2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 277 mg de lactose monohydraté et 4 microgrammes de laque aluminique de jaune orangé S (E 110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur rose-violet, de 19 mm x 8,5 mm de dimensions, portant, sur une face, l’inscription « GSI » et sans inscription sur l’autre face.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de mutations connues pour être associées à une résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), au ténofovir ou à l’emtricitabine, et présentant une charge virale ≤ 100 000 copies/ml d’ARN VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Un test génotypique de résistance et/ou des données de résistance antérieures doivent guider l’utilisation d’Eviplera (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Eviplera doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Posologie
Adultes La dose recommandée d’Eviplera est d’un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale. Eviplera doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’Eviplera est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations distinctes d’emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Si un patient oublie de prendre une dose d’Eviplera et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre Eviplera dès que possible, avec de la nourriture, puis poursuivre le
traitement selon son horaire de prise habituel. Si un patient oublie de prendre une dose d’Eviplera et s’en aperçoit plus de 12 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d’Eviplera, il doit prendre un autre comprimé d’Eviplera avec de la nourriture. Si le patient vomit plus de 4 heures après la prise d’Eviplera, il est inutile qu’il prenne une autre dose d’Eviplera avant l’heure habituelle de la prochaine prise.
Adaptation de la dose Si Eviplera est co-administré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la co-administration de la rifabutine (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées Eviplera n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Eviplera doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale Le traitement par Eviplera a entraîné une augmentation légère et précoce des taux de créatinine sérique moyens, qui sont restés stables dans le temps. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique 4.8).
Des données limitées issues d’études cliniques soutiennent l’administration quotidienne d’Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] 50– 80 ml/min). Cependant, les données de sécurité à long terme pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui entrent dans la composition d’Eviplera n’ont pas été évaluées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 ml/min). Les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l’intervalle entre les administrations d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec l’association fixe (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique Les données concernant l’utilisation d’Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) : classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation de la dose d’Eviplera n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Eviplera doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Eviplera n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C). Par conséquent, Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Eviplera est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Eviplera chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Grossesse Des expositions plus faibles à la rilpivirine (l’un des composants d’Eviplera) ont été observées pendant la grossesse ; par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d’envisager un changement de traitement antirétroviral (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
Eviplera doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Il est recommandé d’avaler Eviplera entier, avec de l’eau. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué, écrasé, ni coupé, car cela pourrait avoir des répercussions sur l’absorption d’Eviplera.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Eviplera ne doit pas être administré en association avec les médicaments suivants car cela peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (due à l’induction de l’enzyme du cytochrome P450 [CYP]3A ou à l’augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera :
- les anticonvulsivants suivants : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne
- les antimycobactériens suivants : la rifampicine, la rifapentine
- les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole
- le glucocorticoïde systémique suivant : la dexaméthasone, sauf sous la forme d’un traitement en dose unique
- le millepertuis (Hypericum perforatum)
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Échec virologique et développement de résistance
Eviplera n’a pas été évalué chez les patients ayant présenté un échec virologique à un autre traitement antirétroviral, quel qu’il soit. Il n’existe pas de données suffisantes pour justifier l’utilisation d’Eviplera chez les patients ayant présenté un échec lors d’un traitement antérieur par INNTI. Les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l’utilisation d’Eviplera (voir rubrique 5.1).
Dans l’analyse d’efficacité groupée des deux études cliniques de phase III (C209 [ECHO]et C215 [THRIVE]) jusqu’à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale initiale (à l’entrée de l’étude) > 100 000 copies d’ARN VIH-1/ml présentaient un risque plus élevé d’échec virologique (17,6 % avec la rilpivirine contre 7,6 % avec l’éfavirenz) par rapport aux patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies d’ARN VIH-1/ml (5,9 % avec la rilpivirine contre 2,4 % avec l’éfavirenz). Les taux d’échec virologique chez les patients traités par emtricitabine/ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5 % et de 11,5 %, et de 4,2 % et 5,1 % dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence des taux de nouveaux échecs virologiques, dans les analyses de la semaine 48 à la semaine 96, entre les bras rilpivirine et éfavirenz n’était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies d’ARN-VIH-1/ml qui ont présenté un échec virologique ont eu un risque plus élevé d’émergence de résistance associée à la classe des INNTI. Les patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz à développer une résistance associée à la lamivudine/l’emtricitabine (voir rubrique 5.1).
Risque cardiovasculaire
À des doses suprathérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5 et 5.1). La
rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.
Co-administration d’autres médicaments
Eviplera ne doit pas être administré conjointement à d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Eviplera ne doit pas être administré conjointement au chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l’adaptation de la dose avec la rifabutine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Eviplera ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.5).
La co-administration d’Eviplera et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l’intervalle entre les administrations d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne peut pas être réalisée avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2). Eviplera doit être évité en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossible d’éviter l’utilisation concomitante d’Eviplera et d’agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être surveillée chaque semaine (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si Eviplera est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de calculer la ClCr chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Eviplera et également de surveiller la fonction rénale (ClCr et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la ClCr devient < 50 ml/min chez tout patient recevant Eviplera, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la mesure de la glycémie, de la kaliémie, et de la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Comme Eviplera est une association fixe et qu’il est impossible de modifier l’intervalle posologique de chacun des composants, le traitement par Eviplera doit donc être interrompu chez les patients avec une ClCr confirmée < 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Eviplera doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée. Pour le cas où l’arrêt du traitement avec l’un des composants d’Eviplera est indiqué ou si une modification de la posologie est nécessaire, des formulations distinctes d’emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.
Effets osseux
Une sous-étude d’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) pour les deux études de phase III (C209 et C215) a évalué l’effet de la rilpivirine comparée au traitement contrôle sur les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et du contenu minéral osseux (CMO) du corps entier à la
semaine 48 et à la semaine 96, sur la population totale et en fonction du traitement de fond. Les sous- études DXA ont montré des réductions peu importantes mais statistiquement significatives de la DMO et du CMO du corps entier, par rapport aux valeurs à l’entrée dans l’étude. Ces réductions étaient similaires pour la rilpivirine et le traitement contrôle aux semaines 48 et 96. Il n’y avait aucune différence en termes d’évolution de la DMO et du CMO du corps entier par rapport à l’entrée dans l’étude, entre la rilpivirine et le traitement contrôle dans la population totale ou chez les patients recevant un traitement de fond comprenant du ténofovir disoproxil.
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Des baisses de DMO ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB. Ces diminutions de la DMO se sont généralement améliorées après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase (IP) potentialisé. Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures osseuses.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La sécurité et l’efficacité d’Eviplera n’ont pas été établies pour le traitement de l’infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir rubrique 5.1).
L’arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Eviplera doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La sécurité et l’efficacité d’Eviplera n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La métabolisation de l’emtricitabine
par les enzymes du foie n’étant pas significative, l’impact d’une insuffisance hépatique devrait donc être limité. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire pour le chlorhydrate de rilpivirine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de CPT : classe A ou B). Le chlorhydrate de rilpivirine n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C). La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose n’est apparue nécessaire chez ces patients.
Il est peu probable qu’une adaptation de la posologie soit nécessaire pour Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Eviplera doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (score de CPT : classe B) et n’est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques ont été rapportés avec Eviplera depuis sa commercialisation, notamment mais pas seulement des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de phlyctènes, de conjonctivite, d’angiœdème, d’élévations des paramètres de la fonction hépatique et/ou d’éosinophilie. Ces symptômes se sont résolus suite à l’arrêt d’Eviplera. Dès lors que des réactions cutanées et/ou affectant les muqueuses sont observées, Eviplera doit être arrêté et une prise en charge appropriée doit être instaurée.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Personnes âgées
Eviplera n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration d’Eviplera à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Grossesse
Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de la prise quotidienne de 25 mg de rilpivirine au cours de la grossesse. Dans les études de phase III (C209 et C215), une exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une augmentation du risque d’échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2). Une autre alternative serait d’envisager un changement de traitement antirétroviral.
Excipients
Eviplera contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Eviplera contient un colorant, appelé laque aluminique de jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Étant donné qu’Eviplera contient de l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire avec Eviplera. Les études d’interaction avec ces principes actifs n’ont été réalisées que chez l’adulte.
La rilpivirine est essentiellement métabolisée par le CYP3A. Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2).
Utilisation concomitante contre-indiquée
Une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine a été observée lors de l’administration d’Eviplera en association avec des médicaments inducteurs du CYP3A, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir rubrique 4.3).
Une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine (en raison de l’augmentation du pH gastrique) a été observée lors de l’administration d’Eviplera en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir rubrique 4.3).
Utilisation concomitante non recommandée
Eviplera ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Eviplera ne doit pas être administré conjointement au chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l’adaptation de la dose avec la rifabutine (voir rubrique 4.2).
En raison de similarités avec l’emtricitabine, Eviplera ne doit pas être co-administré avec d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Eviplera ne doit pas être co- administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine La co-administration d’Eviplera avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration d’Eviplera avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation d’Eviplera doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (appelée également aldesleukine).
Autres INNTI Il n’est pas recommandé d’administrer Eviplera en association avec d’autres INNTI.
Utilisation concomitante pour laquelle la prudence est recommandée
Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 Une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine a été observée lors de l’administration d’Eviplera en association avec des médicaments inhibant l’activité enzymatique du CYP3A.
Médicaments allongeant l’intervalle QT Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec des médicaments ayant un risque connu de torsades de pointes. Il existe des données limitées sur l’éventualité d’une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme. Une étude sur des sujets sains a montré que des doses suprathérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) allongent l’intervalle QTc sur l’ECG (voir rubrique 5.1).
Substrats de la glycoprotéine P La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) in vitro (CI50 : 9,2 μM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la P-gp qui sont plus sensibles à l’inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran étexilate.
La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2,7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.
Autres interactions
Les interactions entre Eviplera ou ses composants individuels et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution et « ↔ » l’absence de changement).
Tableau 1 : Interactions entre Eviplera ou ses composants individuels et d’autres médicaments
Médicament par classes Effets sur les concentrations Recommandation
thérapeutiques de médicament. concernant la co-
Pourcentage moyen de administration avec
variation de l’ASC, la Cmax, la Eviplera
Cmin ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI/IN[t]TI)
Didanosine/Emtricitabine Interaction non étudiée. La co-administration
Didanosine (400 mg une fois par jour)/ Didanosine : d’Eviplera avec la didanosine
Rilpivirine1 ASC : ↑ 12 % n’est pas recommandée
Cmin : N/A (voir rubrique 4.4).
Cmax : ↔ Une exposition systémique
Rilpivirine : accrue à la didanosine peut
ASC : ↔ augmenter le risque d’effets
Cmin : ↔ indésirables liés à la
Cmax : ↔ didanosine. Dans de rares cas,
Didanosine/Ténofovir disoproxil La co-administration du ténofovir des pancréatites et des
disoproxil avec la didanosine acidoses lactiques, parfois
entraîne une augmentation de 40 fatales, ont été rapportées. La
à 60 % de l’exposition co-administration du ténofovir
systémique à la didanosine. disoproxil avec la didanosine
à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4+, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la co-administration d’un plus faible dosage de didanosine (250 mg) avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique. Inhibiteurs de la protéase (IP) boostés (administrés en association avec une faible dose de ritonavir)
Atazanavir/Ritonavir/ Emtricitabine Interaction non étudiée. La co-administration Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirine Interaction non étudiée. d’Eviplera avec des
Atazanavir (300 mg une fois par jour)/ Atazanavir : inhibiteurs de la protéase Ritonavir (100 mg une fois par jour)/ ASC : ↓ 25 % boostés par le ritonavir Ténofovir disoproxil (245 mg une fois Cmax : ↓ 28 % provoque une augmentation par jour) Cmin : ↓ 26 % des concentrations
plasmatiques de rilpivirine
Ténofovir : (inhibition des enzymes
ASC : ↑ 37 % CYP3A).
Cmax : ↑ 34 %
Cmin : ↑ 29 % Aucune adaptation de la Darunavir/Ritonavir/ Emtricitabine Interaction non étudiée. posologie nécessaire. Darunavir (800 mg une fois par jour)/ Darunavir : Ritonavir (100 mg une fois par jour)/ ASC : ↔ Rilpivirine1 Cmin : ↓ 11 %
Cmax : ↔
Rilpivirine : ASC : ↑ 130 % Cmin : ↑ 178 % Cmax : ↑ 79 %
Darunavir (300 mg une fois par jour)/ Darunavir : Ritonavir (100 mg une fois par jour)/ ASC : ↔ Ténofovir disoproxil (245 mg une fois Cmin : ↔
par jour) Ténofovir : ASC : ↑ 22 % Cmin : ↑ 37 %
Lopinavir/Ritonavir/ Emtricitabine Interaction non étudiée. Lopinavir (400 mg deux fois par jour)/ Lopinavir : Ritonavir (100 mg deux fois par jour)/ ASC : ↔ Rilpivirine1 (capsule molle) Cmin : ↓ 11 %
Cmax : ↔
Rilpivirine : ASC : ↑ 52 % Cmin : ↑ 74 % Cmax : ↑ 29 %
Lopinavir (400 mg deux fois par jour)/ Lopinavir/Ritonavir : Ritonavir (100 mg deux fois par jour)/ ASC : ↔ Ténofovir disoproxil (245 mg une fois Cmax : ↔ par jour) Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 32 % Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51 % Antagonistes de CCR5
Maraviroc/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune interaction
Maraviroc/Rilpivirine Interaction non étudiée. médicamenteuse cliniquement
Maraviroc (300 mg deux fois par jour)/ ASC : ↔ significative n’est attendue.
Ténofovir disoproxil (245 mg une fois Cmax : ↔
par jour) Concentrations de ténofovir non Aucune adaptation de la
mesurées, aucun effet n’est posologie nécessaire.
attendu Inhibiteurs de l’intégrase
Raltégravir/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune interaction
Raltégravir/Rilpivirine Raltégravir : médicamenteuse cliniquement
ASC : ↑ 9 % significative n’est attendue.
Cmin : ↑ 27 %
Cmax : ↑ 10 % Aucune adaptation de la posologie nécessaire. Rilpivirine : ASC : ↔
Cmin : ↔ Cmax : ↔
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/ Raltégravir : Ténofovir disoproxil ASC : ↑ 49 %
C12h : ↑ 3 % Cmax : ↑ 64 % (mécanisme d’interaction inconnu)
Ténofovir : ASC : ↓ 10 % C12h : ↓ 13 % Cmax : ↓ 23 % Autres agents antiviraux
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg Lédipasvir : Aucune adaptation de la
une fois par ASC : ↔ posologie n’est recommandée.
jour)/Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir Cmax : ↔ L’exposition accrue au
disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg une Cmin : ↔ ténofovir pourrait potentialiser
fois par jour) les effets indésirables associés
Sofosbuvir : au ténofovir disoproxil, y
ASC : ↔ compris les troubles rénaux.
Cmax : ↔ La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
GS-3310074 : rubrique 4.4). ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 40 % Cmax : ↔ Cmin : ↑ 91 %
Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir : Aucune adaptation de la
(400 mg/100 mg une fois par jour)/ ASC : ↔ posologie n’est recommandée.
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir Cmax : ↔ L’exposition accrue au
disoproxil ténofovir pourrait potentialiser
(200 mg/25 mg/245 mg une fois par GS-3310074 : les effets indésirables associés
jour) ASC : ↔ au ténofovir disoproxil, y
Cmax : ↔ compris les troubles rénaux.
Cmin : ↔ La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
Velpatasvir : rubrique 4.4). ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔
Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 40 % Cmax : ↑ 44 % Cmin : ↑ 84 %
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Interaction non étudiée avec Aucune adaptation de la
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/ Eviplera posologie n’est recommandée.
100 mg + 100 mg une fois par L’exposition accrue au
jour)5/Rilpivirine/Emtricitabine Attendu : ténofovir pourrait potentialiser
(25 mg/200 mg une fois par jour)6 Sofosbuvir : les effets indésirables associés
ASC : ↔ au ténofovir disoproxil, y
Cmax : ↔ compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
GS-3310074 : étroitement surveillée (voir
ASC : ↔ rubrique 4.4).
Cmax : ↔ Cmin : ↔
Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Voxilaprévir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmin : ↔ Cmax : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ Cmax : ↑ Cmin : ↑
Sofosbuvir/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la Sofosbuvir (400 mg une fois par Sofosbuvir : posologie nécessaire. jour)/Rilpivirine (25 mg une fois par ASC : ↔ jour) Cmax : ↑ 21 %
GS-3310074 : ASC : ↔ Cmax : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Sofosbuvir/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Ribavirine/Ténofovir disoproxil Ribavirine : Aucune adaptation de la
ASC : ↔ posologie nécessaire.
Cmax : ↔ Cmin : N/A
Agents antiviraux contre le virus de l’herpès
Famciclovir/Emtricitabine Famciclovir : Aucune adaptation de la
ASC : ↔ posologie nécessaire.
Cmax : ↔ Cmin : N/A
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : N/A Antifongiques
Kétoconazole/Emtricitabine Interaction non étudiée. L’administration
Kétoconazole (400 mg une fois par Kétoconazole : concomitante d’Eviplera et
jour)/Rilpivirine1 ASC : ↓ 24 % d’azolés antifongiques peut
Cmin : ↓ 66 % provoquer une augmentation
Cmax : ↔ des concentrations
plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes
Fluconazole2 Rilpivirine : CYP3A). Itraconazole2 ASC : ↑ 49 % Posaconazole2 Cmin : ↑ 76 % Aucune adaptation de la Voriconazole2 Cmax : ↑ 30 % posologie n’est nécessaire Kétoconazole/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. pour une dose de 25 mg de
rilpivirine. Antimycobactériens
Rifabutine/Emtricitabine Interaction non étudiée. La co-administration est
Rifabutine (300 mg une fois par jour)/ Rifabutine : susceptible d’entraîner une
Rilpivirine3 ASC : ↔ baisse significative des
Cmin : ↔ concentrations plasmatiques
Cmax : ↔ de rilpivirine (induction
des enzymes CYP3A).
25-O- désacétyl-rifabutine : Lorsqu’Eviplera est co-
ASC : ↔ administré avec la rifabutine,
Cmin : ↔ il est recommandé de prendre
Cmax : ↔ un comprimé supplémentaire
de rilpivirine à 25 mg par jour
Rifabutine (300 mg une fois par jour)/ Rilpivirine : conjointement à Eviplera
Rilpivirine (25 mg une fois par jour) ASC : ↓ 42 % pendant toute la durée de la
Cmin : ↓ 48 % coadministration de la
Cmax : ↓ 31 % rifabutine.
Rifabutine (300 mg une fois par jour)/ Rilpivirine : Rilpivirine (50 mg une fois par jour) ASC : ↑ 16 %*
Cmin : ↔* Cmax : ↑ 43 %* *par rapport à la prise de 25 mg de rilpivirine seule une fois par jour
Rifabutine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Rifampicine/Emtricitabine Interaction non étudiée. Eviplera ne doit pas être
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ Rifampicine : utilisé en association avec la
Rilpivirine1 ASC : ↔ rifampicine car cette
Cmin : N/A association est susceptible
Cmax : ↔ d’entraîner une baisse
significative des
25-désacétyl-rifampicine : concentrations plasmatiques
ASC : ↓ 9 % de rilpivirine (induction des
Cmin : N/A enzymes CYP3A). Cela
Cmax : ↔ pourrait entraîner une perte
d’efficacité d’Eviplera (voir
Rilpivirine : rubrique 4.3). ASC : ↓ 80 %
Cmin : ↓ 89 % Cmax : ↓ 69 %
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ Rifampicine : Ténofovir disoproxil (245 mg une fois ASC : ↔ par jour) Cmax : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔
Rifapentine2 Interaction avec les composants Eviplera ne doit pas être
d’Eviplera non étudiée. utilisé en association avec la
rifapentine car cette association est susceptible d’entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir rubrique 4.3). Antibiotiques macrolides
Clarithromycine Interaction avec les composants L’association d’Eviplera avec Erythromycine d’Eviplera non étudiée. ces antibiotiques macrolides
peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes CYP3A).
Dans la mesure du possible, d’autres traitements comme l’azithromycine doivent être envisagés. ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Interaction avec les composants Eviplera ne doit pas être Oxcarbazépine d’Eviplera non étudiée. utilisé en association avec ces Phénobarbital anticonvulsivants car cela peut Phénytoïne provoquer une baisse
significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir rubrique 4.3). GLUCOCORTICOÏDES
Dexaméthasone (systémique, sauf en cas Interaction avec les composants Eviplera ne doit pas être d’administration d’une dose unique) d’Eviplera non étudiée. utilisé en association avec la
dexaméthasone systémique (sauf s’il s’agit d’une dose unique) car cela peut provoquer une baisse dose- dépendante significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir rubrique 4.3).
D’autres traitements doivent
être envisagés, notamment en cas d’utilisation sur le long terme. INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole/Emtricitabine Interaction non étudiée. Eviplera ne doit pas être
Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ Oméprazole : utilisé en association avec des
Rilpivirine1 ASC : ↓ 14 % inhibiteurs de la pompe à
Cmin : N/A protons car cette association
Cmax : ↓ 14 % est susceptible d’entraîner une
baisse significative des concentrations plasmatiques
Lansoprazole2 Rilpivirine : de rilpivirine (absorption Rabéprazole2 ASC : ↓ 40 % moindre, augmentation du pH Pantoprazole2 Cmin : ↓ 33 % gastrique). Cela pourrait Ésoméprazole2 Cmax : ↓ 40 % entraîner une perte d’efficacité Oméprazole/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. d’Eviplera (voir rubrique 4.3).
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Famotidine/Emtricitabine Interaction non étudiée. L’association d’Eviplera avec
Famotidine (dose unique de 40 mg prise Rilpivirine : des antagonistes des
12 heures avant la rilpivirine)/ ASC : ↓ 9 % récepteurs H2 doit se faire
Rilpivirine1 Cmin : N/A avec une grande prudence car
Cmax : ↔ cela peut provoquer une baisse
Cimétidine2 significative des
Nizatidine2 concentrations plasmatiques
Ranitidine2 de rilpivirine (absorption
Famotidine (dose unique de 40 mg prise Rilpivirine : moindre, augmentation du pH
2 heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1 ASC : ↓ 76 % gastrique). Seuls les
Cmin : N/A antagonistes des récepteurs H2
Cmax : ↓ 85 % pouvant être administrés à
Famotidine (dose unique de 40 mg prise Rilpivirine : raison d’une fois par jour
4 heures après la rilpivirine)/Rilpivirine1 ASC : ↑ 13 % doivent être utilisés. La prise
Cmin : N/A des antagonistes des
Cmax : ↑ 21 % récepteurs H2 doit se faire
Famotidine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. selon un schéma posologique
bien défini, au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’Eviplera. ANTIACIDES
Antiacides (par exemple hydroxyde Interaction avec les composants L’association d’Eviplera avec d’aluminium ou de magnésium, d’Eviplera non étudiée. des antiacides doit se faire carbonate de calcium) avec prudence car cela peut
provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). La prise d’antiacides doit avoir lieu au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’Eviplera. ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la
Méthadone (60–100 mg une fois par R(-) méthadone : posologie n’est nécessaire au
jour, posologie ASC : ↓ 16 % début de l’administration
personnalisée)/Rilpivirine Cmin : ↓ 22 % concomitante de méthadone
Cmax : ↓ 14 % avec Eviplera. Cependant, une
surveillance clinique est
Rilpivirine : recommandée car il peut être
ASC : ↔* nécessaire d’adapter le
Cmin : ↔* traitement d’entretien à la
Cmax : ↔* méthadone chez certains
*sur la base d’études antérieures patients.
Méthadone/Ténofovir disoproxil Méthadone :
ASC : ↔ Cmin : ↔ Cmax : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmin : ↔ Cmax : ↔ ANALGÉSIQUES
Paracétamol/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la Paracétamol (dose unique de Paracétamol : posologie nécessaire 500 mg)/Rilpivirine1 ASC : ↔
Cmin : N/A Cmax : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmin : ↑ 26 % Cmax : ↔
Paracétamol/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol/Noréthindrone/ Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la Emtricitabine posologie nécessaire. Ethinylestradiol (0,035 mg une fois par Ethinylestradiol : jour)/Rilpivirine ASC : ↔
Cmin : ↔ Cmax : ↑ 17 %
Noréthindrone (1 mg une fois par Noréthindrone : jour)/Rilpivirine ASC : ↔
Cmin : ↔ Cmax : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔* Cmin : ↔* Cmax : ↔* *sur la base d’études antérieures
Ethinylestradiol/Noréthindrone/ Ethinylestradiol : Ténofovir disoproxil ASC : ↔
Cmax : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔
Norgestimate/Ethinylestradiol/Ténofovir Norgestimate : Aucune adaptation de la disoproxil ASC : ↔ posologie nécessaire.
Cmax : ↔ Cmin : N/A
Ethinylestradiol : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ ANTIARYTHMIQUES
Digoxine/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la Digoxine/Rilpivirine Digoxine : posologie nécessaire.
ASC : ↔ Cmin : N/A
Cmax : ↔
Digoxine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate Interaction avec les composants On ne peut exclure un risque
d’Eviplera non étudiée. d’augmentation des
concentrations plasmatiques de dabigatran étexilate (inhibition de la P-gp intestinale).
L’association d’Eviplera avec le dabigatran étexilate doit se faire avec prudence. IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/Ténofovir disoproxil/ Tacrolimus : Aucune adaptation de la Emtricitabine ASC : ↔ posologie nécessaire.
Cmax : ↔ Cmin : N/A
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : N/A
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : N/A ANTIDIABETIQUES
Metformine/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la Metformine (dose unique de 850 mg)/ Metformine : posologie nécessaire. Rilpivirine ASC : ↔
Cmin : N/A Cmax : ↔
Metformine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis Interaction avec les composants Eviplera ne doit pas être (Hypericum perforatum) d’Eviplera non étudiée. utilisé en association avec des
produits contenant du millepertuis car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine. Cela pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir rubrique 4.3). INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE
Atorvastatine/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la Atorvastatine (40 mg une fois par jour)/ Atorvastatine : posologie nécessaire. Rilpivirine1 ASC : ↔
Cmin : ↓ 15 % Cmax : ↑ 35 %
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmin : ↔ Cmax : ↓ 9 % Atorvastatine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE-5 (PDE-5)
Sildénafil/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune adaptation de la Sildénafil (dose unique de 50 mg)/ Sildénafil : posologie nécessaire. Rilpivirine1 ASC : ↔
Cmin : N/A Cmax : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔
Vardénafil2 Cmin : ↔ Tadalafil2 Cmax : ↔ Sildénafil/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
N/A = non applicable 1 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour. 2 Il s’agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires pourraient être attendues/prédites. 3 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. 4 Principal métabolite circulant du sofosbuvir. 5 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC). 6 Étude menée avec le comprimé d’association fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L’utilisation d’Eviplera doit s’accompagner d’une méthode de contraception efficace.
Grossesse
Aucune étude appropriée et contrôlée n’a été menée avec Eviplera ou ses composants chez la femme enceinte. Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 issues de grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à la rilpivirine (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d’exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects des composants d’Eviplera sur la reproduction (voir rubrique 5.3.)
L’utilisation d’Eviplera peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.
Allaitement
L’emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine passe dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez le rat.
Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets d’Eviplera chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, les femmes devraient être avisées de ne pas allaiter si elles reçoivent Eviplera.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet d’Eviplera sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eviplera n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent toutefois être informés qu’une fatigue, des vertiges et une somnolence ont été rapportés au cours de traitements avec les composants d’Eviplera (voir rubrique 4.8). Ces éléments sont à prendre en compte lorsque l’on évalue la capacité d’un patient à conduire ou à utiliser une machine.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
L’association de la rilpivirine avec la combinaison fixe emtricitabine/ténofovir disoproxil a été étudiée chez des patients naïfs de tout traitement (études de phase III C209 et C215). Le traitement en comprimé unique (single-tablet regimen – STR), Eviplera, a été étudié chez des patients en succès virologique ayant changé pour ce traitement après un traitement contenant un IP boosté par le ritonavir (étude de phase III GS-US-264-0106) ou un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (étude de phase IIb GS-US-264-0111). Chez les patients naïfs de tout traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par le chlorhydrate de rilpivirine et l’emtricitabine/le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (9 %), des vertiges (8 %), des rêves anormaux (8 %), des céphalées (6 %), des diarrhées (5 %) et des insomnies (5 %) (données groupées recueillies lors les études cliniques de phase III C209 et C215, voir rubrique 5.1). Chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Eviplera a été considérée comme possible ou probable étaient une fatigue (3 %), des diarrhées (3 %), des nausées (2 %) et des insomnies (2 %) (données sur 48 semaines issues de l’étude de phase III GS- US-264-0106). Dans ces études, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d’autres agents antirétroviraux.
De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Eviplera (voir rubrique 4.4).
L’arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants d’Eviplera a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes d’organe et en fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables d’Eviplera sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation avec Eviplera et ses composants individuels
Fréquence Effet indésirable Affections hématologiques et du système lymphatique neutropénie1, diminution du nombre de globules blancs2, diminution du taux Fréquent : d’hémoglobine2, diminution du nombre de plaquettes2
Peu fréquent : anémie1, 4 Affections du système immunitaire
Fréquent : réaction allergique1 Peu fréquent : syndrome de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition augmentation du taux de cholestérol total (à jeun)2, augmentation du taux de cholestérol Très fréquent : LDL (à jeun)2, hypophosphatémie3, 5
Fréquent : hypertriglycéridémie1, 2, hyperglycémie1, diminution de l’appétit2 Peu fréquent : hypokaliémie3, 5 Rare : acidose lactique3
Affections psychiatriques
Très fréquent insomnie1, 2 Fréquent : dépression2, humeur dépressive2, troubles du sommeil2, rêves anormaux1, 2
Troubles du système nerveux
Très fréquent : céphalées1, 2, 3, vertiges1, 2, 3 Fréquent : somnolence2
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : augmentation de l’amylase pancréatique2, vomissements1, 2, 3, diarrhées1, 3, nausées1, 2, 3 élévation de l’amylase, y compris de l’amylase pancréatique1, élévation des lipases
Fréquent : sériques1, 2, douleurs abdominales1, 2, 3, gêne abdominale2, distension abdominale3, dyspepsie1, flatulences3, sécheresse buccale2
Peu fréquent : pancréatite3 Affections hépatobiliaires
Très fréquent augmentation des transaminases (ASAT et/ou ALAT)1, 2, 3 Fréquent : augmentation de la bilirubine1, 2 Rare : hépatite3, stéatose hépatique3
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : éruption cutanée1, 2, 3 éruption vésiculo-bulleuse1, éruption pustuleuse1, urticaire1, dyschromie cutanée Fréquent : (augmentation de la pigmentation)1, 4, éruption maculopapuleuse1, prurit1
Peu fréquent : angiœdème1, 3, 6, réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques7 Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : élévation de la créatine kinase1 Fréquent : diminution de la densité minérale osseuse3 Peu fréquent : rhabdomyolyse3, 5, faiblesse musculaire3, 5
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas Rare : favoriser la survenue de fractures)3, 5, 8, myopathie3, 5 Affections du rein et des voies urinaires tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi3, augmentation de la Peu fréquent : créatinine3, protéinurie3 insuffisance rénale (aiguë et chronique)3, nécrose tubulaire aiguë3, néphrite (y compris Rare : néphrite interstitielle aiguë)3, 8, diabète insipide néphrogénique3 Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : asthénie1, 3 Fréquent : douleur1, fatigue2 1 Effet indésirable identifié pour l’emtricitabine. 2 Effet indésirable identifié pour le chlorhydrate de rilpivirine. 3 Effet indésirable identifié pour le ténofovir disoproxil.
4 Lors de l’administration d’emtricitabine chez des patients pédiatriques, l’anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente (voir rubrique 4.8, Population pédiatrique).
5 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
6 Cet effet indésirable a été identifié comme rare pour le ténofovir disoproxil. Il a aussi été identifié comme effet indésirable pour l’emtricitabine dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais il n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes, ou lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH avec l’emtricitabine. La catégorie de fréquence « peu fréquent » a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors de ces études cliniques (n = 1 563).
7 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation d’Eviplera (association à dose fixe) mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées pour Eviplera. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à Eviplera ou à tous ses composants lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 261). Voir rubrique 4.8, Description de certains effets indésirables particuliers.
8 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation pour le ténofovir disoproxil mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d’utilisation compassionnelle du ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir disoproxil lors des études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’utilisation compassionnelle (n = 7 319).
Anomalies biologiques
Lipides À la semaine 96 des études cliniques groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale, dans le bras rilpivirine, était de 5 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de 4 mg/dl pour le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) (à jeun), de 1 mg/dl pour le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) (à jeun), et de −7 mg/dl pour les triglycérides (à jeun). À la semaine 48 de l’étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d’IP boosté par le ritonavir pour Eviplera, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de −24 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de −2 mg/dl pour le cholestérol HDL (à jeun), de −16 mg/dl pour le cholestérol LDL (à jeun) et de −64 mg/dl pour les triglycérides (à jeun).
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale Eviplera pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la ClCr ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques) présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de risque, tels qu’une maladie hépatique décompensée, ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère, pouvant être fatale, pendant le traitement par ténofovir disoproxil.
Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Réactions cutanées sévères Des réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques ont été rapportés avec Eviplera depuis sa commercialisation, notamment des éruptions cutanées accompagnées de fièvres, de phlyctènes, de conjonctivite, d’angiœdème, d’élévations des paramètres de la fonction hépatique et/ou d’éosinophilie (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont insuffisantes. L’utilisation d’Eviplera n’est pas recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).
Lors de l’administration de l’emtricitabine (l’un de composants d’Eviplera) chez des patients pédiatriques, les effets indésirables suivants ont été plus fréquemment observés en plus des effets indésirables rapportés chez l’adulte : l’anémie a été fréquente (9,5 %) et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente (31,8 %) chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
Autres populations particulières
Personnes âgées Eviplera n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration d’Eviplera à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par Eviplera (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Un risque accru d’effets indésirables associés à Eviplera et à ses composants individuels peut être observé en cas de surdosage.
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté, incluant l’observation de l’état clinique du patient et la surveillance de ses signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mis en œuvre.
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’Eviplera. On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative du principe actif. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre antipoison devra être réalisée, quand cela est possible.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR08.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
La rilpivirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de la famille des diarylpyrimidines. L’activité de la rilpivirine est médiée par l’inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la TI du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN polymérases α et β, ni l’ADN polymérase mitochondriale γ dans les cellules humaines.
Activité antivirale in vitro
La triple association de l’emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir a démontré une activité antivirale synergique en culture cellulaire.
L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de concentration efficace à 50 % (CE50) pour l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique de la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTI (delavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir).
La rilpivirine a démontré une activité contre les souches de laboratoire du VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Même si la rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l’infection par le VIH-2 à l’aide de chlorhydrate de rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.
La rilpivirine a également montré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 et 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 et 3,10 ng/ml).
L’activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM.
Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique de la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 et 5,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé le ténofovir à des INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTI (delavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir).
Résistance
Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et des données obtenues chez les patients naïfs de tout traitement, les mutations suivantes de la TI du VIH-1, lorsqu’elles étaient présentes lors de l’entrée dans l’étude, peuvent affecter l’activité d’Eviplera : K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l’association des mutations L100I et K103N.
Un impact négatif de mutations associées aux INNTI autres que celles énumérées ci-dessus (p. ex., les mutations K103N ou L100I isolées) ne peut être exclu car ceci n’a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.
Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l’utilisation d’Eviplera (voir rubrique 4.4).
En culture cellulaire Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la substitution M184V ou M184I de la TI lors d’un traitement par emtricitabine ou de la substitution K65R de la TI lors d’un traitement par ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Aucune autre voie de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été
identifiée. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Les mutants K65R, M184V et K65R+M184V du VIH-1 restent sensibles à la rilpivirine.
Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d’origines et de sous-types différents ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTI. Les mutations associées à la résistance les plus fréquemment observées qui ont émergé incluaient L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement Pour les analyses de résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée par rapport à celle utilisée pour l’analyse d’efficacité principale. Dans l’analyse cumulative groupée des données de résistance sur 96 semaines réalisée pour les patients recevant de la rilpivirine en association avec de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, un risque plus élevé d’échec virologique a été observé pour les patients du bras rilpivirine au cours des 48 premières semaines de ces études (11,5 % dans le bras rilpivirine et 4,2 % dans le bras éfavirenz), tandis que de faibles taux d’échec virologique, semblables entre les deux bras, ont été observés dans l’analyse de la semaine 48 à la semaine 96 (15 patients, soit 2,7 %, dans le bras rilpivirine et 14 patients, soit 2,6 %, dans le bras éfavirenz). Parmi ces échecs virologiques, 5/15 (rilpivirine) et 5/14 (éfavirenz) sont survenus chez des patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml.
Dans l’analyse groupée des données de résistance sur 96 semaines sur les patients recevant l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine dans les études cliniques de phase III C209 et C215, 78 cas de patients en échec virologique ont été observés, les données de résistance génotypique étant disponibles pour 71 d’entre eux. Dans cette analyse, les mutations associées à la résistance aux INNTI qui se sont le plus fréquemment développées chez ces patients étaient : V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Les mutations les plus fréquentes étaient les mêmes lors des analyses des semaines 48 et 96. Dans les études, la présence des mutations V90I et V189I lors de l’entrée dans l’étude n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K est apparue le plus fréquemment au cours du traitement par la rilpivirine, souvent en association avec la substitution M184I. Dans le bras rilpivirine, 52 % des patients en situation d’échec virologique ont développé des mutations de résistance concomitantes aux INNTI et aux INTI. Les mutations associées à la résistance aux INTI qui se sont développées chez trois patients ou plus étaient : K65R, K70E, M184V/I et K219E pendant la période de traitement.
Jusqu’à la semaine 96, les patients du bras rilpivirine dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était > 100 000 copies/ml (30/262). Parmi ces patients ayant développé une résistance à la rilpivirine, 4/7 patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml et 28/30 patients dont la charge virale initiale était > 100 000 copies/ml présentaient une résistance croisée à d’autres INNTI.
Chez les patients infectés par le VIH-1 en succès virologique Étude GS-US-264-0106 Sur les 469 patients traités par Eviplera (317 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude [bras Eviplera] et 152 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera à la semaine 24 [bras de changement différé]), le développement d’une résistance a été analysé chez 7 patients au total et des données génotypiques et phénotypiques étaient disponibles pour tous ces patients. Jusqu’à la semaine 24, deux des patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude (2 patients sur 317, 0,6 %) et un patient resté sous traitement par IP boosté par le ritonavir (bras de maintien du traitement initial [traitement inchangé]) (1 patient sur 159, 0,6 %) ont développé une résistance génotypique et/ou phénotypique aux médicaments de l’étude. Après la semaine 24, le VIH-1 de 2 patients supplémentaires du bras Eviplera a développé une résistance dans
la période allant jusqu’à la semaine 48 (au total, 4 patients sur 469, 0,9 %). Les 3 patients restants traités par Eviplera n’ont pas présenté d’émergence de résistance.
Les mutations les plus fréquentes associées à l’émergence de résistance chez les patients traités par Eviplera ont été M184V/I et E138K au niveau de la TI. Tous les patients sont restés sensibles au ténofovir. Parmi les 24 patients traités par Eviplera qui présentaient lors de leur entrée dans l’étude la substitution K103N associée aux INNTI, 17 des 18 patients du bras Eviplera et 5 des 6 patients du bras traitement inchangé ont maintenu une suppression virologique après un changement de traitement pour Eviplera jusqu’à 48 semaines et 24 semaines de traitement, respectivement. Un patient qui présentait déjà la mutation K103N lors de son entrée dans l’étude a connu un échec virologique avec émergence de résistance supplémentaire dans la période allant jusqu’à la semaine 48.
Étude GS-US-264-0111 Jusqu’à la semaine 48, aucune émergence de résistance ne s’est produite chez les 2 patients en échec virologique parmi les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0 patient sur 49).
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n’a été démontrée pour les variants du VIH-1 résistants à la rilpivirine et à l’emtricitabine ou au ténofovir, ou pour les variants résistants à l’emtricitabine ou au ténofovir et à la rilpivirine.
En culture cellulaire Emtricitabine Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les virus porteurs de substitutions conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine – mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l’emtricitabine. Le VIH-1 contenant la substitution K103N ou d’autres substitutions associées à la résistance à la rilpivirine et à d’autres INNTI était sensible à l’emtricitabine.
Chlorhydrate de rilpivirine Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 ne comprenant, sur le gène de la TI, qu’une mutation à une position associée à une résistance aux INNTI, y compris les mutations les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a montré une activité antivirale contre 64 (96 %) de ces souches. Les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient : K101P et Y181V/I. La substitution K103N isolée n’a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l’association des substitutions K103N et L100I a entraîné une réduction d’un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d’un facteur 9 pour des isolats cliniques et d’un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagenèse dirigée.
Ténofovir disoproxil La substitution K65R ainsi que la substitution K70E se traduisent par une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais elles conservent une sensibilité à la zidovudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 TAM comprenant les substitutions M41L ou L210W au niveau de la TI ont présenté une réponse réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
La réponse virologique au ténofovir disoproxil n’était pas réduite chez les patients dont le VIH-1 exprimait la substitution M184V associée à la résistance à l’abacavir/l’emtricitabine/la lamivudine.
Le VIH-1 contenant la substitution K103N, Y181C ou des substitutions associées à la rilpivirine procurant une résistance aux INNTI était sensible au ténofovir.
Chez les patients naïfs de tout traitement Les données de résistance, y compris de résistance croisée à d’autres INNTI, observées chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil dans les études de phase III (données groupées des études C209 et C215) et présentant un échec virologique, sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Données de résistance phénotypique et de résistance croisée observées dans les études C209 et C215 (données groupées) chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil à la semaine 96 (d’après l’analyse de résistance)
Chez les patients avec Chez les patients Chez les patients
données avec une charge avec une charge
phénotypiques virale initiale virale initiale
(n = 66) ≤ 100 000 copies/ml > 100 000 copies/ml
(n = 22) (n = 44)
Résistance à la rilpivirine1 31/66 4/22 27/44
Résistance croisée2 à
l’étravirine 28/31 3/4 25/27 l’éfavirenz 27/31 3/4 24/27 la névirapine 13/31 1/4 12/27 Résistance à l’emtricitabine/la 40/66 9/22 31/44
lamivudine (M184I/V)
Résistance au ténofovir 2/66 0/22 2/44 (K65R)
1 Résistance phénotypique à la rilpivirine (modification d’un facteur > 3,7 par rapport aux sujets témoins). 2 Résistance phénotypique (Antivirogram).
Chez les patients infectés par le VIH-1 en succès virologique Dans l’étude GS-US-264-0106, 4 des 469 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement comportant un inhibiteur de protéase (IP) boosté par le ritonavir ont été porteurs d’un VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à au moins un composant d’Eviplera dans la période allant jusqu’à la semaine 48. Une résistance de novo à l’emtricitabine/la lamivudine a été observée dans 4 cas, et à la rilpivirine dans 2 cas, avec en conséquence une résistance croisée à l’éfavirenz (2/2), la névirapine (2/2) et l’étravirine (1/2).
Effets sur l’électrocardiogramme
L’effet du chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, avec 13 mesures sur une période de 24 heures à l’état d’équilibre. Le chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.
Lorsque les doses suprathérapeutiques de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour de chlorhydrate de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration à l’état d’équilibre du chlorhydrate de rilpivirine à une dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné une Cmax moyenne d’environ 2,6 fois et 6,7 fois, respectivement, plus élevée que la Cmax moyenne à l’état d’équilibre observée avec la dose recommandée de 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour.
Expérience clinique
Patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement L’efficacité d’Eviplera repose sur les analyses des données sur 96 semaines de deux études cliniques contrôlées randomisées en double aveugle, C209 et C215. Des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été inclus (n = 1 368) ; les critères d’inclusion étaient une charge virale plasmatique ≥ 5 000 copies d’ARN VIH-1/ml, une sensibilité aux IN[t]TI et l’absence de mutations spécifiques associées à la résistance à des INNTI. La méthodologie des études est identique à l’exception du traitement de fond. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour (n = 686), soit 600 mg d’éfavirenz une fois par jour (n = 682) en plus d’un traitement de fond. Dans l’étude C209 (n = 690), l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil constituait le traitement de fond. Dans l’étude C215 (n = 678), le traitement de fond était constitué de deux IN[t]TI choisis par l’investigateur : emtricitabine/ténofovir disoproxil (60 %, n = 406), lamivudine/zidovudine (30 %, n = 204) ou abacavir plus lamivudine (10 %, n = 68).
Dans l’analyse groupée des études C209 et C215 sur les patients ayant reçu un traitement de fond par emtricitabine/ténofovir disoproxil, les caractéristiques démographiques et les données à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les bras rilpivirine et éfavirenz. Le tableau 4 montre les principales données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’entrée dans l’étude. La charge virale médiane plasmatique était de 5,0 et 5,0 log10 copies d’ARN-VIH-1/ml et les taux médians de CD4+ étaient de 247 × 106 cellules/l et de 261 × 106 cellules/l pour les patients randomisés dans les bras rilpivirine et éfavirenz, respectivement.
Tableau 4 : Caractéristiques démographiques et données à l’entrée de l’étude pour les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil) à la semaine 96
Rilpivirine + Efavirenz +
Emtricitabine/Ténofovir Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil disoproxil
n = 550 n = 546
Caractéristiques démographiques
Âge médian (intervalle), années 36,0 36,0
(18–78) (19–69)
Sexe
Masculin 78 % 79 %
Féminin 22 % 21 %
Origine ethnique
Type caucasien 64 % 61 %
Type africain/afro-américain 25 % 23 %
Type asiatique 10 % 13 %
Autres 1% 1%
Interdiction de demander du 1% 1%
fait de la réglementation locale Caractéristiques liées à la maladie
Charge virale médiane 5,0 5,0 plasmatique à l’entrée dans l’étude (2–7) (3–7)
(intervalle), en log10 copies d’ARN-VIH-1/ml
Taux médian de CD4+ à l’entrée 247 261 dans l’étude (intervalle), × (1–888) (1–857)
106 cellules/l
Pourcentage de patients atteints 7,7 % 8,1 % d’une co-infection avec le VHB/VHC
Le tableau 5 présente une analyse de la réponse virologique (< 50 copies d’ARN-VIH-1/ml) à la fois à la semaine 48 et à la semaine 96 et de l’échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées provenant des deux études cliniques de phase III C209 et C215 pour le sous-groupe de patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/ténofovir disoproxil). Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée < 50 copies d’ARN VIH-1/ml) à la semaine 96 était comparable entre les bras rilpivirine et éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; toutefois, la plupart des échecs virologiques se sont produits au cours des 48 premières semaines de traitement. Les arrêts pour cause d’événements indésirables étaient plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96.
Tableau 5 : Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil) à la semaine 48 (analyse principale) et à la semaine 96
Rilpivirine + Efavirenz + Rilpivirine + Efavirenz +
Emtricitabine/ Emtricitabine/ Emtricitabine/ Emtricitabine/
Ténofovir Ténofovir Ténofovir Ténofovir
disoproxil disoproxil disoproxil disoproxil
n = 550 n = 546 n = 550 n = 546
Semaine 48 Semaine 96
Réponse globale 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546)
(ARN VIH-1< 50 copies/ml (80,4 ; 86,6) (79,2 ; 85,6)
[TLOVRa])b En fonction de la charge virale à l’entrée dans l’étude (copies/ml)
≤ 100 000 89,6 % (258/288) 84,8 % (217/256) 83,7 % (241/288) 80,8 % (206/255)
(86,1 ; 93,1) (80,4 ; 89,2)
> 100 000 76,7 % (201/262) 80,3 % (233/290) 69,5 % (182/262) 74,2 % (216/291)
(71,6 ; 81,8) (75,8 ; 84,9)
En fonction de la numération des lymphocytes CD4+ à l’entrée dans l’étude (x106cellules/l)
< 50 51,7 % (15/29) 79,3 % (23/29) 48,3 % 72,4 %
(33,5 ; 69,9) (64,6 ; 94,1) (28,9 ; 67,6) (55,1 ; 89,7)
≥ 50–200 80,9 % (123/152) 80,7 % (109/135) 71,1 % 72,6 %
(74,7 ; 87,2) (74,1 ; 87,4) (63,8 ; 78,3) (65,0 ; 80,2)
≥ 200–350 86,3 % (215/249) 82,3 % (205/249) 80,7 % 78,7 %
(82,1 ; 90,6) (77,6 ; 87,1) (75,8 ; 85,7) (73,6 ; 83,8)
≥ 350 89,1 % (106/119) 85,0 % (113/133) 84,0 % 80,5 %
(83,5 ; 94,7) (78,9 ; 91,0) (77,4 ; 90,7) (73,6 ; 87,3)
Absence de réponse
Échec virologique 9,5 % (52/550) 4,2 % (23/546) 11,5 % (63/550)c 5,1 % (28/546)d (ensemble des patients) En fonction de la charge virale à l’entrée dans l’étude (copies/ml)
≤ 100 000 4,2 % (12/288) 2,3 % (6/256) 5,9 % (17/288) 2,4 % (6/255) > 100 000 15,3 % (40/262) 5,9 % (17/290) 17,6 % (46/262) 7,6 % (22/291) Décès 0 0,2 % (1/546) 0 0,7 % (4/546) Arrêts dus à un effet 2,2 % (12/550) 7,1 % (39/546) 3,6 % (20/550) 8,1 % (44/546)
indésirable (EI)
Arrêts non associés à un EIe 4,9 % (27/550) 6,0 % (33/546) 8 % (44/550) 8,8 % (48/546) n = nombre total de patients par groupe de traitement. a Analyse en ITT du délai jusqu’à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response). b La différence du taux de réponse est de 1 % (intervalle de confiance à 95 % −3 % à 6 %) en utilisant une approximation normale. c 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (6 patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml et 11 patients dont la charge virale initiale était > 100 000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un « Échec virologique » en « Arrêt non associé à un EI ». d 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (3 patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml et 7 patients dont la charge virale initiale était > 100 000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un « Échec virologique » en « Arrêt non associé à un EI ». e Par exemple, perte de suivi, non observance, retrait du consentement.
Il a été montré que l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine est non inférieure à l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil + éfavirenz pour obtenir < 50 copies d’ARN VIH-1/ml.
À la semaine 96, les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4+ par rapport à l’entrée dans l’étude ont été de + 226 x 106 cellules/L et + 222 x 106 cellules/l dans les groupes rilpivirine et éfavirenz, respectivement, pour les patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Il n’y a pas eu de nouveaux profils de résistance croisée à la semaine 96 par rapport à la semaine 48. Le tableau 6 présente les résultats des tests de résistance à la semaine 96 pour les patients présentant un échec virologique et une résistance phénotypique définis par le protocole :
Tableau 6 : Résultats des tests de résistance phénotypique des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil) à la semaine 96 (basés sur les analyses de résistance)
Rilpivirine + Efavirenz +
Emtricitabine/Ténofovir Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil disoproxil
n = 550 n = 546
Résistance à 7,3 % (40/550) 0,9 % (5/546)
l’emtricitabine/lamivudine
Résistance à la rilpivirine 5,6 % (31/550) 0 Résistance à l’éfavirenz 5,1 % (28/550) 2,2 % (12/546)
Chez ces patients en échec d’un traitement par Eviplera et qui ont développé une résistance à Eviplera, une résistance croisée à d’autres INNTI (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
Patients infectés par le VIH-1 en succès virologique Étude GS-US-264-0106 L’efficacité et la sécurité du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par IP boosté par le ritonavir en association avec deux INTI ont été évaluées dans une étude ouverte randomisée chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient être sous leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d’échec virologique, n’avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois composants d’Eviplera, et être en succès virologique de façon stable (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant la sélection. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour changer de traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude (bras Eviplera, n = 317) ou rester sous leur traitement antirétroviral initial pendant 24 semaines (bras traitement inchangé, n = 159) avant de changer pour Eviplera pendant les 24 semaines suivantes (bras de changement différé, n = 152). L’âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle : 19–73), 88 % étaient de sexe masculin, 77 % étaient de type caucasien, 17 % étaient de type africain et 17 % étaient de type hispanique/latino-américain. La numération moyenne des lymphocytes CD4 lors de l’entrée dans l’étude était de 584 × 106 cellules/l (intervalle : 42–1 484). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’utilisation de ténofovir disoproxil et/ou de lopinavir/ritonavir dans le cadre du traitement initial.
Les résultats du traitement jusqu’à 24 semaines sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Résultats en fonction du traitement randomisé dans l’étude GS-US-264-0106 à la semaine 24a
Bras Eviplera Bras de maintien du
n = 317 traitement initial (traitement
inchangé) n = 159
Succès virologique après 24 semaines de 94 % (297/317) 90 % (143/159) traitementb ARN VIH-1 < 50 copies/ml
Échec virologiquec 1 % (3/317) 5 % (8/159) Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 24
Arrêt du médicament de l’étude dû à un EI 2 % (6/317) 0% ou au décès du patientd
Arrêt du médicament de l’étude dû à 3 % (11/317) 3 % (5/159) d’autres raisons et dernier taux d’ARN VIH-1 disponible < 50 copies/mle
Données manquantes dans cette fenêtre mais 0% 2 % (3/159) poursuite du médicament de l’étude
Augmentation médiane des lymphocytes CD4+ +10 +22 par rapport à l’entrée dans l’étude (× 106 cellules/l)
a La fenêtre de la semaine 24 s’étend du jour 127 au jour 210 (inclus). b Analyse Snapshot. c Inclut les patients qui présentaient un taux d’ARN VIH-1 ≥ 50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 24, les patients
ayant arrêté prématurément en raison d’un manque ou d’une perte d’efficacité, les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu’un effet indésirable (EI) ou le décès, et qui au moment de l’arrêt présentaient une charge virale ≥ 50 copies/ml.
d Inclut les patients ayant arrêté en raison d’un EI ou du décès à tout moment entre le jour 1 et la fenêtre de la semaine 24, avec pour conséquence l’absence de données virologiques sous traitement pendant la fenêtre indiquée.
e Inclut les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu’un EI, le décès ou un manque/une perte d’efficacité, p. ex. retrait du consentement, perte de suivi, etc.
Le changement de traitement pour Eviplera s’est montré non inférieur au maintien du traitement par un IP boosté par le ritonavir en association avec deux INTI pour maintenir un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml (différence entre traitements [IC à 95 %] : + 3,8 % [−1,6 % à 9,1 %]).
Parmi les patients du bras traitement inchangé qui ont poursuivi leur traitement initial pendant 24 semaines et ensuite changé leur traitement pour Eviplera, 92 % (140/152) des patients présentaient un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml après 24 semaines d’Eviplera, ce qui est comparable aux résultats obtenus à la semaine 24 chez les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude.
À la semaine 48, 89 % (283/317) des patients randomisés traités par Eviplera dès l’entrée dans l’étude (bras Eviplera) présentaient un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, 3 % (8/317) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN VIH ≥ 50 copies/ml) et 8 % (26/317) n’avaient pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48. Parmi les 26 patients pour lesquels il n’y avait pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48, 7 patients avaient arrêté en raison d’un effet indésirable (EI) ou d’un décès, 16 patients avaient arrêté pour d’autres raisons et 3 patients présentaient des données manquantes mais avaient continué de recevoir le médicament de l’étude. La variation médiane de la numération des lymphocytes CD4 à la semaine 48 était de +17 × 106 cellules/l, dans l’analyse sous traitement.
7/317 patients (2 %) du bras Eviplera et 6/152 patients (4 %) du bras changement différé ont arrêté définitivement le médicament de l’étude en raison d’un effet indésirable apparu sous traitement (EIAT). Aucun patient n’a arrêté l’étude en raison d’EIAT dans le bras traitement inchangé.
Étude GS-US-264-0111 L’efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (STR) ont été évaluées dans une étude en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient n’avoir reçu précédemment qu’un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins trois mois, et être désireux de changer de traitement en raison d’une intolérance à l’éfavirenz. Les patients devaient être en succès
virologique de façon stable depuis au moins 8 semaines avant l’entrée dans l’étude, n’avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois composants d’Eviplera, et présenter un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml lors de la sélection. Les patients ont changé leur traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pour un traitement par Eviplera sans période de wash-out entre les deux. Parmi les 49 patients ayant reçu au moins une dose d’Eviplera, 100 % des patients sont restés en situation de succès virologique (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 12 et à la semaine 24. À la semaine 48, 94 % (46/49) des patients sont restés en succès virologique et 4 % (2/49) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN VIH-1 ≥ 50 copies/ml). Aucune donnée n’était disponible dans la fenêtre de la semaine 48 pour un patient (2 %) ; la prise du médicament de l’étude a été interrompue en raison d’une violation du protocole (c.-à-d. raison autre qu’un EI ou le décès) et son dernier taux d’ARN VIH-1 disponible était < 50 copies/ml.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Eviplera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Grossesse
La rilpivirine (prise sous forme d’un comprimé d’Eviplera chez 16 patientes sur 19 et prise en association à d’autres traitements antirétroviraux chez 3 patients sur 19) a été évaluée dans l’étude TMC114HIV3015 chez des femmes enceintes au cours des deuxième et troisième trimestres et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30 % plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6–12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l’étude : sur les 12 patientes ayant terminé l’étude, 10 patientes étaient indétectables à la fin de l’étude ; chez les 2 autres patientes, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d’une suspicion d’observance sous-optimale pour au moins 1 patiente. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’Eviplera et d’une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg, d’un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) dosé à 25 mg et d’un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains non à jeun. Après administration orale d’Eviplera avec de la nourriture, l’emtricitabine a été rapidement et largement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales survenant dans les 2,5 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir ont été observées dans les 2 heures et les concentrations plasmatiques maximales de rilpivirine sont généralement obtenues dans les 4 à 5 heures. Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. La biodisponibilité absolue de l’emtricitabine à partir de gélules de 200 mg a été estimée à 93 %. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir des comprimés de ténofovir disoproxil chez des patients à jeun était d’environ 25 %. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n’est pas connue. L’administration d’Eviplera à des sujets adultes sains avec un repas léger (390 kcal) ou un repas standard (540 kcal) a entraîné une augmentation de l’exposition à la rilpivirine et au ténofovir par rapport à une administration à jeun. La Cmax et l’ASC de la rilpivirine ont augmenté de 34 % et 9 % (repas léger) et de 26 % et 16 % (repas standard), respectivement. La Cmax et l’ASC du ténofovir ont augmenté de 12 % et 28 % (repas léger) et de 32 % et 38 % (repas standard), respectivement.
L’exposition à l’emtricitabine n’a pas été modifiée par la nourriture. Eviplera doit être administré avec de la nourriture pour garantir une absorption optimale (voir rubrique 4.2).
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution des composants simples emtricitabine et ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés à environ 1 400 ml/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale des composants simples emtricitabine et ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02–200 µg/ml. La liaison in vitro de la rilpivirine aux protéines plasmatiques humaines, principalement l’albumine, est d’environ 99,7 %. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 % et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du CYP3A. Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition du métabolisme des médicaments par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5’-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration orale d’une dose unique de rilpivirine marquée au [C14], 85 % et 6,1 % de la radioactivité pourraient, en moyenne, être retrouvés dans les fèces et les urines, respectivement. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25 % de la dose administrée. Seules des quantités négligeables de rilpivirine inchangée (< 1 % de la dose) ont été détectées dans les urines.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d’anions organiques humains 1 [hOAT1]), environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Personnes âgées L’analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique de la rilpivirine n’est pas différente dans la tranche d’âges (18 à 78 ans) évaluée, avec seulement 2 patients âgés de 65 ans ou plus.
Sexe Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rilpivirine n’a été observée entre les hommes et les femmes.
Origine ethnique Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été identifiée.
Population pédiatrique D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte. La pharmacocinétique de la rilpivirine et du ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents est en cours d’étude. Aucune recommandation posologique pour les patients pédiatriques ne peut être effectuée en raison de l’insuffisance des données (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale Des données limitées issues d’études cliniques soutiennent l’administration quotidienne d’Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 50–80 ml/min). Cependant, les données de sécurité à long terme pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui entrent dans la composition d’Eviplera n’ont pas été évaluées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si l’on estime que les bénéfices potentiels du traitement l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l’intervalle entre les administrations d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne peut pas être obtenue avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la ClCr (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50–79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30–49 ml/min et sévère quand ClCr = 10–29 ml/min).
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25 %) µg•h/ml chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml et 34 (6 %) µg•h/ml chez les patients atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.
L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng•h/ml chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h /ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse : entre les dialyses, l’exposition a augmenté de façon substantielle sur 72 heures atteignant 53 (19 %) μg•h/ml d’emtricitabine et atteignant 42 857 (29 %) ng•h/ml de ténofovir sur 48 heures.
Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la sécurité, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une ClCr initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
La pharmacocinétique de la rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est peu importante. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou à un stade d’IRT, les concentrations plasmatiques peuvent être accrues en raison de l’altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du médicament du fait de l’insuffisance rénale. Comme la rilpivirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une hémodialyse ou une dialyse péritonéale l’élimine de manière significative (voir rubrique 4.9).
Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la dose d’Eviplera n’est suggérée mais la prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Eviplera n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C). Par conséquent, Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique.
Le chlorhydrate de rilpivirine est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de CPT : classe A) à 8 témoins appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de CPT : classe B) à 8 témoins appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine était de 47 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 5 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C) (voir rubrique 4.2). Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine pharmacologiquement active, sous forme libre, ne peut pas être exclue en cas d’insuffisance modérée.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2.050 (50,8 %) ng•h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2.310 (43,5 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2.740 (44,0 %) ng•h/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.
Changement de traitement par Eviplera après un traitement à base d’éfavirenz Les données d’efficacité issues de l’étude GS-US-264-0111 (voir rubrique 5.1) indiquent que la brève période d’exposition réduite à la rilpivirine n’a pas d’effet sur l’efficacité antivirale d’Eviplera. En raison de la baisse des taux plasmatiques d’éfavirenz, l’effet inducteur a diminué et les concentrations de la rilpivirine ont commencé à se normaliser. Pendant la période de baisse des taux plasmatiques d’éfavirenz et d’augmentation des taux plasmatiques de rilpivirine faisant suite au changement de traitement, aucun des patients n’a présenté simultanément des taux d’éfavirenz ou de rilpivirine inférieurs à leurs CI90 correspondantes. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire suite au changement de traitement par Eviplera après un traitement comportant de l’éfavirenz.
Grossesse et période post-partum Après la prise quotidienne de 25 mg de rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral, l’exposition totale à la rilpivirine a été plus faible pendant la grossesse (similaire pour les deuxième et
troisième trimestres) en comparaison à la période post-partum. La diminution de la fraction libre non liée de l’exposition à la rilpivirine (c.-à-d. active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21 %, 29 % et 35 % plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20 %, 31 % et 42 % plus faibles en comparaison à la période post- partum.
5.3Données de sécurité préclinique
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Pour le chlorhydrate de rilpivirine, les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de devenir du médicament, de génotoxicité, de cancérogenèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Chez le rongeur, une toxicité hépatique associée à une induction des enzymes hépatiques a été observée. Chez le chien, des effets cholestatiques ont été notés.
Chez la souris et le rat, des études de cancérogenèse effectuées avec la rilpivirine ont révélé un potentiel oncogène spécifique à ces espèces, mais ces études ne semblent pas être pertinentes chez l’homme.
Les études effectuées chez l’animal ont montré que le passage transplacentaire de la rilpivirine est limité. On ne sait pas si la rilpirivine traverse la barrière placentaire chez la femme enceinte. Chez le rat et le lapin, aucune tératogénicité n’a été rapportée avec la rilpivirine.
Pour le ténofovir disoproxil, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicitié, de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens).
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’ont pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Cellulose microcristalline Polysorbate 20 Povidone Amidon de maïs prégélatinisé
Pelliculage
Hypromellose Laque aluminique d’indigotine Lactose monohydraté Polyéthylène glycol Oxyde de fer rouge Laque aluminique de jaune orangé S (E 110) Dioxyde de titane Triacétine
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfant en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes de 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlande
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 novembre 2011 Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.