Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Étant donné qu’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. contient de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus avec les agents utilisés séparément.

Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments est faible.

Utilisation concomitante non recommandée

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine : La co-administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale : L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L’utilisation d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Autres interactions

Les interactions entre emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 2 : Interactions entre les composants individuels d’emtricitabine/tenofovir disoproxil et d’autres médicaments

       Médicament par classes            Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
          thérapeutiques                        de médicament                    co-administration
                                       Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                        de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                        intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                 si disponibles                  disoproxil 245 mg)

(mécanisme) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase

 Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir        Atazanavir:                        Aucune adaptation de la posologie
 disoproxil                            ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)            n’est recommandée. L’exposition
 (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg       Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)           accrue au ténofovir pourrait
 q.d.)                                 Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)          potentialiser les effets indésirables

du ténofovir, dont les troubles

                                       Ténofovir:                         rénaux. La fonction rénale doit
                                       ASC: ↑ 37%                         être étroitement surveillée
                                       Cmax: ↑ 34%                        (voir rubrique 4.4).

Cmin: ↑ 29%

 Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine    Interaction non étudiée.
 Darunavir/Ritonavir/Ténofovir         Darunavir:                         Aucune adaptation de la posologie
 disoproxil                            ASC: ↔                             n’est recommandée. L’exposition
 (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg       Cmin: ↔                            accrue au ténofovir pourrait
 q.d.)                                                                    potentialiser les effets indésirables
                                       Ténofovir:                         du ténofovir, dont les troubles
                                       ASC: ↑ 22%                         rénaux. La fonction rénale doit
                                       Cmin: ↑ 37%                        être étroitement surveillée
 Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine     Interaction non étudiée.           (voir rubrique 4.4).
 Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir         Lopinavir/Ritonavir:               Aucune adaptation de la posologie
 disoproxil                            ASC: ↔                             n’est recommandée. L’exposition
 (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg   Cmax: ↔                            accrue au ténofovir pourrait
 q.d.)                                 Cmin: ↔                            potentialiser les effets indésirables

du ténofovir, dont les troubles

                                       Ténofovir:                         rénaux. La fonction rénale doit
                                       ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)           être étroitement surveillée
                                       Cmax: ↔                            (voir rubrique 4.4).

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée. INTI

      Médicament par classes            Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                        de médicament                    co-administration
                                      Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                       de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                       intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                si disponibles                  disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Didanosine/Ténofovir disoproxil      La co-administration du ténofovir   La co-administration
                                     disoproxil avec la didanosine a     d’Emtricitabine/Tenofovir
                                     entraîné une augmentation de 40 à   disoproxil Krka d.d. avec la
                                     60% de l’exposition systémique de   didanosine n’est pas recommandée
                                     la didanosine.                      (voir rubrique 4.4).

Une exposition systémique accrue à la didanosine peut augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la co-administration d’un plus faible dosage de didanosine (250 mg) avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux

Didanosine/Emtricitabine Interaction non étudiée. élevés d’échec virologique.

Lamivudine/Ténofovir disoproxil      Lamivudine:                         La lamivudine et
                                     ASC: ↓ 3 % (↓ 8 % à ↑ 15)           l’Emtricitabine/Tenofovir
                                     Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 à ↓ 12)          disoproxil Krka d.d. ne doivent
                                     Cmin: NC                            pas être co-administrés (voir

rubrique 4.4). Ténofovir: ASC: ↓ 4 % (↓ 15 à ↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 à ↑ 108) Cmin: NC

Éfavirenz/Ténofovir disoproxil       Éfavirenz:                          Aucune adaptation de la posologie
                                     ASC: ↓ 4 % (↓ 7 à ↓ 1)              de l’éfavirenz n’est nécessaire.

Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 2) Cmin: NC

Ténofovir: ASC: ↓ 1 % (↓ 8 à ↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 à ↑ 22) Cmin: NC ANTI-INFECTIEUX Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite B (VHB)

      Médicament par classes             Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                          de médicament                   co-administration
                                       Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                        de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                        intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                  si disponibles                 disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Adéfovir dipivoxil/Ténofovir           Adéfovir dipivoxil:                L’adéfovir dipivoxil et
disoproxil                             ASC: ↓ 11 % (↓ 14 à ↓ 7)           Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
                                       Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 0)           Krka d.d. ne doivent pas être co-
                                       Cmin: NC                           administrés (voir rubrique 4.4).

Ténofovir: ASC: ↓ 2 % (↓ 5 à ↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 à ↑ 6) Cmin: NC Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)

Lédipasvir/Sofosbuvir                  Lédipasvir:                        L’augmentation des concentrations
(90 mg/400 mg q.d.) +                  ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121)          plasmatiques de ténofovir résultant
Atazanavir/Ritonavir                   Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84)          de la co-administration de
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +            Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150)        ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil                                        lédipasvir/sofosbuvir et
(200 mg/245 mg q.d.)1                  Sofosbuvir:                        d’atazanavir/ritonavir peut
                                       ASC: ↔                             augmenter les effets indésirables
                                       Cmax: ↔                            associés au ténofovir disoproxil, y

compris les troubles rénaux. La

                                       GS-3310072:                        sécurité d’emploi du ténofovir
                                       ASC: ↔                             disoproxil utilisé avec
                                       Cmax: ↔                            lédipasvir/sofosbuvir et un
                                       Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49)          potentialisateur pharmacocinétique

(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a

Atazanavir: pas été établie. ASC: ↔

                                       Cmax: ↔                            Cette association doit être utilisée
                                       Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)          avec précaution, en assurant une

surveillance fréquente de la

                                       Ritonavir:                         fonction rénale, lorsqu’il n’existe
                                       ASC: ↔                             aucune autre alternative
                                       Cmax: ↔                            thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)

Lédipasvir/Sofosbuvir                  Lédipasvir:                        L’augmentation des concentrations
(90 mg/400 mg q.d.) +                  ASC: ↔                             plasmatiques de ténofovir résultant
Darunavir/Ritonavir                    Cmax: ↔                            de la co-administration de
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +            Cmin: ↔                            ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil                                        lédipasvir/sofosbuvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)1                  Sofosbuvir:                        darunavir/ritonavir peut augmenter
                                       ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)           les effets indésirables associés au
                                       Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25)          ténofovir disoproxil, y compris les

troubles rénaux. La sécurité

                                       GS-3310072:                        d’emploi du ténofovir disoproxil
                                       ASC: ↔                             utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir
                                       Cmax: ↔                            et un potentialisateur
                                       Cmin: ↔                            pharmacocinétique (p. ex.,

     Médicament par classes           Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
        thérapeutiques                       de médicament                    co-administration
                                    Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                     de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                     intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                              si disponibles                  disoproxil 245 mg)

(mécanisme) ritonavir ou cobicistat) n’a pas été

Darunavir: établie. ASC: ↔

                                    Cmax: ↔                            Cette association doit être utilisée
                                    Cmin: ↔                            avec précaution, en assurant une

surveillance fréquente de la

                                    Ritonavir:                         fonction rénale, lorsqu’il n’existe
                                    ASC: ↔                             aucune autre alternative
                                    Cmax: ↔                            thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)

Lédipasvir/Sofosbuvir               Lédipasvir:                        Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) +               ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)           n’est recommandée. L’exposition
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir   Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)          accrue au ténofovir pourrait
disoproxil                          Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24)          potentialiser les effets indésirables
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)                                            associés au ténofovir disoproxil, y
                                    Sofosbuvir:                        compris les troubles rénaux.
                                    ASC: ↔                             La fonction rénale doit être
                                    Cmax: ↔                            étroitement surveillée (voir

rubrique 4.4). GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)

     Médicament par classes            Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
        thérapeutiques                        de médicament                    co-administration
                                     Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                      de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                      intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                               si disponibles                  disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Lédipasvir/Sofosbuvir                Lédipasvir:                        Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) +                ASC: ↔                             n’est recommandée. L’exposition
Emtricitabine/Rilpivirine/           Cmax: ↔                            accrue au ténofovir pourrait
Ténofovir disoproxil                 Cmin: ↔                            potentialiser les effets indésirables
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)                                              associés au ténofovir disoproxil, y
                                     Sofosbuvir:                        compris les troubles rénaux.
                                     ASC: ↔                             La fonction rénale doit être
                                     Cmax: ↔                            étroitement surveillée (voir

rubrique 4.4). GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin : ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110)

Lédipasvir/Sofosbuvir                Sofosbuvir:                        Aucune adaptation de la posologie
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir   ASC: ↔                             n’est recommandée. L’exposition
(50 mg q.d.) +                       Cmax: ↔                            accrue au ténofovir pourrait
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil                                      potentialiser les effets indésirables
(200 mg/245 mg q.d.)                 GS-3310072:                        associés au ténofovir disoproxil, y
                                     ASC: ↔                             compris les troubles rénaux. La
                                     Cmax: ↔                            fonction rénale doit être
                                     Cmin: ↔                            étroitement surveillée (voir

rubrique 4.4). Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Dolutégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 65 % (↑ 59 à ↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 à ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 à ↑ 126)

      Médicament par classes           Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                       de médicament                    co-administration
                                     Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                      de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                      intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                               si disponibles                  disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Sofosbuvir/Velpatasvir               Sofosbuvir:                        L’augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg q.d.) +               ASC: ↔                             plasmatiques de ténofovir résultant
Atazanavir/Ritonavir                 Cmax: ↔                            de la co-administration de
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +                                             ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil   GS-3310072:                        sofosbuvir/velpatasvir et
(200 mg/245 mg q.d.)                 ASC: ↔                             d’atazanavir/ritonavir peut
                                     Cmax: ↔                            augmenter les effets indésirables
                                     Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 à ↑ 49)         associés au ténofovir disoproxil, y

compris les troubles rénaux. La

                                     Velpatasvir:                       sécurité d’emploi du ténofovir
                                     ASC: ↑ 142 % (↑ 123 à ↑ 164)       disoproxil utilisé avec
                                     Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 à ↑ 71)         sofosbuvir/velpatasvir et un
                                     Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 à ↑ 350)      potentialisateur pharmacocinétique

(p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a

Atazanavir: pas été établie. ASC: ↔

                                     Cmax: ↔                            Cette association doit être utilisée
                                     Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 à ↑ 61)         avec précaution, en assurant une

surveillance fréquente de la

Ritonavir: fonction rénale (voir rubrique 4.4). ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 à ↑ 44)

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 à ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 à ↑ 48)

      Médicament par classes           Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                        de médicament                   co-administration
                                     Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                      de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                      intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                si disponibles                 disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Sofosbuvir/Velpatasvir               Sofosbuvir:                        L’augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg q.d.) +               ASC: ↓ 28 % (↓ 34 à ↓ 20)          plasmatiques de ténofovir résultant
Darunavir/Ritonavir                  Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 à ↓ 29)         de la co-administration de
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +                                             ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil   GS-3310072:                        sofosbuvir/velpatasvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)                 ASC: ↔                             darunavir/ritonavir peut augmenter
                                     Cmax: ↔                            les effets indésirables associés au
                                     Cmin: ↔                            ténofovir disoproxil, y compris les

troubles rénaux. La sécurité

                                     Velpatasvir:                       d’emploi du ténofovir disoproxil
                                     ASC: ↔                             utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
                                     Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 à ↓ 11)         et un potentialisateur
                                     Cmin: ↔                            pharmacocinétique (p. ex.,

ritonavir ou cobicistat) n’a pas été

Darunavir: établie. ASC: ↔

                                     Cmax: ↔                            Cette association doit être utilisée
                                     Cmin: ↔                            avec précaution, en assurant une

surveillance fréquente de la

Ritonavir: fonction rénale (voir rubrique 4.4). ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 39 % (↑ 33 à ↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 à ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 à ↑ 59)

      Médicament par classes           Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                        de médicament                   co-administration
                                     Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                      de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                      intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                si disponibles                 disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Sofosbuvir/Velpatasvir               Sofosbuvir:                        L’augmentation des concentrations
(400 mg/100 mg q.d.) +               ASC: ↓ 29 % (↓ 36 à ↓ 22)          plasmatiques de ténofovir résultant
Lopinavir/Ritonavir                  Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 à ↓ 29)         de la co-administration de
(800 mg/200 mg q.d.) +                                                  ténofovir disoproxil, de
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil   GS-3310072:                        sofosbuvir/velpatasvir et de
(200 mg/245 mg q.d.)                 ASC: ↔                             lopinavir/ritonavir peut augmenter
                                     Cmax: ↔                            les effets indésirables associés au
                                     Cmin: ↔                            ténofovir disoproxil, y compris les

troubles rénaux. La sécurité

                                     Velpatasvir:                       d’emploi du ténofovir disoproxil
                                     ASC: ↔                             utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir
                                     Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 à ↓ 17)         et un potentialisateur
                                     Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 à ↑ 85)         pharmacocinétique (p. ex.,

ritonavir ou cobicistat) n’a pas été

Lopinavir: établie. ASC: ↔

                                     Cmax: ↔                            Cette association doit être utilisée
                                     Cmin: ↔                            avec précaution, en assurant une

surveillance fréquente de la

Ritonavir: fonction rénale (voir rubrique 4.4). ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 à ↑ 57) Cmin: ↔

      Médicament par classes           Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                       de médicament                    co-administration
                                     Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                      de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                      intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                               si disponibles                  disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Sofosbuvir/Velpatasvir               Sofosbuvir:                        Aucune adaptation de la posologie
(400 mg/100 mg q.d.) +               ASC: ↔                             n’est recommandée. L’exposition
Raltégravir                          Cmax: ↔                            accrue au ténofovir pourrait
(400 mg b.i.d) +                                                        potentialiser les effets indésirables
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil   GS-3310072:                        associés au ténofovir disoproxil, y
(200 mg/245 mg q.d.)                 ASC: ↔                             compris les troubles rénaux. La
                                     Cmax: ↔                            fonction rénale doit être
                                     Cmin: ↔                            étroitement surveillée (voir

rubrique 4.4). Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Raltégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 à ↑ 48)

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 à ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 à ↑ 79)

Sofosbuvir/Velpatasvir               Sofosbuvir:                        L’administration concomitante de
(400 mg/100 mg q.d.) +               ASC: ↔                             sofosbuvir/velpatasvir et
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir    Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ 67)         d’éfavirenz pourrait diminuer la
disoproxil                                                              concentration plasmatique de
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)          GS-3310072:                        velpatasvir. La co-administration
                                     ASC: ↔                             de sofosbuvir/velpatasvir avec des
                                     Cmax: ↔                            associations contenant de
                                     Cmin: ↔                            l’éfavirenz n’est pas

recommandée. Velpatasvir: ASC: ↓ 53 % (↓ 61 à ↓ 43) Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48)

Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 81 % (↑ 68 à ↑ 94) Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 à ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 à ↑ 143)

      Médicament par classes            Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                        de médicament                    co-administration
                                      Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                       de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                       intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                si disponibles                  disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Sofosbuvir/Velpatasvir                Sofosbuvir:                        Aucune adaptation de la posologie
(400 mg/100 mg q.d.) +                ASC: ↔                             n’est recommandée. L’exposition
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir   Cmax: ↔                            accrue au ténofovir pourrait
disoproxil                                                               potentialiser les effets indésirables
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)            GS-3310072:                        associés au ténofovir disoproxil, y
                                      ASC: ↔                             compris les troubles rénaux. La
                                      Cmax: ↔                            fonction rénale doit être
                                      Cmin: ↔                            étroitement surveillée (voir

rubrique 4.4). Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↑ 40 % (↑ 34 to ↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 to ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 to ↑ 92)

     Médicament par classes           Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
        thérapeutiques                        de médicament                   co-administration
                                    Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                     de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                     intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                               si disponibles                 disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Sofosbuvir/Velpatasvir/             Sofosbuvir :                       L’augmentation des concentrations
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/        ASC : ↔                            plasmatiques de ténofovir résultant
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir    Cmax : ↓ 30 %                      de la co-administration de
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg   Cmin : NA                          ténofovir disoproxil, de
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir                                        sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)     GS-3310072 :                       et de darunavir/ritonavir peut
                                    ASC : ↔                            augmenter les effets indésirables
                                    Cmax : ↔                           associés au ténofovir disoproxil, y
                                    Cmin : NA                          compris les troubles rénaux. La

sécurité d’emploi du ténofovir

                                    Velpatasvir :                      disoproxil utilisé avec
                                    ASC : ↔                            sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
                                    Cmax : ↔                           et un potentialisateur
                                    Cmin : ↔                           pharmacocinétique (p. ex.,

ritonavir ou cobicistat) n’a pas été

Voxilaprévir : établie. ASC : ↑ 143 %

                                    Cmax : ↑ 72 %                      Cette association doit être utilisée
                                    Cmin : ↑ 300 %                     avec précaution, en assurant une

surveillance fréquente de la

Darunavir : fonction rénale (voir rubrique 4.4). ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 34 %

Ritonavir : ASC : ↑ 45 % Cmax : ↑ 60 % Cmin : ↔

Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔

Ténofovir : ASC : ↑ 39 % Cmax : ↑ 48 % Cmin : ↑ 47 %

      Médicament par classes            Effets sur les concentrations    Recommandation concernant la
         thérapeutiques                         de médicament                   co-administration
                                      Pourcentage moyen de variation       avec Emtricitabine/Tenofovir
                                       de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec         disoproxil Krka d.d.
                                       intervalles de confiance à 90%    (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                 si disponibles                 disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

Sofosbuvir                            Sofosbuvir:                        Aucune adaptation de la posologie
(400 mg q.d.) +                       ASC: ↔                             n’est nécessaire.
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir     Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)

disoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)

Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔

Ribavirine/Ténofovir disoproxil        Ribavirine:                       Aucune adaptation de la posologie
                                       ASC: ↑ 26 % (↑ 20 à ↑ 32)         de la ribavirine n’est nécessaire.

Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 à ↑ 1) Cmin: NC Agents antiviraux contre le virus de l’herpès

Famciclovir/Emtricitabine              Famciclovir:                      Aucune adaptation de la posologie
                                       ASC: ↓ 9 % (↓ 16 à ↓ 1)           du famciclovir n’est nécessaire.

Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 à ↑ 11) Cmin: NC

Emtricitabine: ASC: ↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 à ↑ 1) Cmin: NC Antimycobactériens

Rifampicine/Ténofovir disoproxil      Ténofovir:                         Aucune adaptation de la posologie
                                      ASC: ↓ 12 % (↓ 16 à ↓ 8)           n’est nécessaire.

Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 à ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 à ↓ 9) CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate/Éthinylestradiol/        Norgestimate:                      Aucune adaptation de la posologie
Ténofovir disoproxil                  ASC: ↓ 4 % (↓ 32 à ↑ 34)           du norgestimate/éthinylestradiol
                                      Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 à ↑ 24)          n’est nécessaire.

Cmin: NC

Éthinylestradiol: ASC: ↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 à ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 à ↑ 6) IMMUNOSUPPRESSEURS

        Médicament par classes                  Effets sur les concentrations           Recommandation concernant la
           thérapeutiques                               de médicament                          co-administration
                                              Pourcentage moyen de variation              avec Emtricitabine/Tenofovir
                                               de l’ASC, la Cmax, la Cmin avec                disoproxil Krka d.d.
                                               intervalles de confiance à 90%           (emtricitabine 200 mg, ténofovir
                                                         si disponibles                        disoproxil 245 mg)

(mécanisme)

 Tacrolimus/Ténofovir                         Tacrolimus:                              Aucune adaptation de la posologie
 disoproxil/Emtricitabine                     ASC: ↑ 4 % (↓ 3 à ↑ 11)                  du tacrolimus n’est nécessaire.

Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 à ↑ 9) Cmin: NC

Emtricitabine: ASC: ↓ 5 % (↓ 9 à ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 à ↓ 5) Cmin: NC

Ténofovir: ASC: ↑ 6 % (↓ 1 à ↑ 13) Cmax: ↑13 % (↑ 1 à ↑ 27) Cmin: NC ANTALGIQUES OPIOÏDES

 Méthadone/Ténofovir disoproxil               Méthadone:                               Aucune adaptation de la posologie
                                              ASC: ↑ 5 % (↓ 2 à ↑ 13)                  de la méthadone n’est nécessaire.

Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 à ↑ 14) Cmin: NC NC = non calculée. NA = non applicable. 1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires. 2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir. 3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.

Grossesse

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la prescription d’Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.

Fertilité

Aucune donnée relative à l’effet d‘Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les sujets doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.

En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.

On peut éliminer jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR03.

Mécanisme d’action

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro

Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association de l’emtricitabine et du ténofovir

in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Résistance

In vitro : Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors d’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.

In vivo - traitement du VIH-1 : Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l’arrêt du médicament en cas de sortie d’étude précoce. Au cours des 144 semaines :

• La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
• Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
• Une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s’est développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.

Données cliniques

Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n=255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d’éfavirenz une fois par jour (n=254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d’ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d’efficacité de cette étude était l’obtention et le maintien de la charge virale d’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondaire des critères d’efficacité sur 144 semaines portait sur la proportion des patients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine associée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues de l’étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz

                                              GS-01-934                                   GS-01-934
                                   Traitement pendant 48 semaines             Traitement pendant 144 semaines
                                 Emtricitabine+        Lamivudine+         Emtricitabine+          Lamivudine+
                                    ténofovir      zidovudine+éfavirenz       ténofovir        Zidovudine+éfavirenz
                              disoproxil+éfavirenz                      disoproxil+éfavirenz*
    ARN VIH-1                    84% (206/244)        73% (177/243)         71% (161/227)         58% (133/229)

< 400 copies/ml (TLOVR)

    p                                           0,002**                                                0,004**
    Différence (%)                           11% (4% à 19%)                                         13% (4% à 22%)

(IC 95%)

ARN VIH-1 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) < 50 copies/ml (TLOVR)

    p                                           0,021**                                                0,082**
    Différence (%)                           9% (2% à 17%)                                          8% (-1% à 17%)

(IC 95%)

Variation moyenne de +190 +158 +312 +271 la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude (cellules/mm3)

    p                                             0,002a                                                  0,089a
    Différence (IC 95%)                         32 (9 à 55)                                             41 (4 à 79)

* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144. ** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l’entrée dans l’étude TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique) a: Test Van Elteren

Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ritonavir administré une fois versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70% et 64% respectivement. Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.

L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’emtricitabine/ténofovir chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec emtricitabine/tenofovir disproxil dans la population pédiatrique infectée par le VIH-1.

La sécurité et l'efficacité de emtricitabine/tenofovir disproxil ont été établies à partir d'études réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.

Études avec l'emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines (89% ont atteint un taux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux ≤ 50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).

Études avec le ténofovir disoproxil Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq

patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).

Absorption

La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’emtricitabine/ténofovir disoproxil et d’une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale d’emtricitabine/ténofovir disoproxil à des sujets sains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L’administration d’emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours d’un repas riche ou léger en lipides a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC et de la Cmax du ténofovir d’environ 35% et 15% respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. avec de la nourriture.

Distribution

Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Biotransformation

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5'- diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Personnes âgées

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).

Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe.

Origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte.

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d’emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50-79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).

L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml et 34 (6%) µg•h/ml chez les sujets atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng•h/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h /ml et 15 985 (45%) ng•h/ml chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

L’augmentation de l’intervalle d’administration d’emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19%) µg•h/ml d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29%) ng•h/ml de ténofovir.

Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child- Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng•h/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng•h/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.

Emtricitabine : Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous- cutané (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des doses toxiques pour la mère.

Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec l’association de ces deux composants n’ont pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.

Sans objet.

3 ans.

Péremption après première ouverture du flacon : 2 mois.

Plaquette A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.

Flacon HDPE A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et de la lumière.

Plaquette Plaquettes OPA/Alu/PE+DES/ - Aluminium

Boîtes de 28 x 1 et 84 comprimés pelliculés.

Flacon HDPE Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) muni d’une fermeture avec sécurité enfants inviolable en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice. Boîtes de 30 comprimés pelliculés (1 x 30) et 90 comprimés pelliculés (3 x 30).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie

Plaquette 28 x 1 comprimé pelliculé : EU/1/17/1182/001 84 comprimés pelliculés : EU/1/17/1182/003

Flacon 30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1182/002 90 (30x3) comprimés pelliculés : EU/1/17/1182/004

L’AUTORISATION

Date de la première autorisation : 28 avril 2017 Date du dernier renouvellement : 6 janvier 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.