1Dénomination du médicament
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 291.5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé ovale biconvexe, de couleur bleu, sans barre de cassure et d’approximativement 19.35 mm x 9.75 mm de dimensions.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement de l’infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistance ou des toxicités aux INTI empêchant l’utilisation des agents de première intention (voir rubrique 4.2, 4.4 et 5.1).
Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Posologie
Traitement de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg Un comprimé, une fois par jour.
Prévention de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg Un comprimé, une fois par jour.
Des formulations distinctes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’arrêter l’administration ou de modifier la dose de l’un des composants d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Si une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est oubliée dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être pris dès que possible et le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l’heure de la dose suivante est proche, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.
En cas de vomissements dans l’heure suivant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, le patient doit prendre un autre comprimé. En cas de vomissements plus d’une heure après la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, une autre dose ne doit pas être prise.
Populations particulières
Personnes âgées Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Adultes insuffisants rénaux Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les risques potentiels. Voir tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations de posologie chez les adultes insuffisants rénaux
Traitement de l’infection par le VIH-1 Prophylaxie pré-exposition Insuffisance rénale Des données limitées issues Des données limitées issues légère d’études cliniques sont en faveur d’études cliniques sont en faveur (ClCr de 50 à d’une administration une fois par d’une administration une fois par 80 ml/min) jour (voir rubrique 4.4). jour chez les personnes non
infectées par le VIH-1 ayant une ClCr de 60 à 80 ml/min. Utilisation non recommandée chez les personnes non infectées par le VIH-1 ayant une ClCr < 60 ml/min car elle n’a pas été étudiée dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale Administration recommandée toutes les Utilisation non recommandée dans modérée 48 heures en se fondant sur une cette population. (ClCr de 30 à modélisation des données 49 ml/min) pharmacocinétiques obtenues pour
l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil après administration d’une dose unique chez des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Traitement de l’infection par le VIH-1 Prophylaxie pré-exposition
Insuffisance rénale Non recommandé car les réductions de Utilisation non recommandée dans sévère doses nécessaires ne peuvent être cette population. (ClCr < 30 ml/min) obtenues avec l’association fixe.
et patients hémodialysés
Patients pédiatriques insuffisants rénaux Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans et insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie orale. Il est préférable qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit pris avec de la nourriture. Le comprimé d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être délité dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et administré immédiatement après.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation en prophylaxie pré exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évité chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Stratégie globale de prévention de l’infection par le VIH-1
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas toujours efficace dans la prévention de l’acquisition du VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas connu.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être utilisé dans la prophylaxie pré exposition au VIH uniquement dans le cadre d’une stratégie globale de prévention de l’infection au VIH-1, comprenant l’utilisation d’autres méthodes de prévention du risque d’infection (par exemple : usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas d’infection par le VIH-1 non détectée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être utilisé pour réduire le risque d’acquisition du VIH-1 uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique 4.3). Pendant la prise d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré exposition, le statut sérologique du VIH de ces sujets doit être contrôlé de nouveau à intervalles réguliers (par exemple : au moins tous les trois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva seul ne constitue pas un traitement complet de l’infection au VIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant d’emtricitabine/tenofovir disoproxil seul qui ont une infection au VIH-1 non détectée.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l’on suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être retardée d’au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant de débuter le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré exposition.
Importance de l’observance
L’efficacité d’emtricitabine/tenofovir disoproxil dans la réduction du risque d'acquisition du VIH-1 est fortement corrélée à l’observance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines en médicament (voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C
Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC).
La tolérance et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans la prophylaxie pré- exposition n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.
Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l’infection par le VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’ont pas été spécifiquement établies pour le traitement de l’infection chronique à VHB.
L’arrêt du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB arrêtant le traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose n’est apparue nécessaire. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique et de l’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant l’initiation du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dans l’infection au VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition. Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines d’utilisation, après trois mois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite. Chez les sujets présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Voir également Co-administration d’autres médicaments ci-dessous.
Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1 Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
La tolérance rénale d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l’intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir rubrique 4.2). Les données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation
d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire lorsqu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec un intervalle prolongé entre les administrations. L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dose d’emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a pas été étudié chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée dans cette population. Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Effets osseux Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoprol (voir rubrique 4.8).
La suspicion ou ladétection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Traitement de l’infection par le VIH-1 Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu'à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB. Ces diminutions de la DMO se sont généralement améliorées après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec des antécédents de fractures osseuses.
Prophylaxie pré-exposition Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de -0,4 % à -1,0 % au niveau de la hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et aux effets osseux à long terme du ténofovir disoproxil pendant le traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et aux effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lorsqu’il est utilisé en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique 5.1). De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale après l’arrêt du ténofovir disoproxil pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou après l’arrêt d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition ne peut être totalement établi.
Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer le rapport bénéfice/risque de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-exposition, pour décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation au cas par cas.
Lors de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition, les sujets doivent être réévalués à chaque visite afin d’établir s’ils présentent toujours un risque élevé d’infection par le VIH-1. Le risque d’infection par le VIH-1 doit être examiné au regard des potentiels effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effets sur la fonction rénale Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104- 0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance de la fonction rénale La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-exposition et doit être surveillée pendant l’utilisation (voir ci-dessus).
Prise en charge de la fonction rénale Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient recevant Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, l’évaluation de la fonction rénale doit être réevaluée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisager une interruption de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. L’interruption de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale Les mêmes recommandations que celles chez l‘adulte s’appliquent (voir Co-administration d’autres médicaments ci-dessous).
Insuffisance rénale L’utilisation de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours de l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Effets osseux L’utilisation de ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effets des variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses pendant l’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Zentiva chez tous patients pédiatriques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. À titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et des hépatites auto immunes) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH-1, l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration d’autres médicaments
L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossible d’éviter l’utilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être surveillée chaque semaine.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1 recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré conjointement à d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et le velpatasvir ou le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).
La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co- administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine : Cette co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. La lamivudine et l’emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une
pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu si Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Personnes âgées
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets âgés de plus de 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Excipients
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Étant donné qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva contient de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus avec les agents utilisés séparément. Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine La co-administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. »
une fois par jour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2 : Interactions entre Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et d’autres médicaments
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/ritonavir/ténofovir disoproxil Atazanavir : Aucune adaptation de la posologie
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) ASC : ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3) n’est recommandée. L’exposition
Cmax : ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5) accrue au ténofovir pourrait
Cmin : ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10) potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
Ténofovir : rénaux. La fonction rénale doit
ASC : ↑ 37% être étroitement surveillée (voir
Cmax : ↑ 34% rubrique 4.4).
Cmin : ↑ 29%
Atazanavir/ritonavir/emtricitabine Interaction non étudiée.
Darunavir/ritonavir/ténofovir disoproxil Darunavir : Aucune adaptation de la posologie
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) ASC : ↔ n’est recommandée. L’exposition
Cmin : ↔ accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
Ténofovir : du ténofovir, dont les troubles
ASC : ↑ 22% rénaux. La fonction rénale doit
Cmin : ↑ 37% être étroitement surveillée (voir
Darunavir/ritonavir/emtricitabine Interaction non étudiée. rubrique 4.4).
Lopinavir/ritonavir/ténofovir disoproxil Lopinavir/ritonavir : Aucune adaptation de la posologie
(400 mg b.i.d. / 100 mg b.i.d / 245 mg q.d.) ASC : ↔ n’est recommandée. L’exposition
Cmax : ↔ accrue au ténofovir pourrait
Cmin : ↔ potentialiser les effets indésirables
du ténofovir, dont les troubles
Ténofovir : rénaux. La fonction rénale doit
ASC : ↑ 32% (↑ 25 à ↑ être étroitement surveillée (voir
- rubrique 4.4).
Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)
Lopinavir/ritonavir/emtricitabine Interaction non étudiée.
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme) INTI
Didanosine/ténofovir disoproxil La co-administration du La co-administration
ténofovir disoproxil avec d’Emtricitabine/Tenofovir
la didanosine a entraîné disoproxil Zentiva avec la
une augmentation de 40 à didanosine n’est pas recommandée
60% de l’exposition (voir rubrique 4.4).
systémique de la L’augmentation de l’exposition
didanosine. systémique à la didanosine peut
Didanosine/emtricitabine Interaction non étudiée. augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La coadministration du ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la coadministration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.
Lamivudine/ténofovir disoproxil Lamivudine : La lamivudine et
ASC : ↓ 3% (↓ 8% à ↑ 15) l’Emtricitabine/Tenofovir
Cmax : ↓ 24% (↓ 44 à↓ 12) disoproxil Zentiva ne doivent pas
Cmin : NC être co-administrés (voir rubrique
4.4). Ténofovir : ASC : ↓ 4% (↓ 15 à ↑ 8) Cmax : ↑ 102% (↓ 96 à ↑ 108) Cmin : NC
Efavirenz/ténofovir disoproxil Efavirenz : Aucune adaptation de la posologie
ASC : ↓ 4% (↓ 7 à ↓ 1) de l’éfavirenz n’est nécessaire.
Cmax : ↓ 4% (↓ 9 à ↑ 2) Cmin : NC
Ténofovir : ASC : ↓ 1% (↓ 8 à ↑ 6) Cmax : ↑ 7% (↓ 6 à ↑ 22) Cmin : NC ANTI-INFECTIEUX Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite B (VHB)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Adéfovir dipivoxil/ténofovir disoproxil Adéfovir dipivoxil : L’adéfovir dipivoxil et
ASC : ↓ 11% (↓ 14 à ↓ 7) Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Cmax : ↓ 7% (↓ 13 à ↓ 0) Zentiva ne doivent pas être co-
Cmin : NC administrés (voir rubrique 4.4).
Ténofovir : ASC : ↓ 2% (↓ 5 à ↑ 0) Cmax : ↓ 1% (↓ 7 à ↑ 6) Cmin : NC
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme) Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)
Lédipasvir/sofosbuvir Lédipasvir : L’augmentation des concentrations (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir ASC : ↑96% (↑74 à ↑121) plasmatiques de ténofovir résultant (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmax : ↑68% (↑54à– ↑84) de la co- administration de emtricitabine/ténofovir disoproxil Cmin : ↑118% (↑91 à ténofovir disoproxil, de (200 mg/245 mg q.d.)1 ↑150) lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
Sofosbuvir : augmenter les effets indésirables
ASC : ↔ associés au ténofovir disoproxil, y
Cmax : ↔ compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
GS-3310072 : disoproxil utilisé avec
ASC : ↔ lédipasvir/sofosbuvir et un
Cmax : ↔ potentialisateur pharmacocinétique
Cmin : ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49) (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie. Atazanavir :
ASC : ↔ Cette association doit être utilisée
Cmax : ↔ avec précaution, en assurant une
Cmin : ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84) surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
Ritonavir : aucune autre alternative
ASC : ↔ thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Cmax : ↔ Cmin : ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58) Cmin : ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/sofosbuvir Lédipasvir : L’augmentation des concentrations
(90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir ASC : ↔ plasmatiques de ténofovir résultant
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmax : ↔ de la co- administration de
emtricitabine/ténofovir disoproxil Cmin : ↔ ténofovir disoproxil, de
(200 mg/245 mg q.d.)1 lédipasvir/sofosbuvir et de
Sofosbuvir : darunavir/ritonavir peut augmenter
ASC : ↓ 27% (↓ 35 à ↓ les effets indésirables associés au
- ténofovir disoproxil, y compris les
Cmax : ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25) troubles rénaux. La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil
GS-3310072 : utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
ASC : ↔ et un potentialisateur
Cmax : ↔ pharmacocinétique (p. ex.,
Cmin : ↔ ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
établie. Darunavir :
ASC : ↔ Cette association doit être utilisée
Cmax : ↔ avec précaution, en assurant une
Cmin : ↔ surveillance fréquente de la
fonction rénale, lorsqu’il n’existe
Ritonavir : aucune autre alternative
ASC : ↔ thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Cmax : ↔ Cmin : ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑50% (↑ 42 à ↑ 59) Cmax : ↑ 64% (↑ 54 à↑ 74) Cmin : ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/sofosbuvir Lédipasvir : Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) + ASC : ↓ 34% (↓ 41 à ↓ n’est recommandée. L’exposition
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir 25) accrue au ténofovir pourrait
disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)1 Cmax : ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) potentialiser les effets indésirables
Cmin : ↓ 34% (↓ 43à– ↑ associés au ténofovir disoproxil, y
- compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être
Sofosbuvir : étroitement surveillée (voir
ASC : ↔ rubrique 4.4).
Cmax : ↔
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax : ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin : ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/sofosbuvir Lédipasvir : Aucune adaptation de la posologie (90 mg/400 mg q.d.) + ASC : ↔ n’est recommandée. L’exposition emtricitabine/rilpivirine/ténofovir Cmax : ↔ accrue au ténofovir pourrait disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)1 Cmin : ↔ potentialiser les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil, y
Sofosbuvir : compris les troubles rénaux. La
ASC : ↔ fonction rénale doit être
Cmax : ↔ étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4). GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑40% (↑ 31 à ↑ 50) Cmax : ↔ Cmin : ↑91% (↑ 74 à ↑ 110)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Lédipasvir/Sofosbuvir Sofosbuvir : Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) + dolutégravir (50 mg ASC : ↔ n’est recommandée.
q.d.) + emtricitabine/ténofovir disoproxil Cmax : ↔ L’exposition accrue au ténofovir
(200 mg/245 mg q.d.) pourrait potentialiser les effets
GS-3310072 : indésirables associés au ténofovir
ASC : ↔ disoproxil, y compris les troubles
Cmax : ↔ rénaux. La fonction rénale doit
Cmin : ↔ être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4). Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Dolutégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 65 % (↑ 59 à ↑ 71) Cmax : ↑ 61 % (↑ 51 à ↑ 72) Cmin : ↑ 115 % (↑ 105 à ↑ 126)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir : L’augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg q.d.) + ASC : ↔ plasmatiques de ténofovir résultant
atazanavir/ritonavir Cmax : ↔ de la coadministration de ténofovir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + disoproxil, de
emtricitabine/ténofovir disoproxil GS-3310072 : sofosbuvir/velpatasvir et
(200 mg/245 mg q.d.) ASC : ↔ d’atazanavir/ritonavir peut
Cmax : ↔ augmenter les effets indésirables
Cmin : ↑ 42 % (↑ 37 à ↑ associés au fumarate de ténofovir
- disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d’emploi du
Velpatasvir : ténofovir disoproxil utilisé avec
ASC : ↑ 142 % (↑ 123 à ↑ sofosbuvir/velpatasvir et un
164) potentialisateur pharmacocinétique
Cmax : ↑ 55 % (↑ 41 à ↑ (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
- pas été établie.
Cmin : ↑ 301 % (↑ 257 à ↑
350) Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une
Atazanavir : surveillance fréquente de la
ASC : ↔ fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Cmax : ↔ Cmin : ↑ 39 % (↑ 20 à ↑ 61)
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 29 % (↑ 15 à ↑ 44)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 55 % (↑ 43 à ↑ 68) Cmin : ↑ 39 % (↑ 31 à ↑ 48)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir : L’augmentation des concentrations (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir ASC : ↓ 28 % (↓ 34 à ↓ plasmatiques de ténofovir résultant (800 mg q.d./100 mg q.d.) + 20) de la coadministration de ténofovir emtricitabine/ténofovir disoproxil Cmax : ↓ 38 % (↓ 46 à ↓ disoproxil, de (200 mg/245 mg q.d.) 29) sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut augmenter
GS-3310072 : les effets indésirables associés au
ASC : ↔ fumarate de ténofovir disoproxil, y
Cmax : ↔ compris les troubles rénaux. La
Cmin : ↔ sécurité d’emploi du ténofovir
disoproxil utilisé avec
Velpatasvir : sofosbuvir/velpatasvir et un
ASC : ↔ potentialisateur pharmacocinétique
Cmax : ↓ 24 % (↓ 35 à ↓ (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a
- pas été établie.
Cmin : ↔ Cette association doit être utilisée
Darunavir : avec précaution, en assurant une
ASC : ↔ surveillance fréquente de la
Cmax : ↔ fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Cmin : ↔
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 39 % (↑ 33 à ↑ 44) Cmax : ↑ 55 % (↑ 45 à ↑ 66) Cmin : ↑ 52 % (↑ 45 à ↑ 59)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir : L’augmentation des concentrations (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir ASC : ↓ 29 % (↓ 36 à ↓ plasmatiques de ténofovir résultant (800 mg/200 mg q.d.) + 22) de la coadministration de ténofovir emtricitabine/ténofovir disoproxil Cmax : ↓ 41 % (↓ 51 à ↓ disoproxil, de (200 mg/245 mg q.d.) 29) sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut augmenter
GS-3310072 : les effets indésirables associés au
ASC : ↔ ténofovir disoproxil, y compris les
Cmax : ↔ troubles rénaux. La sécurité
Cmin : ↔ d’emploi du ténofovir disoproxil
utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
Velpatasvir : et un potentialisateur
ASC : ↔ pharmacocinétique (p. ex.,
Cmax : ↓ 30 % (↓ 41 à ↓ ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
- établie.
Cmin : ↑ 63 % (↑ 43 à ↑
- Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une
Lopinavir : surveillance fréquente de la
ASC : ↔ fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 42 % (↑ 27 à ↑ 57) Cmin : ↔
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir : Aucune adaptation de la posologie
(400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir ASC : ↔ n’est recommandée.
(400 mg b.i.d) + Cmax : ↔ L’exposition accrue au ténofovir
Emtricitabine/ténofovir disoproxil pourrait potentialiser les effets
(200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 : indésirables associés au ténofovir
ASC : ↔ disoproxil, y compris les troubles
Cmax : ↔ rénaux. La fonction rénale doit
Cmin : ↔ être étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4). Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Raltégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 21 % (↓ 58 à ↑ 48)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 45) Cmax : ↑ 46 % (↑ 39 à ↑ 54) Cmin : ↑ 70 % (↑ 61 à ↑ 79)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir : L’administration concomitante de (400 mg/100 mg q.d.) + ASC : ↔ sofosbuvir/velpatasvir et Éfavirenz/Emtricitabine/ténofovir Cmax : ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ d’éfavirenz pourrait diminuer la disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) 67) concentration plasmatique de
velpatasvir. La co-administration
GS-3310072 : de sofosbuvir/velpatasvir avec des
ASC : ↔ associations contenant de
Cmax : ↔ l’éfavirenz n’est pas
Cmin : ↔ recommandée.
Velpatasvir : ASC : ↓ 53 % (↓ 61 à ↓ 43) Cmax : ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36) Cmin : ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48)
Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 81 % (↑ 68 à ↑ 94) Cmax : ↑ 77 % (↑ 53 à ↑ 104) Cmin : ↑ 121 % (↑ 100 à ↑ 143)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg Sofosbuvir : Aucune adaptation de la posologie q.d.) + emtricitabine/rilpivirine/ténofovir ASC : ↔ n’est recommandée. L’exposition disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Cmax : ↔ accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets indésirables
GS-3310072 : associés au ténofovir disoproxil, y
ASC : ↔ compris les troubles rénaux. La
Cmax : ↔ fonction rénale doit être
Cmin : ↔ étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4). Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 46) Cmax : ↑ 44 % (↑ 33 à ↑ 55) Cmin : ↑ 84 % (↑ 76 à ↑ 92)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir Sofosbuvir : L’augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + ASC : ↔ plasmatiques de ténofovir résultant
Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 Cmax : ↓ 30 % de la co-administration de
mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir Cmin : NA ténofovir disoproxil, de
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
GS-3310072 : et de darunavir/ritonavir peut
ASC : ↔ augmenter les effets indésirables
Cmax : ↔ associés au ténofovir disoproxil, y
Cmin : NA compris les troubles rénaux. La
sécurité d’emploi du ténofovir
Velpatasvir : disoproxil utilisé avec
ASC : ↔ sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
Cmax : ↔ et un potentialisateur
Cmin : ↔ pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a pas été
Voxilaprévir : établie. ASC : ↑ 143 %
Cmax : ↑ 72 % Cette association doit être utilisée
Cmin : ↑ 300 % avec précaution, en assurant une
surveillance fréquente de la
Darunavir : fonction rénale (voir rubrique 4.4). ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 34 %
Ritonavir : ASC : ↑ 45 % Cmax : ↑ 60 % Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 39 % Cmax : ↑ 48 % Cmin : ↑ 47 %
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme)
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Sofosbuvir : Aucune adaptation de la posologie éfavirenz/emtricitabine/ténofovir ASC : ↔ n’est nécessaire. disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)1 Cmax : ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)
Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Tenofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin : ↔
Ribavirine/ténofovir disoproxil Ribavirine : Aucune adaptation de la posologie
ASC : ↑ 26% (↑ 20 à ↑ de la ribavirine n’est nécessaire.
32) Cmax : ↓ 5% (↓ 11 à ↑ 1) Cmin : NC Agents antiviraux contre le virus de l’herpès
Famciclovir/emtricitabine Famciclovir : Aucune adaptation de la posologie
ASC : ↓ 9% (↓ 16 à ↓ du famciclovir n’est nécessaire.
1) Cmax : ↓ 7% (↓ 22 à ↑ 11) Cmin : NC
Emtricitabine : ASC : ↓ 7% (↓ 13 à ↓ 1) Cmax : ↓ 11% (↓ 20 à ↑ 1) Cmin : NC Antimycobactériens
Rifampicine/ténofovir disoproxil Ténofovir : Aucune adaptation de la posologie
ASC : ↓ 12% (↓ 16 à ↓ 8) n’est nécessaire.
Cmax : ↓ 16% (↓ 22 à ↓ 10) Cmin : ↓ 15% (↓ 12 à ↓ 9)
Effets sur les concentrations de Recommandation concernant la médicament co-administration avec Pourcentage moyen de Emtricitabine/Tenofovir
Médicament par classes thérapeutiques variation de l’ASC, la disoproxil Zentiva (emtricitabine Cmax, Cmin avec 200 mg, ténofovir disoproxil intervalles de confiance 245 mg) à 90% si disponibles (mécanisme) CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ethinyl oestradiol/ténofovir Norgestimate : Aucune adaptation de la posologie
disoproxil ASC : ↓ 4% (↓ 32 à ↑ 34) du norgestimate/éthinylestradiol
Cmax : ↓ 5% (↓ 27 à ↑ 24) n’est nécessaire.
Cmin : NC
Ethinyl oestradiol : ASC : ↓ 4% (↓ 9 à ↑ 0) Cmax : ↓ 6% (↓ 13à– ↑ 0) Cmin : ↓ 2% (↓ 9 à ↑ 6) IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/ténofovir Tacrolimus : Aucune adaptation de la posologie disoproxil/emtricitabine ASC : ↑ 4% (↓ 3 à ↑ 11) du tacrolimus n’est nécessaire.
Cmax : ↑ 3% (↓ 3 à ↑ 9) Cmin : NC
Emtricitabine : ASC : ↓ 5% (↓ 9 à ↓ 1) Cmax : ↓ 11% (↓ 17 à ↓ 5) Cmin : NC
Ténofovir : ASC : ↑ 6% (↓ 1à ↑ 13) Cmax : ↑13% (↑ 1à ↑ 27) Cmin : NC ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/ténofovir disoproxil Méthadone : Aucune adaptation de la posologie
ASC : ↑ 5% (↓ 2 à ↑ 13) de la méthadone n’est nécessaire.
Cmax : ↑ 5% (↓ 3 à ↑ 14) Cmin : NC NC = non calculée. NA = non applicable 1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires. 2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir. 3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la prescription d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les sujets doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Infection par le VIH-1 : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l’emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et des diarrhées (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte réalisée chez des adultes (GS-01-934, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d’autres agents antirétroviraux.
Prophylaxie pré exposition : Aucun nouvel effet indésirable lié à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’a été identifié dans les deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 71 semaines et de 87 semaines respectivement. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva de l’étude iPrEX a été les céphalées (1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous par classe d’organe et en fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence Emtricitabine Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent Neutropénie Peu fréquent anémie2
Affections du système immunitaire
Fréquent réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent hypophosphatémie1 hyperglycémie, Fréquent hypertriglycéridémie
Peu fréquent hypokaliémie1 Rare acidose lactique
Affections psychiatriques insomnie, Fréquent rêves anormaux Troubles du système nerveux
Très fréquent Céphalées vertiges Fréquent Vertiges céphalées
Affections gastro-intestinales diarrhée,
Très fréquent diarrhée, nausées vomissements, nausées
élévation de l’amylase, y compris de
l’amylase pancréatique, élévation des douleurs abdominales,
Fréquent lipases sériques, vomissements, distension abdominale,
douleurs abdominales, flatulences
dyspepsie
Peu fréquent pancréatite Affections hépatobiliaires augmentation du taux sérique d’aspartate aminotransférase (ASAT)
Fréquent et/ou augmentation du taux sérique augmentation des transaminases d’alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie stéatose hépatique, Rare hépatite
Fréquence Emtricitabine Ténofovir disoproxil
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent rash
éruption vésiculo-bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, Fréquent prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)2
Peu fréquent angiœdème3 Rare angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent élévation de la créatine kinase diminution de la densité Fréquent minéraleosseuse Rhabdomyolyse1, Peu fréquent faiblesse musculaire1
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de Rare rares cas favoriser la survenue de fractures)1,3, myopathie1
Affections du rein et des voies urinaires
augmentation de la créatinine, protéinurie, Peu fréquent tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi
insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite Rare interstitielle aiguë)3, diabète insipide néphrogénique
Fréquence Emtricitabine Ténofovir disoproxil
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent asthénie douleur, Fréquent asthénie 1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil. 2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques. 3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et des hépatites auto immunes) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine est basée sur les résultats de trois études pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18 ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux, naïfs de tout traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS US 104 0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 avec un âge médian de 7 ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331 semaines. Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s’est améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.
Autres populations particulières
Sujets présentant une insuffisance rénale Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisance rénale recevant de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les sujets âgées de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients VIH co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l’étude GS-01-934 était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.
4.9Surdosage
En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre. On peut éliminer jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances ; Code ATC : J05AR03
Mécanisme d’action
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo.
Activité antivirale in vitro Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association de l’emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors d’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
In vivo - traitement du VIH-1 Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étude précoce. Au cours des 144 semaines :
- La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
- Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
- Une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s’est développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.
In vivo – prophylaxie pré-exposition Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d’acides aminés (c’est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou à l’emtricitabine. Dans l’étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l’étude. Chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l’inclusion dans l’étude, les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l’étude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de l’inclusion dans l’étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à l’emtricitabine) a été détectée chez 1 sujet sur 3 dans le bras Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
Données cliniques Traitement de l’infection par le VIH-1 Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n= 255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d’éfavirenz une fois par jour (n= 254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d’ARN- VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d’efficacité de cette étude était l’obtention et le maintien de la charge virale d’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondaire des critères d’efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine associée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.
Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues de l’étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz
GS-01-934 GS-01-934
Traitement pendant 48 Traitement pendant 144
semaines semaines
Emtricitabine / Lamivudine / Emtricitabine / Lamivudine /
ténofovir zidovudine / ténofovir zidovudine /
disoproxil / éfavirenz disoproxil / éfavirenz
éfavirenz éfavirenz*
ARN VIH-1 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
< 400 copies/ml (TLOVR)
p 0,002** 0,004** Différence (%) (IC 95%) 11% (4% à 19%) 13% (4% à 22%)
ARN VIH-1 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) < 50 copies/ml (TLOVR)
p 0,021** 0,082** Différence (%) 9% (2% à 17%) 8% (-1% à 17%)
(IC 95%)
Variation moyenne de la +190 +158 +312 +271 numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude (cellules/mm3)
p 0,002a 0,089a Différence (%) 32 (9 à 55) 41 (4 à 79)
(IC 95%) * Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu de l’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144. ** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l’entrée dans l’étude TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique) a Test Van Elteren
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ritonavir administré une versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70% et 64% respectivement. Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.
L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou de ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré exposition L’étude iPrEX (CO US 104 0288) a comparé l’administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ou d’un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque d’acquisition du VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à l’inclusion sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Population de l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Placebo Emtricitabine/Tenofovir
(n = 1 248) disoproxil Zentiva
(n = 1 251)
Âge (années), moyenne (ET) 27 (8,5) 27 (8,6) Groupe ethnique, N (%)
Noirs/Afro-américains 97 (8) 117 (9) Blancs 208 (17) 223 (18) Métis/Autres 878 (70) 849 (68) Asiatiques 65 (5) 62 (5) Hispaniques/Latino-américains, N (%) 906 (73) 900 (72)
Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
Nombre de partenaires au cours des 12 semaines 18 (43) 18 (35) précédentes, moyenne (ET)
RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%) 753 (60) 732 (59)
RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au 1009 (81) 992 (79)
cours des 6 mois précédents, N (%)
Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 510 (41) 517 (41) 6 mois précédents, N (%)
Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois 32 (3) 23 (2) précédents, N (%)
Séroréactivité pour la syphilis, N (%) 162/1 239 164/1 240 (13) (13)
Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 430/1 243 458/1 241 (37)
2, N (%) (35)
Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%) 22 (2) 23 (2)
RARNP = rapport anal réceptif non protégé
Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l’étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6. L’efficacité a été fortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).
Tableau 6 : Efficacité dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX) Emtricitabine/Tenofovir Valeur
Placebo disoproxil Zentiva de pa, b Analyse ITTm
Séroconversions/N 83/1 217 48/1 224
b 0,002
Réduction du risque relatif (IC à 95 %) 42 % (18 % ; 60 %)
RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
Séroconversions/N 72/753 34/732
b 0,0349
Réduction du risque relatif (IC à 95 %) 52 % (28 % ; 68 %)
a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l’hypothèse nulle selon laquelle l’efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP). b Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d’après la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après l’inclusion et jusqu’à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l’étude).
Tableau 7 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins appariés) Réduction du risque
Médicame Médicament relatif (IC bilatéral à Cohorte nt détecté non détecté 95 %)a Sujets positifs pour le VIH 4 (8 %) 44 (92 %) 94 % (78 % ; 99 %) Témoins appariés négatifs pour le 63 (44 %) 81 (56 %) —
VIH a Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l’inclusion) à partir de la période de traitement en double aveugle et jusqu’à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l’administration du Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d’un placebo au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du Kenya et de l’Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l’inclusion sont résumées dans le tableau 8.
Tableau 8 : Population de l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Ténofovir
disoproxil Emtricitabine/Tenofovir
Placebo 245 mg disoproxil Zentiva
(n = 1 584) (n = 1 584) (n = 1 579)
Âge (années), médiane (Q1, Q3) 34 (28 ; 40) 33 (28 ; 39) 33 (28 ; 40)
Sexe, N (%)
Hommes 963 (61) 986 (62) 1 013 (64)
Femmes 621 (39) 598 (38) 566 (36)
Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
Sujet marié à son/sa partenaire 1 552 (98) 1 543 (97) 1 540 (98)
Nombre d’années de vie commune 7,1 (3,0 ; 7,0 (3,0 ; 13,5) 7,1 (3,0 ; 14,0)
14,0)
Nombre d’années depuis la 0,4 (0,1 ; 0,5 (0,1 ; 2,0) 0,4 (0,1 ; 2,0)
connaissance du statut discordant 2,0)
L’incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d’exposition à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d’exposition à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les femmes. L’efficacité a été fortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a été
plus élevée chez les participants de la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matière d’observance et comme démontré dans le tableau 10.
Tableau 9 : Efficacité dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Ténofovir
disoproxil Emtricitabine/Tenofovir
Placebo 245 mg disoproxil Zentiva
a
Séroconversions/N 52/1 578 17/1 579 13/1 576 Incidence pour 100 personnes- 1,99 (1,49 ; 0,65 (0,38 ; 0,50 (0,27 ; 0,85) années (IC à 95 %) 2,62) 1,05) Réduction du risque relatif (IC à — 67 % (44 % ; 75 % (55 % ; 87 %) 95 %) 81 %)
a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d’après la séroconversion incidente (après l’inclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
Tableau 10 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Risque estimé pour la protection
Nombre d’échantillons avec contre le VIH-1 : ténofovir détecté/nombre total (%) Détection versus Pas de détection du
Quantification du ténofovir médicament à Réduction du risque l’étude Cas Cohorte relatif (IC à 95 %) Valeur de p
Groupe
FTC/ténofovir 3/12 (25 %) 375/465 (81 %) 90 % (56 % ; 98 %) 0,002 disoproxil a Groupe ténofovir
6/17 (35 %) 363/437 (83 %) 86 % (67 % ; 95 %) < 0,001 disoproxil a Participants à la sous-étude sur l’observanceb Ténofovir disoproxil 245 mg +Emtricitab
Sous-étude sur ine/Tenofovir Réduction du risque l’observance Placebo disoproxil Zentiva relatif (IC à 95 %) Valeur de p
14/404
Séroconversions/Nb 0/745 (0 %) 100 % (87 % ; 100 %) < 0,001 (3,5 %) a « Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’un accompagnement en matière d’observance, par ex. des visites à domicile non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu’un accompagnement pour améliorer l’observance du traitement à l’étude.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
Traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique Aucune étude clinique n’a été réalisée avec emtricitabine/ténofovir disoproxil dans la population pédiatrique infectée par le VIH-1.
La sécurité et l'efficacité de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil ont été établies à partir d'études réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.
Études avec l'emtricitabine Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines (89% ont atteint un taux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH-1 et 77 % ont atteint un taux ≤ 50 copies/ml de l'ARN du VIH-1).
Études avec le ténofovir disoproxil Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du fumarate de ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS US 104 0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Prophylaxie pré exposition dans la population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents respectant le schéma posologique quotidien devraient être comparables à celles observées chez les adultes au même degré d’observance. Les effets potentiels sur la fonction rénale et les effets osseux potentiels de l’utilisation à long terme d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sont incertains (voir rubrique 4.4).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva et d’une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva à des sujets sains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L’administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva au cours d’un repas riche ou léger en lipides a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC et de la Cmax du ténofovir d’environ 35% et 15% respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva avec de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02 – 200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 – 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). 13% de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 – 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 – 18 heures environ.
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et chez les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d’emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50– 79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30 – 49 ml/min et sévère quand ClCr = 10 – 29 ml/min).
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg·h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6%) µg·h/ml, 25 (23%) µg·h/ml et 34 (6%) µg·h/ml chez les sujets atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.
L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng·h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml et 15 985 (45%) ng·h/ml chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L’augmentation de l’intervalle d’administration d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
Chez des sujets à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19%) µg·h/ml d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42, 857 (29%) ng•h/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child- Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0 – ∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng·h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3Données de sécurité préclinique
Emtricitabine
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Ténofovir disoproxil
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans une étude de toxicité péri et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec l’association de ces deux composants n’ont pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau
Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Talc Silice hydrophobe colloïdale Stéarate de magnésium
Pelliculage
Poly(alcool vinylique) Dioxyde de titane Macrogol Talc Laque aluminique d’indigotine (E132)
6.3Durée de conservation
2 ans. À conserver à une température ne dépassant pas 30°C après la première ouverture.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), muni d’un bouchon en polypropylène avec fermeture de sécurité enfants et scellé par chaleur à induction (avec un film en aluminium) contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient en PEHD).
Les boites suivantes sont disponibles : Boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boites contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ouvrir le flacon en appuyant sur le bouchon de sécurité enfants et en tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 9 novembre 2016 Date du dernier renouvellement : 16 juillet 2021
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.