Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster pharmacocinétique)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir. La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster pharmacocinétique)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co- administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces

médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similairs aux recommandations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre- indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou par le cobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé). Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « Darunavir boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

Tableau 1. Interactions et recommandations posologiques avec les autres medicaments

Médicaments par classe

                     Interaction                                           Recommandations
thérapeutique        Variation de la moyenne                               concernant la co-
                     géométrique (%)                                       administration

ANTIRÉTROVIRAUX du VIH

Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Dolutégravir                     dolutégravir ASC ↓ 22%                  Le darunavir boosté et le
                                 dolutégravir C24h ↓ 38%                 dolutégravir peuvent être
                                 dolutégravir Cmax ↓ 11%                 utilisés sans adaptation

posologique. darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques

Raltégravir                      Certaines études cliniques suggèrent    A ce jour, l’effet du raltégravir
                                 que le raltégravir peut entraîner une   sur les concentrations
                                 faible diminution des concentrations    plasmatiques du darunavir ne
                                 plasmatiques du darunavir.              parait pas être cliniquement

significatif. Le darunavir boosté et le raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine                       didanosine ASC ↓ 9%                     Le darunavir boosté et la
400 mg une fois par jour         didanosine Cmin ND                      didanosine peuvent être
                                 didanosine Cmax ↓ 16%                   utilisés sans adaptation
                                 darunavir ASC ↔                         posologique.
                                 darunavir Cmin ↔                        La didanosine doit être
                                 darunavir Cmax ↔                        administrée à jeun, soit 1 heure

avant ou 2 heures après la prise de darunavir boosté avec de la nourriture.

Ténofovir disoproxil             ténofovir ASC ↑ 22%                     La surveillance de la fonction
245 mg une fois par jour         ténofovir Cmin ↑ 37%                    rénale peut être indiquée

lorsque du darunavir boosté est

ténofovir Cmax ↑ 24% associé au ténofovir #

darunavir ASC ↑ 21% disoproxil, en particulier chez #

darunavir Cmin ↑ 24% les patients présentant une #

darunavir Cmax ↑ 16% maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les

                                 (↑ ténofovir par effet sur les          patients prenant des agents
                                 transporteurs MDR-1 tubulaires          néphrotoxiques. Le darunavir
                                 rénaux)                                 co-administré avec le

cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l’adaptation posologique du ténofovir disoproxil.

Emtricitabine/ténofovir          Ténofovir alafénamide ↔                 La dose recommandée
alafénamide                      Ténofovir ↑                             d’emtricitabine/ténofovir

alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co- administration avec du darunavir boosté.

Abacavir                       Non étudié. Sur la base des               Le darunavir boosté peut être
Emtricitabine                  différentes voies d’élimination des       utilisé avec ces INTI sans
Lamivudine                     autres INTI zidovudine,                   adaptation posologique.
Stavudine                      emtricitabine, stavudine, lamivudine,

Le darunavir co-administré

Zidovudine qui sont principalement excrétés par avec le cobicistat diminue la le rein et l’abacavir pour lesquels le clairance de la créatinine. Se

                               métabolisme n’est pas dépendant du        reporter à la rubrique 4.4 si la
                               CYP450, aucune interaction n’est          clairance de la créatinine est
                               attendue entre ces médicaments et du      utilisée pour l’adaptation
                               darunavir boosté.                         posologique de l’emtricitabine

ou de la lamivudine.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz                      éfavirenz ASC ↑ 21%                       Une surveillance clinique de la
600 mg une fois par jour       éfavirenz Cmin ↑ 17%                      toxicité sur le système nerveux

central associée à une

éfavirenz Cmax ↑ 15% augmentation de l’exposition à #

darunavir ASC ↓ 13% l’éfavirenz peut être #

darunavir Cmin ↓ 31% recommandée lorsque Le #

darunavir Cmax ↓ 15% darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est

(↑ éfavirenz par inhibition du associé à l’éfavirenz. CYP3A)

                               (↓ darunavir par induction du             L’association d’éfavirenz avec
                               CYP3A)                                    de darunavir/ritonavir

800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub- optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4). La co-administration avec du darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Etravirine                     étravirine ASC ↓ 37%                      Le darunavir co-administré
100 mg deux fois par jour      étravirine Cmin ↓ 49%                     avec une faible dose de
                               étravirine Cmax ↓ 32%                     ritonavir et avec l’étravirine à
                               darunavir ASC ↑ 15%                       la dose de 200 mg deux fois
                               darunavir Cmin ↔                          par jour peut être utilisé sans
                               darunavir Cmax ↔                          adaptation posologique.

La co-administration avec du darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Névirapine                      névirapine ASC ↑ 27%                    Le darunavir co-administré
200 mg deux fois par jour       névirapine Cmin ↑ 47%                   avec une faible dose de

ritonavir et de la névirapine

névirapine Cmax ↑ 18% peut être utilisé sans #

les concentrations de darunavir adaptation posologique. étaient conformes aux données

historiques. La co-administration avec du darunavir associé au cobicistat (↑ névirapine par inhibition du n’est pas recommandée (voir CYP3A) rubrique 4.4).

Rilpivirine                     rilpivirine ASC ↑ 130%                Le darunavir boosté et la
150 mg une fois par jour        rilpivirine Cmin ↑ 178%               rilpivirine peuvent être utilisés
                                rilpivirine Cmax ↑ 79%                sans adaptation posologique.

darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir †

Atazanavir                      atazanavir ASC ↔                        Le darunavir co-administré
300 mg une fois par jour        atazanavir Cmin ↑ 52%                   avec une faible dose de

ritonavir et de l’atazanavir

atazanavir Cmax ↓ 11% peut être utilisé sans #

darunavir ASC ↔ adaptation posologique. # darunavir Cmin ↔ #

                                  darunavir Cmax ↔                      Le darunavir co-administré
                                Atazanavir : comparaison de             avec le cobicistat ne doit pas
                                atazanavir/ritonavir 300/100 mg une     être utilisé en association avec
                                fois par jour vs. atazanavir 300 mg     un autre agent antirétroviral
                                une fois par jour en association avec   qui nécessite une
                                du darunavir/ritonavir 400/100 mg       potentialisation
                                deux fois par jour.                     pharmacocinétique par co-
                                Darunavir : comparaison de              administration avec un
                                darunavir/ritonavir 400/100 mg deux     inhibiteur du CYP3A4 (voir
                                fois par jour vs. darunavir/ritonavir   rubrique 4.5).

400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

Indinavir                       indinavir ASC ↑ 23%                     Lorsqu’il est associé à du
800 mg deux fois par jour       indinavir Cmin ↑ 125%                   darunavir co-administré avec

une faible dose de ritonavir, indinavir Cmax ↔

# une adaptation de la dose darunavir ASC ↑ 24% # d’indinavir de 800 mg deux

darunavir Cmin ↑ 44% fois par jour à 600 mg deux #

darunavir Cmax- ↑ 11% fois par jour peut être justifiée en cas d’intolérance. Indinavir: comparaison de

                                indinavir/ritonavir 800/100 mg deux     Le darunavir co-administré
                                fois par jour vs.                       avec le cobicistat ne doit pas
                                indinavir/darunavir/ritonavir           être utilisé en association avec
                                800/400/100 mg deux fois par jour.      un autre agent antirétroviral
                                Le darunavir : comparaison de           qui nécessite une
                                darunavir/ritonavir 400/100 mg deux     potentialisation

fois par jour vs. darunavir/ritonavir

                                400/100 mg en association avec          pharmacocinétique par co-
                                indinavir 800 mg deux fois par jour.    administration avec un

inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

#

Saquinavir                        darunavir ASC ↓ 26%                   Il n’est pas recommandé
1 000 mg deux fois par jour     #
                                  darunavir Cmin ↓ 42%                  d’associer du darunavir co-

#

darunavir Cmax ↓ 17% administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18% Le darunavir co-administré avec cobicistat ne doit pas être saquinavir Cmax ↓ 6% utilisé en association avec un

                                Saquinavir: comparaison de              autre agent antirétroviral qui
                                saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg       nécessite une potentialisation
                                deux fois par jour vs.                  pharmacocinétique par co-
                                saquinavir/darunavir/ritonavir 1        administration avec un
                                000/400/100 mg deux fois par jour       inhibiteur du CYP3A4 (voir
                                Darunavir: comparaison de               rubrique 4.5).

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour. Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir†

Lopinavir/ritonavir             lopinavir ASC ↑ 9%                     En raison d’une diminution de
400/100 mg deux fois par jour lopinavir Cmin ↑ 23%                     l’exposition (ASC) au

darunavir de 40%, des doses lopinavir Cmax ↓ 2% appropriées de l’association

darunavir ASC ↓ 38%‡ n’ont pas été établies. En Lopinavir/ritonavir

darunavir Cmin ↓ 51%‡ conséquence, l’utilisation 533/133,3 mg deux fois par

darunavir Cmax ↓ 21% ‡ concomitante de darunavir jour boosté et de l’association lopinavir ASC ↔ lopinavir/ritonavir est contre-

lopinavir Cmin ↑ 13% indiquée (voir rubrique 4.3). lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc                       maraviroc ASC ↑ 305%                    La dose de maraviroc doit être
150 mg deux fois par jour       maraviroc Cmin ND                       de 150 mg deux fois par jour

lorsqu’il est co-administré maraviroc Cmax ↑ 129% avec du darunavir boosté. les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES

Alfuzosine                  En théorie, il est attendu que         La co-administration de
                            le darunavir augmente les              darunavir boosté et
                            concentrations plasmatiques            d’alfuzosine est contre-
                            d’alfuzosine (inhibition du CYP3A).    indiquée (voir rubrique 4.3).

ANESTHÉSIQUES

Alfentanil                  Non étudié. Le métabolisme de          L’utilisation concomitante
                            l’alfentanil dépend du CYP3A et peut   avec du darunavir boosté peut
                            par conséquent être inhibé par         nécessiter de diminuer la
                            darunavir boosté.                      posologie de l’alfentanil et

nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée. ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide                Non étudié. Le darunavir boosté est    La prudence est justifiée et une
Flécaïnide                  susceptible d’augmenter les            surveillance des concentrations
Lidocaïne (systémique)      concentrations plasmatiques de ces     thérapeutiques, si disponibles,
Mexilétine                  antiarythmiques                        est recommandée pour ces
Propafénone                 (inhibition du CYP3A et/ou             antiarythmiques lorsqu’ils sont
Amiodarone                  CYP2D6).                               co-administrés avec du

darunavir boosté. Bépridil La co-administration de Dronédarone darunavir boosté avec Ivabradine l’amiodarone, le bépridil, le Quinidine dronédarone, l’ivabradine, la Ranolazine quinidine et la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Digoxine                    digoxine ASC ↑ 61%                     Étant donné que la digoxine a
0,4 mg en dose unique       digoxine Cmin ND                       une faible marge
                            digoxine Cmax ↑ 29%                    thérapeutique, il est

recommandé d’initier le (↑ digoxine probablement par traitement par la dose de inhibition de la P-gp) digoxine la plus faible possible chez les patients traités par du darunavir boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient. ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine             clarithromycine ASC ↑ 57%              La prudence est nécessaire
500 mg deux fois par jour   clarithromycine Cmin ↑ 174%            lorsque la clarithromycine est

associée à darunavir boosté. clarithromycine Cmax ↑ 26% #

darunavir ASC ↓ 13% Pour la posologie #

darunavir Cmin ↑ 1% recommandée chez les patients

#

                        darunavir Cmax ↓ 17%                   atteints d’insuffisance rénale,
                       Les concentrations du 14-OH-            le Résumé des Caractéristiques
                       clarithromycine n’étaient pas           du Produit de la
                       détectables en cas d’association avec   clarithromycine doit être
                       du darunavir/ritonavir.                 consulté.

(↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp) ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

Apixaban               Non étudié. La co-administration de     L’utilisation de darunavir
Rivaroxaban            darunavir boosté avec ces               boosté avec un anticoagulant
                       anticoagulants peut augmenter la        oral direct (AOD) qui est
                       concentration de l’anticoagulant        métabolisé par CYP3A4 et
                       (inhibition du CYP3A et/ou de la P-     transporté par P-gp n’est pas
                       gp).                                    recommandée car elle peut

entraîner une augmentation du risque de saignements.

Dabigatran étexilate   dabigatran étexilate (150 mg):          Darunavir/ritonavir :
Edoxaban               darunavir/ritonavir 800/100 mg dose     Une surveillance clinique et
                       unique :                                une réduction de la dose sont
                       dabigatran ASC ↑ 72%                    nécessaires lorsqu'un AOD
                       dabigatran Cmax ↑ 64%                   transporté par P-gp mais non

métabolisé par le CYP3A4,

                       darunavir/ritonavir 800/100 mg une      notamment le dabigatran
                       fois par jour :                         étexilate et l'edoxaban, est
                       dabigatran ASC ↑ 18%                    administré conjointement avec
                       dabigatran Cmax ↑ 22%                   darunavir/rtv.

                       darunavir/cobicistat 800/150 mg dose    Darunavir/cobicistat :
                       unique :                                Une surveillance clinique et
                       dabigatran ASC ↑ 164%                   une réduction de la dose sont
                       dabigatran Cmax ↑ 164%                  nécessaires lorsqu'un AOD

transporté par P-gp mais non

                       darunavir/cobicistat 800/150 mg une     métabolisé par le CYP3A4,
                       fois par jour :                         notamment le dabigatran
                       dabigatran ASC ↑ 88%                    étexilate et l'edoxaban, est
                       dabigatran Cmax ↑ 99%                   administré conjointement avec

darunavir/cobi.

Ticagrelor             En théorie, la co-administration de     L’administration concomitante
                       darunavir boosté avec le ticagrelor     de darunavir boosté avec du
                       peut augmenter les concentrations du    ticagrelor est contre-indiquée
                       ticagrelor.                             (voir rubrique 4.3).

(inhibition du CYP3A et/ou de la

glycoprotéine P) La co-administration de clopidogrel avec du darunavir

Non étudié. Il est attendu que la co- boosté n’est pas recommandée. administration de clopidogrel avec du darunavir boosté entraine une diminution de la concentration plasmatique en métabolites actifs du

                       clopidogrel, ce qui peut réduire        Il est recommandé d’utiliser
                       l’activité antiplaquettaire du          d’autres antiplaquettaires qui
Clopidogrel            clopidogrel.

ne sont pas affectés par l’inhibition ou l’induction du CYP (par ex. prasugrel).

Warfarine                   Non étudié. Les concentrations de       Il est recommandé de
                            warfarine peuvent être modifiées        surveiller l’INR (international
                            quand elle est co-administrée avec du   normalised ratio) lorsque la
                            darunavir boosté.                       warfarine est associée à du

darunavir boosté. ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital               Non étudié. Le phénobarbital et la      Le darunavir co-administré
Phénytoïne                  phénytoïne peuvent entraîner une        avec une faible dose de
                            diminution des concentrations           ritonavir ne doit pas être
                            plasmatiques de darunavir et de         associé à ces médicaments.

son booster pharmacocinétique. L’utilisation de ces (induction des enzymes CYP450) médicaments avec du darunavir/cobicistat est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Carbamazépine               carbamazépine ASC ↑45%                  Aucune adaptation de la dose
200 mg deux fois par jour   carbamazépine Cmin ↑ 54%                de darunavir/ritonavir n’est
                            carbamazépine Cmax ↑ 43%                recommandée. Si l’association
                            darunavir ASC ↔                         de darunavir/ritonavir et de la
                            darunavir Cmin ↓ 15%                    carbamazépine s’avère
                            darunavir Cmax ↔                        nécessaire, la survenue

possible d’effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d’association à darunavir/ritonavir.

L’utilisation de la carbamazépine avec du darunavir co-administré avec le cobicistat est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Clonazépam                  Non étudié. La co-administration du     Une surveillance clinique est
                            darunavir boosté avec le clonazépam     recommandée lorsque le
                            peut augmenter les concentrations du    darunavir boosté est co-
                            clonazépam. (Inhibition du CYP3A)       administré avec du

clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine                paroxétine ASC ↓ 39%                    Si des antidépresseurs sont co-
20 mg une fois par jour   paroxétine Cmin ↓ 37%                   administrés avec du darunavir
                          paroxétine Cmax ↓ 36%                   boosté, il est recommandé de

#

darunavir ASC ↔ réaliser un dosage de #

darunavir Cmin ↔ l’antidépresseur reposant sur #

                            darunavir Cmax ↔                      l’évaluation clinique de la
                          sertraline ASC ↓ 49%                    réponse à l’antidépresseur. De

Sertraline

                          sertraline Cmin ↓ 49%                   plus, la réponse à
50 mg une fois par jour                                           l’antidépresseur doit être

sertraline Cmax ↓ 44% #

darunavir ASC ↔ surveillée chez les patients #

darunavir Cmin ↓ 6% stabilisés sous antidépresseurs #

darunavir Cmax ↔ qui initient un traitement par du darunavir boosté. Contrairement à ces données obtenues avec du darunavir/ritonavir, le darunavir/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). Une surveillance clinique est

Amitriptyline recommandée lorsque du L’utilisation concomitante du

Désipramine darunavir boosté est co- darunavir boosté et de ces

Imipramine administré avec ces antidépresseurs peut augmenter les

Nortriptyline antidépresseurs et une concentrations de l’antidépresseur.

Trazodone adaptation posologique de (inhibition du CYP2D6 et/ou du l’antidépresseur peut être CYP3A). nécessaire. ANTIDIABÉTIQUES

Metformine                Non étudié. En théorie, le darunavir    Une surveillance attentive des
                          co-administré avec le cobicistat est    patients et une adaptation
                          susceptible d’augmenter les             posologique de la metformine
                          concentrations plasmatiques de la       est recommandée chez les
                          metformine.                             patients qui prennent darunavir
                          (inhibition de MATE1)                   co-administré avec le

cobicistat. (non applicable pour du darunavir co-administré avec du ritonavir) ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone Non étudié. La co-administration de la dompéridone avec darunavir boosté est contre-indiquée. ANTIFONGIQUES

Voriconazole              Non étudié. Le ritonavir peut           Le voriconazole ne doit pas
                          diminuer les concentrations             être co-administré à du
                          plasmatiques de voriconazole.           darunavir boosté sauf si une
                          (induction des enzymes CYP450)          évaluation du rapport

bénéfice/risque justifie Les concentrations de voriconazole l’utilisation du voriconazole. peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec du darunavir associé au cobicistat.

(inhibition des enzymes du CYP450)

Fluconazole                  Non étudié. Darunavir boosté peut      La prudence est justifiée et une
Isavuconazole                augmenter les concentrations           surveillance clinique est
Itraconazole                 plasmatiques de l’antifongique         recommandée. Lorsqu’une co-
Posaconazole                 . Le posaconazole, l’isavuconazole,    administration est nécessaire,
                             l’itraconazole ou le fluconazole       la dose journalière
                             peuvent augmenter les concentrations   d’itraconazole ne doit pas
                             du darunavir. (inhibition du CYP3A     dépasser 200 mg.

et/ou de la P-gp)

Clotrimazole Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33% (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population) MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Colchicine                   Non étudié. L’utilisation              Une réduction de la dose de la
                             concomitante de la colchicine et de    colchicine ou une interruption
                             darunavir boosté peut augmenter        du traitement par la colchicine
                             l’exposition à la colchicine.          est recommandée chez les
                             (inhibition du CYP3A et/ou de la P     patients avec une fonction
                             gp)                                    rénale ou hépatique normale si

un traitement par du darunavir boosté est nécessaire. L’utilisation concomitante de darunavir boosté et de colchicine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale est contre- indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). ANTIPALUDIQUES

Artéméther/                  artéméther ASC ↓ 16%                   Le darunavir boosté et
Luméfantrine                 artéméther Cmin ↔                      artéméther/luméfantrine
80/480 mg, 6 doses à 0, 8,   artéméther Cmax ↓ 18%                  peuvent être utilisés en
24, 36, 48, et 60 heures     dihydroartémisinine ASC ↓ 18%          association sans adaptation
                             dihydroartémisinine Cmin ↔             posologique ; cependant, en
                             dihydroartémisinine Cmax ↓ 18%         raison de l'augmentation de
                             luméfantrine ASC ↑ 175%                l'exposition à la luméfantrine,
                             luméfantrine Cmin ↑ 126%               l'association doit être utilisée
                             luméfantrine Cmax ↑ 65%                avec prudence.

darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax ↔

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine               Non étudié. La rifapentine et la          L’association de la rifapentine
Rifapentine               rifampicine sont des puissants            et de darunavir boosté n’est
                          inducteurs du CYP3A et il a été           pas recommandée.

montré que la rifapentine et la

                          rifampicine provoquaient                  L’association de la rifampicine
                          d’importantes diminutions des             et de darunavir boosté est
                          concentrations d’autres inhibiteurs de    contre-indiquée (voir rubrique

4.3). protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres anti- protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine.

Rifabutine                rifabutine ASC** ↑ 55%                    Une réduction de la dose de
150 mg un jour sur deux                                             rifabutine de 75% par rapport

rifabutine Cmin** ↑ ND à la dose habituelle de

                          rifabutine Cmax** ↔                       300 mg/jour (soit rifabutine
                          darunavir ASC ↑ 53%                       150 mg un jour sur deux) et

une surveillance accrue des

                          darunavir Cmin ↑ 68%                      effets indésirables liés à la
                          darunavir Cmax ↑ 39%                      rifabutine est justifiée chez
                          **                                        les patients recevant

somme des formes actives de la l’association avec du

                          rifabutine (molécule mère +               darunavir co-administré avec
                          métabolite 25-O-désacétylé)               le ritonavir. En cas de

problèmes de tolérance, une

                          L’étude d’interaction a montré une        augmentation supplémentaire
                          exposition systémique quotidienne à       de l’espacement des doses de
                          la rifabutine comparable entre le         rifabutine et/ou une
                          traitement par la rifabutine seule à la   surveillance des
                          dose de 300 mg une fois par jour et le    concentrations de rifabutine
                          traitement par la rifabutine à la dose    doivent être envisagées. Les
                          de 150 mg un jour sur deux associé à      recommandations officielles
                          du darunavir/ritonavir                    doivent être prises en compte
                          (600 mg/100 mg deux fois par jour)        pour le traitement de la
                          avec une augmentation d’environ 10        tuberculose chez les patients
                          fois de l’exposition quotidienne au       infectés par le VIH. Sur la
                          métabolite actif 25-O-                    base du profil de tolérance de
                          désacétylrifabutine. De plus, l’ASC       darunavir/ritonavir,
                          de la somme des formes actives de la      l’augmentation de
                          rifabutine (molécule mère +               l’exposition au darunavir en
                          métabolite 25-O-désacétyle) a été         présence de rifabutine ne

                    multipliée par 1,6, tandis que la Cmax   nécessite pas une adaptation
                    restait comparable.                      posologique de
                    Aucune donnée sur la comparaison         darunavir/ritonavir.
                    avec la dose de référence de 150 mg      Sur la base d’une modélisation
                    une fois par jour n’est disponible.      pharmacocinétique, cette

réduction de la dose de 75%

                    (La rifabutine est un inducteur et un    s’applique également aux
                    substrat du CYP3A). Une                  patients recevant la rifabutine
                    augmentation de l’exposition             à des doses autres que
                    systémique au darunavir a été            300 mg/jour.

observée lorsque du darunavir co-

administré avec 100 mg de ritonavir La co-administration de darunavir associé au cobicistat était co-administré avec 150 mg de

rifabutine un jour sur deux. avec la rifabutine n’est pas recommandée. ANTICANCÉREUX

Dasatinib           Non étudié. Le darunavir boosté est      Les concentrations de ces
Nilotinib           susceptible d’augmenter les              médicaments peuvent être
Vinblastine         concentrations plasmatiques de ces       augmentées lors de la co-
Vincristine         anticancéreux.                           administration avec du
                    (inhibition du CYP3A)                    darunavir boosté conduisant à

un risque accru d’effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé à du darunavir boosté.

Evérolimus                                                   L’utilisation concomitante de
Irinotécan                                                   l’évérolimus ou de l’irinotécan

et de darunavir boosté n’est pas recommandée. ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

Quétiapine          Non étudié. Le darunavir boosté          L’administration concomitante
                    est susceptible d’augmenter les          de darunavir boosté et de la
                    concentrations plasmatiques de           quétiapine est contre-indiquée
                    ces anti-psychotiques.                   car elle peut augmenter la
                    (inhibition du CYP3A)                    toxicité liée à la quétiapine.

Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).

Perphénazine        Non étudié. Le darunavir boosté est      Une diminution de la
Rispéridone         susceptible d’augmenter les              posologie peut être nécessaire
Thioridazine        concentrations plasmatiques de ces       pour ces médicaments
Lurasidone          antipsychotiques.                        lorsqu’ils sont co-administrés
Pimozide            (inhibition du CYP3A, du CYP2D6          avec du darunavir boosté.
Sertindole          et/ou de la P-gp)

L’administration concomitante de darunavir boosté avec la lurasidone, le pimozide ou le sertindole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

β-BLOQUANTS

Carvédilol                       Non étudié. Le darunavir boosté est      Une surveillance clinique est
Métoprolol                       susceptible d’augmenter les              recommandée lors de la co-
Timolol                          concentrations plasmatiques de ces       administration de darunavir
                                 β– bloquants.                            boosté et des β–bloquants.
                                 (inhibition du CYP2D6)                   Une plus faible posologie du

β–bloquant doit être envisagée. INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine                       Non étudié. Le darunavir boosté est      Une surveillance clinique des
Diltiazem                        susceptible d’augmenter les              effets thérapeutiques et
Félodipine                       concentrations plasmatiques des          secondaires est recommandée
Nicardipine                      inhibiteurs de canaux calciques.         lorsque ces médicaments sont
Nifédipine                       (inhibition du CYP3A et/ou du            co-administrés avec du
Vérapamil                        CYP2D6)                                  darunavir boosté.

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes                 Fluticasone : au cours d’une étude       L’utilisation concomitante de
principalement métabolisés       clinique conduite chez des sujets        darunavir boosté et de
par le CYP3A (incluant la        sains, au cours de laquelle le           corticostéroïdes (toutes voies
bétaméthasone, le                ritonavir sous forme de capsules a été   d'administration) qui sont
budésonide, le fluticasone, le   administré à la posologie de 100 mg      métabolisés par le CYP3A
mométasone, la prédnisone et     deux fois par jour en association avec   peut augmenter le risque de
le triamcinolone)                50 μg de propionate de fluticasone       développement d’effets
                                 par voie nasale (4 fois par jour)        systémiques des
                                 pendant sept jours, les concentrations   corticostéroïdes, y compris le
                                 plasmatiques de propionate de            syndrome de Cushing et la
                                 fluticasone ont augmenté                 suppression surrénalienne. La
                                 significativement, alors que les taux    co-administration avec des
                                 de cortisol endogène ont diminué         corticostéroïdes métabolisés
                                 d’environ 86% (avec un intervalle de     par le CYP3A n’est pas
                                 confiance à 90% : 82 à 89%). Des         recommandée à moins que les
                                 effets plus importants sont attendus     bénéfices potentiels pour le
                                 lorsque le fluticasone est inhalé. Des   patient soient supérieurs aux
                                 effets systémiques liés à la             risques, auquel cas celui-ci
                                 corticothérapie tels qu’un syndrome      doit être surveillé pour
                                 de Cushing et une inhibition des         détecter d’éventuels effets
                                 fonctions surrénaliennes ont été         systémiques des
                                 rapportés chez des patients recevant     corticostéroïdes.
                                 du ritonavir et du fluticasone inhalé    D’autres corticostéroïdes,
                                 ou administré par voie nasale. Les       moins dépendants du
                                 effets d’une exposition systémique       métabolisme du CYP3A, par
                                 élevée du fluticasone sur les taux       exemple la béclométhasone
                                 plasmatiques de ritonavir ne sont pas    doivent être envisagés, en

particulier pour l’utilisation à encore connus. long terme. Autres corticostéroïdes : interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec du darunavir boosté , ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique

Dexaméthasone (par voie          Non étudié. Le dexaméthasone peut     Le dexaméthasone par voie
systémique)                      diminuer l’exposition au darunavir.   systémique doit être utilisé
                                 (induction du CYP3A)                  avec précaution lorsqu’il est

associé à du darunavir boosté.

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE

Bosentan                         Non étudié. L’utilisation             En cas d’administration
                                 concomitante du bosentan et du        concomitante avec du
                                 darunavir boosté peut augmenter les   darunavir et une faible dose de
                                 concentrations plasmatiques du        ritonavir, la tolérance du
                                 bosentan.                             bosentan doit être surveillée.

Le bosentan est susceptible de

                                 diminuer les concentrations           La co-administration de
                                 plasmatiques du darunavir et/ou de    darunavir associé au cobicistat
                                 son booster pharmacocinétique.        et du bosentan n’est pas
                                 (induction du CYP3A).                 recommandée.

ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir             Le darunavir boosté peut augmenter    L’utilisation concomitante de
                                 l’exposition au grazoprevir           darunavir boosté et
                                 (inhibition du CYP3A et de            d’elbasvir/grazoprevir est
                                 l’OATP1B)                             contre-indiquée (voir rubrique

4.3)

Glécaprévir/pibrentasvir

                      En théorie, darunavir boosté                     La co-administration de
                      peut augmenter l’exposition                      darunavir boosté avec
                      au glécaprévir et au                             glécaprévir/pibrentasvir n’est
                      pibrentasvir (inhibition de la                   pas recommandée.

P-gp, de la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3). PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum          Non étudié. Le millepertuis peut      Le darunavir boosté ne doit
perforatum)                      diminuer les concentrations           pas être utilisé avec des
                                 plasmatiques de darunavir ou de       produits contenant du
                                 son booster pharmacocinétique.        millepertuis (Hypericum
                                 (induction du CYP450)                 perforatum), (voir rubrique

4.3). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis.

INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine               Non étudié. Il est attendu que les      L’augmentation des
Simvastatine              concentrations plasmatiques de la       concentrations plasmatiques de
                          lovastatine et de la simvastatine       la lovastatine et de la
                          soient augmentées de manière            simvastatine peut provoquer
                          importante lorsqu’ils sont co-          des myopathies, incluant des
                          administrés avec du darunavir boosté.   rhabdomyolyses. L’utilisation
                          (inhibition du CYP3A)                   concomitante de darunavir

boosté avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine             atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois            Lorsque l’administration
10 mg une fois par jour   atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois       d’atorvastatine et de darunavir

boosté est souhaitée, il est atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois recommandé de débuter par #

darunavir/ritonavir une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la

                          atorvastatine ASC ↑ 290% Ω              dose d’atorvastatine peut être
                          atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω              envisagée en fonction de la
                          atorvastatine Cmin ND Ω                 réponse clinique.

Ω avec darunavir/cobicistat 800/150 mg

Pravastatine              pravastatine ASC ↑                     Lorsque l’association de
40 mg en dose unique      81%¶pravastatine Cmin ND               pravastine et de darunavir

boosté est souhaitée, il est

                          pravastatine Cmax ↑ 63%                recommandé de débuter par la
                          ¶ une augmentation jusqu’à 5 fois a    dose de pravastatine
                          été observée chez un nombre limité     la plus faible possible et
                          de sujets                              d’augmenter les doses jusqu’à

l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

Rosuvastatine             rosuvastatine ASC ↑ 48%║                Lorsque l’administration de la
10 mg une fois par jour   rosuvastatine Cmax ↑ 144%  ║            rosuvastatine et de darunavir

boosté est nécessaire, il est

                          ║sur la base des données publiées       recommandé de débuter par la
                          avec darunavir/ritonavir                dose de rosuvastatine la plus

faible possible et d’augmenter rosuvastatine ASC ↑ 93%§ la dose jusqu’à obtention de rosuvastatine Cmax ↑ 277%§ l’effet clinique recherché tout rosuvastatine Cmin ND§ §

avec darunavir/cobicistat en surveillant la tolérance. 800/150 mg AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide                En théorie, du darunavir boosté         La co-administration est
                          devrait augmenter l’exposition au       contre-indiquée (voir
                          lomitapide en cas de co-                rubrique 4.3)

administration. (inhibition du CYP3A) ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

#

Ranitidine darunavir ASC ↔ Le darunavir boosté peut être #

150 mg deux fois par jour darunavir Cmin ↔ co-administré avec les #

darunavir Cmax ↔ antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique. IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine                 Non étudié. L’exposition à ces        Un suivi des concentrations de
Sirolimus                    immunosuppresseurs sera augmentée     l’agent immunosuppresseur
Tacrolimus                   en cas de co-administration avec du   doit être réalisé en cas de co-
                             darunavir boosté.                     administration.
Evérolimus                   (inhibition du CYP3A)                 L’utilisation concomitante de

l’évérolimus et de darunavir boosté n’est pas recommandée. AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol                   Non étudié. L’utilisation             L’utilisation concomitante du
                             concomitante du salmétérol et         salmétérol et du darunavir
                             du darunavir boosté peut              boosté n’est pas recommandée.
                             augmenter les concentrations          Cette association peut
                             plasmatiques du salmétérol.           entraîner une augmentation du

risque d’évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone                   R(-) méthadone ASC ↓ 16%          Aucune adaptation
Dose individuelle allant    R(-) méthadone Cmin ↓ 15%         posologique de la méthadone
de 55 mg à 150 mg une                                         n’est nécessaire lors de

R(-) méthadone Cmax ↓ 24%

fois par jour                                                 l’initiation de la co-
                            Le darunavir/cobicistat peut, à   administration avec du
                            l’inverse, augmenter les          darunavir boosté. Cependant,

concentrations plasmatiques de la une adaptation posologique de

                            méthadone (voir le RCP du         la méthadone peut être
                            cobicistat).                      nécessaire lors d’une co-

administration au long cours. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.

Buprénorphine/naloxone      buprénorphine ASC ↓ 11%           La significativité clinique de
8/2 mg–16/4 mg une fois par buprénorphine Cmin ↔              l’augmentation des paramètres
jour                        buprénorphine Cmax ↓ 8%           pharmacocinétiques de la
                            norbuprénorphine ASC ↑ 46%        norbuprénorphine n’a pas été
                            norbuprénorphine Cmin ↑ 71%       établie. Une adaptation de la
                            norbuprénorphine Cmax ↑ 36%       posologie de la buprénorphine
                            naloxone ASC ↔                    lors de la co-administration
                            naloxone Cmin ND                  avec du darunavir boosté
                            naloxone Cmax ↔                   n’apparait pas nécessaire mais

une surveillance clinique

attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

Fentanyl                       En théorie, le darunavir boosté peut      Une surveillance clinique est
Oxycodone                      augmenter les concentrations              recommandée en cas de co-
Tramadol                       plasmatiques de ces analgésiques.         administration du darunavir
                               (inhibition du CYP2D6 et/ou               boosté et de ces analgésiques.

du CYP3A)

CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

Drospirénone                   drospirénone ASC ↑ 58%€                   Lorsque le darunavir est co-
Éthinylestradiol               drospirénone Cmin ND€                     administré avec un produit
(3 mg/0,02 mg une fois par     drospirénone Cmax ↑ 15%€                  contenant de la drospirénone,
jour)                          éthinylestradiol ASC  30%€               une surveillance clinique est
                               éthinylestradiol Cmin ND€                 recommandée en raison du
                               éthinylestradiol Cmax  14%€              risque d’hyperkaliémie.

€ avec darunavir/cobicistat Des mesures contraceptives alternatives ou

Ethinylestradiol               éthinylestradiol ASC ↓ 44% β              supplémentaires sont
Noréthistérone                 éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β             recommandées lorsque des
35 µg/1 mg une fois par jour   éthinylestradiol Cmax ↓ 32% β             contraceptifs à base
                               noréthistérone ASC ↓ 14% β                d’œstrogène sont co-
                               noréthistérone Cmin ↓ 30% β               administrés avec du darunavir
                               noréthistérone Cmax ↔ β                   boosté. Les signes cliniques de

β

avec darunavir/ritonavir déficit en œstrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des œstrogènes en tant que traitement hormonal substitutif. ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du naloxegol est contre-indiquée. INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des         Au cours d’une étude d’interaction#,      L’association de l’avanafil et
troubles de l’érection         il a été observé une exposition           de darunavir boosté est contre-
Avanafil                       systémique au sildénafil comparable       indiquée (voir rubrique 4.3).
Sildénafil                     après une prise unique de 100 mg de       L’utilisation concomitante des
Tadalafil                      sildénafil administré seul et après une   autres inhibiteurs de la PDE5
Vardénafil                     prise unique de 25 mg de sildénafil       pour le traitement des troubles
                               co-administré avec du darunavir et        de l’érection et de darunavir
                               une faible dose de ritonavir.             boosté doit se faire avec

précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co- administration à du darunavir boosté, les posologies

recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de       Non étudié. L’utilisation                 Il n’a pas été établi de dose
l’hypertension artérielle   concomitante du sildénafil ou du          efficace et bien tolérée du
pulmonaire                  tadalafil utilisé dans le traitement de   sildénafil utilisé dans le
Sildénafil                  l’hypertension artérielle pulmonaire      traitement de l’hypertension
Tadalafil                   et de darunavir boosté peut               artérielle pulmonaire co-
                            augmenter les concentrations              administré avec du darunavir
                            plasmatiques du sildénafil ou du          boosté. Le risque
                            tadalafil.                                d’évènements indésirables
                            (inhibition du CYP3A)                     associés au sildénafil (incluant

troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C’est pourquoi la co-administration de darunavir boosté et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec du darunavir boosté n’est pas recommandée. INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS #

Oméprazole darunavir ASC ↔ Le darunavir boosté peut être #

20 mg une fois par jour darunavir Cmin ↔ co-administré avec les #

darunavir Cmax ↔ inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone                   Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques      Une surveillance clinique est
Clorazépate                 sont fortement métabolisés par le         recommandée lors de la co-
Diazépam                    CYP3A. La co-administration avec          administration de darunavir
Estazolam                   du darunavir boosté peut entraîner        boosté avec ces
Flurazépam                  une forte augmentation des                sédatifs/hypnotiques et une
                            concentrations de ces médicaments.        réduction de la posologie des

Midazolam (par voie sédatifs/hypnotiques doit être parentérale) envisagée.

Zolpidem                    Si le midazolam par voie parentérale
                            est co-administré avec du darunavir       Si le midazolam par voie
                            boosté, ceci peut entraîner une           parentérale est co-administré
                            importante augmentation de la             avec du darunavir boosté, cela

                                  concentration de cette                   doit être réalisé dans une unité
                                  benzodiazépine. Les données sur          de soins intensifs (USI) ou
                                  l’utilisation concomitante du            dans une structure similaire
                                  midazolam administré par voie            afin d'assurer une surveillance
                                  parentérale avec d’autres inhibiteurs    clinique étroite et une prise en
                                  de protéase semblent indiquer une        charge médicale appropriée en

cas de dépression respiratoire possible augmentation, de 3 à 4 fois, et/ou de sédation prolongée.

des taux plasmatiques du midazolam. Une adaptation posologique du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

Midazolam (par voie orale)                                                 L’association de darunavir
Triazolam                                                                  boosté avec le triazolam ou le

midazolam par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine Non étudié. La co-administration de darunavir boosté avec la dapoxétine est contre-indiquée.

MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

Fésotérodine                      Non étudié.                              Utiliser avec précaution.
Solifénacine                                                               Surveiller les effets indésirables

de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.

 Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie). † L’efficacité et la sécurité d’emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse

que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant Darunavir Krka doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage par du darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient.

Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM.

Résistance La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des études cliniques réalisées chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des études POWER 1, 2 et 3 et les études DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion

sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des études ARTEMIS, ODIN et TITAN.

Tableau 4. Développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des études ARTEMIS, ODIN et TITAN.

                               ARTEMIS                           ODIN                           TITAN
                              Semaine 192                      Semaine 48                     Semaine 48
                               Darunavir/           Darunavir/           Darunavir/           Darunavir/
                                 ritonavir            ritonavir           ritonavir            ritonavir
                               800/100 mg           800/100 mg          600/100 mg           600/100 mg
                             une fois par jour    une fois par jour     deux fois par      deux fois par jour
                                  N=343                N=294 jour               N=298

N=296

Nombre total d’échecs 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) virologiquesa, n (%)

      Rebonds                  39 (11,4%)            11 (3,7%)          11 (3,7%)          16 (5,4%)
     Absence de réponse        16 (4,7%)            54 (18,4%)         43 (14,5%)          15 (5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires 0/43 1/60 0/42 6/28 (majeures) aux IP

Mutations de 4/43 7/60 4/42 10/28 résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N IP

darunavir

                                0/39               1/58               0/41               3/26
        amprénavir              0/39               1/58               0/40               0/22
        atazanavir              0/39               2/56               0/40               0/22
        indinavir               0/39               2/57               0/40               1/24
        lopinavir               0/39               1/58               0/40               0/23
        saquinavir              0/39               0/56               0/40               0/22
        tipranavir              0/39               0/58               0/41               1/25

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml) b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’étude ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée. Chez les patients en échec virologique dans l’étude GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Données cliniques

L’effet de potentialisation pharmacocinétique des boosters pharmacocinétiques sur le darunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec 100 mg de ritonavir ou autre bosster pharmacocinétique une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par le ritonavir.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV La démonstration de l’efficacité de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’étude de phase III ARTEMIS, randomisée, contrôlée, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’étude ARTEMIS :

Tableau 5. Analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’étude ARTEMIS

ARTEMIS

                                           Semaine 48a                                   Semaine 96b
  Résultats                 Darunavir/     Lopinavir/ Différence          Darunavir/     Lopinavir/ Différence
                            ritonavir      ritonavir  entre les           ritonavir      ritonavir  entre les
                             800/100 mg    800/200 mg traitements          800/100 mg    800/200 mg traitements
                            une fois par   par jour    (IC 95%            une fois par   par jour    (IC 95%
                            jour           N=346       de la              jour           N=346       de la
                            N=343                      différence)        N=343                      différence)
  ARN du VIH-1 < 50          83,7%          78,3%     5,3%                79,0%           70,8%     8,2%
  copies/mlc                 (287)          (271)     (-0,5; 11,2)d       (271)           (245)     (1,7; 14,7)d

Tous les patients

  Patients                  85,8%          84,5%          1,3%            80,5%          75,2%           5,3%
  avec : ARN VIH à          (194/226)      (191/226)      (-5,2; 7,9)d    (182/226)      (170/226)       (-2,3; 13,0)d

l’inclusion < 100 000

  ARN VIH à                 79,5%          66,7%          12,8%           76,1%          62,5%           13,6%
  l’inclusion ≥ 100 000     (93/117)       (80/120)       (1,6; 24,1)d    (89/117)       (75/120)        (1,9; 25,3)d

     Taux CD4+ à              79,4%        70,3%          9,2%            78,7%         64,9%          13,9%
    l’inclusion               (112/141)    (104/148)      (-0,8; 19,2)d   (111/141)     (96/148)       (3,5; 24,2)d

< 200

     Taux CD4+                86,6%        84,3%          2,3%            79,2%         75,3%          4,0%
     à                        (175/202)    (167/198)      (-4,6; 9,2)d    (160/202)     (149/198)      (-4,3; 12,2)d

l’inclusion ≥ 200

Variation médiane du 137 141 171 188 taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106/L)e a Données basées sur les analyses à la semaine 48 b Données basées sur les analyses à la semaine 96 c Imputations selon l’algorithme TLOVR d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par du darunavir/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’étude ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’étude ARTEMIS.

Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

ODIN est une étude de phase III randomisée, en ouvert comparant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1 > 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

Tableau 6. Données d’efficacité de l’étude ODIN

ODIN

    Résultats                Darunavir/ritonavir     Darunavir/ritonavir        Différence entre les
                             800/100 mg une fois     600/100 mg deux fois       traitements
                             par jour + TO           par jour + TO              (IC 95% de la
                             N=294                   N=296                      différence)
    ARN du                   72,1% (212)             70,9% (210)                1,2% (-6.1; 8.5)b

VIH-1 < 50 copies/mla

       Avec ARN du            77,6% (198/255)           73,2% (194/265)         4,4% (-3,0; 11,9)
       VIH-1                  35,9% (14/39)             51,6% (16/31)           -15,7% (-39,2; 7,7)

à l’inclusion (copies/ml) < 100 000 ≥ 100 000

       Avec taux de         75,1% (184/245)            72,5% (187/258)          2,6% (-5,1; 10,3)
       CD4+ à               57,1% (28/49)              60,5% (23/38)            -3,4% (-24,5; 17,8)

l’inclusion (x 10 cellules/L) ≥ 100 < 100

       Avec une souche     70,4% (126/179)            64,3% (128/199)           6,1% (-3,4; 15,6)
       VIH-1               90,5% (38/42)              91,2% (31/34)             -0,7% (-14,0 ; 12,6)
       Type B              72,7% (32/44)              78,8% (26/33)             -6,1% (-2,6 ; 13,7)
       Type AE             55,2% (16/29)              83,3% (25/30)             -28,2% (-51,0 ; -5,3)

Type C Autrec

Variation moyenne 108 112 -5d (-25; 16) du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX d Différence entre les moyennes e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x 106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg DIONE est une étude en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

Tableau 7. Données d’efficacité de l’étude DIONE

DIONE

Darunavir/ritonavir N=12 Résultats à la semaine 48

ARN VIH-1 < 50 copies/mla 83,3% (10)

Variation du taux de CD4+ par rapport à 14 l’inclusionb

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à 221 l’inclusionb

Diminution de la charge virale plasmatique 100% ≥ 1,0 log10 par rapport à l’inclusion a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Krka 600 mg comprimés.

Grossesse et période post-partum Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans une étudeclinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’étude dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat

ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A4. Une étude chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-

1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAMs) * et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une

augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post- partum.

Tableau 8. Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post- partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

 darunavir total                grossesse                  grossesse             (6-12 semaines)
 (moyenne ± ET)                  (n=12)a                    (n=12)                     (n=12)
    Cmax, ng/ml                  4 668 ± 1 097              5 328 ± 1 631              6 659 ± 2 364
    ASC12h, ng.h/ml             39 370 ± 9 597             45 880 ± 17 360            56 890 ± 26 340
    Cmin, ng/ml                   1 922 ± 825               2 661 ± 1 269              2 851 ± 2 216

a n=11 pour l’ASC12h

Tableau 9. Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post- partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

 darunavir total                grossesse                  grossesse             (6-12 semaines)
 (moyenne ± ET)                  (n=17)                      (n=15)                    (n=16)
    Cmax, ng/ml                 4 964 ± 1 505               5 132 ± 1 198              7 310 ± 1 704
    ASC24h, ng.h/ml            62 289 ± 16 234             61 112 ± 13 790            92 116 ± 29 241
    Cmin, ng/ml                   1 248 ± 542                1 075 ± 594               1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum. Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post- partum. Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post- partum. Tableau 10. Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post- partum

    Pharmacocinétique du      Deuxième trimestre         Troisième trimestre       Période post-partum
    darunavir total              de grossesse               de grossesse             (6-12 semaines)
    (moyenne ± ET)                  (n=7)                       (n=6)                      (n=6)
    Cmax, ng/mL                 4 340 ± 1 616                4 910 ± 970               7 918 ± 2 199
    ASC24h, ng.h/mL            47 293 ± 19 058             47 991 ± 9 879            99 613 ± 34 862

Cmin, ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à

faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Sans objet.

3 ans

Durée de conservation après la première ouverture : 3 mois.

Gardez le flacon bien fermé afin de protéger de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Comprimés pelliculés à 400 mg : Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :

• 30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
• 60 comprimés : 2 flacons de 30 comprimés pelliculés,
• 90 comprimés : 3 flacons de 30 comprimés pelliculés,
• 180 comprimés : 6 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés à 800 mg : Flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) avec un dessiccatif :

• 30 comprimés : 1 flacon de 30 comprimés pelliculés,
• 90 comprimés. 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

Comprimés pelliculés à 400 mg : 30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/001 60 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/002 90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/003 180 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/004

Comprimés pelliculés à 800 mg : 30 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/009 90 comprimés pelliculés : EU/1/17/1249/010

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 2018 Date du dernier renouvellement : 9 novembre 2022

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/