Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration du ritonavir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.

Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet

Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase
   Médicament          Dose du médicament                Dose de             Médicament           ASC         Cmin
  co-administré         co-administré (mg)           NORVIR (mg)                évalué
 Atazanavir          300 /24 h                      100 /24 h                 Atazanavir       ↑ 86 %         ↑ x 11
                                                                             Atazanavir1       ↑x2            ↑x3à7
                     Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4.
                     Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg
                     une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de
                     traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP de
                     l’atazanavir.
 Darunavir           600, unique                      100 / 12 h              Darunavir        ↑ x 14
                     Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le
                     darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses
                     de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir.
                     Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du darunavir.
 Fosamprénavir       700 /12 h                        100 /12 h              Amprénavir        ↑ x 2,4        ↑ x 11
                     Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir)
                     par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour
                     garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de
                     l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par
                     jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec
                     le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du
                     fosamprénavir.
 Indinavir           800 /12 h                        100 /12 h               Indinavir2       ↑ 178 %        ND
                                                                              Ritonavir        ↑ 72 %         ND
                     Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les
                     doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
                     déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir
                     est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration
                     concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par
                     jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.
 Nelfinavir          1250 /12 h                       100 /12 h               Nelfinavir       ↑ 20 à         ND
                                                                                               39 %

                    Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les
                    doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
                    déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir
                    est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.
 Tipranavir         500 /12 h                         200 /12 h               Tipranavir       x 11           x 29
                                                                              Ritonavir        ↓ 40 %         ND
                    Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le
                    tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet
                    thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être
                    utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus
                    d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du
                    tipranavir.
                    ND : Non déterminée

                      1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en
                      monothérapie.
                      2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en
                      monothérapie.

    Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de
                                          protéase
Médicament       Dose du médicament          Dose de            Médicament        ASC                      Cmin
co-administré    co-administré (mg)          NORVIR             évalué
                                             (mg)
 Maraviroc        100 /12 h                  100 /12 h             Maraviroc             ↑ 161 %           ↑ 28 %
                  Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le
                  maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour
                  plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du maraviroc.

 Raltégravir      400 dose unique           100 /12 h         Raltégravir        ↓ 16 %                    ↓1%
                  L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des
                  concentrations de raltégravir.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                         concomitante
 Médicament co-administré                    Dose du             Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                             médicament          NORVIR         médicament            médicament
                                             co-administré       (mg)           co-administré         co-administré
                                             (mg)                               ASC                   Cmax
 Antagoniste des récepteurs 1-adrénergiques
 Alfuzosine                                   La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
                                              plasmatiques de l’alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir
                                              rubrique 4.3).

 Dérivés des amphétamines
 Amphétamine                                  Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
                                              CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de
                                              l’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets
                                              thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces
                                              médicaments sont administrés de manière concomitante avec des
                                              doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).

 Analgésiques
 Buprénorphine                                16/24 h            100/12 h          ↑ 57 %             ↑ 77 %
 Norbuprénorphine                                                                  ↑ 33 %             ↑ 108 %
 Métabolites glucuronidés                                                          ↔                  ↔

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré              Dose du              Dose de        Effet sur le           Effet sur le
                                      médicament           NORVIR         médicament             médicament
                                      co-administré        (mg)           co-administré          co-administré
                                      (mg)                                ASC                    Cmax
                                       Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine
                                       et de son métabolite actif n’ont pas entraîné de modifications
                                       pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population
                                       de patients tolérants aux opiacés. L’ajustement posologique de
                                       buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas
                                       de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association
                                       avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est
                                       nécessaire de se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-
                                       administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie.

Péthidine, propoxyphène               La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
                                      plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc
                                      contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fentanyl                              Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                      à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent,
                                      entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de
                                      fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
                                      indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée en
                                      cas d’administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.

Méthadone1                            5, dose unique         500 /12 h               ↓ 36 %         ↓ 38 %
                                      Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas
                                      d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses
                                      thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en
                                      raison de l’induction d’une glycuronidation. Des adaptations de la
                                      posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient
                                      à la méthadone.

Morphine                              Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de
                                      l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses
                                      thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anti-angineux
Ranolazine                            Du fait de l’inhibition des CYP3A par le ritonavir, les concentrations
                                      de ranolazine peuvent augmenter. L’administration concomitante avec
                                      la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiarythmiques
Amiodarone, bépridil, dronédarone,    L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
encaïnide, flécaïnide, propafénone,   concentrations plasmatiques d’amiodarone, de bépridil, de
quinidine                             dronédarone, d’encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de
                                      quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Digoxine                              0,5 dose IV unique 300 /12 h, 3 j              ↑ 86 %          ND
                                      0,4 dose orale          200 /12 h, 13 j        ↑ 22 %          
                                      unique
                                      Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir,
                                      administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
                                      pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par
                                      la glycoprotéine P. L’augmentation des concentrations de la digoxine
                                      observée chez les patients recevant du ritonavir peut diminuer au
                                      cours du temps avec le développement de l’induction (voir
                                      rubrique 4.4).

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré             Dose du             Dose de        Effet sur le           Effet sur le
                                     médicament          NORVIR         médicament             médicament
                                     co-administré       (mg)           co-administré          co-administré
                                     (mg)                               ASC                    Cmax

Antiasthmatiques
Théophylline1                        3 mg/kg /8 h         500 /12 h     ↓ 43 %                ↓ 32 %
                                     Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline en cas
                                     d’administration concomitante avec le ritonavir, en raison de
                                     l’induction du CYP1A2.

Agents anticancéreux et
inhibiteurs de kinases
                                     20 mg, dose        200/12 h/1 h       ↑ 48 %             ↑ 39 %
Afatinib                             unique             avant
                                     40 mg, dose        200/12 h/ co-      ↑ 19 %             ↑4%
                                     unique             administré
                                     40 mg, dose        200/12 h/6 h       ↑ 11 %             ↑5%
                                     unique             après
                                     Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                     l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et
                                     de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et
                                     de la Cmax dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des
                                     précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration
                                     d’afatinib et de ritonavir (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller
                                     les EI liés à l’afatinib.

                                     Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Abémaciclib
                                     l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

                                     L’administration concomitante d’ abémaciclib et de ritonavir doit être
                                     évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au RCP
                                     de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la
                                     posologie. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib.
                                     L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui
Apalutamide
                                     peut entraîner une diminution de l’exposition au ritonavir et une perte
                                     potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations
                                     sériques peuvent être augmentées en cas d’administration
                                     concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner des événements
                                     indésirables graves, notamment des convulsions.

                                     L’utilisation concomitante de ritonavir et d’apalutamide n’est pas
                                     recommandée.
                                     Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Céritinib
                                     l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions
                                     d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib et
                                     de ritonavir. Se reporter au RCP du céritinib pour les
                                     recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés
                                     au céritinib.

Dasatinib, nilotinib, vincristine,   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
vinblastine                          d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner
                                     une incidence accrue des effets indésirables.
                                     Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
Encorafénib
                                     d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut
                                     augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements
                                     indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré             Dose du               Dose de          Effet sur le           Effet sur le
                                     médicament            NORVIR           médicament             médicament
                                     co-administré         (mg)             co-administré          co-administré
                                     (mg)                                   ASC                    Cmax
                                      L’administration concomitante d’encorafénib et de ritonavir doit être
                                      évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que
                                      le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du
                                      patient.

                                     La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter
Fostamatinib
                                     l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des
                                     événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité,
                                     une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au
                                     RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de la
                                     dose si de tels événements surviennent.

                                     Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en
Ibrutinib
                                     raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un
                                     risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse
                                     tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et du ritonavir
                                     doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au
                                     risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduisez la dose d’ibrutinib à
                                     140 mg et surveillez étroitement le patient quant à sa toxicité.

                                     Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Nératinib                            l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

                                     L’utilisation concomitante de nératinib avec le ritonavir est contre-
                                     indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou mettant
                                     en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique
                                     4.3).
                                     Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Vénétoclax
                                     l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation
                                     du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du
                                     traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se
                                     reporter au RCP du vénétoclax).

                                     Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une
                                     dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax
                                     d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inibiteurs puissants
                                     du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions
                                     posologiques).

Anticoagulants
Dabigatran étexilate                 Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Edoxaban                             l’inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou
                                     une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD) doivent
                                     être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais non
                                     métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et
                                     l’édoxaban, est co-administré avec ritonavir.

Rivaroxaban                          10, dose unique     600 /12 h       ↑153 %                 ↑ 55 %
                                     L’inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des
                                     concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du
                                     rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de
                                     saignement. Par conséquent, l’utilisation de ritonavir n’est pas
                                     recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                    Dose du              Dose de        Effet sur le        Effet sur le
                                            médicament           NORVIR         médicament          médicament
                                            co-administré        (mg)           co-administré       co-administré
                                            (mg)                                ASC                 Cmax
                                             Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Vorapaxar                                    l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de
                                             vorapaxar et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et
                                             se reporter au RCP du vorapaxar).

Warfarine                                   5, dose unique      400 /12 h
S-warfarine                                                                    ↑9%                    ↓9%
R-warfarine                                                                    ↓ 33 %                 ↔
                                            L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des
                                            concentrations de R-warfarine, alors qu’il n’est observé qu’un faible
                                            effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d’administration
                                            concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de
                                            R-warfarine peut provoquer une réduction de l’anticoagulation, il est
                                            donc recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised
                                            Ratio) en cas d’association de warfarine et de ritonavir administré à
                                            doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anticonvulsivants
Carbamazépine                               Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                            à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter les
                                            concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance
                                            étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
                                            cas d’administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.

Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne   Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                            à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une
                                            glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations
                                            plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des
                                            concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
                                            d’administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut
                                            diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.

Antidépresseurs
Amitriptyline, fluoxétine, imipramine,      Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
nortriptyline, paroxétine, sertraline       CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations
                                            d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de
                                            paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets
                                            thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas
                                            d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à
                                            doses thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

Désipramine                                 100 dose orale          500 /12 h       ↑ 145 %          ↑ 22 %
                                            unique
                                            L’ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées
                                            respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de
                                            désipramine est recommandée en cas d’administration concomitante
                                            avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré               Dose du               Dose de         Effet sur le          Effet sur le
                                       médicament            NORVIR          médicament            médicament
                                       co-administré         (mg)            co-administré         co-administré
                                       (mg)                                  ASC                   Cmax
Trazodone                               50, dose unique       200 /12 h       ↑ x 2,4               ↑ 34 %
                                        Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à la
                                        trazodone a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le
                                        ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
                                        pharmacocinétique. Si la trazodone est co-administrée avec le
                                        ritonavir, l’association doit être utilisée avec prudence, en instaurant
                                        le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en
                                        surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.

Antigoutteux
Colchicine                              Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en
                                        cas de co-administration avec le ritonavir.
                                        Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital
                                        et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la
                                        colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en
                                        cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).
                                        Se reporter au RCP de la colchicine.

Antihistaminiques
Astémizole, terfénadine                L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                       concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine, elle
                                       est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fexofénadine                           Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
                                       potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme
                                       d’efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant
                                       une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces
                                       augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le
                                       développement d’une induction.

Loratadine                             Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
                                       potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc
                                       augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une
                                       surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                       recommandée en cas d’administration concomitante de loratadine et
                                       de ritonavir.

Anti-infectieux
Acide fusidique                        Les concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir
                                       peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante, cette
                                       association est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifabutine1                            150 par jour         500 /12 h           ↑x4                 ↑ x 2,5
Métabolite 25-O-desacétyl rifabutine                                            ↑ x 38              ↑ x 16

                                       Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine
                                       peut être indiquée avec certains IP lorsqu’ils sont co-administrés avec
                                       le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour
                                       des recommandations spécifiques, se reporter au RCP de l’inhibiteur
                                       de protéase co-administré. Les recommandations officielles pour le
                                       traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le
                                       VIH doivent être prises en considération.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré             Dose du               Dose de         Effet sur le           Effet sur le
                                     médicament            NORVIR          médicament             médicament
                                     co-administré         (mg)            co-administré          co-administré
                                     (mg)                                  ASC                    Cmax
Rifampicine                           Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir,
                                      des données limitées indiquent qu’en cas de co-administration de
                                      doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la
                                      rifampicine, l’effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de
                                      celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d’effet clinique
                                      pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d’un traitement à
                                      forte dose de ritonavir. L’effet du ritonavir sur la rifampicine n’est pas
                                      connu.

Voriconazole
                                     200 /12 h           100 /12 h           ↓ 39 %                 ↓ 24 %
                                     L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme
                                     potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si
                                     l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du
                                     voriconazole.

Atovaquone                           Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                     à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc
                                     susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de
                                     l’atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations
                                     plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
                                     d’administration concomitante d’atovaquone et de ritonavir.

Bédaquiline                           Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
                                      Dans une étude d’interaction de la bédaquiline en dose unique et du
                                      lopinavir/ritonavir en doses multiples, l’ASC de la bédaquiline a été
                                      augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au
                                      ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d’une co-
                                      administration prolongée. En raison du risque d’effets indésirables
                                      liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le
                                      bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de la
                                      bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une
                                      surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une
                                      surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4
                                      et se reporter au RCP de la bédaquiline).

Clarithromycine                      500 /12 h            200 /8 h         ↑ 77 %               ↑ 31 %
Métabolite 14-OH clarithromycine                                           ↓ 100 %              ↓ 99 %
                                     Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine,
                                     il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant
                                     une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine
                                     supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le
                                     ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
                                     pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une
                                     réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de
                                     clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la
                                     créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la
                                     clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Délamanide                           Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
                                     Dans une étude d’interaction du délamanide 100 mg deux fois par jour
                                     et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant
                                     14 jours, menée chez des volontaires sains, l’exposition au métabolite
                                     du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du
                                     risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une
                                     administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est
                                     considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                 Dose du               Dose de      Effet sur le          Effet sur le
                                         médicament            NORVIR       médicament            médicament
                                         co-administré         (mg)         co-administré         co-administré
                                         (mg)                               ASC                   Cmax
                                          surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de
                                          traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du
                                          délamanide).

Erythromycine, itraconazole              Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                         à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les
                                         concentrations plasmatiques d’érythromycine et d’itraconazole. Une
                                         surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                         recommandée en cas d’administration concomitante de ces
                                         médicaments avec le ritonavir.

Kétoconazole                             200 par jour         500 /12 h      ↑ x 3,4              ↑ 55 %
                                         Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le
                                         CYP3A. Etant donné l’incidence accrue d’effets indésirables gastro-
                                         intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du
                                         kétoconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante
                                         avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
                                         potentialisateur pharmacocinétique.

Sulfaméthoxazole/Triméthoprime2          800/160, dose         500 /12 h      ↓ 20 % / ↑ 20 %     ↔
                                         unique
                                         Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de
                                         sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d’administration
                                         concomitante de ritonavir.

Antipsychotiques/Neuroleptiques
Clozapine, pimozide                      L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                         concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est
                                         donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Halopéridol, rispéridone, thioridazine   Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
                                         CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations
                                         d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance
                                         étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
                                         cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le
                                         ritonavir à doses thérapeutiques.

Lurasidone                               En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
                                         concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter.
                                         L’administration concomitante avec la lurasidone est contre-indiquée
                                         (voir rubrique 4.3).

Quétiapine                               En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
                                         concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter.
                                         L’administration concomitante de ritonavir et de quétiapine est
                                         contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine
                                         (voir rubrique 4.3).

Bêta-2 agonistes (longue durée d’action)

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante
Médicament co-administré              Dose du             Dose de        Effet sur le         Effet sur le
                                      médicament          NORVIR         médicament           médicament
                                      co-administré       (mg)           co-administré        co-administré
                                      (mg)                               ASC                  Cmax
Salmétérol                             Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une
                                       augmentation importante des concentrations plasmatiques de
                                       salmétérol. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas
                                       recommandée.

Inhibiteurs calciques
Amlodipine, diltiazem, nifédipine     Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                      à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les
                                      concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une
                                      surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                      recommandée en cas d’administration concomitante de ces
                                      médicaments avec le ritonavir.

Antagonistes de l’endothéline

Bosentan                               La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter la
                                       concentration maximale (Cmax) du bosentan à l’état d’équilibre et
                                       l’aire sous la courbe (ASC).

Riociguat                              Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                       l’inhibition du CYP3A et de la P-pg par le ritonavir. La co-
                                       administration de riociguat et de ritonavir n’est pas recommandée
                                       (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat).

Dérivés de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine,        L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
ergotamine, méthylergonovine          concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, elle est
                                      donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Stimulants de la motilité digestive
Cisapride                             L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                      concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc
                                      contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiviraux anti-VHC à action
directe
Glécaprévir/pibrentasvir              Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                      l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B par le
                                      ritonavir.

                                      L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec le
                                      ritonavir n’est pas recommandée du fait du risque augmenté
                                      d’élévation des ALAT associée à l’augmentation d’exposition du
                                      glécaprévir.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Siméprévir                             200 /jour          100 /12 h          ↑ 7,2 fois      ↑ 4,7 fois
                                       Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir
                                       par inhibition du CYP3A4. Il n’est pas recommandé de co-
                                       administrer le ritonavir avec le siméprévir.

Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

Médicament co-administré                    Dose du               Dose de        Effet sur le           Effet sur le
                                            médicament            NORVIR         médicament             médicament
                                            co-administré         (mg)           co-administré          co-administré
                                            (mg)                                 ASC                    Cmax
Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,    Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est
pravastatine, rosuvastatine, simvastatine    fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et la
                                             simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations
                                             plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec le
                                             ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
                                             pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations plasmatiques
                                             de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies
                                             voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec le
                                             ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le métabolisme de
                                             l’atorvastatine est moins dépendant de l’isoforme CYP3A. Alors que
                                             l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une
                                             augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas
                                             d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette
                                             interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition du
                                             transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir
                                             utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses
                                             thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses
                                             recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme
                                             de la pravastatine et de la fluvastatine n’est pas dépendant du CYP3A,
                                             des interactions avec le ritonavir ne sont donc pas attendues. Si un
                                             traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il
                                             est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.

Contraceptifs hormonaux
Éthinylestradiol                            50 µg, dose             500 /12 h        ↓ 40 %             ↓ 32 %
                                            unique
                                            Etant donné les réductions des concentrations de l’éthinylestradiol,
                                            des méthodes barrières ou d’autres méthodes contraceptives non
                                            hormonales doivent être envisagées en cas d’administration
                                            concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme
                                            potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le
                                            cycle menstruel et diminuer l’efficacité des contraceptifs contenant de
                                            l’estradiol (voir rubrique 4.4).

Immunosuppresseurs
Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus        Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                            à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les
                                            concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou de
                                            l’évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
                                            indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante
                                            de ces médicaments avec le ritonavir.

Agents modifiant les lipides

Lomitapide                                  Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide,
                                            les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition
                                            d’un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations de
                                            lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par ritonavir L’utilisation
                                            concomitante de ritonavir avec du lomitapide est contre-indiquée (voir
                                            le RCP de lomitapide) (voir rubrique 4.3).

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante
Médicament co-administré              Dose du             Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                      médicament          NORVIR         médicament            médicament
                                      co-administré       (mg)           co-administré         co-administré
                                      (mg)                               ASC                   Cmax

Inhibiteurs de la phosphodiestérase
(PDE5)
Avanafil                               50, dose unique     600 /12 h         ↑ x 13              ↑ x 2,4
                                       L’utilisation concomitante d’avanafil avec le ritonavir est contre-
                                       indiquée (voir rubrique 4.3).

Sildénafil                             100, dose unique 500 /12 h            ↑ x 11              ↑x4
                                      L’utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles
                                      de l’érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou
                                      comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec
                                      prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être
                                      supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique 4.4).
                                      Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension artérielle
                                      pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-
                                      indiquée (voir rubrique 4.3).

Tadalafil                             20, dose unique        200 /12 h         ↑ 124 %             ↔
                                      L’utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles
                                      de l’érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou
                                      comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec
                                      prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil
                                      toutes les 72 heures, et être accompagnée d’une surveillance renforcée
                                      des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

                                      Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients
                                      ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au RCP du
                                      tadalafil.

Vardénafil                            5, dose unique        600 /12 h        ↑ x 49               ↑ x 13
                                      L’utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre-
                                      indiquée (voir rubrique 4.3).

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                   Dose du            Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                           médicament         NORVIR         médicament            médicament
                                           co-administré      (mg)           co-administré         co-administré
                                           (mg)                              ASC                   Cmax

Sédatifs/Hypnotiques
Clorazépate, diazépam, estazolam,          L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
flurazépam, midazolam oral et parentéral   concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de
                                           l’estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir
                                           rubrique 4.3).
                                           Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-
                                           administration avec le ritonavir peut entraîner une augmentation
                                           importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude
                                           d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la co-administration
                                           de ritonavir avec les benzodiazépines. D’après les données obtenues
                                           avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations
                                           plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont
                                           attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En
                                           conséquence, le ritonavir ne doit pas être co-administré avec le
                                           midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que
                                           des précautions doivent être prises en cas de co-administration de
                                           ritonavir avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur
                                           l’utilisation concomitante de midazolam administré par voie
                                           parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer
                                           une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à
                                           4 fois leur valeur. Si le ritonavir est co-administré avec du midazolam
                                           par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins
                                           intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une
                                           surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale
                                           appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation
                                           prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être
                                           envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est
                                           administrée.

Triazolam                                  0,125, dose          200, 4 doses      ↑ > x 20            ↑ 87 %
                                           unique
                                           L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                           concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-
                                           indiquée (voir rubrique 4.3).

Péthidine                                  50, dose orale      500 /12 h      ↓ 62 %                ↓ 59 %
                                           unique
Métabolite norpéthidine                                                         ↑ 47 %                ↑ 87 %
                                           L’utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison
                                           de l’augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine,
                                           qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du
                                           système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine
                                           peuvent augmenter le risque d’effets sur le SNC (par exemple
                                           convulsions), voir rubrique 4.3.

Alprazolam                                 1, dose unique       200 /12 h,     ↑ x 2,5               ↔
                                                                2 jours
                                                                500 /12, h     ↓ 12 %                ↓ 16 %
                                                                10 jours
                                           Le métabolisme de l’alprazolam a été inhibé après l’introduction du
                                           ritonavir. Après 10 jours d’administration de ritonavir, aucun effet
                                           inhibiteur de ce dernier n’a été observé. La prudence est
                                           recommandée pendant les premiers jours en cas d’administration
                                           concomitante d’alprazolam et de ritonavir utilisé à doses
                                           thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant
                                           l’apparition de l’induction du métabolisme de l’alprazolam.

 Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                       concomitante
Médicament co-administré            Dose du            Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                    médicament         NORVIR         médicament            médicament
                                    co-administré      (mg)           co-administré         co-administré
                                    (mg)                              ASC                   Cmax

Buspirone                           Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                    à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les
                                    concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite
                                    des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas
                                    d’administration concomitante de buspirone et de ritonavir.

Somnifères
Zolpidem                            5                      200, 4 doses     ↑ 28 %             ↑ 22 %
                                    Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant
                                    étroitement le risque de majoration de l’effet sédatif.

Sevrage tabagique
Bupropion                            150                   100 /12 h         ↓ 22 %              ↓ 21 %
                                     150                   600 /12 h         ↓ 66 %              ↓ 62 %
                                     Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6.
                                     L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de
                                     ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de
                                     bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du
                                     bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6
                                     a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de
                                     bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec
                                     l’administration à long terme du ritonavir, il n’y a pas eu
                                     d’interaction significative avec le bupropion après administration à
                                     court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour
                                     pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de
                                     bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l’instauration de la
                                     co-administration du ritonavir.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                         concomitante
 Médicament co-administré                     Dose du            Dose de        Effet sur le          Effet sur le
                                              médicament         NORVIR         médicament            médicament
                                              co-administré      (mg)           co-administré         co-administré
                                              (mg)                              ASC                   Cmax

 Stéroïdes

 Propionate de fluticasone, budésonide,       Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome
 triamcinolone par voies inhalée, nasale ou   de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une
 injectable                                   diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée
                                              dans l’étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le
                                              ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par
                                              voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres
                                              corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide et
                                              la triamcinolone. Par conséquent, l’administration concomitante de
                                              ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
                                              pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée
                                              à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le
                                              risque d’effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4).
                                              Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le
                                              passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4
                                              (par exemple la béclométasone) devra être envisagée et
                                              s’accompagner d’une surveillance étroite des effets locaux et
                                              systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la
                                              diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une
                                              période plus longue.
 Dexaméthasone                                Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou
                                              à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les
                                              concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance
                                              étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
                                              cas d’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.

 Prednisolone                                 20                  200 /12 h           ↑ 28 %             ↑9%
                                              Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                              recommandée en cas d’administration concomitante de prednisolone
                                              et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37
                                              et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de
                                              ritonavir.

 Traitement substitutif de
 l’hormone thyroïdienne
 Lévothyroxine                                Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une
                                              interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la
                                              lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les
                                              patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le
                                              début et/ou la fin du traitement par ritonavir.
                                              ND : Non déterminée
                                                   1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles
                                                   2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le
                                                   triméthoprime.

Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H 2 (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les études d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).

Grossesse Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.

Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et (3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.

Fertilité Aucune donnée clinique de l’effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Symptômes L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.

Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

Conduite à tenir Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE03

La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co- administrés est atteinte le plus fréquemment avec des doses de ritonavir de 100 mg à 200 mg par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L’inhibition des protéases du VIH rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.

Pour plus d’informations concernant l’effet du ritonavir sur le métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré, voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré concerné.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3ème jour, l’exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état d’équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Résistance

Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.

La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le RCP des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.

Données pharmacodynamiques cliniques

Le ritonavir a été initialement développé et autorisé avec une dose quotidienne maximale de 1 200 mg par jour comme agent antirétroviral en monothérapie. Les directives thérapeutiques actuelles recommandent d’utiliser le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase à des doses quotidiennes plus faibles, et il est le plus fréquemment utilisé à des doses de 100 à 200 mg/jour. Le RCP des inhibiteurs de protéase co-administrés décrit le développement clinique de l’utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique.

Population pédiatrique

Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.

Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge des patients.

Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.

Absorption Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n’ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d’une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l’accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l’induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T max) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L’élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.

Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Après administration unique d’un comprimé de 100 mg, les concentrations plasmatiques du ritonavir sont comparables à celles observées avec la capsule molle de 100 mg administrée avec un repas.

Doses de ritonavir étudiées
                 100 mg une       100 mg deux      200 mg une        200 mg deux
                 fois par jour    fois par jour1 fois par jour      fois par jour
Cmax (µg/ml)      0,84  0,39          0,89          3,4  1,3         4,5  1,3
Cmin(µg/ml)       0,08  0,04          0,22        0,16  0,10         0,6  0,2
ASC12 ou 24        6,6  2,4            6,2         20,0  5,6       21,92  6,48
(µg•h/ml)
t½ (h)                ~5           ~5                ~4                ~8
Cl/F (l/h)         17,2  6,6     16,1          10,8  3,1         10,0  3,2

1 Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.

L’interaction pharmacocinétique entre le rinotavir et l’indinavir a été évaluée dans 5 groupes de volontaires adultes sains dans une étude ouverte randomisée, à doses multiples. À l’état d’équilibre, le ritonavir a augmenté la concentration plasmatique d’indinavir avec une aire sous la courbe (ASC) augmentée jusqu’à 475 % et une concentration maximale (Cmax) augmentée jusqu’à 110 %.

Dans une étude visant à évaluer l’interaction pharmacocinétique entre le ritonavir et le saquinavir chez des volontaires sains dans 6 groupes d’une étude croisée à dose unique, la co-administration de ritonavir et de saquinavir a entraîné une multiplication par > 50 de l’ASC et une multiplication par 22 de la Cmax du saquinavir.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale La prise d’aliments diminue légèrement la biodisponibilité de Norvir comprimé. L’administration d’une dose unique de 100 mg de Norvir comprimé avec un repas lipidique modéré (857 kcal, 31 % de calories d’origine lipidique) ou avec un repas hyperlipidique (907 kcal, 52 % de calories d’origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne de 20-23 % de l’ASC et de la Cmax du ritonavir.

Distribution Le volume apparent de distribution (VB/F) de ritonavir est d’environ 20 - 40 l après administration d’une dose unique de 600 mg. Environ 98 - 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 g/ml. Le ritonavir se lie à l’alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l’albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.

Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 ( 14C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d’environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.

Biotransformation Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l’isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l’homme. Le métabolite de l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3 % de l’ASC de la molécule mère.

De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).

Élimination

Les études effectuées chez l’homme avec du ritonavir marqué ont montré que l’élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux observations des études animales.

Populations particulières

Aucune différence significative au niveau de l’ASC ou de la Cmax n’a été constatée entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.

Patients insuffisants hépatiques Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh, 400 mg deux fois par jour) : l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas significativement différente entre les deux groupes.

Patients insuffisants rénaux La pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale du ritonavir est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Poulation pédiatrique La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m2 deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m2 deux fois par jour chez les patients enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients enfants de plus de 2 ans que chez les adultes.

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) diminuait avec l’âge avec des valeurs médianes de 9,0 L/h/m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L/h/m2 chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 L/h/m2 chez les enfants de 6 à 24 mois.

Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d’identifier les principaux organes cibles tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d’une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir mais n’ont pas été observées chez le chien. L’analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l’Homme. Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l’arrêt du traitement. Au cours des études cliniques effectuées chez l’Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n’ont révélé aucune altération clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l’inflammation chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies

spontanées spécifiques à l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n’a été observée au cours des essais cliniques.

Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids fœtal) se sont produites à des doses materno-toxiques.

Le ritonavir ne s’est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (test d’Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris et test d’aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains).

Des études de cancérogenèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.

Sans objet.

18 mois.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

Norvir comprimé est présenté en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de couleur blanche munis de bouchons en polypropylène.

Trois présentations de Norvir comprimé sont disponibles :

• 1 flacon de 30 comprimés

• 1 flacon de 60 comprimés
• Conditionnements multiples : 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Allemagne

EU/1/96/016/005-007

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 août 1996 Date du dernier renouvellement : 26 août 2006

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.