Les comprimés Lopinavir/Ritonavir Viatris contiennent du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. L’association lopinavir/ritonavir n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).

Il a été observé in vivo que l’association lopinavir/ritonavir induit son propre métabolisme et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.

Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec l’association lopinavir/ritonavir capsules molles qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20% inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Tableau des interactions

Les interactions entre l’association lopinavir/ritonavir et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

 Médicament co-                 Conséquences sur les                Recommandation clinique
 administré par classe          concentrations des                  concernant la co-administration
 thérapeutique                  médicaments                         avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Médicaments antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Lamivudine Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine : La pertinence clinique de la les concentrations peuvent être diminution des concentrations

                              diminuées dû à une                  d’abacavir et de zidovudine est
                              augmentation de la                  inconnue.

glucuronoconjugaison par lopinavir/ritonavir.

 Ténofovir, disoproxil        Ténofovir :                         Aucun ajustement posologique
 fumarate (TDF), 300 mg       ASC : ↑ 32%                         n’est nécessaire.
 1x/j                         Cmax : ↔                            Des concentrations de ténofovir
                              Cmin : ↑ 51%                        plus élevées pourraient
 (équivalent à 245 mg de                                          potentialiser les effets indésirables
 ténofovir disoproxil)        Lopinavir : ↔                       associés au ténofovir, y compris les

effets indésirables rénaux.

Médicament co-               Conséquences sur les               Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                 concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                        avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz, 600 mg 1x/j       Lopinavir :                        Voir rubrique 4.2 pour la
                             ASC : ↓ 20%                        recommandation posologique de
                             Cmax : ↓ 13%                       Lopinavir/Ritonavir Viatris ou
                             Cmin : ↓ 42%                       envisager une alternative

thérapeutique. Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec l’éfavirenz.

Névirapine, 200 mg 2x/j      Lopinavir :                        Voir rubrique 4.2 pour la
                             ASC : ↓ 27%                        recommandation posologique des
                             Cmax : ↓ 19%                       comprimés de Lopinavir/Ritonavir
                             Cmin : ↓ 51%                       Viatris ou envisager une alternative

thérapeutique. Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec la névirapine.

Etravirine                   Etravirine :                       Aucun ajustement posologique
(Lopinavir/ritonavir         ASC: ↓ 35%                         n’est nécessaire.
comprimé 400/100 mg          Cmin : ↓ 45%
2x/j)                        Cmax : ↓ 30%

Lopinavir : ASC : ↔ Cmin : ↓ 20% Cmax : ↔

Rilpivirine                  Rilpivirine:                       L’utilisation concomitante de
(Lopinavir/ritonavir         ASC : ↑ 52%                        Lopinavir/Ritonavir Viatris et de
capsule 400/100 mg 2x/j)     Cmin : ↑ 74%                       rilpivirine provoque une
                             Cmax : ↑ 29%                       augmentation des concentrations

plasmatiques de rilpivirine, mais

                             Lopinavir:                         aucun ajustement posologique n’est
                             ASC : ↔                            nécessaire.

Cmin : ↓ 11% Cmax : ↔

(inhibition des enzymes CYP3A) Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH

Maraviroc                    Maraviroc :                        La dose de maraviroc doit être
                             ASC :  295%                       réduite à 150 mg deux fois par jour
                             Cmax :  97%                       lors de la co-administration avec

Lopinavir/Ritonavir Viatris

Dû à l’inhibition du CYP3A 400/100 mg deux fois par jour. par lopinavir/ritonavir.

Médicament co-               Conséquences sur les              Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                       avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Inhibiteur de l’intégrase

Raltégravir                    Raltégravir :                  Aucun ajustement posologique
                               ASC :                         n’est nécessaire.

Cmax :  C12 :  30% Lopinavir :  Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir        Fosamprénavir :                La co-administration de doses
(700/100 mg 2x/j)              diminution significative des   augmentées de fosamprénavir
Lopinavir/ritonavir            concentrations d’amprénavir.   (1400 mg 2x/j) et de
(400/100 mg 2x/j)                                             lopinavir/ritonavir (533/133 mg

2x/j), chez des patients pré-traités

ou par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée

Fosamprénavir                                                 des effets indésirables gastro-
(1400 mg 2x/j)                                                intestinaux et des élévations des
Lopinavir/ritonavir                                           triglycérides sans augmentation de
(533/133 mg 2x/j)                                             l’efficacité virologique par rapport

aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas recommandée.

Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec l’amprénavir.

Tipranavir/ritonavir         Lopinavir:                        L’administration concomitante de
(500/100 mg 2x/j)            ASC : ↓ 55%                       ces médicaments n’est pas
                             Cmin: ↓ 70%                       recommandée.

Cmax: ↓ 47% Antisécrétoires gastriques

Oméprazole, 40 mg 1x/j       Oméprazole : ↔                    Aucun ajustement posologique
                             Lopinavir : ↔                     n’est nécessaire.
Ranitidine, 150 mg en dose   Ranitidine : ↔                    Aucun ajustement posologique
unique                                                         n’est nécessaire.

Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1

Alfuzosine                   Alfuzosine :                      L’administration concomitante de
                             Du fait de l’inhibition des       Lopinavir/Ritonavir Viatris et
                             CYP3A par lopinavir/ritonavir,    d’alfuzosine est contre-indiquée
                             les concentrations d’alfuzosine   (voir rubrique 4.3) en raison de
                             peuvent augmenter.                l’augmentation possible de la

toxicité de l’alfuzosine, dont l’hypotension.

Médicament co-            Conséquences sur les                Recommandation clinique
administré par classe     concentrations des                  concernant la co-administration
thérapeutique             médicaments                         avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Analgésiques

Fentanyl                  Fentanyl :                          Une surveillance attentive des
                          augmentation du risque d’effets     effets indésirables (notamment de
                          indésirables (dépression            la dépression respiratoire mais
                          respiratoire, sédation) due aux     également de la sédation) est
                          concentrations plasmatiques         recommandée lors de
                          plus élevées suite à l’inhibition   l’administration concomitante du
                          du CYP3A4 par                       fentanyl avec Lopinavir/Ritonavir
                          lopinavir/ritonavir.                Viatris.

Anti-angineux

Ranolazine                Du fait de l’inhibition des         L’administration concomitante de
                          CYP3A par lopinavir/ritonavir,      Lopinavir/Ritonavir Viatris et de
                          les concentrations de ranolazine    ranolazine est contre-indiquée (voir
                          peuvent augmenter.                  rubrique 4.3).

Antiarythmiques

Amiodarone, Dronédarone   Amiodarone, Dronédarone : les       L’administration concomitante de
                          concentrations peuvent être         Lopinavir/Ritonavir Viatris et
                          augmentées en raison de             d’amiodarone ou de dronédarone
                          l’inhibition du CYP3A4 par          est contre-indiquée (voir rubrique
                          lopinavir/ritonavir.                4.3) en raison de l’augmentation du

risque d’arythmie ou d’autres effets indésirables graves.

Digoxine                  Digoxine :                          Des précautions d’emploi doivent
                          les concentrations plasmatiques     être observées et, si possible, la
                          peuvent être augmentées dû à        surveillance des concentrations
                          l’inhibition de la                  plasmatiques de digoxine est
                          P-glycoprotéine par                 recommandée en cas d’association
                          lopinavir/ritonavir.                de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de
                          L’augmentation des                  digoxine. Une surveillance
                          concentrations de digoxine          particulière doit être mise en œuvre
                          pourrait s’atténuer avec le         lors de la prescription de
                          temps à mesure du                   Lopinavir/Ritonavir Viatris à des
                          développement d’une induction       patients prenant déjà de la digoxine
                          de la Pgp.                          car l'effet inhibiteur important du

ritonavir sur la Pgp peut entraîner une augmentation significative des concentrations de digoxine. L’initiation d’un traitement par la digoxine chez des patients prenant déjà Lopinavir/Ritonavir Viatris pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine.

Médicament co-               Conséquences sur les               Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                 concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                        avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Bépridil, Lidocaïne [voie    Bépridil, Lidocaïne [voie          Des précautions d’emploi doivent
systémique], Quinidine       systémique], Quinidine :           être observées et la surveillance des
                             les concentrations peuvent être    concentrations plasmatiques est
                             augmentées en cas                  recommandée, si possible.

d’association avec le lopinavir/ritonavir. Antibiotiques

Clarithromycine              Clarithromycine :                  Pour les patients insuffisants
                             des augmentations modérées de      rénaux (ClCr < 30 ml/min), une
                             l’ASC de la clarithromycine        diminution de la posologie de la
                             sont attendues dû à l’inhibition   clarithromycine doit être envisagée
                             du CYP3A par                       (voir rubrique 4.4). Des précautions
                             lopinavir/ritonavir.               d’emploi doivent être observées

lors de l’administration de clarithromycine et de Lopinavir/Ritonavir Viatris chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Antinéoplasiques et inhibiteurs de kinases

Abémaciclib                   Les concentrations sériques       L’administration concomitante
                              peuvent être augmentées en        d’abémaciclib et de
                              raison de l’inhibition du         Lopinavir/Ritonavir Viatris doit
                              CYP3A par le ritonavir.           être évitée. Si la co-administration

ne peut être évitée, se reporter au RCP de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib.

Apalutamide                  L’apalutamide est un inducteur     Une diminution de l’exposition à
                             modéré à puissant du CYP3A4,       Lopinavir/Ritonavir Viatris peut
                             ce qui peut entraîner une          entraîner une perte potentielle de la
                             diminution de l’exposition au      réponse virologique.
                             lopinavir/ritonavir.               De plus, l’administration

concomitante d’apalutamide et de

                             Les concentrations sériques        Lopinavir/Ritonavir Viatris peut
                             d’apalutamide peuvent être         entraîner des événements
                             augmentées en raison de            indésirables graves, notamment des
                             l’inhibition du CYP3A par le       convulsions dues à des taux
                             lopinavir/ritonavir.               d’apalutamide plus élevés.

L’utilisation concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec l’apalutamide n’est pas recommandée.

Médicament co-               Conséquences sur les               Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                 concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                        avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Afatinib                     Afatinib:                          Des précautions d’emploi doivent
                             ASC : ↑                            être observées lors de
(Ritonavir 200 mg deux       Cmax : ↑                           l’administration d’afatinib et de
fois par jour)                                                  Lopinavir/Ritonavir Viatris. Se
                             L’ampleur de l’augmentation        reporter au RCP de l’afatinib pour
                             dépend du moment de                les recommandations d’ajustement
                             l’administration du ritonavir.     de la posologie. Surveiller les EI

liés à l’afatinib. Dû à l’inhibition de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein/ABCG2) et de la P-gp par lopinavir/ritonavir.

Céritinib                    Les concentrations sériques        Des précautions d’emploi doivent
                             peuvent être augmentées en         être observées lors de
                             raison de l’inhibition du          l’administration de céritinib et de
                             CYP3A et de la P-gp par            Lopinavir/Ritonavir Viatris. Se
                             lopinavir/ritonavir.               reporter au RCP du céritinib pour

les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib.

La plupart des inhibiteurs   La plupart des inhibiteurs de la   Surveillance attentive de la
de la tyrosine kinase        tyrosine kinase comme le           tolérance de ces antinéoplasiques.
comme le dasatinib et le     dasatinib et le nilotinib et
nilotinib, vincristine,      également vincristine,
vinblastine                  vinblastine :

risque d’augmentation des effets indésirables dus aux concentrations sériques plus élevées suite à l’inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

Encorafénib                  Les concentrations sériques        L’administration concomitante
                             peuvent être augmentées en         d’encorafénib et de
                             raison de l’inhibition du          Lopinavir/Ritonavir Viatris peut
                             CYP3A par le                       augmenter l’exposition à
                             lopinavir/ritonavir.               l’encorafénib, ce qui peut

augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT. L’administration concomitante d’encorafénib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du patient.

Médicament co-          Conséquences sur les             Recommandation clinique
administré par classe   concentrations des               concernant la co-administration
thérapeutique           médicaments                      avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Fostamatinib            Augmentation de l’exposition     La co-administration de
                        au métabolite R406 du            fostamatinib et de
                        fostamatinib.                    Lopinavir/Ritonavir Viatris peut

augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de la dose si de tels événements surviennent.

Ibrutinib               Les concentrations sériques      L'administration concomitante
                        peuvent être augmentées en       d'ibrutinib et de
                        raison de l’inhibition du        Lopinavir/Ritonavir Viatris peut
                        CYP3A par lopinavir/ritonavir.   augmenter l'exposition à l'ibrutinib,

ce qui peut augmenter le risque de toxicité, y compris le risque de syndrome de lyse tumorale. L'administration concomitante d'ibrutinib et de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée. Si l'on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être utilisé, réduisez la dose d'ibrutinib à 140 mg et surveillez étroitement le patient pour tout signe de toxicité.

Nératinib               Les concentrations sériques      L’utilisation concomitante de
                        peuvent être augmentées en       nératinib avec Lopinavir/Ritonavir
                        raison de l’inhibition du        Viatris est contre-indiquée en
                        CYP3A par le ritonavir.          raison du risque d’effets

indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.3).

Médicament co-           Conséquences sur les               Recommandation clinique
administré par classe    concentrations des                 concernant la co-administration
thérapeutique            médicaments                        avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Vénétoclax               Dû à l’inhibition des CYP3A        Les concentrations sériques
                         par lopinavir/ritonavir.           peuvent être augmentées en raison

de l’inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir, entraînant une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se reporter au RCP du vénétoclax).

Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions posologiques). Les patients doivent être surveillés étroitement afin de rechercher tout signe de toxicité relatif à vénétoclax. Anticoagulants

Warfarine                Warfarine :                        Il est recommandé de surveiller
                         les concentrations peuvent être    l’I.N.R. (International Normalised
                         modifiées dû à l’induction du      Ratio).

CYP2C9 lors de la co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir.

Rivaroxaban              Rivaroxaban :                      La co-administration de
(Ritonavir 600 mg deux   ASC :  153%                       rivaroxaban et de
fois par jour)           Cmax :  55%                       Lopinavir/Ritonavir Viatris peut

augmenter l’exposition au

                         Dû à l’inhibition du CYP3A et      rivaroxaban ce qui peut augmenter
                         du P-gp par lopinavir/ritonavir.   le risque de saignement.

L’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant avec Lopinavir/Ritonavir Viatris (voir rubrique 4.4).

Médicament co-          Conséquences sur les                Recommandation clinique
administré par classe   concentrations des                  concernant la co-administration
thérapeutique           médicaments                         avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Dabigatran étexilate,   Dabigatran étexilate,               Une surveillance clinique et/ou une
Edoxaban                Edoxaban :                          réduction de dose des
                        Les concentrations sériques         anticoagulants oraux directs (AOD)
                        peuvent être augmentées en          doivent être envisagées lorsqu’un
                        raison de l’inhibition de la P-pg   AOD transporté par la P-pg mais
                        par lopinavir/ritonavir.            non métabolisé par le CYP3A4, y

compris le dabigatran étexilate et l’édoxaban, est co-administré avec Lopinavir/Ritonavir Viatris. Anticonvulsivants

Phénytoïne              Phénytoïne :                        La prudence est requise lors de
                        les concentrations à l’état         l’administration de
                        d’équilibre sont modérément         Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la
                        diminuées dû à l’induction du       phénytoïne.
                        CYP2C9 et du CYP2C19 par            Les concentrations de phénytoïne
                        lopinavir/ritonavir.                doivent être suivies en cas de co-

administration avec

                        Lopinavir :                         Lopinavir/Ritonavir Viatris.
                        les concentrations sont             Lors de la co-administration avec la
                        diminuées dû à l’induction du       phénytoïne, une augmentation
                        CYP3A par la phénytoïne.            posologique de Lopinavir/Ritonavir

Viatris peut être envisagée. L’adaptation posologique n’a pas été évaluée en clinique. Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec la phénytoïne.

Carbamazépine et        Carbamazépine :                     La prudence est requise lors de
Phénobarbital           Les concentrations sériques         l’administration de
                        peuvent être augmentées dû à        Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la
                        l’inhibition du CYP3A par           carbamazépine ou le phénobarbital.
                        lopinavir/ritonavir.                Les concentrations de

carbamazépine et de phénobarbital

                        Lopinavir :                         doivent être suivies en cas de
                        les concentrations peuvent être     co-administration avec
                        diminuées dû à l’induction du       Lopinavir/Ritonavir Viatris.
                        CYP3A par la carbamazépine          Lors de la co-administration avec la
                        et le phénobarbital.                carbamazépine ou le phénobarbital,

une augmentation posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut être envisagée. L’adaptation posologique n’a pas été évaluée en clinique. Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit pas être administré en une prise par jour avec la carbamazépine et le phénobarbital.

Médicament co-               Conséquences sur les              Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                       avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Lamotrigine et Valproate     Lamotrigine :                     Les patients doivent être
                             ASC :  50%                       étroitement surveillés à la
                             Cmax :  46%                      recherche d’une diminution de
                             Cmin :  56%                      l’effet valproate lorsque

Lopinavir/Ritonavir Viatris et

                             Dû à l’induction de la            l’acide valproïque ou le valproate
                             glucuronisation de lamotrigine.   sont co-administrés.

Valproate :  Chez les patients débutant ou arrêtant Lopinavir/Ritonavir Viatris alors qu’ils prennent actuellement la dose d’entretien de lamotrigine : il peut être nécessaire d’augmenter la dose de lamotrigine si Lopinavir/Ritonavir Viatris est ajouté, ou de la diminuer si Lopinavir/Ritonavir Viatris est arrêté ; par conséquent une surveillance du taux plasmatique de lamotrigine doit être réalisée, en particulier avant et pendant les 2 semaines après le début ou l’arrêt de Lopinavir/Ritonavir Viatris, afin de voir un ajustement de la dose de lamotrigine est nécessaire. Chez les patients prenant actuellement Lopinavir/Ritonavir Viatris et débutant lamotrigine : aucun ajustement des doses recommandées pour la titration de lamotrigine ne devrait être nécessaire. Antidépresseurs et anxiolytiques

Trazodone en dose unique Trazodone :                           On ne sait pas si
(Ritonavir, 200 mg 2x/j)      ASC : ↑ 2,4 fois                 Lopinavir/Ritonavir Viatris

entraîne une augmentation similaire

                             Des effets indésirables           de l’exposition à la trazodone.
                             (nausées, sensations              L’association doit être utilisée avec
                             vertigineuses, hypotension et     prudence et une dose plus faible de
                             syncope) ont été observés suite   trazodone doit être envisagée.

à la co-administration de trazodone et de ritonavir. Antifongiques

Kétoconazole et              Kétoconazole, Itraconazole :      Des posologies élevées de
Itraconazole                 les concentrations sériques       kétoconazole et d’itraconazole
                             peuvent être augmentées dû à      (> 200 mg/jour) ne sont pas
                             l’inhibition du CYP3A par         recommandées.

lopinavir/ritonavir.

Médicament co-               Conséquences sur les              Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                       avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Voriconazole                 Voriconazole :                    La co-administration de
                             les concentrations peuvent être   voriconazole et d’une faible dose
                             diminuées.                        de ritonavir (100 mg 2x/j) comme

celle contenue dans les comprimés de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être évitée sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole. Médicaments contre la goutte

Colchicine dose unique       Colchicine :                      L’administration concomitante de
                             ASC : ↑ 3 fois                    Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la
(Ritonavir 200 mg deux       Cmax : ↑ 1,8 fois                 colchicine chez les patients
fois par jour)                                                 présentant une insuffisance rénale
                             En raison de l’inhibition des     et/ou hépatique est contre-indiquée
                             P-gp et/ou du CYP3A4 par le       du fait d’une augmentation
                             ritonavir.                        potentielle des réactions graves

et/ou mettant en jeu le pronostic vital liées à la colchicine telles que la toxicité neuromusculaire (dont rhabdomyolyse) (voir rubriques 4.3 et 4.4). Si le traitement par Lopinavir/Ritonavir Viatris est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine sont recommandées chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la colchicine. Antihistaminiques

Astémizole                   Les concentrations sériques       L’administration concomitante de
Terfénadine                  peuvent être augmentées dû à      Lopinavir/Ritonavir Viatris et
                             l’inhibition du CYP3A par         d’astémizole et de terfénadine est
                             lopinavir/ritonavir.              contre-indiquée en raison d’une

augmentation du risque d’arythmies graves induites par ces médicaments (voir rubrique 4.3).

Médicament co-             Conséquences sur les             Recommandation clinique
administré par classe      concentrations des               concernant la co-administration
thérapeutique              médicaments                      avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Anti-infectieux

Acide fusidique            Acide fusidique :                L’administration concomitante de
                           Augmentation des                 Lopinavir/Ritonavir Viatris avec
                           concentrations due à             l’acide fusidique est contre-
                           l’inhibition des CYP3A par       indiquée lorsque l’acide fusidique
                           lopinavir/ritonavir.             est utilisé dans des indications

dermatologiques du fait de l’augmentation du risque d’effets indésirables liés à l’acide fusidique, notamment rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3). Dans le cas d’infections ostéo-articulaires où la co-administration ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite des effets indésirables musculaires est fortement recommandée (voir rubrique 4.4). Antimycobactériens

Bédaquiline                Bédaquiline:                     En raison du risque d'effets
(dose unique)              ASC: ↑ 22%                       indésirables liés à la bédaquiline,
                           Cmax: ↔                          l’association de la bédaquiline et de
(Lopinavir/ritonavir                                        Lopinavir/Ritonavir Viatris doit
400/100 mg 2x/j, doses     Un effet plus prononcé sur       être évitée. Cependant, si le
multiples)                 l’exposition plasmatique à la    bénéfice l’emporte sur le risque, la
                           bédaquiline peut être observé    coadministration de bédaquiline et
                           lors d’une co-administration     de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit
                           prolongée avec le                être réalisée avec prudence. Une
                           lopinavir/ritonavir.             surveillance plus fréquente de

l’électrocardiogramme et une

                           Inhibition du CYP3A4             surveillance des transaminases sont
                           probablement due au              recommandées (voir rubrique 4.4 et
                           lopinavir/ritonavir.             se référer au RCP de la

bédaquiline).

Délamanide (100 mg 2x/j)   Délamanide :                     En raison du risque d’allongement
                           ASC: ↑ 22%                       de l’intervalle QTc associé au DM-
(Lopinavir/ritonavir                                        6705, si une administration
400/100 mg 2x/j)           DM-6705 (métabolite actif du     concomitante de délamanide avec
                           délamanide) :                    Lopinavir/Ritonavir Viatris est
                           ASC : ↑ 30%                      considérée comme nécessaire, il est

recommandé d’effectuer une

                           Un effet plus prononcé sur       surveillance très fréquente par ECG
                           l’exposition plasmatique au      pendant toute la période de
                           DM-6705 peut être observé lors   traitement par délamanide (voir
                           d’une co-administration          rubrique 4.4 et se reporter au RCP
                           prolongée avec le                du délamanide).

lopinavir/ritonavir.

Médicament co-            Conséquences sur les           Recommandation clinique
administré par classe     concentrations des             concernant la co-administration
thérapeutique             médicaments                    avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Rifabutine, 150 mg 1x/j   Rifabutine (molécule-mère et   Lorsque la rifabutine est
                          métabolite actif               administrée avec
                          25-O-désacétyl) :              Lopinavir/Ritonavir Viatris, une
                          ASC : ↑ 5,7 fois               dose de rifabutine de 150 mg
                          Cmax : ↑ 3,5 fois              administrée 3 fois par semaine à

jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l’uvéite, est nécessaire du fait de l’augmentation attendue de l’exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il convient de noter que la posologie de 150 mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l’échec du traitement. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Médicament co-          Conséquences sur les              Recommandation clinique
administré par classe   concentrations des                concernant la co-administration
thérapeutique           médicaments                       avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Rifampicine             Lopinavir :                       La co-administration de
                        des diminutions importantes       Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la
                        des concentrations de lopinavir   rifampicine n’est pas recommandée
                        peuvent être observées dû à       car les diminutions importantes des
                        l’induction du CYP3A par la       concentrations plasmatiques de
                        rifampicine.                      lopinavir peuvent diminuer

significativement son efficacité thérapeutique. Une adaptation posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris à 400 mg/400 mg (c’est-à- dire Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) deux fois par jour a permis de compenser l’effet inducteur sur le CYP 3A4 de la rifampicine. Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par conséquent cette co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit jugée strictement nécessaire. Si la co- administration ne peut être évitée, l’augmentation de posologie de Lopinavir/Ritonavir Viatris à 400 mg/400 mg deux fois par jour associée à la rifampicine doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des concentrations plasmatiques. La posologie de Lopinavir/Ritonavir Viatris doit être augmentée progressivement après que le traitement par la rifampicine a été instauré (voir rubrique 4.4). Antipsychotiques

Lurasidone              Augmentation attendue des         L’administration concomitante
                        concentrations de lurasidone      avec la lurasidone est contre-
                        due à l’inhibition des CYP3A      indiquée (voir rubrique 4.3).

par lopinavir/ritonavir.

Médicament co-          Conséquences sur les             Recommandation clinique
administré par classe   concentrations des               concernant la co-administration
thérapeutique           médicaments                      avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Pimozide                Augmentation attendue des        L’administration concomitante de
                        concentrations de pimozide due   Lopinavir/Ritonavir Viatris et de
                        à l’inhibition des CYP3A par     pimozide est contre-indiquée car
                        lopinavir/ritonavir.             elle peut augmenter le risque

d’anomalies hématologiques graves ou d’autres effets indésirables graves induits par ce médicament (voir rubrique 4.3).

Quétiapine              Augmentation attendue des        L’administration concomitante de
                        concentrations de quétiapine     Lopinavir/Ritonavir Viatris et de
                        due à l’inhibition des CYP3A     quétiapine est contre-indiquée car
                        par lopinavir/ritonavir.         elle peut augmenter la toxicité liée

à la quétiapine. Benzodiazépines

Midazolam               Midazolam [voie orale] :         Lopinavir/Ritonavir Viatris ne doit
                        ASC : ↑ 13 fois                  pas être co-administré avec le
                        Midazolam [voie parentérale] :   midazolam administré par voie
                        ASC : ↑ 4 fois                   orale (voir rubrique 4.3), tandis que

des précautions doivent être prises

                        dû à l’inhibition du CYP3A par   en cas de co-administration de
                        lopinavir/ritonavir.             Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le

midazolam administré par voie parentérale. Si Lopinavir/Ritonavir Viatris est co-administré avec du midazolam administré par voie parentérale, cela doit être realisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

Médicament co-                Conséquences sur les              Recommandation clinique
administré par classe         concentrations des                concernant la co-administration
thérapeutique                 médicaments                       avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d’action)

Salmétérol                   Salmétérol :                     L’association peut conduire à une
                             Augmentation attendue des        augmentation du risque d’effets
                             concentrations due à             indésirables cardiovasculaires liés
                             l’inhibition des CYP3A par       au salmétérol, notamment un
                             lopinavir/ritonavir.             allongement de l’intervalle QT, des

palpitations et une tachycardie sinusale. De ce fait, l’administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Inhibiteurs des canaux calciques

Félodipine, Nifédipine et    Félodipine, Nifédipine,          Une surveillance clinique de
Nicardipine                  Nicardipine :                    l’efficacité et des effets indésirables

les concentrations peuvent être est recommandée quand ces augmentées dû à l’inhibition du médicaments sont administrés CYP3A par lopinavir/ritonavir. concomitamment à Lopinavir/Ritonavir Viatris. Corticostéroïdes

Dexaméthasone Lopinavir : Une surveillance clinique de les concentrations peuvent être l’efficacité virologique est

diminuées dû à l’induction du recommandée quand ces CYP3A par la dexaméthasone. médicaments sont co-administrés avec Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Médicament co-               Conséquences sur les              Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                       avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Propionate de fluticasone,   Propionate de fluticasone,        Des effets plus importants sont
budésonide, triamcinolone    50 µg 4 fois par jour par voie    attendus lorsque le propionate de
par voies inhalée, nasale    nasale :                          fluticasone est inhalé. Des effets
ou injectable                Concentrations plasmatiques : ↑   systémiques liés à la
                             Taux de cortisol : ↓ 86%          corticothérapie tels qu'un syndrome

de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A comme le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l'administration concomitante de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes, ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s’accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

Avanafil                      Avanafil :                       L’utilisation d’avanafil avec
(Ritonavir, 600 mg 2x/j)      ASC : ↑ 13 fois                  Lopinavir/Ritonavir Viatris est
                              Dû à l’inhibition du CYP3A       contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

par lopinavir/ritonavir.

Médicament co-               Conséquences sur les             Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des               concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                      avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Tadalafil                    Tadalafil :                      Dans le traitement de
                             ASC : ↑ 2 fois                   l’hypertension artérielle
                             Dû à l’inhibition du CYP3A4      pulmonaire :
                             par lopinavir/ritonavir.         La co-administration de
Sildénafil                   Sildénafil :                     Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le
                             ASC : ↑ 11 fois                  sildénafil est contre-indiquée (voir
                             Dû à l’inhibition du CYP3A       rubrique 4.3). La co-administration
                             par lopinavir/ritonavir.         de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec

le tadalafil n’est pas recommandée. Dans le cas de troubles érectiles : Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil à des patients recevant Lopinavir/Ritonavir Viatris, avec une surveillance accrue des effets indésirables dont hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée (voir rubrique 4.4). En cas de co-administration avec Lopinavir/Ritonavir Viatris, les doses de sildénafil ne doivent jamais dépasser 25 mg par 48 heures et celles de tadalafil ne doivent jamais dépasser 10 mg par 72 heures.

Vardénafil                     Vardénafil :                   L’utilisation de vardénafil avec
                               ASC : ↑ 49 fois                Lopinavir/Ritonavir Viatris est
                               Dû à l’inhibition du CYP3A     contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

par lopinavir/ritonavir. Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Dihydroergotamine,             Les concentrations sériques    L’administration concomitante de
ergonovine, ergotamine,        peuvent être augmentées dû à   Lopinavir/Ritonavir Viatris et
méthylergonovine               l’inhibition du CYP3A par      d’alcaloïdes de l’ergot de seigle est
                               lopinavir/ritonavir.           contre-indiquée car elle peut

entraîner une toxicité aiguë des alcaloïdes de l’ergot de seigle, dont vasospasmes et ischémie (voir rubrique 4.3). Agent de motilité gastro-intestinale

Cisapride                      Les concentrations sériques    L’administration concomitante de
                               peuvent être augmentées dû à   Lopinavir/Ritonavir Viatris et de
                               l’inhibition du CYP3A par      cisapride est contre-indiquée car
                               lopinavir/ritonavir.           elle peut augmenter le risque

d’arythmies graves induites par ce médicament (voir rubrique 4.3).

Médicament co-             Conséquences sur les               Recommandation clinique
administré par classe      concentrations des                 concernant la co-administration
thérapeutique              médicaments                        avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Antiviraux anti-VHC à action directe

Elbasvir/grazoprévir         Elbasvir :                       L’administration concomitante
(50/200 mg 1x/j)             ASC : ↑2,71 fois                 d’elbasvir/grazoprévir et de
                             Cmax : ↑1,87 fois                Lopinavir/Ritonavir Viatris est
                             C24 : ↑3,58 fois                 contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Grazoprévir : ASC : ↑11,86 fois Cmax : ↑6,31 fois C24 : ↑20,70 fois

(combinaisons de mécanismes incluant l’inhibition du CYP3A)

Lopinavir : ↔

Glécaprévir/pibrentasvir   Les concentrations sériques        L’administration concomitante de
                           peuvent être augmentées dû à       glécaprévir/pibrentasvir avec
                           l’inhibition de la                 Lopinavir/Ritonavir Viatris n’est
                           P-glycoprotéine, de la BCRP et     pas recommandée du fait du risque
                           de l’OATP1B par                    augmenté d’élévations des ALAT
                           lopinavir/ritonavir.               associées à l’augmentation

d’exposition du glécaprévir.

Sofosbuvir/velpatasvir/    Les concentrations sériques de     Il n’est pas recommandé de co
voxilaprévir               sofosbuvir, velpatasvir et         administrer Lopinavir/Ritonavir
                           voxilaprévir peuvent être          Viatris avec
                           augmentées en raison de            sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.

l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B1/3 par lopinavir/ritonavir. Cependant, seule l’augmentation de l’exposition au voxilaprévir est considérée comme cliniquement pertinente.

Médicament co-               Conséquences sur les              Recommandation clinique
administré par classe        concentrations des                concernant la co-administration
thérapeutique                médicaments                       avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Médicaments à base de plantes

Millepertuis                Lopinavir :                        Les préparations à base de plantes
(Hypericum perforatum)      les concentrations peuvent être    contenant du millepertuis ne
                            diminuées dû à l’induction du      doivent pas être associées à du
                            CYP3A par des préparations à       lopinavir et du ritonavir. Si un
                            base de plantes contenant du       patient prend déjà du millepertuis,
                            millepertuis.                      la prise du millepertuis doit être

arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Lopinavir/Ritonavir Viatris peut être nécessaire. L’effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3). En conséquence, Lopinavir/Ritonavir Viatris peut être administré en toute sécurité, 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis. Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Sirolimus      Ciclosporine, Sirolimus           Il est recommandé de surveiller
(rapamycine) et              (rapamycine), Tacrolimus :        plus fréquemment les
Tacrolimus                   les concentrations peuvent être   concentrations thérapeutiques
                             augmentées dû à l’inhibition du   jusqu’à ce que les concentrations
                             CYP3A par lopinavir/ritonavir.    plasmatiques de ces médicaments

soient stabilisées. Hypolipémiants

Lovastatine et               Lovastatine, Simvastatine :       Les augmentations des
Simvastatine                 les concentrations plasmatiques   concentrations plasmatiques des
                             peuvent être fortement            inhibiteurs de l’HMG-CoA
                             augmentées dû à l’inhibition du   réductase pouvant provoquer des
                             CYP3A par lopinavir/ritonavir.    myopathies voire des

rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec Lopinavir/Ritonavir Viatris est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament co-              Conséquences sur les               Recommandation clinique
administré par classe       concentrations des                 concernant la co-administration
thérapeutique               médicaments                        avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Agents modifiant les lipides

Lomitapide                   Les inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante de
                             augmentent l’exposition au        lomitapide avec
                             lomitapide, les inhibiteurs       Lopinavir/Ritonavir Viatris est
                             puissants induisant une           contre-indiquée (voir le Résumé
                             augmentation de l’exposition      des Caractéristiques du Produit de
                             d’un facteur 27 environ.          lomitapide) (voir rubrique 4.3).

Augmentation attendue des concentrations de lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Atorvastatine                Atorvastatine :                   L’association de
                             ASC : ↑ 5,9 fois                  Lopinavir/Ritonavir Viatris avec
                             Cmax : ↑ 4,7 fois                 l’atorvastatine n’est pas
                             Dû à l’inhibition du CYP3A        recommandée. Si l’utilisation de
                             par lopinavir/ritonavir.          l’atorvastatine est considérée

comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j   Rosuvastatine :                    La prudence est recommandée et
                            ASC : ↑ 2 fois                     des réductions posologiques
                            Cmax : ↑ 5 fois                    doivent être envisagées en cas de
                            Bien que la rosuvastatine soit     co-administration de
                            faiblement métabolisée par le      Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la
                            CYP3A4, une augmentation de        rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

ses concentrations plasmatiques a été observée. Le mécanisme de cette interaction pourrait résulter de l’inhibition de transporteurs protéiques.

Fluvastatine ou             Fluvastatine, Pravastatine :       Si un traitement avec un inhibiteur
Pravastatine                Aucune interaction                 de l’HMG-CoA réductase est
                            cliniquement pertinente n’est      indiqué, la fluvastatine ou la
                            attendue.                          pravastatine sont recommandées.

La pravastatine n’est pas métabolisée par le CYP450. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9. Opioïdes

Buprénorphine, 16 mg 1x/j Buprénorphine : ↔ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Méthadone Méthadone : ↓ La surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.

Médicament co-                 Conséquences sur les                Recommandation clinique
administré par classe          concentrations des                  concernant la co-administration
thérapeutique                  médicaments                         avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Contraceptifs oraux

Ethinylestradiol Ethinyestradiol : ↓ En cas d'association de Lopinavir/Ritonavir Viatris et de contraceptifs contenant de l'éthinyl- estradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par exemple orale ou patch), des méthodes contraceptives additionnelles doivent être utilisées. Sevrage tabagique

Bupropion                      Bupropion et son métabolite         Si la co-administration de
                               actif, hydroxybupropion :           Lopinavir/Ritonavir Viatris avec du
                               ASC et Cmax ↓ ~50%.                 bupropion est inévitable, elle doit
                               Cet effet peut être dû à            être réalisée sous étroite
                               l’induction du métabolisme du       surveillance clinique de l’efficacité
                               bupropion.                          du bupropion, sans dépasser les

doses recommandées, malgré l’induction métabolique constatée. Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne

Lévothyroxine                  Des cas post-commercialisation      La thyréostimuline (TSH) doit être
                               ont été rapportés indiquant une     surveillée chez les patients traités
                               interaction potentielle entre les   par la lévothyroxine au moins le
                               produits contenant du ritonavir     premier mois après le début et/ou la
                               et la lévothyroxine.                fin du traitement par

lopinavir/ritonavir. Agents vasodilatateurs

Bosentan                       Lopinavir – ritonavir :             Des précautions d’emploi doivent
                               Les concentrations                  être observées lors de
                               plasmatiques de                     l’administration de
                               lopinavir/ritonavir peuvent         Lopinavir/Ritonavir Viatris avec le
                               diminuer du fait de l’induction     bosentan.

du CYP3A4 par le bosentan. Lorsque Lopinavir/Ritonavir

                               Bosentan :                          Viatris est administré de manière
                               ASC : ↑ 5 fois                      concomitante avec le bosentan,
                               Cmax : ↑ 6 fois                     l’efficacité du traitement de
                               Augmentation initiale de la Cmin    l’infection par le VIH doit être
                               de bosentan d’environ 48 fois       surveillée et les signes de toxicité
                               due à l’inhibition du CYP3A4        du bosentan doivent être
                               par lopinavir/ritonavir.            attentivement recherchés chez les

patients, particulièrement pendant la première semaine de co- administration.

Riociguat                      Les concentrations sériques         La co-administration de riociguat et
                               peuvent être augmentées en          de Lopinavir/Ritonavir Viatris n’est
                               raison de l’inhibition du           pas recommandée (voir
                               CYP3A et de la P-pg par             rubrique 4.4 et se reporter au RCP
                               lopinavir/ritonavir.                du riociguat).

 Médicament co-                 Conséquences sur les                Recommandation clinique
 administré par classe          concentrations des                  concernant la co-administration
 thérapeutique                  médicaments                         avec Lopinavir/Ritonavir Viatris

Modification des moyennes géométriques (%) de l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction Autres médicaments En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le foetus.

Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1000 au cours du premier trimestre.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à l’association lopinavir/ritonavir n'a été rapportée chez plus de 1000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

Les effets de lopinavir/ritonavir sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.8).

L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec l’association lopinavir/ritonavir est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’association lopinavir/ritonavir. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. L’association lopinavir/ritonavir étant fortement liée aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10

Mécanisme d’action

Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Activité antivirale in vitro

L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50% de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.

Résistance

Sélection de résistance in vitro Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à

l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à l’association lopinavir/ritonavir et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec un ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir.

Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.

Activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par l’association lopinavir/ritonavir, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec l’association lopinavir/ritonavir, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale  400 copies/ml a été observée chez 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir,  à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux

positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni à l’association lopinavir/ritonavir ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas l’association lopinavir/ritonavir.

Résistance croisée

Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitrement par l’association lopinavir/ritonavir chez les patients prétraités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de lopinavir/ritonavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.

Résultats cliniques

Les effets de l’association lopinavir/ritonavir (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+), ont été étudiés au cours d’études cliniques contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.

Chez l’adulte Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml).

Tableau 1

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863

                                        lopinavir/ritonavir (N = 326)        nelfinavir (N = 327)
 Charge virale < 400 copies/ml*                      75%                             63%
 Charge virale < 50 copies/ml*†                      67%                             52%
 Augmentation moyenne du taux                        207                              195

de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) * analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique † p< 0,001

Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont

pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43%) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0%) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.

L’étude M05-730 était une étude randomisée en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour par rapport à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir DF et l’emtricitabine, chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l’interaction pharmacocinétique entre l’association lopinavir/ritonavir et le ténofovir (voir rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d’autres médicaments antirétroviraux sont associés à l’association lopinavir/ritonavir. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou l’association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l’étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l’administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC à 95%)) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12% à la semaine 48. L’âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75% étaient de type Caucasien et 78% des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et celle de la charge virale de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml).

Tableau 2

Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml) à la semaine 48 et à la semaine 96

                                 Semaine 48                             Semaine 96
                     Une fois   Deux fois      Différence Une fois      Deux fois   Différence
                     par jour   par jour      [IC à 95%] par jour       par jour   [IC à 95%]
 Patients n’ayant     257/333     251/331         1,3%        216/333    229/331      -4,3%
 pas terminé          (77,2%)     (75,8%)      [-5,1 ; 7,8]   (64,9%)    (69,2%)   [-11,5 ; 2,8]

l’étude = échec

 Données              257/295       250/280          -2,2%        216/247       229/248         -4,9%
 observées            (87,1%)       (89,3%)       [-7,4 ; 3,1]    (87,4%)       (92,3%)      [-10,2 ; 0,4]
 Augmentation           186           198                           238           254

moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n’a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l’étude.

Une réponse virologique prolongée à l’association lopinavir/ritonavir (associée à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par l’association lopinavir/ritonavir au cours de l’étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par

jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à l’association lopinavir/ritonavir à la dose de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, 16 d’entre eux (16 %) en raison d'effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).

Tableau 3

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720 Lopinavir/ritonavir (N = 100)

 Charge virale < 400 copies/ml                                               61%
 Charge virale < 50 copies/ml                                                59%
 Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+                              501

par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.

Patients prétraités par des antirétroviraux

L’étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antirétrovirale de l’administration en une prise par jour et deux prises par jour du lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un traitement antiviral en cours. Les patients n’avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour (n=300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n=299). Les patients avaient reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l’étude était une population peu exposée aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de la protéase au préalable et environ 80% des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L’âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à 73 ans) ; 51% étaient de type Caucasien et 66% des hommes. A l’inclusion, la valeur moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 254 cellules/mm3 (de 4 à 952 cellules/mm3) et celle de la charge virale était de 4,3 log10 copies/ml (de 1,7 à 6,6 log10 copies/ml). Environ 85% des patients avaient une charge virale < 100 000 copies/ml.

Tableau 4

Réponse virologique des sujets de l’étude 802 à la semaine 48

Une fois par jour Deux fois par jour Différence [IC à 95%]

Patients n’ayant pas 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2% [-4,8 ; 11,1] terminé l’étude = échec

 Données observées             171/225 (76,0%)           161/233 (72,2%)        3,8% [-4,3 ; 11,9]
 Augmentation                        135                       122

moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8%) patients ont

présenté de nouvelles mutations primaires à l’inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) comme 12/77 (16%) patients dans le groupe « deux fois par jour ».

Chez l’enfant L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de l’association lopinavir/ritonavir dont 44% des patients étaient naïfs et 56% prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m2 de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ml.

Tableau 5

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940

                                               Patients naïfs            Patients pré-traités
                                       d’antirétroviraux (N = 44)             (N = 56)
 Charge virale < 400 copies/ml                      84%                         75%
 Augmentation moyenne du taux                       404                          284

de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

L’étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert qui a évalué le profil pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration en deux prises par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant administrées en fonction du poids, dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux chez des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles s’ils étaient âgés de moins de 18 ans, d’un poids ≥ 15 kg, sous traitement par association d’antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/mL depuis au moins 24 semaines et capables d’avaler des comprimés. A la semaine 48, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration chez l’enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l’adulte et chez l’enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de patients avec un rebond virologique confirmé ≥ 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12 %) que chez les patients recevant la dose en deux prises par jour (8 %, p = 0,19), principalement en raison d’une plus faible observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques entre ces deux schémas d’administration renforcent les données d’efficacité en faveur d’une administration en deux prises par jour (voir rubrique 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de l’association lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois

inférieure à celle du ritonavir. L’activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption

Plusieurs doses de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen  SD (Cmax) de lopinavir de 12,3  5,4 g/ml, atteint approximativement 4 heures après l’administration. A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1  5,7 g /ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2  60,5 g•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale

Une administration d'une dose unique de comprimés de lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56% de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la Cmax ni de l'ASCinf par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent les comprimés de lopinavir/ritonavir peuvent être administrés au cours ou en dehors des repas. Les comprimés de lopinavir/ritonavir ont également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison aux capsules molles de lopinavir/ritonavir.

Distribution

A l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99%. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l’-1GPA. A l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au 14C a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir était due à la molécule-mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Elimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C lopinavir /ritonavir, environ 10,4  2,3% et 82,6  2,5% de la dose administrée de 14C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de l’association lopinavir/ritonavir à une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. L’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir, DF en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L’administration répétée de lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d’alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyenne du lopinavir de 14,8 + 3,5 µg/ml, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (Crés) moyenne à l’équilibre avant la prise du matin était de 5,5 + 5,4 µg/ml. L’ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 + 89,7 µgμ•h/ml.

En comparaison avec l’administration en deux prises par jour, l’administration en une prise par jour est associée à une diminution d’environ 50% des Cmin et Crés.

Populations particulières

Population pédiatrique Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La pharmacocinétique de la solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour et 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de 72,6  31,1 gh/ml, 8,2  2,9 µg/mL et 3,4  2,1 g/ml, après une posologie de solution buvable de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8  36,9 gh/ml, 10,0  3,3 µg/mL et 3,6  3,5 g/ml, après une posologie de solution buvable à 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine (n = 12). Le régime à deux prises par jourde 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

Sexe, race et âge La pharmacocinétique de l’association lopinavir/ritonavir n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.

Grossesse et postpartum Dans une étude de pharmacocinétique en ouvert, 12 femmes enceintes infectées par le VIH qui étaient à moins de 20 semaines de grossesse et initialement sous traitement par association d’antirétroviraux ont reçu l’association lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (deux comprimés à 200/50 mg) deux fois par jour jusqu’à 30 semaines de grossesse. À 30 semaines de grossesse, la posologie a été augmentée à 500/125 mg (deux comprimés à 200/50 mg plus un comprimé à 100/25 mg) deux fois par jour jusqu’à 2 semaines après l’accouchement. Les concentrations plasmatiques de lopinavir ont été mesurées sur 4 périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre (20-24 semaines de grossesse), du troisième trimestre avant l’augmentation de la posologie (30 semaines de grossesse), du troisième trimestre après l’augmentation de la posologie (32 semaines de grossesse) et 8 semaines après l’accouchement. L’augmentation de la posologie n’a pas entraîné d’augmentation significative de la concentration plasmatique de lopinavir.

Dans une autre étude de pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes infectées par le VIH ont reçu pendant la grossesse 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux débuté avant la conception. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l’administration des doses (pré-doses) et à plusieurs reprises sur une période de 12 heures au trimestre 2 et au trimestre 3, à la naissance et 4 à 6 semaines après l’accouchement (chez les femmes qui ont continué le traitement après l’accouchement) pour une analyse pharmacocinétique des concentrations plasmatiques des fractions totale et libre de lopinavir.

Les données pharmacocinétiques chez les femmes enceintes infectées par le VIH-1 ayant reçu des comprimés à 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour sont présentées dans le tableau 6 (voir rubrique 4.2).

Tableau 6

Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) à l’état d’équilibre du lopinavir chez les femmes enceintes infectées par le VIH Paramètres 2ème trimestre n = 17* 3ème trimestre n = 23 Postpartum n = 17** pharmacocinétiques

    ASC0-12 μgh/mL              68,7 (20,6)            61,3 (22,7)          94,3 (30,3)
            Cmax                  7,9 (21,1)             7,5 (18,7)           9,8 (24,3)
     Cpré-doses μg /mL            4,7 (25,2)             4,3 (39,0)           6,5 (40,4)

* n = 18 pour Cmax ** n = 16 pour Cpré-doses

Insuffisance rénale La pharmacocinétique de l’association lopinavir/ritonavir n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30% des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est attendu (voir rubrique 4.2).

Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d’exposition ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’homme ; les reins n’ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures

représentait approximativement 50% de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique.

La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Chez le rat, une embryofœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.

Des études de carcinogénèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme.

Des études de carcinogénèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

Sans objet.

2 ans

Flacon de PEHD : utiliser dans les 120 jours après la première ouverture.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, comprimés pelliculés Plaquette thermoformée en OPA/Al/PVC-aluminium. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 60 (2 emballages de 30 ou 2 emballages de 30 x 1 unidose) comprimés pelliculés.

Flacon de PEHD muni d’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène à revêtement en aluminium pour scellage par induction et déshydratant. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, comprimés pelliculés Plaquette thermoformée en OPA/Al/PVC-aluminium. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 120 (4 emballages de 30 ou 4 emballages de 30 x 1 unidose) ou 360 (12 emballages de 30) comprimés pelliculés.

Flacon de PEHD muni d’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène à revêtement en aluminium pour scellage par induction et déshydratant. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 1 flacon de 120 comprimés pelliculés.
• Conditionnement multiple contenant 360 (3 flacons de 120) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

EU/1/15/1067/001 EU/1/15/1067/002 EU/1/15/1067/003 EU/1/15/1067/004 EU/1/15/1067/005 EU/1/15/1067/006 EU/1/15/1067/007 EU/1/15/1067/008

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 Janvier 2016. Date du dernier renouvellement : 16 Novembre 2020

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.