Juluca est un traitement complet de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec d’autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement du VIH. Par conséquent, l’information concernant les interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments antirétroviraux n’est pas fournie. Juluca contient du dolutégravir et de la rilpivirine ; par conséquent, les interactions identifiées avec chacune de ces substances actives s’appliquent à Juluca. Les études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte uniquement.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la rilpivirine

L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l’UGT1A3, l’UGT1A9, du cytochrome P450 (CYP)3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 1). L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec d’autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 1).

L’absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1).

La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut entrainer une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant réduire l’effet thérapeutique de dolutégravir/rilpivirine (voir Tableau 1). L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (voir Tableau 1). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale à un stade terminal, l'association de dolutégravir/rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice est supérieur au risque (voir rubrique 4.2).

L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entrainer une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l’effet thérapeutique de dolutégravir/rilpivirine.

Effet du dolutégravir et de la rilpivirine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la P-gp (pour plus d’informations voir rubrique 5.2).

In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1). In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE1) a été observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE1 (par ex., fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1 et les rubriques 4.3 et 4.4).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d’anions organiques OAT1 et OAT3. Compte tenu de l’absence d’effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT, une inhibition in vivo de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend de l’OAT3.

La rilpivirine, administrée à la posologie de 25 mg une fois par jour, ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP).

La rilpivirine inhibe la P-gp in vitro (CI50 de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la P-gp qui sont plus sensibles à l’inhibition par la P-gp dans l’intestin, tel que le dabigatran étexilate.

La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2,7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.

Tableau des interactions

Le tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques, entre le dolutégravir, la rilpivirine et les médicaments co-administrés. (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; « ASC » signifie l’aire sous la courbe concentration/temps ; « Cmax » signifie la concentration maximum observée ; « Cmin » signifie la concentration minimum observée, « Cτ » signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises).

Tableau 1:     Interactions médicamenteuses
 Médicaments par         Effets sur la concentration          Recommandations concernant la co-
 classe thérapeutique des médicaments :                       administration

pourcentage moyen de variation (%) Substances actives antivirales

 Ténofovir disoproxil / Dolutégravir                         Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
 Dolutégravir1             ASC  1%

Cmax  3% Cτ  8%

Ténofovir 

 Ténofovir disoproxil /     Rilpivirine
 Rilpivirine1,2              ASC ↔

Cmin ↔ Cmax ↔

Ténofovir ASC ↑ 23% Cmin ↑ 24% Cmax ↑ 19%

 Ténofovir alafénamide      Dolutégravir ↔                    Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
 / Dolutégravir             (non étudiée)

Ténofovir alafénamide

/Rilpivirine1 Rilpivirine ↔

Lamivudine/ Dolutégravir ↔ Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Dolutégravir

Médicaments par         Effets sur la concentration   Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique    des médicaments :             administration

pourcentage moyen de variation (%)

Lamivudine/             Rilpivirine ↔
Rilpivirine             (non étudiée)
Entecavir /             Dolutégravir ↔                Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir            (non étudiée)

Entecavir /             Rilpivirine ↔
Rilpivirine             (non étudiée)
Daclatasvir/            Dolutégravir                 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir1             ASC  33%

Cmax  29% C  45%

Daclatasvir 

Daclatasvir/ Rilpivirine  Rilpivirine

Siméprevir/ Dolutégravir  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Dolutégravir

Siméprevir/             Rilpivirine 
Rilpivirine               ASC 

Cmin  25% Cmax  Siméprevir  ASC  Cmin  Cmax  10%

Sofosbuvir /            Dolutégravir                 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir1           (non étudiée)

Sofosbuvir /            Rilpivirine 
Rilpivirine               ASC 

Cmin  Cmax  Sofosbuvir  ASC  Cmax  21% Métabolite GS-331007 du Sofosbuvir  ASC  Cmax 

Ledipasvir/Sofosbuvir   Dolutégravir                 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
/ Dolutégravir1         (non étudiée)

Ledipasvir/Sofosbuvir   Rilpivirine 
/ Rilpivirine            ASC  5%

Cmin  7% Cmax  3% Ledipasvir  ASC  2%

Médicaments par           Effets sur la concentration   Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique      des médicaments :             administration

pourcentage moyen de variation (%) Cmin  2% Cmax  1% Sofosbuvir  ASC  5% Cmax  4% Métabolite GS-331007 du Sofosbuvir  ASC  8% Cmin  10% Cmax  8%

Sofosbuvir/               Dolutegravir                 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Velpatasvir/              (non étudiée)

Dolutegravir1

Sofosbuvir/               Rilpivirine 
Velpatasvir/                ASC 
Rilpivirine                 Cmin 

Cmax  Sofosbuvir  ASC  Cmax  Métabolite GS-331007 du Sofosbuvir  ASC  Cmin  Cmax  Velpatasvir  ASC  Cmin  Cmax 

Ribavirine/               Dolutégravir                 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir              (non étudiée)

Ribavirine/ RilpivirineRilpivirine  (non étudiée) Autres substances actives Anti-arythmiques

Digoxine/              Dolutégravir                    Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir           (Non étudiée)

Digoxine/ Rilpivirine1 Rilpivirine 

Digoxine ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Anticonvulsivants

Carbamazépine/            Dolutégravir                 Les inducteurs métaboliques peuvent entraîner une
Dolutégravir1              ASC  49%                    diminution significative des concentrations

Médicaments par         Effets sur la concentration      Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique    des médicaments :                administration

pourcentage moyen de variation (%)

                         Cmax  33%                      plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, pouvant
                         C  73%                        résulter en une perte de l’effet thérapeutique.

La co-administration de dolutégravir/rilpivirine

Carbamazépine/          Rilpivirine                     avec ces inducteurs métaboliques est contre-
Rilpivirine             Non étudiée.                     indiquée (voir rubrique 4.3).

Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de rilpivirine sont attendues (induction des enzymes CYP3A).

Oxcarbazépine           Dolutégravir                    Les inducteurs métaboliques peuvent entraîner une
Phénytoïne              Non étudiée. Une                 diminution significative des concentrations
Phénobarbital/          diminution est attendue en       plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, pouvant
Dolutégravir            raison de l’induction des        résulter en une perte de l’effet thérapeutique.
                        enzymes UGT1A1 et                La co-administration de dolutégravir/rilpivirine
                        CYP3A ; une réduction de         avec ces inducteurs métaboliques est contre-
                        l’exposition similaire à celle   indiquée (voir rubrique 4.3).

observée avec la carbamazépine est attendue.

Oxcarbazépine          Rilpivirine 
Phenytoïne             Non étudiée. Des
Phénobarbital/         diminutions significatives
Rilpivirine            des concentrations

plasmatiques de rilpivirine sont attendues (induction des enzymes CYP3A). Médicaments antifongiques azolés

Kétoconazole/          Dolutégravir                     Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir           (Non étudiée)

Kétoconazole/           Rilpivirine
Rilpivirine1,2            ASC ↑ 49%

Cmin ↑ 76% Cmax ↑ 30% (inhibition des enzymes CYP3A).

Kétoconazole ASC ↓ 24% Cmin ↓ 66% Cmax ↔ (induction du CYP3A en raison de fortes doses de rilpivirine administrées pendant l’étude).

Fluconazole             Dolutégravir                    Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Itraconazole            (Non étudiée)

Médicaments par          Effets sur la concentration     Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique     des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%) Isavuconazole Posaconazole Voriconazole/ Dolutégravir

Fluconazole             Rilpivirine ↑
Itraconazole            Non étudiée. Peut entraîner
Isavuconazole           une augmentation des
Posaconazole            concentrations plasmatiques
Voriconazole/           de rilpivirine (inhibition des
Rilpivirine             enzymes CYP3A).

Produits de phytothérapie

Millepertuis/           Dolutégravir                    La co-administration peut entraîner des
Dolutégravir            Non étudiée. Une                 diminutions significatives des concentrations
                        diminution est attendue en       plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
                        raison de l’induction des        perte de l’effet thérapeutique de
                        enzymes UGT1A1 et                dolutégravir/rilpivirine.
                        CYP3A ; une réduction de         La co-administration de dolutégravir/rilpivirine
                        l’exposition similaire à celle   avec du millepertuis est contre-indiquée (voir
                        observée avec la                 rubrique 4.3).

carbamazépine est attendue.

Millepertuis/            Rilpivirine 
Rilpivirine              Non étudiée. Des

diminutions significatives des concentrations plasmatiques de rilpivirine sont attendues (induction des enzymes CYP3A). Inhibiteurs des canaux potassiques

Fampridine               Fampridine                     La co-administration avec le dolutégravir peut
(également connue                                        provoquer des convulsions en raison de
sous le nom de                                           l'augmentation de la concentration plasmatique de
dalfampridine)/                                          fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;
Dolutégravir                                             la co-administration n'a pas été étudiée. La co-

administration de fampridine avec dolutégravir/rilpivirine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Inhibiteurs de la pompe à proton

Oméprazole               Dolutégravir                   La co-administration peut entraîner des
Lansoprazole             (Non étudiée)                   diminutions significatives des concentrations
Rabéprazole                                              plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
Pantoprazole                                             perte de l’effet thérapeutique de
Esoméprazole/                                            dolutégravir/rilpivirine.
Dolutégravir                                             La co-administration de dolutégravir/rilpivirine

avec des inhibiteurs de la pompe à proton est

Oméprazole/              Rilpivirine                     contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Rilpivirine1,2            ASC ↓ 40%

Cmin ↓ 33%

Médicaments par         Effets sur la concentration    Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique    des médicaments :              administration

pourcentage moyen de variation (%) Cmax ↓ 40% (diminution de l’absorption en raison de l’augmentation du pH gastrique).

Oméprazole ASC ↓ 14% Cmin NA Cmax ↓ 14%

Lansoprazole            Rilpivirine 
Rabéprazole             Non étudiée. Des
Pantoprazole            diminutions significatives
Esoméprazole/           des concentrations
Rilpivirine             plasmatiques de rilpivirine

sont attendues (diminution de l’absorption en raison de l’augmentation du pH gastrique). Antagonistes du récepteur H2

Famotidine              Dolutégravir                  L’association de dolutégravir/rilpivirine et
Cimétidine              (Non étudiée)                  d’antagonistes du récepteur H2 doit faire l’objet
Nizatidine                                             d’une prudence particulière. Seuls les antagonistes
Ranitidine/                                            du récepteur H2 qui peuvent être administrés en
Dolutégravir                                           une prise journalière doivent être utilisés.

Famotidine/             Rilpivirine                    Les antagonistes du récepteur H2 doivent être pris
Rilpivirine1,2           ASC ↓ 9%                      bien à distance de l’administration de
Une dose unique de       Cmin NA                       dolutégravir/rilpivirine (au minimum 4 heures
40 mg prise 12 heures    Cmax ↔                        après ou 12 heures avant)

avant la rilpivirine

Famotidine/             Rilpivirine
Rilpivirine1,2            ASC ↓ 76%
Une dose unique de        Cmin NA
40 mg prise 2 heures      Cmax ↓ 85%
avant la rilpivirine    (diminution de l’absorption

en raison d’une augmentation du pH gastrique).

Famotidine/             Rilpivirine
Rilpivirine1,2           ASC ↑ 13%
Une dose unique de       Cmin NA
40 mg prise 4 heures     Cmax ↑ 21%

après la rilpivirine

Cimétidine Rilpivirine  Nizatidine

Médicaments par         Effets sur la concentration     Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique    des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%)

Ranitidine/             Non étudiée. Des
Rilpivirine             diminutions significatives

des concentrations plasmatiques de rilpivirine sont attendues (diminution de l’absorption en raison de l’augmentation du pH gastrique). Antiacides et compléments alimentaires

Antiacides (ex:         Dolutégravir                   L’association de dolutégravir/rilpivirine et des
aluminium, hydroxide      ASC  74%                     antiacides doit faire l’objet d’une prudence
de magnésium et/ou        Cmax  72%                    particulière. Les antiacides doivent être pris bien à
carbonate de calcium)/    C24  74%                     distance de l’administration de
Dolutégravir1           (complexe se liant aux ions     dolutégravir/rilpivirine (au minimum 6 heures
                        polyvalents).                   avant ou 4 heures après).

Antiacides (ex:          Rilpivirine 
aluminium, hydroxide     Non étudiée. Des
de magnésium et/ou       diminutions significatives
carbonate de calcium)/   des concentrations
Rilpivirine              plasmatiques de rilpivirine

sont attendues (diminution de l’absorption en raison de l’augmentation du pH gastrique).

Suppléments en           Dolutégravir                  L’association de dolutégravir/rilpivirine et des
calcium/Dolutégravir1      ASC  39%                    compléments alimentaires doit faire l’objet d’une
                           Cmax  37%                   prudence particulière. Les suppléments en calcium,
                           C24  39%                    en fer ou les compléments multi-vitaminés doivent
                         (complexe se liant aux ions    être administrés en même temps que
                         polyvalents).                  dolutégravir/rilpivirine avec un repas.
Suppléments en fer/      Dolutégravir 
Dolutégravir1              ASC  54%                    Si les suppléments en calcium, en fer ou les
                           Cmax  57%                   compléments multi-vitaminés ne peuvent pas être
                           C24  56%                    pris en même temps que dolutégravir/rilpivirine, ils
                         (complexe se liant aux ions    doivent être pris bien à distance de l’administration
                         polyvalents).                  de dolutégravir/rilpivirine (au minimum 6 heures
Compléments              Dolutégravir                  avant ou 4 heures après).
multivitaminés/            ASC  33%
Dolutégravir1              Cmax  35%

C24  32% (complexe se liant aux ions polyvalents). Corticostéroïdes

Prednisone/              Dolutégravir                  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir1             ASC  11%

Cmax  6% Cτ  17%

Prednisone/              Rilpivirine 
Rilpivirine              (Non étudiée)

Médicaments par          Effets sur la concentration     Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique     des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%)

Dexaméthasone/           Dolutégravir                   La co-administration peut entraîner des
Dolutégravir             (Non étudiée)                   diminutions significatives des concentrations

plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une

Dexaméthasone/           Rilpivirine                    perte de l’effet thérapeutique de
Rilpivirine              Non étudiée. Des                dolutégravir/rilpivirine.
(voie systémique, sauf   diminutions dose-               La co-administration de dolutégravir/rilpivirine et
en cas de dose unique)   dépendantes des                 de dexaméthasone par voie systémique est contre-
                         concentrations plasmatiques     indiquée (sauf en case de dose unique) voir
                         de rilpivirine sont attendues   rubrique 4.3. D’autres alternatives doivent être
                         (induction des enzymes          envisagées, en particulier en cas d’utilisation à
                         CYP3A).                         long terme.

Antidiabétiques

Metformine/              Metformine                     Une adaptation posologique de la metformine doit
Dolutégravir              ASC  79%                      être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de
                          Cmin NA                        l’administration concomitante de
                          Cmax  66%                     dolutégravir/rilpivirine avec la metformine afin de

maintenir le contrôle de la glycémie. Chez les

Metformine/              Metformine                      patients ayant une insuffisance rénale modérée,
Rilpivirine1              ASC ↔                          une adaptation posologique de la metformine doit
                          Cmin NA                        être envisagée en cas de co-administration avec
                          Cmax ↔                         dolutégravir en raison d’un risque accru d’acidose

lactique lié à l’augmentation de la concentration de la metformine chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).

Antimycobactériens

Rifampicine/             Dolutégravir                   La co-administration peut entraîner des
Dolutégravir1              ASC  54%                     diminutions significatives des concentrations
                           Cmax  43%                    plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
                           Cτ 72%                       perte de l’effet thérapeutique de
                         (induction des enzymes          dolutégravir/rilpivirine. La co-administration de
                         UGT1A1 et CYP3A).               dolutégravir/rilpivirine avec la rifampicine est

contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifampicine/             Rilpivirine
Rilpivirine1,2             ASC ↓ 80%

Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69% (induction des enzymes CYP3A).

Rifampicine ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ 25-désacétyl-rifampicine ASC ↓ 9% Cmin NA Cmax ↔

Rifabutine/              Dolutégravir                   La co-administration est susceptible d’entraîner
Dolutégravir1             ASC  5%                       des diminutions significatives des concentrations

Médicaments par           Effets sur la concentration     Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique      des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%)

                            Cmax  16%                    plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes
                            Cτ  30%                      CYP3A). Lorsque Juluca est co-administré avec la
                          (induction des enzymes          rifabutine, un comprimé supplémentaire de 25 mg
                          UGT1A1 et CYP3A).               de rilpivirine par jour doit être pris en même temps

que Juluca tant qu’il est co-administré avec la

Rifabutine/               Rifabutine                      rifabutine (une formulation sous forme de
Rilpivirine1               ASC ↔                          rilpivirine seule est disponible pour cette
300 mg une fois par        Cmin ↔                         adaptation posologique, voir rubrique 4.2).
jour2                      Cmax ↔

25-O-désacétyl-rifabutine ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔

300 mg une fois par       Rilpivirine
jour                       ASC ↓ 42%
(+ 25 mg de rilpivirine    Cmin ↓ 48%
une fois par jour)         Cmax ↓ 31%

300 mg une fois par       Rilpivirine
jour                       ASC ↑ 16%*
(+ 50 mg de rilpivirine    Cmin ↔*
une fois par jour)         Cmax ↑ 43%*

* comparé au 25 mg de rilpivirine une fois par jour administré seul

(induction des enzymes du CYP3A).

Rifapentine/              Dolutégravir ↓                  La co-administration peut entrainer des
Dolutégravir              (Non étudiée)                   diminutions significatives des concentrations

plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une

Rifapentine/           Rilpivirine ↓                      perte de l’effet thérapeutique de
Rilpivirine            Non étudiée. Des                   dolutégravir/rilpivirine (induction des enzymes
                       diminutions significatives         CYP3A). La co-administration de
                       des concentrations                 dolutégravir/rilpivirine avec la rifapentine est
                       plasmatiques de rilpivirine        contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

sont attendues. Médicaments antipaludéens

Artéméther/            Dolutégravir                      L’association de dolutégravir/rilpivirine et
Lumefantrine/          (Non étudiée)                      d’artéméther/lumefantrine doit être utilisée avec
Dolutégravir                                              précaution.

Artéméther/               Rilpivirine ↓
Lumefantrine/             Non étudiée. Une
Rilpivirine               diminution de l’exposition à

la rilpivirine est attendue

Médicaments par           Effets sur la concentration     Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique      des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%) (induction des enzymes du CYP3A).

Atovaquone/               Dolutégravir                   Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Proguanil/                (Non étudiée)

Dolutégravir

Atovaquone/              Rilpivirine ↔
Proguanil/               (Non étudiée).

Rilpivirine Antibiotiques macrolides

Clarithromycine          Dolutégravir                    Lorsque cela est possible, d’autres alternatives,
Erythromycine            (Non étudiée)                    comme par exemple l’azithromycine, doivent être
/Dolutégravir                                             envisagées.

Clarithromycine           Rilpivirine 
Erythromycine             Non étudiée. Une
/Rilpivirine              augmentation de

l’exposition à la rilpivirine est attendue (inhibition des enzymes CYP3A). Contraceptifs oraux

Ethinyl estradiol (EE)1   Dolutégravir                   Ni le dolutégravir ni la rilpivirine n’ont entraîné de
et Norelgestromine        EE                             changement des concentrations plasmatiques de
(NGMN)1 /                  ASC  3%                       l’éthinyl estradiol ou de la norelgestromine (avec
Dolutégravir               Cmax  1%                      dolutégravir), ou de la noréthindrone (avec

rilpivirine) cliniquement pertinents. Aucune

                          NGMN                           adaptation posologique des contraceptifs oraux
                           ASC  2%                       n’est nécessaire en cas de co-administration avec
                           Cmax  11%                     Juluca.

Ethinyl estradiol (EE)1   Rilpivirine *
et Norethindrone1/        EE 
Rilpivirine                ASC 

Cmin  Cmax  17%

Norethindrone  ASC  Cmin  Cmax 

*sur la base des témoins historiques. Analgésiques

Méthadone/                Dolutégravir                   Aucune adaptation posologique n’est nécessaire au
Dolutégravir1             Méthadone                      moment de l’initiation de la co-administration de
                           ASC  2%                       méthadone avec dolutégravir/rilpivirine. Toutefois,

une surveillance clinique est recommandée, car le

Médicaments par         Effets sur la concentration   Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique    des médicaments :             administration

pourcentage moyen de variation (%)

                         Cmax  0%                    traitement d’entretien à la méthadone peut
                         C  1%                      nécessiter un ajustement chez certains patients.

Méthadone /             Rilpivirine:
Rilpivirine1             ASC: ↔*

Cmin: ↔* Cmax: ↔*

R(-) méthadone: ASC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14%

*sur la base des témoins historiques.

Paracétamol/            Dolutégravir                 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir            (Non étudiée)

Paracétamol /           Rilpivirine
Rilpivirine1,2           ASC ↔

Cmin ↑ 26% Cmax ↔

Paracétamol ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Anticoagulants

Dabigatran étexilate/   Dolutégravir                 L’association de dolutégravir/rilpivirine et de
Dolutégravir            (Non étudiée)                 dabigatran étexilate doit être utilisée avec

prudence. Dabigatran étexilate/ Rilpivirine 

Rilpivirine Non étudiée. Dabigatran étexilate  Un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran ne peut être exclue (inhibition de la P-gp intestinale). Inhibiteurs de la HMG CO-A réductase

Atorvastatine/         Dolutégravir ↔                 Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Dolutégravir           (Non étudiée)

Atorvastatine/          Rilpivirine
Rilpivirine1,2           ASC ↔

Cmin ↔ Cmax ↓ 9%

Atorvastatine ASC ↔

 Médicaments par          Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
 classe thérapeutique     des médicaments :            administration

pourcentage moyen de variation (%) Cmin ↓ 15% Cmax ↑ 35% Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (PDE-5)

Sildénafil / Dolutégravir ↔ Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Dolutégravir

 Sildénafil/               Rilpivirine
 Rilpivirine1,2             ASC ↔

Cmin ↔ Cmax ↔

Sildénafil ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔

 Vardénafil                Dolutégravir ↔                  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
 Tadalafil/                (Non étudiée)

Dolutégravir

  Vardénafil                Rilpivirine ↔
  Tadalafil/                (Non étudiée)

Rilpivirine 1 L’interaction entre le dolutégravir et/ou la rilpivirine et le médicament a été évaluée dans une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites. 2 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose plus élevée que la dose recommandée de rilpivirine dans le but d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. NA = Non applicable

Médicaments allongeant l’intervalle QT

L’information disponible sur le risque d’interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG (voir rubrique 5.1). Dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.

Grossesse

Des niveaux d’exposition plus faibles au dolutégravir et à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse (voir rubriques 5.1 et 5.2). Dans les études de phase 3, une exposition à un niveau plus faible à la rilpivirine, similaire à celui observé pendant la grossesse, a été associée à un risque accru d'échec virologique. L’utilisation de Juluca pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né lié au dolutégravir. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la rilpivirine.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses exposées) sur l'utilisation de cette association double pendant la grossesse.

La sécurité et l’efficacité d’une bithérapie avec dolutégravir + rilpivirine n’ont pas été étudiées pendant la grossesse.

Deux études observationnelles à grande échelle sur les issues de grossesse (plus de 14 000 grossesses) menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini, ainsi que d'autres sources, n’indiquent pas d’augmentation du risque d’anomalies de fermeture du tube neural après une exposition au dolutégravir.

L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d’enfants vivants (0,05 à 0,1%).

Les données de l'étude Tsepamo ne montrent pas de différence significative de la prévalence des anomalies de fermeture du tube neural (0,11%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 9 400 expositions) par rapport à celles ayant pris des traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception (0,11%), ou par rapport aux femmes n’étant pas infectées par le VIH (0,07%).

Les données de l'étude Eswatini montrent la même prévalence d'anomalies de fermeture du tube neural (0,08%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 4 800 expositions), que chez les nourrissons nés de femmes n’étant pas infectées par le VIH (0,08%).

Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux (APR) sur plus de 1 000 grossesses exposées au traitement par dolutégravir pendant le premier trimestre et entre 300 et 1 000 grossesses exposées au traitement par rilpivirine pendant le premier trimestre, n'indiquent pas de risque accru d’anomalies congénitales majeures avec le dolutégravir ou la rilpivirine par rapport au taux de base ou aux femmes infectées par le VIH. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées issues de l’APR (moins de 300 expositions pendant le premier trimestre) sur l'utilisation de dolutégravir + rilpivirine chez la femme enceinte.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence. Pour la rilpivirine, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Dans l’espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle.

On ne dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau- nés.

Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la rilpivirine dans le lait. Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la rilpivirine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet cliniquement significatif sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Juluca n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu’une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement avec les composants de Juluca. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Juluca doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigü en dolutégravir ou en rilpivirine autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le centre

national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de dolutégravir/rilpivirine. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate, incluant un contrôle des signes vitaux et un ECG (intervalle QT), si nécessaire. Comme le dolutégravir et la rilpivirine sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces substances actives puissent être éliminées de manière significative par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR21

Mécanisme d’action

Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

La rilpivirine est un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de type diarylpyrimidine. L’activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non-compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale in vitro La CI50 du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).

La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d’infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CI50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). La rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CI50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM.

Effet du sérum humain et des protéines sériques En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice du dolutégravir a varié d’un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/ml. Une réduction de l’activité antivirale de la rilpivirine a été observée en présence de 1 mg/mL de glycoprotéine alpha-1-acide, 45 mg/mL d’albumine sérique humaine, et 50% de sérum humain comme démontré par le taux médian IC50 de 1,8, 39,2 et 18,5 respectivement.

Résistance

Résistance in vitro : L’évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Pour le dolutégravir, au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n’ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations de l’intégrase E92Q (FC = 3) et G193E (également FC = 3) ont été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir).

Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques de phase III, avec les sous- types B et C ; cette mutation n’a pas eu d’effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III.

Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n’affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d’intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (en excluant les mutations Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir reste égale ou proche du niveau d’un virus sauvage. Dans le cas des virus à mutation Q148, l’augmentation du FC (« fold change ») du dolutégravir est associée à l’augmentation du nombre de mutations secondaires. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n’a été observée (FC inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), une variété de mutations secondaires associées au raltégravir se sont accumulées avec une augmentation importante du FC jusqu’à des valeurs > 10.

Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n’a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.

Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu’à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions amino-acides les plus fréquentes qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I. Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l’essai.

Résistance in vivo : A l’issue des 48 semaines des études comparatives SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), deux sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine et deux sujets poursuivant leur traitement antirétroviral en cours (TAC) ont présenté un échec virologique confirmé ayant conduit à l’arrêt du traitement (CVAC). Au final, onze sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine ont présenté un CVAC jusqu'à la semaine 148, voir le tableau 3. Les substitutions E138E/A et M230M/L associées aux INNTI ont été détectées chez trois et deux sujets au moment de l’arrêt du traitement.

Tableau 3 : Résumé des résistances selon la classe de médicament, chez les sujets présentant un critère virologique d’arrêt de traitement confirmé au cours des phases de switch précoce et tardif des études SWORD

   Traitement /                                        Mutation selon la classe de médicament
    Exposition       ARN du VIH-1 (c/mL)                          mutation (FC)***
        au           (moment dans l’étude)
    traitement                                                 INI                    INNTI
   (semaines)*        CVAS          CVAC**             INC            CVA       INC       CVA

466

   DTG+RPV /            88                                           G193E
                                   (Sem24VNP          G193E                    aucune     aucune
      36             (Sem24)                                         (1,02)

) 1018

   DTG+RPV /        1,059,771                                                            K101K/E
                                   (Sem36VNP          aucune         aucune    aucune
      47             (Sem36)                                                              (0,75)

)

   DTG+RPV /           162              217
                                                       L74I           NR       V108I          NR
      21             (Sem64)         (Sem76)

1174

   DTG+RPV /           833                        N155N/H        V151V/I
                                   (Sem64VNP                                   aucune     aucune
      17             (Sem64)                      G163G/R         (NR)

)

   DTG+RPV /           278             2571                                              E138E/A
                                                      aucune         aucune    aucune
      88             (Sem76)         (Sem88)                                              (1,61)

289

   DTG+RPV /           147                                                                K103N
                                   (Sem88VNP           ND            aucune     NR
      92             (Sem88)                                                              (5,24)

)

   DTG+RPV /           280              225
                                                      aucune         aucune    aucune     aucune
      105            (Sem88)        (Sem100)

K101E,

                                      1105                                               E138A,
   DTG+RPV /           651                                                     K101E,
                                   (Sem100VN          G193E           NR                 M230M/
      105           (Sem100)                                                   E138A
                                       P)                                                   L

(31)

                                       230            E157Q          E157Q,              M230M/
   DTG+RPV /           118
                                   (Sem112VN          G193E,         G193E     aucune       L
      120           (Sem112)
                                        P)            T97T/A          (1,47)               (2)
                                        7247                                            E138A,
   DTG+RPV /          4294
                                     (Sem136VN         NR         NR          NR       L100L/I
      101           (Sem136)
                                         P)                                              (4,14)

* Le test de résistance au moment de l'échec virologique a échoué pour un sujet, par conséquent, les détails ne sont pas inclus dans ce tableau. ** Le CVAC a été atteint avec 2 charges virales consécutives après le Jour 1 ≥ 50 c/mL, la seconde étant > 200 c/mL. *** Le test à l’inclusion fournit uniquement des données génotypiques et non des données phénotypiques.

TAC = traitement antirétroviral en cours ; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine CVAS = critère virologique d’arrêt de traitement suspecté ; CVAC = critère virologique d’arrêt de traitement confirmé ; INC = résultats des tests de résistance à l’inclusion ; CVA = résultats des tests de résistance lorsque le CVAC a été atteint; Sem = semaine; VNP = visite non programmée ; “ND” : le test à l’inclusion n’a pas été effectué car les prélèvements sanguins de PBMC/ prélèvements de sang total n’ont pas été collectés ; “aucune” indique aucune résistance observée ; "NR" indique que les données ne sont pas rapportées en raison d’un échec du test ou de l’indisponibilité de l’échantillon.

Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).

Chez des patients ayant des antécédents d’échecs thérapeutiques mais naïfs d’inhibiteurs d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l’intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l’intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux inhibiteurs d’intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).

Dans l’analyse compilée des données de résistance à 48 semaines menée avec des patients naïfs de traitement, issues des études de phase III de la rilpivirine, les données de résistance à l’inclusion et au moment de l’échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d’échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l’analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 présentaient l’association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96. Entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d’échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INI L’activité du dolutégravir a été évaluée sur un ensemble de 60 isolats VIH-1 présentant des mutations de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec 2 substitutions ou plus). Les mutations uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y ont conféré une réduction de la sensibilité au dolutégravir d’au moins 2 fois (de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de mutations multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, et E138/G140/Q148 ont présenté une réduction de la sensibilité au dolutégravir d’au moins 2 fois (de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale (FC≤ seuil biologique) contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n’est pas responsable d’une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine. En prenant en compte l’ensemble des données disponibles in vitro et in vivo, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion, diminuent l’activité de la rilpivirine :

K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L.

Isolats cliniques recombinants Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient un FC < 10 pour le dolutégravir.

62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement Dans une analyse compilée à 96 semaines sur les échecs virologiques chez les patients ayant une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/ml et résistant à la rilpivirine (n=5), des sujets ont présenté une résistance croisée à l’éfavirenz (n=3), à l’étravirine (n=4) et à la névirapine (n=1).

Effets sur l’électrocardiogramme L’effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été évalué au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l’état d’équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine (voir rubrique 4.4).

Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois supérieures à la dose clinique.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité de Juluca en switch d’un traitement antirétroviral (comprenant 2 INTI plus soit 1 INI soit 1 INNTI soit 1 IP) vers une bithérapie associant le dolutégravir 50 mg et la rilpivirine 25 mg a été évaluée dans 2 études identiques de non-infériorité randomisées, multicentriques, de 48 semaines, SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), menées en ouvert et en groupes parallèles. Les sujets étaient inclus dans l’essai s’ils étaient sous leur première ou deuxième ligne de traitement antirétroviral sans antécédent d’échec virologique, sans résistance connue ou suspectée aux antirétroviraux et contrôlés virologiquement de façon stable (ARN du VIH-1<50 copies/mL) pendant au moins 6 mois avant la période de screening. Les patients ont été randomisés 1 :1 afin de poursuivre leur trithérapie usuelle ou passer à une bithérapie dolutégravir et rilpivirine administrée une fois par jour. Le critère d’efficacité principal des études SWORD était la proportion de sujets avec un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (analyse « Snapshot » sur la population ITT-E).

A l’inclusion, dans l’analyse combinée, les caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement avec : un âge médian des patients de 43 ans (28% avaient 50 ans et plus ; 3% avaient 65 ans et plus), 22 % de patients de sexe féminin, 20 % de patients non caucasiens et 77% de patients au stade A de la classification CDC. Le taux médian de cellules CD4+ était d’environ 600 cellules/mm3 et un taux de CD4+ inférieur à 350 cellules/mm3 a été rapporté chez 11 % des patients. Dans l’analyse combinée, 54 %, 26 % et 20 % des patients recevaient respectivement un INNTI, un IP ou un INI comme 3ème agent de leur traitement usuel avant la randomisation.

L’analyse combinée du critère principal a démontré la non-infériorité de l’association dolutégravir + rilpivirine par rapport à la trithérapie usuelle, avec 95 % des patients dans les deux bras répondant au critère principal, à savoir un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 sur la base de l’analyse « Snapshot » (tableau 4).

Le critère d'évaluation principal et les autres critères de jugement (incluant les résultats selon les covariables principales à l’inclusion) pour les études combinées SWORD-1 et SWORD-2 sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement (analyse Snapshot)

Données combinées*** SWORD-1 et SWORD-2

                                                           DTG + RPV             Trithérapie
                                                              N=513                 usuelle
                                                              n (%)                 N=511

n (%)

 ARN VIH-1 < 50 copies/mL                                   486 (95%)             485 (95%)
 Différence entre les traitements*                                  -0,2 (-3,0; 2,5)
 Absence de réponse virologique**                            3 (<1%)                6 (1%)

Raisons

   Charge virale non inférieure à 50 copies/mL                        0                 2 (<1%)
   Interruption de l’étude pour manque d’efficacité               2 (<1%)               2 (<1%)

Interruption de l’étude pour d’autres raisons mais

1 (<1%) 1 (<1%) charge virale non inférieure à 50 copies/mL

   Changement de traitement antirétroviral                            0                 1 (<1%)
 Absence de donnée virologique à la semaine 48                    24 (5%)                20 (4%)

Raisons Interruption de l’étude/du traitement de l’étude

17 (3%) 3 (<1%) due à un évènement indésirable ou au décès Interruption de l’étude /du traitement de l’étude

7 (1%) 16 (3%) pour d’autres raisons

Donnée manquante, mais sujet non sorti d’étude 0 1 (<1%) ARN VIH-1 <50 copies/mL selon les caractéristiques à l’inclusion

n/N (%) n/N (%) CD4+ à l’inclusion (cellules/ mm3)

 <350                                                          51 / 58 (88%)          46 / 52 (88%)
  350                                                       435 / 455 (96%)        439 / 459 (96%)

Classe du 3ème agent ARV à l’inclusion

 INI                                                          99 / 105 (94%)          92 / 97 (95%)
 INNTI                                                       263 / 275 (96%)        265 / 278 (95%)
 IP                                                          124 / 133 (93%)        128 / 136 (94%)

Sexe

  Homme                                                      375 / 393 (95%)        387 / 403 (96%)
  Femme                                                      111 / 120 (93%)         99 / 108 (91%)

Origine ethnique

  Caucasiens                                                 395 / 421 (94%)        380 / 400 (95%)
 Afro-américains/origines africaines/autres                     91/92 (99%)         105 / 111 (95%)

Age (années)

  <50                                                        350 / 366 (96%)        348 / 369 (94%)
  50                                                        136 / 147 (93%)        137 / 142 (96%)

* Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de - 8%.

** La non-infériorité de l’association dolutégravir plus rilpivirine par rapport à la trithérapie usuelle, en termes de proportion de patients virologiquement non répondeurs, a été démontré en utilisant une marge de non-infériorité de 4 %. Différence ajustée (IC 95%) -0,6 (-1,7 ; 0,6). ***les résultats de l’analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles, pour lesquelles les différences de proportions de sujets atteignant le critère principal « taux plasmatique d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 » (analyse snapshot) pour DTG + RPV versus trithérapie usuelle étaient de -0,6 (IC 95% : -4,3 ; 3,0) pour SWORD-1 et 0,2 (IC 95% : -3,9 ; 4,2) pour SWORD-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de -10%. N = nombre de patients dans chaque bras de traitement DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine ; INI = inhibiteur de l’intégrase ; INNTI = inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse ; PI = Inhibiteur de la protéase

À la semaine 148 dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2, 84% des sujets ayant reçu du dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude avaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml selon l’analyse Snapshot. Chez les sujets qui étaient initialement restés sous leur traitement antirétroviral en cours et qui ont switché vers le dolutégravir plus rilpivirine à la semaine 52, 90% avaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 148 selon l’analyse Snapshot, ce qui était comparable au taux de réponse (89%) observé à la semaine 100 (durée d'exposition similaire) chez les sujets ayant reçu du dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude.

Effets osseux Dans une sous-étude DEXA, la densité minérale osseuse moyenne a augmenté à la semaine 48 par rapport aux valeurs à l’inclusion chez les sujets qui ont switché vers le traitement par dolutégravir plus rilpivirine (1,34 % pour la densité osseuse de la hanche totale et 1,46 % pour le rachis) comparé à ceux qui ont continué leur traitement avec une trithérapie contenant du ténofovir disoproxil (0,05% pour la densité osseuse de la hanche totale et 0,15% pour le rachis). L’effet bénéfique sur le taux de fractures n’a pas été étudié.

Grossesse

Aucune donnée d’efficacité et de sécurité sur l’association du dolutégravir et de la rilpivirine pendant la grossesse n’est disponible. La rilpivirine en association avec un traitement de fond antirétroviral a été évaluée au cours d’une étude clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post- partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 12 sujets ayant terminé l’étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l’étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée en période post-partum, en raison d’une observance suspectée sous- optimale pour 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1.

A partir de données limitées sur un petit nombre de femmes qui recevaient 50 mg de dolutégravir une fois par jour en association avec un traitement de fond antirétroviral, l’exposition totale (ASC) au dolutégravir était 37% plus faible pendant le 2ème trimestre de grossesse, et 29% plus faible pendant le 3ème trimestre de grossesse, en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 29 sujets ayant terminé l’étude, 27 sujets étaient contrôlés virologiquement à la fin de l’étude. Aucune transmission mère-enfant n’a été identifiée. Alors qu’il a été confirmé que 24 nourrissons n’avaient pas été infectés, le statut VIH de 5 nourrissons était indéterminé en raison de tests incomplets, voir rubrique 5.2.

Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Juluca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique,

dans le traitement de l’infection par le VIH (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Juluca est bio-équivalent à l’administration d’un comprimé de 50 mg de dolutégravir et d’un comprimé de 25 mg de rilpivirine, pris ensemble au cours d’un repas.

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l’ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la C. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez les adultes sains et chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. L’exposition systémique à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Absorption Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise pour la formulation comprimé. Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures.

Juluca doit être pris au cours d’un repas afin d’obtenir une absorption optimale de la rilpivirine (voir rubrique 4.2). Lorsque Juluca est pris au cours d’un repas, l’absorption du dolutégravir et de la rilpivirine est augmentée. Des repas moyennement riches ou riches en graisses ont augmenté l'ASC(0-) du dolutégravir d’environ 87 % et la Cmax d’environ 75 %. Des repas moyennement riches et riches en graisse ont respectivement augmenté l'ASC(0-) de la rilpivirine de 57 % et 72 % et la Cmax de 89 % et 117%, comparé à la prise de rilpivirine à jeun. La prise de Juluca à jeun ou seulement avec une boisson hyper-protéinée peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui peut potentiellement réduire l’effet thérapeutique de Juluca.

La biodisponibilité absolue du dolutégravir ou de la rilpivirine n’a pas été établie.

Distribution Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée.

Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/ml (comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI50).

Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique, à l'état d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à 17 % de leur valeur plasmatique, à l’état d’équilibre.

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est d’environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.

Biotransformation

Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l’UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l’élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono- conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, principalement sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d’un métabolite formé par l’oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du CYP3A.

Interactions médicamenteuses

In vitro, le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition (CI50 > 50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l’UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).

In vitro, le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1.

Élimination Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d’1L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse pharmacocinétique de population.

La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration orale d’une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l’urine.

Populations spécifiques

Population pédiatrique Ni Juluca, ni l’association dolutégravir plus rilpivirine en tant qu’entités séparées n’ont été étudiés chez l’enfant. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pédiatriques en raison de données limitées (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant ≥ 40 kg) a montré que la dose orale de 50 mg de dolutégravir 1 fois/jour engendrait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois/jour. L'évaluation de la pharmacocinétique chez 11 enfants âgés de 6 à 12 ans a montré qu'une dose journalière

unique de 25 mg administrée chez les patients pesant au moins 20 kg et de 35 mg chez les patients pesant au moins 30 kg entraînait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez l'adulte.

Les données pharmacocinétique de la rilpivirine chez 36 sujets adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (12 à <18 ans) recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour étaient comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour. Dans la population pédiatrique de l’étude C213 (33 à 93 kg), la masse corporelle n’avait aucun impact sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les adultes.

Sujets âgés L’analyse pharmacocinétique de population à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets > 65 ans sont très limitées.

Insuffisance rénale La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et comparés à des témoins sains. L’exposition au dolutégravir était diminuée d’environ 40 % chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques de rilpivirine peuvent être augmentées à la suite d’une altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association de dolutégravir/rilpivirine à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. L’utilisation de dolutégravir/rilpivirine chez les patients dialysés n’a pas été étudiée. Le dolutégravir et la rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique Le dolutégravir et la rilpivirine sont principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une dose unique de 50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child- Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains.

Dans une étude relative à la rilpivirine, comparant 8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) à 8 patients contrôles appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.

Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh grade A ou B). Dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine n’a pas été étudié ; par conséquent, dolutégravir/rilpivirine n’est pas recommandé chez ces patients.

Sexe Les analyses PK de population à partir des études avec les composants individuels n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine.

Origine ethnique Aucune différence en termes de pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine ayant un impact clinique significatif n’a été identifiée entre les différentes origines ethniques.

Infection concomitante par le virus de l’hépatite B ou C Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite C n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C nécessitant un traitement contre l’infection par le VHC ont été exclus des études avec l’association dolutégravir et rilpivirine.

Grossesse et période post-partum Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant l’association dolutégravir et rilpivirine pendant la grossesse. A partir de données limitées dans l’étude IMPAACT P1026 sur un petit nombre de femmes qui recevaient 50 mg de dolutégravir une fois par jour pendant le 2ème trimestre de grossesse, les valeurs intra-individuelles moyennes de la Cmax, de l’ASC24h et de la C24h pour le dolutégravir total étaient respectivement 26%, 37% et 51% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; pendant le 3ème trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin étaient respectivement 25%, 29% et 34% plus faibles en comparaison à la période post-partum (voir rubrique 4.6).

Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2 ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3ème trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum (voir rubrique 4.6).

Les données non cliniques du dolutégravir et de la rilpivirine ne révèlent pas de danger particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Alors que le dolutégravir ne s'est pas révélé cancérigène dans les études à long terme menées chez l'animal, la rilpivirine a provoqué une augmentation des néoplasmes hépatocellulaires chez la souris qui peuvent être spécifiques à l'espèce.

Toxicologie de la reproduction

Au cours des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal, un passage transplacentaire du dolutégravir a été démontré.

Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions 33 fois plus élevées que l’exposition-ASC à la dose clinique humaine de 50 mg.

L’administration orale de dolutégravir à des rates gravides n’a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (38 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg).

L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides n’a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,56 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg).

Les études avec la rilpivirine chez le rat et le lapin n’ont montré aucune tératogénicité et aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni d’effet sur la fonction de reproduction à des expositions

respectivement 15 et 70 fois supérieures à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

Sans objet.

3 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant. Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant en polypropylène et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Chaque boite est constituée d’un flacon contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccant.

Les conditionnements multiples contiennent 90 comprimés pelliculés (3 boites de 30). Chaque boite de 30 comprimés pelliculés contient un dessiccant. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

EU/1/18/1282/001 EU/1/18/1282/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.