11 pour l’ASC12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

darunavir total                grossesse                grossesse             (6-12 weeks)
(moyenne ± ET)                   (n=17)                   (n=15)                  (n=16)
Cmax, ng/ml                  4 964 ± 1 505            5 132 ± 1 198           7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/ml            62 289 ± 16 234           61 112 ± 13 790         92 116 ± 29 241
Cmin, ng/ml                   1 248 ± 542              1 075 ± 594            1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% % et 50% plus basses par rapport à la période post- partum.

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution

variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la susbstance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato- encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, PREZISTA associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Sans objet

3 ans

Pas de précautions particulières de conservation.

PREZISTA 75 mg comprimés pelliculés Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD) de 160 ml contenant 480 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP). Boîte d’un flacon.

PREZISTA 150 mg comprimés pelliculés Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD) de 160 ml contenant 240 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP). Boîte d’un flacon.

PREZISTA 600 mg comprimés pelliculés Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD) de 160 ml contenant 60 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP). Boîte d’un flacon.

Pas d'exigences particulières.

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

PREZISTA 75 mg comprimés pelliculés EU/1/06/380/005

PREZISTA 150 mg comprimés pelliculés EU/1/06/380/004

PREZISTA 600 mg comprimés pelliculés EU/1/06/380/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 février 2007 Date de dernier renouvellement : 19 septembre 2013

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.