Étant donné qu’Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan contient de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan. Les études d’interaction avec ces agents n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association fixe, le médicament ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant ses composants, à savoir l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l’éfavirenz à moins qu’une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec l’emtricitabine, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co- administré avec l’adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

L’éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l’UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec l’éfavirenz. L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9 ; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l’effet réel lors de co- administration avec les substrats de ces enzymes n’est pas clairement défini (voir rubrique 5.2).

L’administration concomitante d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de métamizole, un inducteur d’enzymes métabolisantes (y compris du CYP2B6 et du CYP3A4), peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec une diminution potentielle de l’efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sont administrés simultanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicament doivent être surveillées le cas échéant.

L’exposition à l’éfavirenz peut être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l’activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L’utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d’interactions liées au CYP impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil avec d’autres médicaments est faible.

Interaction avec les tests pour cannabinoïdes

L’éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et des sujets infectés par le VIH recevant de l’éfavirenz. Un test de confirmation à l’aide d’une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.

Contre-indications d’utilisation concomitante

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine), car l’inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.3).

Elbasvir/grazoprévir : La co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.3 et Tableau 1).

Voriconazole : La co-administration de doses standards d’éfavirenz et de voriconazole est contre- indiquée. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association fixe, la dose d’éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique 4.3 et Tableau 1).

Millepertuis (Hypericum perforatum) : La co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de millepertuis ou de préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre- indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l’utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l’arrêt du

millepertuis. L’effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

Médicaments allongeant l’intervalle QT : L’utilisation concomitante d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc est contre-indiquée, car elle pourrait conduire à des torsades de pointes. Ces médicaments incluent les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée

Atazanavir/ritonavir : Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sont insuffisantes. Par conséquent, la co-administration d’atazanavir/ritonavir et d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’est pas recommandée (voir Tableau 1).

Didanosine : La co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée (voir Tableau 1).

Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir : La co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).

Praziquantel : L’utilisation concomitante d’éfavirenz et de praziquantel n’est pas recommandée en raison des diminutions significatives des concentrations plasmatiques du praziquantel, associées à un risque d’échec du traitement en raison de l’augmentation du métabolisme hépatique liée à l’éfavirenz. Si l’association est nécessaire, une augmentation de la dose de praziquantel peut être envisagée.

Médicaments éliminés par voie rénale : Étant donné que l’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein, la co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L’utilisation d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine­2 (voir rubrique 4.4).

Autres interactions

Les interactions entre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d » signifie deux fois par jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les 8 heures). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 1 : Interactions entre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d’autres médicaments

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme) ANTI-INFECTIEUX Antiviraux contre le VIH Inhibiteurs de la protéase

Atazanavir/ritonavir/ténofovir       Atazanavir :                                 La co-administration
disoproxil                           ASC : ↓ 25 % (↓ 42 à ↓ 3)                    d’atazanavir/ritonavir et
(300 mg q.d./ 100 mg q.d./           Cmax : ↓ 28 % (↓ 50 à ↑ 5)                   d’éfavirenz/emtricitabine/
245 mg q.d.)                         Cmin : ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)                   ténofovir disoproxil n’est pas
                                     La co-administration                         recommandée.

d’atazanavir/ritonavir et de ténofovir a donné lieu à une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux.

Atazanavir/ritonavir/éfavirenz       Atazanavir (pm) :
(400 mg q.d./ 100 mg q.d./           ASC : ↔* (↓ 9 % à ↑ 10 %)
600 mg q.d., tous administrés avec   Cmax : ↑ 17 %* (↑ 8 à ↑ 27)
de la nourriture)                    Cmin : ↓ 42 %* (↓ 31 à ↓ 51)
Atazanavir/ritonavir/éfavirenz       Atazanavir (pm) :
(400 mg q.d./ 200 mg q.d./           ASC : ↔*/ ** (↓ 10 % à ↑ 26 %)
600 mg q.d., tous administrés avec   Cmax : ↔*/ ** (↓ 5 % à ↑ 26 %)
de la nourriture)                    Cmin : ↑ 12 %*/ ** (↓ 16 à ↑ 49)

(induction du CYP3A4). * comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait avoir un impact négatif sur l’efficacité de l’atazanavir. ** sur la base de comparaisons historiques. La co-administration d’éfavirenz avec l’atazanavir/ritonavir n’est pas recommandée.

Atazanavir/ritonavir/emtricitabine Interaction non étudiée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Darunavir/ritonavir/éfavirenz       Darunavir :                                L’administration
(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./     ASC : ↓ 13 %                               d’Éfavirenz/emtricitabine/
600 mg q.d.)                        Cmin : ↓ 31 %                              ténofovir disoproxil en
                                    Cmax : ↓ 15 %                              association avec le
* doses inférieures aux doses       (induction du CYP3A4)                      darunavir/ritonavir
recommandées ; des résultats        Efavirenz :                                800/100 mg une fois par jour
similaires sont attendus avec les   ASC : ↑ 21 %                               peut entraîner une Cmin
doses recommandées.                 Cmin : ↑ 17 %                              suboptimale du darunavir. Si
                                    Cmax : ↑ 15 %                              éfavirenz/emtricitabine/
                                    (inhibition du CYP3A4)                     ténofovir disoproxil doit être
Darunavir/ritonavir/ténofovir       Darunavir :                                utilisé en association avec le
disoproxil                          ASC : ↔                                    darunavir/ritonavir, il
(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./     Cmin : ↔                                   convient d’utiliser le
245 mg q.d.)                        Ténofovir :                                traitement darunavir/ritonavir
                                    ASC : ↑ 22 %                               600/100 mg deux fois par
* dose inférieure à la dose         Cmin : ↑ 37 %                              jour. Le darunavir/ritonavir
recommandée                                                                    doit être utilisé avec prudence
Darunavir/ritonavir/emtricitabine   Interaction non étudiée. Aucune            en association avec
                                    interaction n’est attendue car les voies   éfavirenz/emtricitabine/
                                    d’élimination sont différentes.            ténofovir disoproxil. Voir la

ligne « Ritonavir » ci- dessous. Une surveillance de la fonction rénale peut être indiquée, en particulier chez les patients atteints d’une maladie systémique ou rénale sous-jacente, ou chez ceux prenant des médicaments néphrotoxiques.

Fosamprénavir/ritonavir/éfavirenz   Aucune interaction pharmacocinétique       Éfavirenz/emtricitabine/
(700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./      cliniquement significative.                ténofovir disoproxil et
600 mg q.d.)                                                                   fosamprénavir/ritonavir
Fosamprénavir/ritonavir/            Interaction non étudiée.                   peuvent être co-administrés
emtricitabine                                                                  sans ajustement posologique.
Fosamprénavir/ritonavir/ténofovir   Interaction non étudiée.                   Voir la ligne « Ritonavir » ci-
disoproxil                                                                     dessous.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Indinavir/éfavirenz              Efavirenz :                                Les données disponibles sont
(800 mg q8h/200 mg q.d.)         ASC : ↔                                    insuffisantes pour faire une
                                 Cmax : ↔                                   recommandation posologique
                                 Cmin : ↔                                   pour l’administration
                                 Indinavir :                                d’indinavir avec
                                 ASC : ↓ 31 % (↓ 8 à ↓ 47)                  éfavirenz/emtricitabine/
                                 Cmin : ↓ 40 %                              ténofovir disoproxil. Bien que
                                 Une baisse similaire de l’exposition à     la signification clinique de la
                                 l’indinavir a été observée lorsque         diminution des concentrations
                                 1 000 mg d’indinavir ont été               d’indinavir ne soit pas établie,
                                 administrés q8h avec                       l’ampleur de l’interaction
                                 600 mg d’éfavirenz q.d. (induction du      pharmacocinétique observée
                                 CYP3A4).                                   doit être prise en
                                 Pour la co-administration d’éfavirenz      considération lorsque le
                                 avec une faible dose de ritonavir en       traitement associe l’éfavirenz,
                                 association avec un inhibiteur de la       un composant
                                 protéase, voir ci-dessous la rubrique      d’éfavirenz/emtricitabine/
                                 concernant le ritonavir.                   ténofovir disoproxil, et
Indinavir/emtricitabine          Indinavir :                                l’indinavir.
(800 mg q8h/200 mg q.d.)         ASC : ↔

Cmax : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔

Indinavir/ténofovir disoproxil   Indinavir :
(800 mg q8h/245 mg q.d.)         ASC : ↔

Cmax : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔

Lopinavir/ritonavir/ténofovir    Lopinavir/ritonavir :                      Les données disponibles sont
disoproxil                       ASC : ↔                                    insuffisantes pour faire une
(400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./   Cmax : ↔                                   recommandation posologique
245 mg q.d.)                     Cmin : ↔                                   pour l’administration de
                                 Ténofovir :                                lopinavir/ritonavir avec
                                 ASC : ↑ 32 % (↑ 25 à ↑ 38)                 éfavirenz/emtricitabine/
                                 Cmax : ↔                                   ténofovir disoproxil. La co-
                                 Cmin : ↑ 51 % (↑ 37 à ↑ 66)                administration de
                                 Des concentrations plus élevées de         lopinavir/ritonavir et
                                 ténofovir pourraient potentialiser les     d’éfavirenz/emtricitabine/
                                 effets indésirables liés au ténofovir, y   ténofovir disoproxil n’est pas
                                 compris les troubles rénaux.               recommandée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme) Lopinavir/ritonavir capsules molles Diminution substantielle de l’exposition

ou solution buvable/éfavirenz au lopinavir, nécessitant une adaptation de la dose de lopinavir/ritonavir. Lors de l’association avec de l’éfavirenz et deux INTIs, l’association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).

Lopinavir/ritonavir                 Concentrations de lopinavir : ↓ 30 –
comprimés/éfavirenz                 40 %

(400/100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)

(500/125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation de la dose de lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration d’éfavirenz. Pour la co-administration d’éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.

Lopinavir/ritonavir/emtricitabine Interaction non étudiée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Ritonavir/éfavirenz                  Ritonavir :                               La co-administration de
(500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)         Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)            ritonavir à une dose de
                                     Soir ASC : ↔                              600 mg et
                                     Matin Cmax : ↑ 24 % (↑ 12 à ↑ 38)         d’éfavirenz/emtricitabine/
                                     Soir Cmax : ↔                             ténofovir disoproxil n’est pas
                                     Matin Cmin : ↑ 42 % (↑ 9 à ↑ 86)          recommandée. Lors de
                                     Soir Cmin : ↑ 24 % (↑ 3 à ↑ 50)           l’utilisation
                                     Efavirenz :                               d’éfavirenz/emtricitabine/
                                     ASC : ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34)                ténofovir disoproxil avec de
                                     Cmax : ↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26)                faibles doses de ritonavir, la
                                     Cmin : ↑ 25 % (↑ 7 à ↑ 46)                possibilité d’une
                                     (inhibition du métabolisme oxydatif       augmentation de l’incidence
                                     médié par les CYP)                        des effets indésirables liés à
                                     L’administration d’éfavirenz et de        l’éfavirenz doit être prise en
                                     ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois      compte du fait de possibles
                                     par jour, n’était pas bien tolérée        interactions
                                     (survenue par exemple de sensations       pharmacodynamiques.

vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l’éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg, une ou deux fois par jour).

Ritonavir/emtricitabine              Interaction non étudiée.
Ritonavir/ténofovir disoproxil       Interaction non étudiée.
Saquinavir/ritonavir/éfavirenz       Interaction non étudiée. Pour la co-      Les données disponibles sont
                                     administration d’éfavirenz avec une       insuffisantes pour faire une
                                     faible dose de ritonavir en association   recommandation posologique
                                     avec un inhibiteur de la protéase, voir   pour l’administration de
                                     ci-dessus la rubrique concernant le       saquinavir/ritonavir avec
                                     ritonavir.                                éfavirenz/emtricitabine/
Saquinavir/ritonavir/ténofovir       Il n’y a eu aucune interaction            ténofovir disoproxil. La co-
disoproxil                           pharmacocinétique cliniquement            administration de
                                     significative lors de la co-              saquinavir/ritonavir et
                                     administration du ténofovir disoproxil    d’éfavirenz/emtricitabine/
                                     avec le saquinavir potentialisé par       ténofovir disoproxil n’est pas
                                     ritonavir.                                recommandée. L’utilisation
Saquinavir/ritonavir/emtricitabine   Interaction non étudiée.                  d’éfavirenz/emtricitabine/

ténofovir disoproxil associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n’est pas recommandée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme) Antagoniste du CCR5

Maraviroc/éfavirenz                  Maraviroc :                                 Veuillez consulter le Résumé
(100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)         ASC12h : ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51)               des Caractéristiques du
                                     Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62)                 Produit du médicament
                                     Les concentrations d’éfavirenz n’ont        contenant le maraviroc.

pas été mesurées. Aucun effet attendu.

Maraviroc/ténofovir disoproxil       Maraviroc :
(300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)         ASC12 h : ↔

Cmax : ↔ Les concentrations de ténofovir n’ont pas été mesurées. Aucun effet n’est attendu.

Maraviroc/emtricitabine Interaction non étudiée. Inhibiteur de l’intégrase (transfert de brin)

Raltégravir/éfavirenz                Raltégravir :                               Éfavirenz/emtricitabine/
(400 mg en dose unique/−)            ASC : ↓ 36 %                                ténofovir disoproxil et le
                                     C12h : ↓ 21 %                               raltégravir peuvent être co-
                                     Cmax : ↓ 36 %                               administrés sans ajustement
                                     (induction de l’UGT1A1)                     posologique.
Raltégravir/ténofovir disoproxil     Raltégravir :
(400 mg b.i.d./−)                    ASC : ↑ 49 %

C12 h : ↑ 3 % Cmax : ↑ 64 % (mécanisme d’interaction inconnu) Ténofovir : ASC : ↓ 10 % C12 h : ↓ 13 % Cmax : ↓ 23 %

Raltégravir/emtricitabine Interaction non étudiée. INTI et INNTIs

INTIs/éfavirenz                      Aucune étude d’interaction spécifique       En raison de la similitude
                                     n’a été réalisée avec l’éfavirenz et des    entre la lamivudine et
                                     INTIs autres que la lamivudine, la          l’emtricitabine, un composant
                                     zidovudine et le ténofovir disoproxil.      d’éfavirenz/emtricitabine/
                                     Aucune interaction cliniquement             ténofovir disoproxil,
                                     significative n’a été identifiée ni n’est   éfavirenz/emtricitabine/
                                     attendue puisque les INTIs sont             ténofovir disoproxil ne doit
                                     métabolisés par une autre voie que          pas être co-administré avec la
                                     l’éfavirenz et ne devraient pas entrer en   lamivudine (voir
                                     compétition avec les mêmes enzymes          rubrique 4.4).

métaboliques et voies d’élimination.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

INNTIs/éfavirenz Interaction non étudiée. Étant donné que l’utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéfice en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, la co-administration d’éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil et d’un autre INNTI n’est pas recommandée.

Didanosine/ténofovir disoproxil La co-administration du ténofovir La co-administration disoproxil avec la didanosine a entraîné d’éfavirenz/emtricitabine/

une augmentation de 40 à 60 % de ténofovir disoproxil et de l’exposition systémique à la didanosine. didanosine n’est pas

Didanosine/éfavirenz              Interaction non étudiée.                 recommandée.
Didanosine/emtricitabine          Interaction non étudiée.                 L’augmentation de

l’exposition systémique à la didanosine peut augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la co-administration d’une plus faible dose de didanosine à 250 mg avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme) Antiviraux contre l’hépatite C

Elbasvir/Grazoprévir +               Elbasvir :                             La co-administration
Éfavirenz                            ASC : ↓ 54 %                           d’éfavirenz/emtricitabine/
                                     Cmax : ↓ 45 %                          ténofovir disoproxil avec
                                     (induction du CYP3A4 ou de la P-gp -   elbasvir/grazoprévir est
                                     effet sur l’elbasvir)                  contre-indiquée car elle

pourrait entraîner une perte de

                                     Grazoprévir :                          réponse virologique à
                                     ASC : ↓ 83 %                           elbasvir/grazoprévir. Cette
                                     Cmax : ↓ 87 %                          perte est due aux diminutions
                                     (induction du CYP3A4 ou de la P-gp -   significatives des
                                     effet sur le grazoprévir)              concentrations plasmatiques

d’elbasvir/grazoprévir

                                     Éfavirenz :                            causées par l’induction du
                                     ASC : ↔                                CYP3A4 ou de la P-gp.
                                     Cmax : ↔                               Veuillez consulter le Résumé

des Caractéristiques du produit d’elbasvir/grazoprévir pour plus d’informations.

Glécaprévir/Pibrentasvir/Éfavirenz   Attendu :                              L’administration
                                     Glécaprévir : ↓                        concomitante de
                                     Pibrentasvir : ↓                       glécaprévir/pibrentasvir avec

l’éfavirenz, un composant d’éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil, a entraîné une diminution significative des concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, entraînant une diminution de l’effet thérapeutique. La co-administration du glécaprévir/pibrentasvir avec éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil n’est pas recommandée. Veuillez consulter le résumé des caractéristiques du glécaprévir/pibrentasvir pour plus d’informations.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Lédipasvir/sofosbuvir               Lédipasvir :                         Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +               ASC : ↓ 34 % (↓ 41 à ↓ 25)           posologie n’est
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir   Cmax : ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)           recommandée. L’exposition
disoproxil                          Cmin : ↓ 34 % (↓ 43 à ↑ 24)          accrue au ténofovir pourrait
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)         Sofosbuvir :                         potentialiser les effets
                                    ASC : ↔                              indésirables associés au
                                    Cmax : ↔                             ténofovir disoproxil, y
                                    GS-3310071 :                         compris les troubles rénaux.
                                    ASC : ↔                              La fonction rénale doit être
                                    Cmax : ↔                             étroitement surveillée (voir
                                    Cmin : ↔                             rubrique 4.4).

Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 98 % (↑ 77 à ↑ 123) Cmax : ↑ 79 % (↑ 56 à ↑ 104) Cmin : ↑ 163 % (↑ 137 à ↑ 197)

Sofosbuvir/velpatasvir              Sofosbuvir :                         L’administration
(400 mg/100 mg q.d.) +              ASC : ↔                              concomitante
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir   Cmax : ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ 67)          d’éfavirenz/emtricitabine/
disoproxil                          GS-3310071 :                         ténofovir disoproxil avec
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)         ASC : ↔                              sofosbuvir/velpatasvir ou
                                    Cmax : ↔                             sofosbuvir/velpatasvir/
                                    Cmin : ↔                             voxilaprévir pourrait diminuer
                                    Velpatasvir :                        la concentration plasmatique
                                    ASC : ↓ 53 % (↓ 61 à ↓ 43)           de velpatasvir et de
                                    Cmax : ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36)          voxilaprévir. La co-
                                    Cmin : ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48)          administration
                                    Efavirenz :                          d’éfavirenz/emtricitabine/
                                    ASC : ↔                              ténofovir disoproxil avec
                                    Cmax : ↔                             sofosbuvir/velpatasvir ou de
                                    Cmin : ↔                             sofosbuvir/velpatasvir/
                                    Emtricitabine :                      voxilaprévir n’est pas
                                    ASC : ↔                              recommandée (voir
                                    Cmax : ↔                             rubrique 4.4).

Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 81 % (↑ 68 à ↑ 94) Cmax : ↑ 77 % (↑ 53 à ↑ 104) Cmin : ↑ 121 % (↑ 100 à ↑ 143)

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Sofosbuvir/Velpatasvir/             Interaction uniquement étudiée avec le
Voxilaprévir                        sofosbuvir/velpatasvir.

(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir   Attendu :
disoproxil                          Voxilaprévir : ↓

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir                          Sofosbuvir :                              Éfavirenz/emtricitabine/
(400 mg q.d.) +                     ASC : ↔                                   ténofovir disoproxil et le
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir   Cmax : ↓ 19 % (↓ 40 à ↑ 10)               sofosbuvir peuvent être co-
disoproxil                          GS-3310071 :                              administrés sans adaptation
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)         ASC : ↔                                   de la posologie.

Cmax : ↓ 23 % (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 25 % (↑ 8 à ↑ 45) Cmin : ↔ Antibiotiques

Clarithromycine/éfavirenz           Clarithromycine :                         La signification clinique de
(500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)        ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46)                ces variations de
                                    Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35)               concentrations plasmatiques
                                    Métabolite 14­hydroxy-                    de clarithromycine n’est pas
                                    clarithromycine :                         connue.
                                    ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53)                Un traitement alternatif à la
                                    Cmax : ↑ 49 % (↑ 32 à ↑ 69)               clarithromycine (par exemple
                                    Efavirenz :                               l’azithromycine) peut être
                                    ASC : ↔                                   envisagé. D’autres
                                    Cmax : ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)                 antibiotiques macrolides,
                                    (induction du CYP3A4)                     comme l’érythromycine,
                                    Un rash s’est développé chez 46 % des     n’ont pas été étudiés en
                                    volontaires non infectés lors d’un        association avec
                                    traitement associant l’éfavirenz à la     éfavirenz/emtricitabine/
                                    clarithromycine.                          ténofovir disoproxil.
Clarithromycine/emtricitabine       Interaction non étudiée.
Clarithromycine/ténofovir           Interaction non étudiée.

disoproxil

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme) Antimycobactériens

Rifabutine/éfavirenz              Rifabutine :                         La dose journalière de
(300 mg q.d./ 600 mg q.d.)        ASC : ↓ 38 % (↓ 28 à ↓ 47)           rifabutine doit être augmentée
                                  Cmax : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)          de 50 % si elle est administrée
                                  Cmin : ↓ 45 % (↓ 31 à ↓ 56)          en association avec
                                  Efavirenz :                          éfavirenz/emtricitabine/
                                  ASC : ↔                              ténofovir disoproxil. Il faudra
                                  Cmax : ↔                             envisager de doubler la dose
                                  Cmin : ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1)           de rifabutine lorsqu’elle est
                                  (induction du CYP3A4)                administrée 2 ou 3 fois par
Rifabutine/emtricitabine          Interaction non étudiée.             semaine en association avec
Rifabutine/ténofovir disoproxil   Interaction non étudiée.             éfavirenz/emtricitabine/

ténofovir disoproxil. L’effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l’ajustement posologique, il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles (voir rubrique 5.2).

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Rifampicine/éfavirenz               Efavirenz :                             En cas de prise concomitante
(600 mg q.d./ 600 mg q.d.)          ASC : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 36)              d’éfavirenz/emtricitabine/
                                    Cmax : ↓ 20 % (↓ 11 à ↓ 28)             ténofovir disoproxil avec la
                                    Cmin : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)             rifampicine chez les patients
                                    (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)      pesant 50 kg ou plus, une
Rifampicine/ténofovir disoproxil    Rifampicine :                           administration supplémentaire
(600 mg q.d./ 245 mg q.d.)          ASC : ↔                                 de 200 mg/jour (soit 800 mg
                                    Cmax : ↔                                au total) d’éfavirenz pourrait
                                    Ténofovir :                             entraîner une exposition
                                    ASC : ↔                                 comparable à une posologie
                                    Cmax : ↔                                journalière de 600 mg
Rifampicine/emtricitabine           Interaction non étudiée.                d’éfavirenz prise sans

rifampicine. L’effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l’ajustement posologique, il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique de la rifampicine n’est recommandé lors de la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil. Agents Antifongiques

Itraconazole/éfavirenz              Itraconazole :                          Aucune recommandation
(200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)        ASC : ↓ 39 % (↓ 21 à ↓ 53)              posologique ne pouvant être
                                    Cmax : ↓ 37 % (↓ 20 à ↓ 51)             faite pour l’itraconazole
                                    Cmin : ↓ 44 % (↓ 27 à ↓ 58)             utilisé en association avec
                                    (diminution des concentrations          éfavirenz/emtricitabine/
                                    d’itraconazole : induction du CYP3A4)   ténofovir disoproxil, un autre
                                    Hydroxyitraconazole :                   traitement antifongique devra
                                    ASC : ↓ 37 % (↓ 14 à ↓ 55)              être envisagé.

Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 à ↓ 52) Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 à ↓ 60) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔

Itraconazole/emtricitabine          Interaction non étudiée.
Itraconazole/ténofovir disoproxil   Interaction non étudiée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Posaconazole/éfavirenz              Posaconazole :                          L’utilisation concomitante de
(−/400 mg q.d.)                     ASC : ↓ 50 %                            posaconazole et
                                    Cmax : ↓ 45 %                           d’éfavirenz/emtricitabine/
                                    (induction de l’UDP­G)                  ténofovir disoproxil doit être
Posaconazole/emtricitabine          Interaction non étudiée.                évitée, à moins que les
Posaconazole/ténofovir disoproxil   Interaction non étudiée.                bénéfices ne l’emportent sur

le risque.

Voriconazole/éfavirenz              Voriconazole :                          Éfavirenz/emtricitabine/
(200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)        ASC : ↓ 77 %                            ténofovir disoproxil étant une
                                    Cmax : ↓ 61 %                           association fixe, la dose
                                    Efavirenz :                             d’éfavirenz ne peut être
                                    ASC : ↑ 44 %                            modifiée ; en conséquence, le
                                    Cmax : ↑ 38 %                           voriconazole et

(inhibition compétitive du métabolisme éfavirenz/emtricitabine/

oxydatif) ténofovir disoproxil ne La co-administration de doses standards doivent pas être co-

d’éfavirenz et de voriconazole est administrés. contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Voriconazole/emtricitabine          Interaction non étudiée.
Voriconazole/ténofovir disoproxil   Interaction non étudiée.

Antipaludiques

Artéméther/luméfantrine/éfavirenz   Artéméther :                               Étant donné que la diminution
(comprimé de 20/120 mg, 6 doses     ASC : ↓ 51 %                               des concentrations
de 4 comprimés chacune pendant      Cmax : ↓ 21 %                              d’artéméther, de
3 jours /600 mg q.d.)               Dihydroartémisinine (métabolite actif) :   dihydroartémisinine ou de
                                    ASC : ↓ 46 %                               luméfantrine peut entraîner
                                    Cmax : ↓ 38 %                              une diminution de l’efficacité
                                    Luméfantrine :                             antipaludique, la prudence est
                                    ASC : ↓ 21 %                               recommandée
                                    Cmax : ↔                                   lorsqu’éfavirenz/
                                    Efavirenz :                                emtricitabine/ténofovir
                                    ASC : ↓ 17 %                               disoproxil et les comprimés
                                    Cmax : ↔                                   d’artéméther/luméfantrine
                                    (induction du CYP3A4)                      sont co-administrés.
Artéméther/luméfantrine/            Interaction non étudiée.

emtricitabine

Artéméther/luméfantrine/ténofovir Interaction non étudiée. disoproxil

Atovaquone et chlorhydrate de       Atovaquone :                               L’administration
proguanil/éfavirenz                 ASC : ↓ 75 % (↓ 62 à ↓ 84)                 concomitante
(250/100 mg en dose                 Cmax : ↓ 44 % (↓ 20 à ↓ 61)                d’atovaquone/proguanil avec
unique/600 mg q.d.)                 Proguanil :                                éfavirenz/emtricitabine/
                                    ASC : ↓ 43 % (↓ 7 à ↓ 65)                  ténofovir disoproxil doit être
                                    Cmax : ↔                                   évitée.
Atovaquone et chlorhydrate de       Interaction non étudiée.

proguanil/emtricitabine

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Atovaquone et chlorhydrate de Interaction non étudiée. proguanil/ténofovir disoproxil ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine/éfavirenz             Carbamazépine :                           Aucune recommandation
(400 mg q.d./ 600 mg q.d.)          ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33)                posologique ne peut être faite
                                    Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24)               pour l’utilisation
                                    Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44)               d’éfavirenz/emtricitabine/
                                    Efavirenz :                               ténofovir disoproxil en
                                    ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40)                association avec la
                                    Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26)               carbamazépine. Un autre
                                    Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53)               traitement anticonvulsivant
                                    (diminution des concentrations de         devra être envisagé. Les
                                    carbamazépine : induction du              concentrations plasmatiques
                                    CYP3A4 ; diminution des                   de carbamazépine devront
                                    concentrations d’éfavirenz : induction    être surveillées régulièrement.

du CYP3A4 et du CYP2B6) La co-administration de posologies plus élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine n’a pas été étudiée.

Carbamazépine/emtricitabine Interaction non étudiée. Carbamazépine/ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Phénytoïne, Phénobarbital et autres Interaction non étudiée avec              Lorsqu’éfavirenz/
anticonvulsivants qui sont des      l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le        emtricitabine/ténofovir
substrats des isozymes CYP.         ténofovir disoproxil. Avec                disoproxil est co-administré
                                    l’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir       avec un anticonvulsivant qui

disoproxil, il peut y avoir une réduction est un substrat des isozymes ou une augmentation des concentrations CYP, des contrôles réguliers

plasmatiques de phénytoïne, de des concentrations phénobarbital ou d’autres médicaments d’anticonvulsivants devront anticonvulsivants qui sont des substrats être effectués. des isozymes CYP.

Acide valproïque/éfavirenz          Aucun effet cliniquement significatif     Éfavirenz/emtricitabine/
(250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)        sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz. ténofovir disoproxil et l’acide
                                    Les données disponibles sont limitées     valproïque peuvent être co-
                                    mais elles suggèrent l’absence d’effet    administrés sans ajustement
                                    cliniquement significatif sur la          posologique. Les patients
                                    pharmacocinétique de l’acide              doivent faire l’objet d’une
                                    valproïque.                               surveillance visant à prévenir
Acide valproïque/emtricitabine      Interaction non étudiée.                  les épisodes épileptiques.
Acide valproïque/ténofovir          Interaction non étudiée.

disoproxil

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Vigabatrine/éfavirenz                Interaction non étudiée. Aucune             Éfavirenz/emtricitabine/
Gabapentine/éfavirenz                interaction cliniquement significative      ténofovir disoproxil et la
                                     n’est attendue, puisque la vigabatrine et   vigabatrine ou la gabapentine
                                     la gabapentine sont éliminées               peuvent être co-administrés
                                     exclusivement sous forme inchangée          sans ajustement posologique.

par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination que l’éfavirenz.

Vigabatrine/emtricitabine Interaction non étudiée. Gabapentine/emtricitabine

Vigabatrine/ténofovir disoproxil Interaction non étudiée. Gabapentine/ténofovir disoproxil ANTICOAGULANTS

Warfarine/éfavirenz                  Interaction non étudiée. L’éfavirenz est Un ajustement posologique de
Acénocoumarol/éfavirenz              susceptible d’augmenter ou de diminuer la warfarine ou de
                                     les concentrations plasmatiques et les   l’acénocoumarol peut être
                                     effets de la warfarine ou de             nécessaire en cas de co-
                                     l’acénocoumarol.                         administration avec

éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil. ANTIDÉPRESSEURS Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)

Sertraline/éfavirenz                 Sertraline :                                En cas de co-administration
(50 mg q.d./ 600 mg q.d.)            ASC : ↓ 39 % (↓ 27 à ↓ 50)                  avec éfavirenz/emtricitabine/
                                     Cmax : ↓ 29 % (↓ 15 à ↓ 40)                 ténofovir disoproxil,
                                     Cmin : ↓ 46 % (↓ 31 à ↓ 58)                 l’augmentation de la dose de
                                     Efavirenz :                                 sertraline doit être guidée par
                                     ASC : ↔                                     la réponse clinique.

Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4)

Sertraline/emtricitabine             Interaction non étudiée.
Sertraline/ténofovir disoproxil      Interaction non étudiée.
Paroxétine/éfavirenz                 Paroxétine :                                Éfavirenz/emtricitabine/
(20 mg q.d./ 600 mg q.d.)            ASC : ↔                                     ténofovir disoproxil et la
                                     Cmax : ↔                                    paroxétine peuvent être co-
                                     Cmin : ↔                                    administrés sans ajustement
                                     Efavirenz :                                 posologique.

ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔

Paroxétine/emtricitabine             Interaction non étudiée.
Paroxétine/ténofovir disoproxil      Interaction non étudiée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Fluoxétine/éfavirenz               Interaction non étudiée. Puisque la         Éfavirenz/emtricitabine/
                                   fluoxétine présente un profil               ténofovir disoproxil et la
                                   métabolique similaire à la paroxétine,      fluoxétine peuvent être co-
                                   c’est-à-dire un effet inhibiteur puissant   administrés sans ajustement
                                   sur le CYP2D6, une absence                  posologique.

d’interaction est également attendue pour la fluoxétine.

Fluoxétine/emtricitabine           Interaction non étudiée.
Fluoxétine/ténofovir disoproxil    Interaction non étudiée.

Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine

Bupropion/éfavirenz                Bupropion :                                 Les augmentations de la dose
[150 mg en dose unique (à          ASC : ↓ 55 % (↓ 48 à ↓ 62)                  de bupropion doivent être
libération prolongée)/600 mg q.d.] Cmax : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 47)                 guidées par la réponse
                                   Hydroxybupropion :                          clinique, mais la dose
                                   ASC : ↔                                     maximale recommandée de
                                   Cmax : ↑ 50 % (↑ 20 à ↑ 80)                 bupropion ne doit pas être
                                   (induction du CYP2B6)                       dépassée. Aucun ajustement
Bupropion/emtricitabine            Interaction non étudiée.                    posologique n’est nécessaire
Bupropion/ténofovir disoproxil     Interaction non étudiée.                    pour l’éfavirenz.

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs des canaux calciques

Diltiazem/éfavirenz                Diltiazem :                                 Un ajustement posologique
(240 mg q.d./ 600 mg q.d.)         ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79)                  du diltiazem en cas de co-
                                   Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68)                 administration avec
                                   Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75)                 éfavirenz/emtricitabine/
                                   Désacétyldiltiazem :                        ténofovir disoproxil doit être
                                   ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84)                  guidé par la réponse clinique
                                   Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69)                 (se référer au Résumé des
                                   Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75)                 Caractéristiques du Produit du
                                   N­monodesméthyl diltiazem :                 diltiazem).

ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Efavirenz : ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Diltiazem/emtricitabine            Interaction non étudiée.
Diltiazem/ténofovir disoproxil     Interaction non étudiée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Vérapamil, félodipine, nifédipine et Interaction non étudiée avec               Un ajustement posologique
nicardipine                          l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le         des inhibiteurs des canaux
                                     ténofovir disoproxil. Quand l’éfavirenz    calciques en cas de co-
                                     est co-administré avec un inhibiteur des   administration avec
                                     canaux calciques qui est un substrat de    éfavirenz/emtricitabine/
                                     l’enzyme CYP3A4, il existe un risque       ténofovir disoproxil doit être
                                     potentiel de réduction de la               guidé par la réponse clinique
                                     concentration plasmatique de               (se référer au Résumé des
                                     l’inhibiteur des canaux calciques.         Caractéristiques du Produit de

l’inhibiteur des canaux calciques). HYPOLIPÉMIANTS Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Atorvastatine/éfavirenz            Atorvastatine :                              Les taux de cholestérol
(10 mg q.d./ 600 mg q.d.)          ASC : ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50)                   devront être surveillés
                                   Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26)                   régulièrement. Des
                                   2­hydroxy atorvastatine :                    ajustements de la dose
                                   ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40)                   d’atorvastatine peuvent être
                                   Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23)                   nécessaires en cas de co-
                                   4­hydroxy atorvastatine :                    administration avec
                                   ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31)                     éfavirenz/emtricitabine/
                                   Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51)                   ténofovir disoproxil (voir le
                                   Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase           Résumé des Caractéristiques
                                   sous forme active totale :                   du Produit de l’atorvastatine).

ASC : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26)

Atorvastatine/emtricitabine Interaction non étudiée. Atorvastatine/ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Pravastatine/éfavirenz             Pravastatine :                               Les taux de cholestérol
(40 mg q.d./ 600 mg q.d.)          ASC : ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57)                   devront être surveillés
                                   Cmax : ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12)                  régulièrement. Des
Pravastatine/emtricitabine         Interaction non étudiée.                     ajustements de la dose de
Pravastatine/ténofovir disoproxil  Interaction non étudiée.                     pravastatine peuvent être

nécessaires en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la pravastatine).

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Simvastatine/éfavirenz               Simvastatine :                             Les taux de cholestérol
(40 mg q.d./ 600 mg q.d.)            ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73)                 devront être surveillés
                                     Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79)                régulièrement. Des
                                     Simvastatine sous forme acide :            ajustements de la dose de
                                     ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68)                 simvastatine peuvent être
                                     Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58)                nécessaires en cas de co-
                                     Totalité des inhibiteurs de l’HMG CoA      administration avec
                                     réductase sous forme active :              éfavirenz/emtricitabine/
                                     ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68)                 ténofovir disoproxil (voir le
                                     Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78)                Résumé des Caractéristiques
                                     (induction du CYP3A4)                      du Produit de la
                                     La co-administration de l’éfavirenz        simvastatine).

avec l’atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié l’ASC ou la Cmax de l’éfavirenz.

Simvastatine/emtricitabine           Interaction non étudiée.
Simvastatine/ténofovir disoproxil    Interaction non étudiée.
Rosuvastatine/éfavirenz              Interaction non étudiée. La                Éfavirenz/emtricitabine/
                                     rosuvastatine est en grande partie         ténofovir disoproxil et la
                                     excrétée sous forme inchangée dans les     rosuvastatine peuvent être co-
                                     fèces. Par conséquent aucune               administrés sans ajustement
                                     interaction avec l’éfavirenz n’est         posologique.

attendue.

Rosuvastatine/emtricitabine          Interaction non étudiée.
Rosuvastatine/ténofovir disoproxil   Interaction non étudiée.

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

En prise orale :                   Éthinylestradiol :                           Il est impératif d’utiliser une
Éthinylestradiol + norgestimate/   ASC : ↔                                      méthode de contraception
éfavirenz                          Cmax : ↔                                     mécanique fiable en plus des
(0,035 mg + 0,25 mg q.d./          Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25)                   contraceptifs hormonaux (voir
600 mg q.d.)                       Norelgestromine (métabolite actif) :         rubrique 4.6).

ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67) Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : ASC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87) Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83) Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Éfavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n’est pas connue.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Éthinylestradiol/ténofovir          Éthinylestradiol :
disoproxil                          ASC : ↔
(−/245 mg q.d.)                     Cmax : ↔

Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔

Norgestimate/éthinylestradiol/ Interaction non étudiée. emtricitabine

Injectable :                        Dans une étude d’interaction               Étant donné le peu
Acétate de dépo-                    médicamenteuse de 3 mois, aucune           d’informations disponibles, il
médroxyprogestérone                 différence significative des paramètres    est impératif d’utiliser, une
(DMPA)/éfavirenz                    pharmacocinétiques du MPA n’a été          méthode de contraception
(150 mg IM de DMPA en dose          mise en évidence entre les sujets          mécanique fiable en plus des
unique)                             recevant un traitement antirétroviral      contraceptifs hormonaux (voir
                                    contenant de l’éfavirenz et ceux ne        rubrique 4.6).

bénéficiant d’aucun traitement antirétroviral. D’autres investigateurs ont observé des résultats similaires, bien que les concentrations plasmatiques du MPA aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de la progestérone chez les sujets recevant de l’éfavirenz et du DMPA étaient restées faibles, ce qui était compatible avec la suppression de l’ovulation.

DMPA/ténofovir disoproxil           Interaction non étudiée.
DMPA/emtricitabine                  Interaction non étudiée.
Implant :                           Une exposition réduite à l’étonogestrel    Il est impératif d’utiliser une
Étonogestrel/éfavirenz              peut être attendue (induction du           méthode de contraception
                                    CYP3A4). Quelques échecs de la             mécanique fiable en plus des
                                    contraception par l’étonogestrel chez      contraceptifs hormonaux (voir
                                    les patientes exposées à l’éfavirenz ont   rubrique 4.6).

été rapportés après commercialisation.

Étonogestrel/ténofovir disoproxil   Interaction non étudiée.
Étonogestrel/emtricitabine          Interaction non étudiée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme) IMMUNOSUPPRESSEURS

Immunosuppresseurs métabolisés       Interaction non étudiée.                Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple           ↓ de l’exposition à                     l’immunosuppresseur peut
ciclosporine, tacrolimus,            l’immunosuppresseur possible            être nécessaire. Il est
sirolimus)/éfavirenz                 (induction du CYP3A4).                  recommandé de surveiller
                                     On ne s’attend pas à ce que les         étroitement les concentrations
                                     immunosuppresseurs aient un impact      de l’immunosuppresseur
                                     sur l’exposition à l’éfavirenz.         pendant au moins deux
Tacrolimus/emtricitabine/ténofovir   Tacrolimus :                            semaines (jusqu’à ce que des
disoproxil                           ASC : ↔                                 concentrations stables soient
(0,1 mg/kg q.d./                     Cmax : ↔                                atteintes) lors de
200 mg/245 mg q.d.)                  C24 h : ↔                               l’instauration ou de l’arrêt du
                                     Emtricitabine :                         traitement avec
                                     ASC : ↔                                 éfavirenz/emtricitabine/ténofo
                                     Cmax : ↔                                vir disoproxil.

C24 h : ↔ Ténofovir disoproxil : ASC : ↔ Cmax : ↔ C24 h : ↔ OPIACES

Méthadone/éfavirenz                  Méthadone :                           L’administration
(35 – 100 mg q.d./ 600 mg q.d.)      ASC : ↓ 52 % (↓ 33 à ↓ 66)            concomitante avec
                                     Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 à ↓ 59)           éfavirenz/emtricitabine/
                                     (induction du CYP3A4)                 ténofovir disoproxil doit être
                                     Dans une étude chez des toxicomanes   évitée en raison du risque
                                     infectés par le VIH, la co-           d’allongement de l’intervalle
                                     administration d’éfavirenz et de      QTc (voir rubrique 4.3).

méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22 % en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.

Méthadone/ténofovir disoproxil       Méthadone :
(40 – 110 mg q.d./ 245 mg q.d.)      ASC : ↔

Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔

Méthadone/emtricitabine Interaction non étudiée.

Effets sur les concentrations de Recommandation médicament concernant la co- administration avec Pourcentage moyen de variation de

Médicament, par classes éfavirenz/emtricitabine/ l’ASC, la Cmax, la Cmin avec des

thérapeutiques ténofovir disoproxil intervalles de confiance à 90 % si (éfavirenz 600 mg, disponibles emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) (mécanisme)

Buprénorphine/naloxone/éfavirenz               Buprénorphine :                        Malgré la diminution de
                                               ASC : ↓ 50 %                           l’exposition à la
                                               Norbuprénorphine :                     buprénorphine, aucun patient
                                               ASC : ↓ 71 %                           n’a présenté de symptômes de
                                               Efavirenz :                            sevrage. Un ajustement
                                               Aucune interaction pharmacocinétique   posologique de la
                                               cliniquement significative.            buprénorphine peut ne pas
Buprénorphine/naloxone/                        Interaction non étudiée.               être nécessaire en cas de co-
emtricitabine                                                                         administration avec
Buprénorphine/naloxone/ténofovir               Interaction non étudiée.               éfavirenz/emtricitabine/
disoproxil                                                                            ténofovir disoproxil.

1 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Etudes conduites avec d’autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque l’éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, zidovudine, anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d’interaction avec l’éfavirenz et d’autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole n’a pas été étudié.

Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été co-administré avec l’emtricitabine ou la ribavirine.

Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et la rubrique 5.3)

Les femmes traitées par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent éviter toute grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l’initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d’autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5) pendant le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. En raison de la longue demi-vie de l’éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l’arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Grossesse

Efavirenz : Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l’éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier

trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l’utilisation de l’éfavirenz n’a pas été établie, et le dénominateur n’est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l’éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d’éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L’incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5 – 1 cas pour 1 000 naissances.

Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir rubrique 5.3).

Emtricitabine et ténofovir disoproxil : Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Allaitement

Il a été montré que l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucune donnée relative à l’effet d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’éfavirenz, de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L’éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s’ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d’éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.

L’administration de charbon activé est susceptible de faciliter l’élimination de l’éfavirenz non absorbé. L’éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L’éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

On peut éliminer jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. Il n’est pas connu si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances, Code ATC : J05AR06.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’éfavirenz est un INNTI du VIH­1. L’éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse (TI) du VIH­1 et il n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du virus de l’immunodéficience humaine­2 (VIH­2) et les acides désoxyribonucléiques (ADN) polymérases α, β, γ et δ cellulaires. L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine monophosphate.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir peuvent être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH­1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l’ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à 3 traitements, sur 3 périodes, à séquence unique fixe, en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo, chez 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important. La Cmax moyenne de l’éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 après l’administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d’éfavirenz et l’allongement de l’intervalle QTc a été observée. Sur la base de cette corrélation, l’allongement moyen de l’intervalle QTc et la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % sont respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l’administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir rubrique 4.5).

Activité antivirale in vitro

L’éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous- types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH­1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH­1. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité spécifique de la souche contre le VIH­2 et une activité antivirale contre le VHB.

Dans les études d’association évaluant l’activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés.

Résistance

La résistance à l’éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et entraîner des substitutions simples ou multiples d’acides aminés de la TI du VIH­1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la substitution la plus fréquemment observée de la TI sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l’éfavirenz. Des substitutions de la TI

au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l’éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.

La possibilité de résistance croisée entre l’éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action. La possibilité de résistance croisée entre l’éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir disoproxil a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH­1 suite au développement d’une substitution M184V ou M184I de la TI avec l’emtricitabine ou une substitution K65R de la TI avec le ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir disoproxil et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir et la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH­1 porteuse de la mutation K65R. Les souches virales présentant les deux mutations K65R et M184V/I restent pleinement sensibles à l’éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir disoproxil, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir disoproxil.

Les patients dont le VIH­1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant une substitution soit M41L, soit L210W de la TI, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.

Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) : Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés sous leur forme individuelle (ou utilisés comme éfavirenz et une association fixe d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil de la semaine 96 à la semaine 144), un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH­1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH > à 400 copies/mL confirmé à 144 semaines ou ayant dû arrêter le médicament en cas de sortie d’étude prématurée (voir le paragraphe Expérience clinique). Au cours des 144 semaines :

• La mutation M184V/I est survenue pour 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz + emtricitabine + ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysés provenant du groupe éfavirenz + lamivudine/zidovudine (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
• Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
• Une résistance génotypique à l’éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s’est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe éfavirenz + emtricitabine + ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe éfavirenz + lamivudine/zidovudine. Le Tableau 3 résume le développement de mutation de résistance.

Tableau 3 : Développement de résistances dans l’étude GS-01-934 sur les 144 semaines

Éfavirenz + emtricitabine + Éfavirenz +

                                     ténofovir disoproxil        lamivudine/zidovudine
                                     (N = 244)                   (N = 243)
Analyse des résistances à la                       19                          31

semaine 144

Génotypes sous traitement 19 (100 %) 29 (100 %)

                                          Éfavirenz + emtricitabine +           Éfavirenz +
                                          ténofovir disoproxil                  lamivudine/zidovudine
                                          (N = 244)                             (N = 243)
 Résistances à l’éfavirenz1               13            (68 %)                  21            (72 %)
 K103N                                    8             (42 %)                  18*           (62 %)
 K101E                                    3             (16 %)                  3             (10 %)
 G190A/S                                  2             (10,5 %)                4             (14 %)
 Y188C/H                                  1             (5 %)                   2             (7 %)
 V108I                                    1              (5 %)                   1             (3 %)
 P225H                                    0                                      2             (7 %)
 M184V/I                                  2              (10,5 %)                10*           (34,5 %)
 K65R                                     0                                      0
 K70E                                     0                                      0
 TAM2                                     0                                      2             (7 %)

* p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe éfavirenz + emtricitabine + ténofovir disoproxil au groupe éfavirenz + lamivudine/zidovudine parmi tous les patients. 1 Les autres mutations de résistance à l’éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1). 2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) comprenaient les mutations D67N (n = 1) et K70R (n = 1).

Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude GS-01-934, dans laquelle les patients ont reçu éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, 3 cas supplémentaires de résistance ont été observés. Les 3 patients avaient tous reçu préalablement une association fixe de lamivudine et zidovudine et de l’éfavirenz pendant 144 semaines avant de changer pour un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Deux patients présentant un rebond virologique confirmé ont développé des substitutions associées à une résistance à l’éfavirenz, dont les substitutions de la transcriptase inverse K103N, V106V/I/M et Y188Y/C à la semaine 240 (96 semaines sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil) et 204 (60 semaines sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil). Un troisième patient présentait à l’entrée dans la phase d’extension d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil des substitutions préexistantes associées à une résistance à l’éfavirenz et la substitution de la transcriptase inverse M184V associée à une résistance à l’emtricitabine. Ce patient a présenté une réponse virologique suboptimale et a développé les substitutions K65K/R, S68N et K70K/E associées à une résistance aux INTI à la semaine 180 (36 semaines sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil).

Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces composants individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par le VIH­1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine deux fois par jour associée à l’éfavirenz une fois par jour (veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament). Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l’étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l’option de continuer leur traitement avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, dans une phase d’extension en ouvert de l’étude. Des données sont disponibles chez 286 patients ayant changé pour un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil : 160 d’entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement lamivudine/zidovudine et éfavirenz. Des taux élevés de contrôle virologique ont été maintenus chez les patients qui ont reçu éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, quel que soit le groupe de traitement initial. Après 96 semaines de traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, les concentrations plasmatiques d’ARN-VIH­1 sont restées < 50 copies/mL chez 82 % des patients et < 400 copies/mL chez 85 % des patients (analyse en intention de traiter [ITT, intention to treat], donnée manquante = échec).

L’étude AI266073 était une étude clinique, en ouvert, randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l’efficacité d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à celle d’un traitement antirétroviral associant au moins deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), mais toutefois pas un traitement contenant tous les composants d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil). Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été administré à jeun (voir rubrique 4.2). Les patients n’avaient jamais présenté d’échec virologique lors d’un traitement antirétroviral antérieur, n’avaient pas de mutations du VIH­1 connues conférant une résistance à l’un des trois composants d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l’initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les patients devaient soit changer pour un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données recueillies sur 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir Tableau 4).

Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 semaines de l’étude AI266073 dans laquelle éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil était administré à des patients virologiquement contrôlés sous traitement par association d’antirétroviraux

Groupe de traitement Conservation Différence entre du

Éfavirenz/emtricitabine/ éfavirenz/emtricitabine/ténofovir traitement

Critère ténofovir disoproxil (N = 203) disoproxil et le traitement original

n/N (%) original (N = 97) (IC à 95 %) n/N (%) Patients ayant un ARN-VIH­1 < 50 copies/mL

 RVP (KM)                      94,5 %                   85,5 %         8,9 % (−7,7 % à 25,6 %)
 M = exclus               179/181 (98,9 %)               85/87          1,2 % (−2,3 % à 6,7 %)

(97,7 %)

M = échec 179/203 (88,2 %) 85/97 0,5 % (−7,0 % à 9,3 %) (87,6 %)

 LOCF                     190/203 (93,6 %)               94/97           −3,3 (−8,3 % à 2,7 %)
 modifiée                                              (96,9 %)

Patients ayant un ARN-VIH­1 < 200 copies/mL

 RVP (KM)         98,4 %                            98,9 %        −0,5 % (− 3,2 % à 2,2 %)
 M = exclus       181/181 (100 %)                   87/87 (100 %) 0 % (− 2,4 % à 4,2 %)
 M = échec        181/203 (89,2 %)                  87/97         −0,5 % (− 7,6 % à 7,9 %)

(89,7 %) RVP (KM) : Réponse virologique pure évaluée d’après la méthode de Kaplan Meier (KM) M : Données Manquantes LOCF modifiée : Analyse post hoc considérant comme des échecs les patients en échec virologique ou ayant arrêté le traitement du fait d’effets indésirables ; pour les autres sorties d’étude, la méthode LOCF (last observation carried forward, méthode de la dernière observation rapportée) a été utilisée.

Lorsque les deux strates ont été analysées séparément, le taux de réponse dans la strate correspondant au traitement préalable par IP était numériquement plus bas pour les patients ayant changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil [RVP, i.e Réponse Virologique Pure (analyse de sensibilité) de, respectivement, 92,4 % et 94,0 % pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et pour les patients ayant conservé leur traitement original ; soit une différence (IC à 95 %) de − 1,6 % (− 10,0 % à 6,7 %)]. Dans la strate correspondant au traitement préalable par INNTI, le taux de réponse était, respectivement, de 98,9 % et 97,4 % pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir

disoproxil et pour les patients ayant conservé leur traitement original ; soit une différence (IC à 95 %) de 1,4 % (−4,0 % à 6,9 %).

Une tendance similaire a été observée lors de l’analyse d’un sous-groupe de patients pré-traités qui présentaient un taux d’ARN-VIH­1 < 75 copies/mL à l’initiation du traitement dans le cadre d’une étude de cohorte rétrospective (données recueillies sur 20 mois, voir Tableau 5).

Tableau 5 : Maintien d’une réponse virologique pure (% Kaplan Meier (erreur type) [IC à 95 %]) en fonction du type de traitement antirétroviral antérieur, à la semaine 48 chez des patients pré-traités, qui présentaient un taux d’ARN-VIH­1 < 75 copies/mL à l’initiation du traitement et qui ont changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (base de données patient Kaiser Permanente)

    Traitement antérieur par les            Traitement antérieur à           Traitement antérieur à
             composants                         base d’INNTI                       base d’IP
 d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir              (N = 104)                         (N = 34)

disoproxil (N = 299)

            98,9 % (0,6 %)                        98,0 % (1,4 %)                  93,4 % (4,5 %)
           [96,8 % à 99,7 %]                    [92,3 % à 99,5 %]               [76,2 % à 98,3 %]

Aucune donnée issue d’études cliniques n’est actuellement disponible avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités. Il n’y a aucune expérience clinique avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients connaissant un échec virologique lors d’un traitement antirétroviral de première intention ou en association avec d’autres agents antirétroviraux.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les formes pharmaceutiques individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont été utilisées pour déterminer la pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil administrés séparément chez des patients infectés par le VIH. La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil d’une part et d’un comprimé pelliculé d’éfavirenz dosé à 600 mg plus une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg (équivalent à 300 mg de ténofovir disoproxil) administrés ensemble d’autre part, a été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun au cours de l’étude GS-US-177-0105 (voir Tableau 6).

Tableau 6 : Résumé des données pharmacocinétiques de l’étude GS-US-177-0105

Éfavirenz Emtricitabine Ténofovir disoproxil

(n = 45) (n = 45) (n = 45)

                                 GMR                     GMR                        GMR
                                  (%)                     (%)                        (%)
Paramètres     Test   Référence          Test Référence          Test Référence
                                  (IC                     (IC                        (IC
                                 90 %)                   90 %)                      90 %)
    Cmax     2 264,3   2 308,6   98,79 2 130,6  2 384,4  88,84 325,1     352,9      91,46
  (ng/mL)     (26,8)    (30,3)  (92,28, (25,3)   (20,4) (84,02, (34,2)   (29,6)    (84,64,
                                105,76)                  93,94)                     98,83)
  ASC0–last 125 623,6 132 795,7 95,84 10 682,6 10 874,4 97,98 1 948,8 1 969,0       99,29
 (ng∙h/mL)    (25,7)    (27,0)  (90,73, (18,1)   (14,9) (94,90, (32,9)   (32,8)    (91,02,
                                101,23)                 101,16)                    108,32)
   ASCinf   146 074,9 155 518,6 95,87 10 854,9 11 054,3 97,96 2 314,0 2 319,4 100,45
 (ng∙h/mL)    (33,1)    (34,6)  (89,63, (17,9)   (14,9) (94,86, (29,2)   (30,3)    (93,22,
                                102,55)                 101,16)                    108,23)
     T½       180,6     182,5            14,5     14,6           18,9     17,8

• (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Test : comprimé unique de l’association fixe, pris à jeun. Référence : dose unique d’un comprimé de 600 mg d’éfavirenz, d’une gélule de 200 mg d’emtricitabine et d’un comprimé de 300 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun. Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation). GMR = geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques), IC = intervalle de confiance

Absorption

Chez des patients infectés par le VIH, les concentrations plasmatiques maximales d’éfavirenz ont été atteintes au bout de 5 heures et les concentrations à l’état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d’éfavirenz, la concentration maximale mesurée à l’état d’équilibre (Cmax) était de 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (% CV))], la Cmin mesurée à l’état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57 %) et l’ASC de 184 ± 73 µM•h (40 %).

L’emtricitabine est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales mesurées 1 à 2 heures après l’administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d’emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l’état d’équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/mL (moyenne ± ET) (39% CV), la Cmin mesurée à l’état d’équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/mL (80 %) et l’ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/mL (31 %) pour un intervalle de dose de 24 heures.

Après administration orale d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH­1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l’ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/mL (30 %) et de 2 287 ± 685 ng•h/mL (30 %). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25 %.

Effet de la nourriture

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été évalué en présence de nourriture.

L’administration de gélules d’éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d’éfavirenz respectivement de 28 % et 79 %, en comparaison avec l’administration à jeun. Comparée à l’administration à jeun, l’administration de ténofovir disoproxil et d’emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger, a augmenté les valeurs moyennes de l’ASC du ténofovir respectivement de 43,6 % et de 40,5 % et la Cmax respectivement de 16 % et 13,5 %, sans modifier les expositions à l’emtricitabine.

Il est recommandé de prendre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il est attendu qu’après administration d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, l’exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure d’environ 30 % à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.1).

Distribution

L’éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %), principalement à l’albumine. La liaison de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines, mesurée in vitro, est < à 4 % et est indépendante des concentrations sur l’intervalle 0,02 à 200 µg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine est approximativement de 1,4 L/kg. Après administration orale, l’emtricitabine est largement distribuée dans tout l’organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique était approximativement de 4,0.

La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines, mesurée in vitro, est < à 0,7 % et 7,2 %, respectivement, sur l’intervalle des concentrations du ténofovir de 0,01 à 25 µg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 mL/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l’organisme.

Biotransformation

Des études réalisées chez l’homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’éfavirenz était principalement métabolisé par le système du CYP en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH­1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isozymes responsables du métabolisme de l’éfavirenz, et que ce dernier inhibe les isozymes 2C9, 2C19 et 3A4 du CYP. Dans des études in vitro, l’éfavirenz n’a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

L’exposition plasmatique à l’éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l’isozyme CYP2B6. Les implications cliniques de cette association sont inconnues ; néanmoins, la possibilité d’une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l’éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l’éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l’induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l’administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42 %) à celle prévue et des demi-vies d’élimination plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d’élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a également été montré que l’éfavirenz induit l’UGT1A1. L’exposition au raltégravir (un substrat de l’UGT1A1) est réduite en présence de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5, Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l’éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu’une réduction de l’exposition aux substrats de ces enzymes lors d’une co-administration avec l’éfavirenz in vivo. L’effet réel lors de la co- administration n’est pas clairement défini.

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats

pour les enzymes du CYP. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé in vitro le métabolisme médié par chacune des principales isozymes du CYP humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5’-diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination

L’éfavirenz possède une demi-vie d’élimination terminale relativement longue, d’au moins 52 heures après administration de doses uniques (voir également les données de l’étude de bioéquivalence décrite ci-dessus) et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose radiomarquée d’éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures. L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose de l’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique d’emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min.

Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir a été estimée à environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).

Sexe Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Des données limitées suggèrent que les femmes sont susceptibles d’avoir une exposition à l’éfavirenz supérieure, mais elles ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l’éfavirenz.

Origine ethnique Des données limitées suggèrent que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques sont susceptibles d’avoir une exposition à l’éfavirenz supérieure, mais ils ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l’éfavirenz.

Population pédiatrique Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale La pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, après co- administration des formes pharmaceutiques individuelles ou d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, n’a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration de doses uniques des formes individuelles de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale normale : clairance de la créatinine > 80 mL/min ; insuffisance rénale légère : clairance de la

créatinine = 50 à 79 mL/min ; insuffisance rénale modérée : clairance de la créatinine = 30 à 49 mL/min et insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine = 10 à 29 mL/min).

L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/mL (25%) chez les sujets à fonction rénale normale à 20 µg•h/mL (6%), 25 µg•h/mL (23%) et 34 µg•h/mL (6%) chez les patients atteints respectivement d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 ng•h/mL (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3 064 ng•h/mL (30%), 6 009 ng•h/mL (42%) et 15 985 ng•h/mL (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures, atteignant 53 µg•h/mL (19 %) d’emtricitabine, et sur 48 heures, atteignant 42 857 ng•h/mL (29 %) de ténofovir.

La pharmacocinétique de l’éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1% d’une dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l’impact de l’insuffisance rénale sur l’exposition à l’éfavirenz devrait être minime.

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Ces patients nécessitent un ajustement de l’intervalle d’administration de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique d’éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Dans une étude avec une dose unique d’éfavirenz, la demi-vie de l’éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d’éfavirenz n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child- Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n’étaient pas suffisantes pour déterminer si l’insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie du ténofovir disoproxil chez ces sujets.

Efavirenz : Pour l’éfavirenz, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans des études de toxicologie en administration répétée, une

hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ 1 an, une dose d’éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d’ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la dose recommandée. L’hyperplasie biliaire a régressé à l’arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l’éfavirenz sur des périodes ≥ 1 an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d’ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la dose recommandée.

Les tests de génotoxicité conventionnels n’ont pas révélé d’effet mutagène ou clastogène de l’éfavirenz. Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l’homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives.

Des études de toxicité sur la reproduction ont révélé une augmentation des résorptions fœtales chez le rat. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l’éfavirenz. Cependant, des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l’homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu’un troisième a présenté une fente palatine.

Emtricitabine : Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à ceux utilisés pour l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutané (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d’un test de dépistage urinaire sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.

Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec l’association de ces deux composants n’ont pas

montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.

Sans objet.

2 ans. Présentations en flacon de 30 comprimés : À utiliser dans les 60 jours suivant l’ouverture.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Flacon en PEHD muni d’un bouchon à vis en PP ou d’une fermeture sécurité enfant par bouchon à vis en PP avec un film en aluminium et avec dessicant portant la mention « NE PAS INGÉRER ».

Présentation : 30, 90 comprimés pelliculés Conditionnement multiple : 90 (3 plaquettes de 30) comprimés pelliculés

Plaquette OPA/aluminium/PE/PEHD/aluminium de 30 et 90 comprimés. Plaquette perforée OPA/aluminium/PE/PEHD/aluminium par 30 x 1 et 90 x 1 comprimés (doses unitaires).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

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L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 05 septembre 2017 Date du dernier renouvellement : 24 mai 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu