1Dénomination du médicament
Atazanavir Viatris 150 mg gélules Atazanavir Viatris 200 mg gélules Atazanavir Viatris 300 mg gélules
2Composition qualitative et quantitative
150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient(s) à effet notoire
150 mg gélules
Chaque gélule contient 84 mg de lactose monohydraté
200 mg gélules
Chaque gélule contient 112 mg de lactose monohydraté
300 mg gélules
Chaque gélule contient 168 mg de lactose monohydraté
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Gélules.
150 mg gélules
Atazanavir Viatris 150 mg gélules sont des gélules dures à enveloppe gélatineuse bleu-vert et bleu opaque, remplies de poudre blanche à jaune pâle d’environ 19,3 mm de longueur. La gélule comporte la mention « MYLAN » au-dessus de « AR150 » imprimée axialement à l’encre noire sur la tête et le corps.
200 mg gélules
Atazanavir Viatris 200 mg gélules sont des gélules dures à enveloppe gélatineuse bleu et bleu-vert opaque, remplies de poudre blanche à jaune pâle d’environ 21,4 mm de longueur. La gélule comporte la mention « MYLAN » au-dessus de « AR200 » imprimée axialement à l’encre noire sur la tête et le corps.
300 mg gélules
Atazanavir Viatris 300 mg gélules sont des gélules dures à enveloppe gélatineuse rouge et bleu-vert opaque, remplies de poudre blanche à jaune pâle d’environ 23,5 mm de longueur. La gélule comporte la mention « MYLAN » au-dessus de « AR300 » imprimée axialement à l’encre noire sur la tête et le corps.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Atazanavir Viatris, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 6 ans ou plus (Voir rubrique 4.2).
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥ 4 mutations).
Le choix d’un traitement par Atazanavir Viatris chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Adultes La dose recommandée d’Atazanavir Viatris est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique 4.5 et 5.1). Voir aussi la rubrique 4.4, Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes.
Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg) : La posologie des gélules d’atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l’adulte. Atazanavir Viatris gélules doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
Tableau 1 : Dose pédiatrique d’Atazanavir Viatris gélules et de ritonavir chez les enfants et adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
| Poids corporel (kg) | Dose d’Atazanavir Viatris une fois par jour | Dose de ritonavira une fois par jour |
|---|---|---|
| 15 à moins de 35 au moins 35 | 200 mg 300 mg | 100 mg 100 mg |
a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) : d’autres formulations de ce médicament sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des formes alternatives). Le passage de des autres formulations aux gélules est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire. Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant).
Populations particulières
Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Atazanavir Viatris associé au ritonavir n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique L’atazanavir associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, Atazanavir Viatris associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Atazanavir Viatris associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.2).
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant de l’atazanavir boosté par le ritonavir (voir rubrique 4.4), l’atazanavir non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). L’atazanavir non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Grossesse et période du post-partum Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse : L’atazanavir à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire l’exposition à l'atazanavir (par exemple : ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H2).
- Si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire, une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).
- Il n'est pas recommandé d'utiliser l’atazanavir associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.
(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).
Pendant la période du post-partum : Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l’accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois) Atazanavir Viatris ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Atazanavir Viatris est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Atazanavir Viatris associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).
Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne la co-administration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les rubriques 4.4 et 4.5.
Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi relatives à l’administration du midazolam par voie parentérale, voir rubrique 4.5), lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 en raison du risque de perte d'effet thérapeutique et du développement d'une éventuelle résistance (ex., rifampicine, millepertuis, apalutamide, encorafénib, ivosidénib, carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La co-administration d’Atazanavir Viatris avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas de co-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec l’éfavirenz. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique 4.5.).
Patients avec pathologies coexistantes
Insuffisance hépatique L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3). La tolérance et l'efficacité de l’atazanavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets
indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, Atazanavir Viatris n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Allongement de l’intervalle QT Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant de l’atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), Atazanavir Viatris doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). Atazanavir Viatris doit être utilisé avec précaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque pré-existants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3)).
Patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Dans les études cliniques, il a été démontré que l’atazanavir avec ritonavir induisait moins de dyslipidémies que l’association lopinavir-ritonavir chez des patients naïfs de traitement (étude 138) ou chez des patients prétraités (étude 045) (voir rubrique 5.1).
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l’inhibition de l'UDP- glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients recevant Atazanavir Viatris, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à Atazanavir Viatris peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet
effet, n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations d’atazanavir et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes
L’atazanavir boosté par le ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin d'assurer l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression virologique optimaux.
Le retrait du ritonavir d'un traitement par atazanavir boosté n'est pas recommandé, mais il peut être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg administré une fois par jour avec de la nourriture uniquement selon les conditions restreintes suivantes :
| | absence d'échec virologique antérieur charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours. |
|---|
L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par du ténofovir disoproxil ainsi que d'autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l'atazanavir (voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté), ou en cas d'observance incertaine.
L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car cela peut entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et le risque de transmission verticale.
Cholélithiase
Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.
Maladie rénale chronique
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).
Néphrolithiase
Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. Dans certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance rénale. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. L’atazanavir doit être arrêté en cas de survenue d'une éruption cutanée sévère.
La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un syndrome DRESS associé à l'utilisation d’atazanavir, le patient ne doit pas reprendre de l’atazanavir.
Interactions avec d'autres médicaments
L'association d’Atazanavir Viatris avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration d’Atazanavir Viatris avec la névirapine ou l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la co-administration d’Atazanavir Viatris et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose d’Atazanavir Viatris et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l’éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration d’Atazanavir Viatris avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant Atazanavir Viatris. La co-administration d’Atazanavir Viatris avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (voir rubrique 4.5).
La co-administration du voriconazole et d’Atazanavir Viatris associé au ritonavir n’est pas recommandée, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l’utilisation du voriconazole.
Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19 (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d’Atazanavir Viatris/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante du salmétérol et d’Atazanavir Viatris peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration du salmétérol et d’Atazanavir Viatris n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause.
La co-administration d’Atazanavir Viatris avec les inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association d’Atazanavir Viatris avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la posologie d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.
La co-administration d’atazanavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a pas été étudiée et par conséquent doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Sécurité d’emploi Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré ont été rapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou atrioventriculaire plus élevé ou complexe), Atazanavir Viatris doit être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l’emportent sur le risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).
Efficacité L’atazanavir/ritonavir n’est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance multiples.
Excipients
Lactose Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lorsque l’atazanavir et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base d’Atazanavir Viatris et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, Atazanavir Viatris est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante d'atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir, est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3).
La co-administration de atazanavir avec la combinaison de dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir est contre-indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l’atazanavir non boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pour l’atazanavir (voir rubrique 4.4).
Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir rubrique 4.4), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).
Les interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments, y compris ceux pour lesquels la co- administration est contre-indiquée, sont listées dans le tableau ci-dessous :
Tableau 2 : Interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments
| Médicaments par aire thérapeutique | Interaction | Recommandations concernant la co-administration |
|---|---|---|
| ANTIVIRAUX ANTI-VHC | ||
| Grazoprévir 200 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour) | ASC d’atazanavir ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Cmax d’atazanavir ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Cmin d’atazanavir ↑23 % (↑13 % ↑134 %) | L'administration concomitante d'atazanavir et d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques |
| ASC du grazoprévir : ↑958 % (↑678 % ↑1 339 %) Cmax du grazoprévir : ↑524 % (↑342 % ↑781 %) | de grazoprévir et d'une augmentation potentielle du risque d'élévation des taux d'ALAT (voir rubrique 4.3). | |
| Cmin du grazoprévir : ↑1 064 % (↑696 % ↑1 602 %) | ||
| Les concentrations de grazoprévir étaient fortement augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir. | ||
| Elbasvir 50 mg une fois par jour | ASC d’atazanavir ↑7 % (↓2 % ↑17 %) | |
| (atazanavir 300 mg/ritonavir | Cmax d’atazanavir ↑2 % (↓4 % ↑8 %) | |
| 100 mg une fois par jour) | Cmin d’atazanavir ↑15 % (↑2 % ↑29 %) | |
| ASC d’elbasvir : ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Cmax d’elbasvir : ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Cmin d’elbasvir : ↑545 % (↑451 % ↑654 %) | ||
| Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir. | ||
| Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprévir 100 mg en dose unique* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour) | ASC de sofosbuvir : ↑40% (↑25°% ↑57°%) Cmax du sofosbuvir : ↑29% (↑9°% ↑52°%) | La co-administration de atazanavir et de produits contenant du voxilaprévir devrait augmenter la concentration de voxilaprévir. |
| ASC de velpatasvir: ↑93°% (↑58°% ↑136°%) Cmax de velpatasvir: ↑29°% (↑7°% ↑56°%) | La co-administration de atazanavir et de traitements contenant du voxilaprévir n'est pas recommandée. | |
| ASC de voxilaprévir : ↑331°% (↑276°% ↑393°%) Cmax de voxilaprévir : ↑342°% (↑265°% ↑435°%) | ||
| *Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites 70-143°% | ||
| L’effet sur l’exposition à l’atazanavir et au ritonavir n’a pas été étudié. Attendu : ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir | ||
| Le mécanisme de l’interaction entre atazanavir/ritonavir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir consiste en une inhibition de l’OATP1B, de la P-gp, et du CYP3A. | ||
| Glécaprévir 300 mg / pibrentasvir 120 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour*) | ASC de glécaprévir : ↑553°% (↑424°% ↑714°%) Cmax de glécaprévir ↑306°% (↑215°% ↑423°%) Cmin de glécaprévir ↑1330°% (↑885°% ↑1970°%) | La co-administration de atazanavir et de glécaprévir/pibrentasvir est contre-indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation |
| ASC de pibrentasvir : ↑64°% (↑48°% ↑82°%) Cmax de pibrentasvir : ↑29°% (↑15°% ↑45°%) | significative des concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (voir rubrique | |
| Cmin de pibrentasvir : ↑129°% | 4.3) | |
| (↑95°% ↑168°%) | ||
| *L’effet de l’atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et pibrentasvir est reportée. | ||
| ANTIPLAQUETTAIRES | ||
| Ticagrélor | Le mécanisme de l’interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir. | La co-administration d’atazanavir avec le ticagrélor n’est pas recommandée du fait d’une augmentation potentielle de l’activité antiplaquettaire du ticagrélor. |
| Clopidogrel | Le mécanisme de l’interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir. | La co-administration avec le clopidogrel n’est pas recommandée du fait d’une diminution potentielle de l’activité antiplaquettaire du clopidogrel. |
| Prasugrel | Le mécanisme de l’interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le ritonavir. | Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le prasugrel est co-administré avec l’atazanavir (avec ou sans ritonavir). |
ANTIRÉTROVIRAUX Inhibiteurs de protéase : la co-administration d’atazanavir/de ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l’exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Ritonavir 100 mg une fois par ASC d’atazanavir ↑250% (↑144% Le ritonavir 100 mg une fois
jour ↑403%) * par jour agit en potentialisant
la pharmacocinétique
(atazanavir 300 mg une fois par Cmax d’atazanavir ↑120% (↑56% d'atazanavir.
jour) ↑211%) *
Etudes conduites chez des Cmin d’atazanavir ↑713% (↑359%
patients infectés par le VIH ↑1339%) *
*Dans une analyse combinée,
l’atazanavir 300 mg associé au
ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l’atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l’interaction entre
l’atazanavir et le ritonavir consiste
en une inhibition du CYP3A4.
Indinavir L’indinavir est associé à une La co-administration
hyperbilirubinémie indirecte non d’atazanavir et de l'indinavir
conjuguée due à l'inhibition de n'est pas recommandée (voir
l'UGT. rubrique 4.4)
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois Aucun effet significatif sur les Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg concentrations de lamivudine et de considérant qu'un impact
deux fois par jour zidovudine n’a été observé. significatif du ritonavir sur la
(atazanavir 400 mg une fois par pharmacocinétique des INTIs
jour) n'est pas attendu, la co-
administration de ces
médicaments et d’atazanavir
n'est pas supposée altérer
significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont
co-administrés.
Abacavir La co-administration d’abacavir et
d’atazanavir n'est pas supposée
modifier significativement
l’exposition à l’abacavir.
Didanosine 200 mg en dose Administration concomitante La didanosine doit être prise à
unique (comprimés tamponnés) d’atazanavir avec ddI+d4T (à jeun) jeun, 2 heures après
/stavudine 40 mg en dose ASC d’atazanavir : ↓87% (↓92% l’atazanavir administré avec
unique ↓79%) de la nourriture. Il n’est pas
(atazanavir 400 mg en dose Cmax d’atazanavir : ↓89% (↓94% attendu une modification
unique) ↓82%) significative de l’exposition à
Cmin d’atazanavir : ↓84% (↓90% la stavudine lors de la co-
↓73%) administration de la stavudine
et d’atazanavir.
Atazanavir, dosé une heure après
ddI+d4T (à jeun)
ASC d’atazanavir : ↔3% (↓36%
↑67%)
Cmax d’atazanavir : ↑12% (↓33%
↑18%)
Cmin d’atazanavir : ↔3% (↓39%
↑73%)
Les concentrations d’atazanavir ont
été fortement diminuées lors de la
co-administration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme de
l’interaction est une diminution de
la solubilité de l’atazanavir suite à
l’augmentation du pH liée à la
présence d’agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n’a été observé.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Didanosine 400 mg (gélules Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose ASC de la didanosine : ↓34%
unique (↓41% ↓27%)
(atazanavir 300 mg une fois par Cmax de la didanosine : ↓38% (↓48%
jour associé à ritonavir 100 mg ↓26%)
une fois par jour) Cmin de la didanosine : ↑25% (↓8%
↑69%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l’administration avec de la
nourriture a diminué les
concentrations de didanosine.
Fumarate de ténofovir ASC d’atazanavir : ↓22% (↓35% En cas de co-administration
disoproxil 300 mg une fois par ↓6%) * avec le fumarate de ténofovir
jour Cmax d’atazanavir : ↓16% (↓30% disoproxil, il est recommandé
(atazanavir 300 mg une fois par ↔0%) * de prendre de l’atazanavir
jour associé à ritonavir 100 mg Cmin d’atazanavir : ↓23% (↓43% 300 mg associé à 100 mg de
une fois par jour) ↑2%) * ritonavir et 300 mg de
fumarate de ténofovir
300 mg de fumarate de ténofovir *Dans une analyse combinée de disoproxil (le tout en une
disoproxil équivaut à 245 mg de différentes études cliniques, prise par jour avec de la
ténofovir disoproxil. l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg nourriture).
co-administré avec le fumarate de
Etudes conduites chez des ténofovir disoproxil 300 mg (n= 39)
patients infectés par le VIH était comparé
avec l’atazanavir/ritonavir
300/100 mg (n= 33).
L’efficacité d’atazanavir/ ritonavir
en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans
l’étude clinique 045 et chez les
patients naïfs dans l’étude clinique
138 (voir rubriques 4.8. et 5.1). Le
mécanisme de l’interaction entre
l’atazanavir et le fumarate de
ténofovir disoproxil n’est pas
connu.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Fumarate de ténofovir ASC du fumarate de ténofovir Les patients devront être
disoproxil 300 mg une fois par disoproxil : ↑37% (↑30% ↑45%) soumis à une surveillance
jour (atazanavir 300 mg une fois Cmax du fumarate de ténofovir étroite des effets indésirables
par jour associé à ritonavir disoproxil : ↑34% (↑20% ↑51%) associés au fumarate de
100 mg une fois par jour) Cmin du fumarate de ténofovir ténofovir disoproxil, en
disoproxil : ↑29% (↑21% ↑36%) particulier des troubles
300 mg de fumarate de ténofovir rénaux.
disoproxil équivaut à 245 mg de
ténofovir disoproxil.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) : La co-administration
jour médicaments administrés avec de d’éfavirenz et d’atazanavir
(atazanavir 400 mg une fois par la nourriture n’est pas recommandée (voir
jour avec ritonavir 100 mg une ASC d’atazanavir : ↔0% (↓9% rubrique 4.4).
fois par jour) ↑10%) *
Cmax d’atazanavir : ↑17% (↑8%
↑27%) *
Cmin d’atazanavir : ↓42% (↓51%
↓31%) *
Efavirenz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) :
jour médicaments administrés avec de la
(atazanavir 400 mg une fois par nourriture
jour avec ritonavir 200 mg une ASC d’atazanavir : ↔6% (↓10%
fois par jour) ↑26%) */**
Cmax d’atazanavir : ↔9% (↓5%
↑26%) */**
Cmin d’atazanavir : ↔12% (↓16%
↑49%) */**
*Comparé à l’atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg en une
prise par jour le soir sans éfavirenz.
Cette diminution de la Cmin
d’atazanavir pourrait diminuer
l’efficacité de l’atazanavir. Le
mécanisme de l’interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
**basé sur une comparaison
historique.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Névirapine 200 mg deux fois ASC de la névirapine : ↑26% (↑17% La co-administration de la
par jour ↑36%) névirapine et d’atazanavir
(atazanavir 400 mg une fois par Cmax de la névirapine : ↑21% (↑11% n’est pas recommandée (voir
jour associé à ritonavir 100 mg ↑32%) rubrique 4.4).
une fois par jour) Cmin de la névirapine : ↑35% (↑25%
↑47%)
Etude conduite chez des patients
infectés par le VIH. ASC d’atazanavir : ↓19% (↓35%
↑2%) *
Cmax d’atazanavir : ↔2% (↓15%
↑24%) *
Cmin d’atazanavir : ↓59% (↓73%
↓40%) *
*comparé à l’atazanavir 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la Cmin
d’atazanavir pourrait diminuer
l’efficacité de l’atazanavir. Le
mécanisme de l’interaction
néviparine/atazanavir consiste
en une induction du CYP3A4.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois ASC du raltégravir : ↑41% Aucune adaptation
par jour Cmax du raltégravir : ↑24% posologique n'est nécessaire
(atazanavir/ritonavir) C12hr du raltégravir : ↑77% pour raltégravir.
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux ASC de la clarithromycine : ↑94% Aucune recommandation
fois par jour (↑75% ↑116%) concernant la réduction de
(400 mg d’atazanavir une fois par Cmax de la clarithromycine : ↑50% dose ne peut être faite ; en
jour) (↑32% ↑71%) conséquence, une surveillance
Cmin de la clarithromycine : ↑160% est nécessaire lorsque
(↑135% ↑188%) l’atazanavir est co-administré
avec la clarithromycine.
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine :
↓70% (↓74% ↓66%)
Cmax de la 14-OH clarithromycine :
↓72% (↓76% ↓67%)
Cmin de la 14-OH clarithromycine :
↓62% (↓66% ↓58%)
ASC d’atazanavir : ↑28%
(↑16%↑43%)
Cmax d’atazanavir : ↔6%
(↓7%↑20%)
Cmin d’atazanavir : ↑91%
(↑66%↑121%)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner
des concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine.
Le mécanisme de l’interaction de la
clarithromycine et de l’atazanavir
consiste en une inhibition du
CYP3A4.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 200 mg une fois Aucun effet significatif sur les Le kétoconazole
par jour concentrations d’atazanavir n’a été et l’itraconazole doivent être
(400 mg d’atazanavir une fois par observé. utilisés avec précaution
jour) avec atazanavir/ritonavir. Des
Itraconazole L’itraconazole, comme le doses élevées de kétoconazole
kétoconazole, est un inhibiteur et d'itraconazole
puissant ainsi qu’un substrat du (> 200 mg/jour) ne sont pas
cytochrome CYP3A4. recommandées.
Sur la base de données obtenues
avec d’autres IPs boostés et le
kétoconazole, où l’ASC du
kétoconazole a été multipliée par un
facteur 3, une augmentation des
concentrations du kétoconazole ou
de l’itraconazole est attendue avec
atazanavir/ritonavir.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Voriconazole 200 mg deux fois ASC du voriconazole : ↓33% (↓42% La co-administration du
par jour (atazanavir ↓22%) voriconazole et d’atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une fois Cmax du voriconazole : ↓10% associé au ritonavir n’est pas
par jour) (↓22%↓4%) recommandée, à moins
Cmin du voriconazole : ↓39% qu’une évaluation du
Sujets avec au moins un allèle (↓49%↓28%) bénéfice/risque pour le patient
fonctionnel CYP2C19. ne justifie l’utilisation du
ASC d'atazanavir : ↓12% voriconazole (voir rubrique
(↓18%↓5%) 4.4).
Cmax d'atazanavir : ↓13%
(↓20%↓4%) Si possible, on détermine le
Cmin d'atazanavir : ↓ 20 % (↓28% génotype CYP2C19 d'un
↓10%) patient au moment où le
traitement par voriconazole
ASC du ritonavir : ↓12% s'avère nécessaire.
(↓17%↓7%)
Cmax du ritonavir : ↓9% (↓17% Par conséquent, si
↔0%) l'association ne peut être
Cmin du ritonavir : ↓25% évitée, les recommandations
(↓35%↓14%) suivantes s'imposent selon le
statut du CYP2C19 :
Chez une majorité de patients avec
au moins un allèle fonctionnel - chez les patients avec au
CYP2C19, une diminution de moins un allèle fonctionnel
l'exposition à la fois au voriconazole CYP2C19, une surveillance
et à l'atazanavir est attendue. clinique étroite est
Voriconazole 50 mg deux fois ASC du voriconazole : ↑561% recommandée pour déceler
par jour (atazanavir (↑451% ↑699%) une perte de l'efficacité à la
300 mg/ritonavir 100 mg une fois Cmax du voriconazole : ↑438% fois du voriconazole (signes
par jour) (↑355% ↑539%) cliniques) et de l'atazanavir
Cmin du voriconazole : ↑765% (réponse virologique).
Sujets sans allèle fonctionnel (↑571% ↑1 020%)
CYP2C19. - chez les patients sans allèle
ASC d'atazanavir : ↓20% (↓35% fonctionnel CYP2C19, une
↓3%) surveillance clinique et
Cmax d'atazanavir : ↓19% (↓34% biologique étroite des effets
↔0,2%) indésirables associés au
Cmin d'atazanavir : ↓31 % (↓46% voriconazole est
↓13%) recommandée.
ASC du ritonavir : ↓11% (↓20% La sécurité et l'efficacité sont
↓1%) surveillées quand il n'est pas
Cmax du ritonavir : ↓11% (↓24% possible de déterminer le
↑4%) génotype.
Cmin du ritonavir : ↓19% (↓35%
↑1%)
Chez un petit nombre de patients
sans allèle fonctionnel CYP2C19,
une augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Fluconazole 200 mg une fois Les concentrations d’atazanavir et Aucun ajustement
par jour de fluconazole n’ont pas été posologique n'est nécessaire
(atazanavir 300 mg et ritonavir significativement modifiées quand pour le fluconazole et
100 mg une fois par jour) atazanavir/ritonavir a été co- l’atazanavir.
administré avec le fluconazole.
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifabutine 150 mg deux fois par ASC de la rifabutine : ↑48% (↑19% Lorsque la rifabutine est
semaine ↑84%)** administrée avec l’atazanavir,
(atazanavir 300 mg et ritonavir Cmax de la rifabutine : ↑149% une dose de rifabutine de
100 mg une fois par jour) (↑103% ↑206%)** 150 mg administrée 3 fois par
Cmin de la rifabutine : ↑40% (↑5% semaine à des jours fixes (par
↑87%)** exemple, lundi-mercredi-
vendredi) est recommandée.
ASC de la 25-O-désacétyl- Une surveillance accrue des
rifabutine : ↑990% (↑714% effets indésirables associés à
↑1361%)** la rifabutine, dont la
Cmax de la 25-O-désacétyl- neutropénie et l'uvéite, est
rifabutine : ↑677% (↑513% justifiée du fait de
↑883%)** l'augmentation attendue de
Cmin de la 25-O-désacétyl- l'exposition à la rifabutine.
rifabutine : ↑1045% (↑715% Une réduction posologique
↑1510%)** supplémentaire de la
rifabutine à 150 mg deux fois
**Comparée à la rifabutine 150 mg par semaine à des jours fixes
une fois par jour administrée seule. est recommandée chez les
ASC totale de la rifabutine et de 25- patients ne tolérant pas la
O-désacétyl-rifabutine : ↑ 119% (↑ dose de 150 mg trois fois par
78% ↑ 169%). semaine. Il convient de noter
que la posologie de 150 mg
Lors des précédentes études, la deux fois par semaine pourrait
pharmacocinétique de l’atazanavir ne pas permettre une
n'a pas été altérée par la rifabutine. exposition optimale à la
rifabutine, conduisant ainsi à
un risque de résistance à la
rifamycine et à l'échec du
traitement. Aucun ajustement
de dose n'est nécessaire pour
l’atazanavir.
Rifampicine La rifampicine est un puissant La co-administration de la
inducteur du CYP3A4 et entraîne rifampicine et de l’atazanavir
une diminution de 72% de l’ASC est contre-indiquée (voir
d’atazanavir qui peut résulter en un rubrique 4.3).
échec virologique et un
développement de résistance. Lors
de l'augmentation de la posologie de
l’atazanavir ou d’autres inhibiteurs
de protéase associés au ritonavir,
pour palier à la diminution de
l’exposition, une fréquence élevée
de réactions hépatiques a été
rapportée.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine Du fait de l’inhibition du CYP3A4 La co-administration de la
par l’atazanavir, une augmentation quétiapine et de l’atazanavir
des concentrations de la quétiapine est contre-indiquée car
est attendue. l’atazanavir peut augmenter la
toxicité liée à la quétiapine.
Une augmentation des
concentrations plasmatiques
de quétiapine peut conduire à
un coma (voir rubrique 4.3).
Lurasidone Du fait de l'inhibition du CYP3A4 La co-administration de
par l'atazanavir, une augmentation lurasidone et d'atazanavir est
des concentrations de la lurasidone contre-indiquée, car elle peut
est attendue. augmenter la toxicité liée à la
lurasidone (voir rubrique 4.3).
AGENTS ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Sans ténofovir
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose Pour les patients ne prenant
recommandée de 300/100 mg une fois par jour pas de ténofovir, si
Famotidine 20 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓18% (↓25% atazanavir/ritonavir
jour ↑1%) 300/100 mg est associé aux
Cmax d’atazanavir : ↓20% (↓32% antagonistes des récepteurs
↓7%) H2, une dose équivalente à
Cmin d’atazanavir : ↔1% (↓16% 20 mg de famotidine 2 fois
↑18%) par jour ne doit pas être
Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓23% (↓32% dépassée. Si une dose
jour ↓14%) supérieure de l’antagoniste
Cmax d’atazanavir : ↓23% (↓33% des récepteurs H2 est
↓12%) nécessaire (i.e. 40 mg de
Cmin d’atazanavir : ↓20% (↓31% famotidine 2 fois par jour ou
↓8%) équivalent), une augmentation
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose de la dose d’atazanavir de 300
augmentée à 400/100 mg une fois par jour mg à 400 mg avec 100 mg de
Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↔3% (↓14% ritonavir peut être envisagée.
jour ↑22%)
Cmax d’atazanavir : ↔2% (↓13%
↑8%)
Cmin d’atazanavir : ↓14% (↓32%
↑8%)
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓21% (↓34% disoproxil, si l'association
jour ↓4%)* d’atazanavir/ritonavir est co-
Cmax d’atazanavir : ↓21% (↓36% administrée avec le fumarate
↓4%)* de ténofovir disoproxil et un
Cmin d’atazanavir : ↓19% (↓37% antagoniste des récepteurs H2,
↑5%)* une augmentation de la dose
Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↓24% (↓36% d’atazanavir à 400 mg avec
jour ↓11%) * 100 mg de ritonavir est
Cmax d’atazanavir : ↓23% (↓36% recommandée. Ne pas
↓8%)* dépasser une dose équivalente
Cmin d’atazanavir : ↓25% (↓47% de 40 mg de famotidine deux
↑7%)* fois par jour.
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↑18% (↑6,5%
jour ↑30%) *
Cmax d’atazanavir : ↑18% (↑6,7%
↑31%) *
Cmin d’atazanavir : ↑24% (↑10%
↑39%) *
Famotidine 40 mg deux fois par ASC d’atazanavir : ↔2,3% (↓13%
jour ↑10%)*
Cmax d’atazanavir : ↔5% (↓17%
↑8,4%) *
Cmin d’atazanavir : ↔1,3% (↓10%
↑15%) *
*Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir
100 mg une fois par jour et au
fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg, le tout en une prise unique
par jour avec de la nourriture.
Comparé à atazanavir 300 mg
associé à ritonavir 100 mg sans
fumarate de ténofovir disoproxil, il
est attendu une diminution
supplémentaire d’environ 20% des
concentrations d’atazanavir.
Le mécanisme de l’interaction
consiste en une diminution de la
solubilité de l’atazanavir suite à
l’augmentation du pH intra-
gastrique avec les antagonistes des
récepteurs H2.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois par Atazanavir (pris le matin) : 2 heures La co-administration de
jour après l’oméprazole l’atazanavir associé au
(atazanavir 400 mg une fois par ASC d’atazanavir : ↓61% (↓65% ritonavir et d'inhibiteurs de la
jour associé à ritonavir 100 mg ↓55%) pompe à protons n'est pas
une fois par jour) Cmax d’atazanavir : ↓66% (↓62% recommandée. Si l'association
↓49%) est jugée indispensable, une
Cmin d’atazanavir : ↓65% (↓71% surveillance clinique étroite
↓59%) est recommandée en
association avec une
Oméprazole 20 mg une fois par Atazanavir (pris le matin) : 1 heure augmentation de la dose
jour après l’oméprazole d’atazanavir à 400 mg avec
(atazanavir 400 mg une fois par ASC d’atazanavir : ↓30% (↓43% 100 mg de ritonavir ; des
jour associé à ritonavir 100 mg ↓14%)* doses d'inhibiteurs de la
une fois par jour) Cmax d’atazanavir : ↓31% (↓42% pompe à protons comparables
↓17%)* à 20 mg d'oméprazole ne
Cmin d’atazanavir : ↓31% (↓46% doivent pas être dépassées
↓12%)* (voir rubrique 4.4).
*Comparé à l’atazanavir 300 mg
une fois par jour avec ritonavir
100 mg une fois par jour.
La diminution d'ASC, Cmax et Cmin
n'a pas été compensée quand la prise
d’une dose augmentée d’atazanavir/
ritonavir (400/100 mg une fois par
jour) a été espacée de celle de
l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des
résultats similaires sont attendus
avec les autres inhibiteurs de la
pompe à protons. Cette diminution
de l'exposition à l'atazanavir
pourrait diminuer l'efficacité
de l'atazanavir. Le mécanisme
d'interaction consiste en une
diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l’augmentation
du pH intra-gastrique avec les
inhibiteurs de la pompe à protons.
Anti-acides
Antiacides et médicaments Une baisse des concentrations L’atazanavir doit être
contenant des tampons plasmatiques d'atazanavir est administré 2 heures avant ou
antiacides possible en cas de co-prescription 1 heure après les antiacides
d’atazanavir avec des antiacides, y ou des médicaments
compris des médicaments tamponnés.
tamponnés, du fait d'une
augmentation du pH gastrique
induite par ces médicaments.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine Une augmentation des La co-administration de
concentrations d'alfuzosine est l'alfuzosine et d’atazanavir est
possible et peut induire une contre- indiquée (voir
hypotension. Le mécanisme de cette rubrique 4.3).
interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par
atazanavir et/ou ritonavir.
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d’action directe (AODs)
Apixaban Une augmentation des La co-administration
Rivaroxaban concentrations d’apixaban et du d’apixaban ou du rivaroxaban
rivaroxaban est possible et peut et de l’atazanavir associé au
induire un risque plus élevé de ritonavir n’est pas
saignement. recommandée.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du
CYP3A4 et de la P-gp par
atazanavir/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur
puissant à la fois du CYP3A4 et de
la P-gp.
L’atazanavir est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition
de la P-gp par l’atazanavir n’est pas
connu et ne peut être exclu.
Dabigatran Une augmentation des La co-administration du
concentrations d’apixaban et du dabigatran et de l’atazanavir
rivaroxaban est possible et peut associé au ritonavir n’est pas
induire un risque plus élevé de recommandée.
saignement. Le mécanisme de cette
interaction consiste en une
inhibition de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur
puissant de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp
par l’atazanavir n’est pas connu et
ne peut être exclu.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Edoxaban Une augmentation des La prudence s’impose quand
concentrations d’édoxaban est l’édoxaban est utilisé avec
possible et peut induire un risque l’atazanavir.
plus élevé de saignement. Le
mécanisme de cette interaction Veuillez vous référer aux
consiste en une inhibition de la P-gp rubriques 4.2 et 4.5 du RCP
par l’atazanavir/ritonavir. de l’édoxaban pour les
recommandations
Le ritonavir est un inhibiteur posologiques d’édoxaban en
puissant de la P-gp. cas de co-administration avec
les inhibiteurs de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp
par l’atazanavir n’est pas connu et
ne peut être exclu.
Antivitamines K
Warfarine La co-administration avec Il est recommandé de
l’atazanavir peut potentiellement surveiller étroitement
augmenter ou diminuer les l'International Normalised
concentrations de la warfarine. Ratio (INR) lors du traitement
avec atazanavir,
particulièrement en début de
traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
Carbamazépine L’atazanavir peut augmenter les La carbamazépine en
taux plasmatiques de carbamazépine association avec l’atazanavir
par inhibition du CYP3A4. (avec ou sans ritonavir) est
En raison de l’effet inducteur de la contre-indiquée du fait du
carbamazépine, une réduction des risque de perte de réponse
concentrations d’atazanavir ne peut virologique et de
être exclue. développement d’une
résistance (voir rubrique 4.3).
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des
patients doit être mise en
place.
Phénytoïne, phénobarbital Le ritonavir peut réduire les taux Le phénobarbital et la
plasmatiques de phénytoïne et/ou de phénytoïne en association
phénobarbital par induction du avec atazanavir (avec ou sans
CYP2C9 et du CYP2C19. ritonavir) sont contre-indiqués
du fait du risque de perte de
En raison de l’effet inducteur de la réponse virologique et de
phénytoïne / du phénobarbital, une développement d’une
réduction des concentrations résistance (voir rubrique 4.3).
d’atazanavir ne peut être exclue. Une surveillance étroite de la
réponse virologique des
patients doit être mise en
place.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Lamotrigine La co-administration de la La lamotrigine doit être
lamotrigine et d’atazanavir/ utilisée avec précaution en
ritonavir peut diminuer les association avec
concentrations plasmatiques de la l’atazanavir/ritonavir.
lamotrigine par induction de
l’UGT1A4. Si besoin, il convient de
mesurer les concentrations de
lamotrigine et d’ajuster la
posologie en fonction des
résultats.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
Apalutamide Le mécanisme de l’interaction La co-administration avec
consiste en une induction du l’atazanavir (avec ou sans
CYP3A4 par l’apalutamide et en ritonavir) est contre-indiquée
une inhibition du CYP3A4 par du fait d’une diminution
l’atazanavir/le ritonavir. potentielle de la concentration
plasmatique d’atazanavir et
de ritonavir entraînant une
perte de réponse virologique
et une résistance possible à la
classe des inhibiteurs de
protéase (voir rubrique 4.3).
De plus, les concentrations
sériques d’apalutamide
peuvent augmenter en cas de
co-administration avec
l’atazanavir/ritonavir,
entraînant des effets
indésirables graves comme
des convulsions.
Encorafénib Le mécanisme de l’interaction La co-administration
consiste en une inhibition du d’encorafénib avec
CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le l’atazanavir (avec ou sans
ritonavir. ritonavir) est contre-indiquée
du fait d’une potentielle perte
de réponse virologique et de
développement d’une
résistance, d’une potentielle
augmentation de la
concentration plasmatique
d’encorafénib et du risque
subséquent d’événements
indésirables graves tels qu’un
allongement de
l’intervalle QT (voir
rubrique 4.3).
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Ivosidénib Le mécanisme de l’interaction La co-administration
consiste en une inhibition du d’ivosidénib avec l’atazanavir
CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le (avec ou sans ritonavir) est
ritonavir. contre-indiquée du fait de
potentiels perte de réponse
virologique et de
développement d’une
résistance, d’augmentation de
la concentration plasmatique
d’ivosidénib et du risque
subséquent d’événements
indésirables graves tels qu’un
allongement de
l’intervalle QT (voir
rubrique 4.3).
Irinotécan L'atazanavir inhibe l'UGT et peut En cas de co-administration de
interférer avec le métabolisme de l’atazanavir avec l'irinotécan,
l'irinotécan, avec pour conséquence les patients devront être soumis
une toxicité accrue de l’irinotécan. à une surveillance étroite pour
des effets indésirables liés à
l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine Les concentrations de ces Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus immunosuppresseurs peuvent être concentrations de ces
Sirolimus augmentées lorsqu'ils sont co- médicaments plus fréquent est
administrés avec l’atazanavir du fait recommandé jusqu'à la
d’une inhibition du CYP3A4. stabilisation des
concentrations plasmatiques.
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarhythmiques
Amiodarone, Les concentrations de ces Une vigilance accrue est
Lidocaïne systémique, antiarhytmiques peuvent être nécessaire ainsi que, si
Quinidine augmentées lorsqu'ils sont co- possible, un suivi des
administrées avec l’atazanavir. Le concentrations des
mécanisme de l’interaction entre antiarhythmiques.
l’amiodarone ou la lidocaïne L'utilisation concomitante de
systémique et l’atazanavir consiste la quinidine est contre-
en une inhibition du CYP3A. La indiquée (voir rubrique 4.3).
quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-
indiquée du fait d’une inhibition
potentielle du CYP3A par
l’atazanavir.
Inhibiteurs calciques
Bépridil L’atazanavir ne doit pas être utilisé La co-administration avec le
en association avec les médicaments bépridil est contre-indiquée
substrats du CYP3A4 qui possèdent (voir rubrique 4.3)
un index thérapeutique étroit.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Diltiazem 180 mg une fois par ASC du diltiazem : ↑125% (↑109% Une réduction de 50% de la
jour ↑141%) dose initiale de diltiazem est
(400 mg d’atazanavir une fois par Cmax du diltiazem : ↑98% (↑78% recommandée, suivie d’une
jour) ↑119%) titration et d'une surveillance
Cmin du diltiazem : ↑142% (↑114% de l’ECG selon les besoins.
↑173%)
ASC du désacétyl-diltiazem :
↑165% (↑145% ↑187%)
Cmax du désacétyl-diltiazem : ↑172%
(↑144% ↑203%)
Cmin du désacétyl-diltiazem : ↑121%
(↑102% ↑142%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR
maximum comparé à l'atazanavir
seul. La co-administration du
diltiazem et d’atazanavir/ ritonavir
n'a pas été étudiée.
Le mécanisme de l’interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Vérapamil Les concentrations sériques du Une vigilance est nécessaire
vérapamil peuvent être augmentées lorsque le vérapamil est co-
par atazanavir du fait d’une administré à l’atazanavir.
inhibition du CYP3A4.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
CORTICOSTEROIDES
Dexaméthasone et autres La co-administration avec la La co-administration avec des
corticostéroïdes (toutes voies dexaméthasone ou d’autres corticostéroïdes (toutes voies
d’administration confondues) corticostéroïdes inducteurs du d’administration confondues)
CYP3A peut entraîner une perte qui sont métabolisés par le
d’effet thérapeutique de l’atazanavir CYP3A, notamment lors
et le développement d’une d’une utilisation à long terme,
résistance à l’atazanavir et/ou au peut accroître le risque de
ritonavir. Des corticostéroïdes développement d’effets
alternatifs doivent être envisagés. systémiques liés à la
corticothérapie tels qu’un
Le mécanisme d’interaction consiste syndrome de Cushing ou une
en une induction du CYP3A4 par la inhibition de la fonction
dexaméthasone et une inhibition du surrénalienne. Le bénéfice
CYP3A4 par l’atazanavir et/ou le potentiel du traitement avec
ritonavir. des corticoïdes par rapport au
risque d'effets systémiques
doit être pris en compte.
Pour la co-administration de
corticostéroïdes administrés
par voie cutanée sensibles à
l’inhibition du CYP3A,
consulter le Résumé des
Caractéristiques du Produit du
corticostéroïde pour connaître
les conditions et utilisations
qui augmentent son
absorption systémique.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
Propionate de fluticasone Les taux plasmatiques de propionate La co-administration
intranasal 50 µg 4 fois par jour de fluticasone ont augmenté concomitante d’atazanavir/
pendant 7 jours significativement alors que les taux ritonavir et de ces
(ritonavir gélules 100 mg deux de cortisol endogène ont diminué glucocorticoïdes métabolisés
fois par jour) d'environ 86% (intervalle de par le CYP3A4 n'est pas
confiance à 90% : 82 à 89%). Des recommandée, à moins que le
et effets plus importants sont attendus bénéfice attendu pour le
lorsque le propionate de fluticasone patient ne l'emporte sur le
Corticostéroïdes est inhalé. Des effets systémiques risque d'effets systémiques de
inhalés/intranasaux liés à la corticothérapie tels qu'un la corticothérapie (voir
syndrome de Cushing ou une rubrique 4.4).
inhibition de la fonction Une réduction des doses de
surrénalienne ont été rapportés chez glucocorticoïdes ou le
des patients recevant le ritonavir passage à un glucocorticoïde
associé au propionate de fluticasone qui n’est pas un substrat du
inhalé ou administré par voie nasale CYP3A4 (par exemple, la
; ces effets pourraient également béclométasone) devra être
survenir avec d'autres envisagé et s’accompagner
corticostéroïdes métabolisés par le d’une surveillance étroite des
CYP450 3A comme le budésonide. effets locaux et systémiques.
Les effets d’une exposition De plus, en cas d’arrêt des
systémique élevée du fluticasone sur glucocorticoïdes, la
les taux plasmatiques de ritonavir ne diminution progressive de la
sont pas encore connus. Le posologie devra être réalisée
mécanisme de cette interaction sur une période plus longue.
consiste en une inhibition du
CYP3A4. L’utilisation concomitante de
corticostéroïdes
L’utilisation concomitante de inhalés/intranasaux et de
l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) l’atazanavir (avec ou sans
et d’autres corticostéroïdes ritonavir) peut augmenter les
inhalés/intranasaux produit concentrations plasmatiques
probablement les mêmes effets. des corticostéroïdes
inhalés/intranasaux. À utiliser
avec précaution. Envisager
des solutions alternatives aux
corticostéroïdes
inhalés/intranasaux,
notamment en cas
d’utilisation à long terme.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, tadalafil, vardénafil Le sildénafil, le tadalafil et le Les patients doivent être
vardénafil sont métabolisés par le informés de ces éventuels
CYP3A4. La co-administration effets indésirables lors de
d’atazanavir peut entraîner une l'utilisation des inhibiteurs de
augmentation des concentrations de la PDE5 avec de l’atazanavir
l'inhibiteur de la PDE5 et une (voir rubrique 4.4).
augmentation des effets indésirables Voir aussi HYPERTENSION
associés à l'inhibiteur de la PDE5, ARTERIELLE
notamment hypotension, anomalies PULMONAIRE dans ce
visuelles et priapisme. Le tableau pour d'autres
mécanisme de cette interaction informations concernant la
consiste en une inhibition du co-administration
CYP3A4. d’atazanavir avec le
sildénafil.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’HORMONE DE LIBÉRATION DES
GONADOTROPHINES (GnRH)
Elagolix Le mécanisme d’interaction consiste L’utilisation concomitante
en une augmentation anticipée de d’élagolix 200 mg deux fois
l’exposition à l’élagolix en présence par jour avec l’atazanavir
d’une inhibition du CYP3A4 par (avec ou sans ritonavir)
l’atazanavir et/ou le ritonavir. pendant plus de 1 mois n’est
pas recommandée, en raison
du risque potentiel
d’événements indésirables
tels qu’une perte osseuse et
une élévation des
transaminases hépatiques.
L’utilisation concomitante
d’élagolix 150 mg une fois
par jour avec l’atazanavir
(avec ou sans ritonavir) doit
être limitée à 6 mois.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
INHIBITEURS DES KINASES
Fostamatinib Le mécanisme d’interaction consiste L’utilisation concomitante de
en une inhibition du CYP3A4 par fostamatinib avec l’atazanavir
l’atazanavir et/ou le ritonavir. (avec ou sans ritonavir) peut
augmenter la concentration
plasmatique de R406, le
métabolite actif du
fostamatinib. Il convient de
surveiller l’apparition des
toxicités de l’exposition au
R406 entraînant des effets
indésirables liés à la dose tels
qu’une hépatotoxicité et une
neutropénie. Une réduction de
la dose de fostamatinib peut
être nécessaire.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum La co-administration d’atazanavir La co-administration
perforatum) avec du millepertuis peut entraîner d’atazanavir avec des produits
une réduction significative des contenant du millepertuis est
concentrations plasmatiques contre-indiquée.
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement
de résistance (voir rubrique 4.3).
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinyloestradiol 25 μg + ASC de l’éthinyloestradiol : ↓19% Si un contraceptif oral est
norgestimate (↓25% ↓13%) administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par Cmax de l’éthinyloestradiol : ↓16% l’atazanavir/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100 mg une (↓26% ↓5%) recommandé que le
fois par jour) Cmin de l’éthinyloestradiol : ↓37% contraceptif oral contienne au
(↓45% ↓29%) moins 30 µg
d’éthinyloestradiol. De plus,
ASC du norgestimate : ↑85% (↑67% le patient sera averti de la
↑105%) nécessité d'une observance
Cmax du norgestimate : ↑68% (↑51% stricte de ce schéma
↑88%) posologique contraceptif.
Cmin du norgestimate : ↑102% La co-administration
(↑77% ↑131%) d’atazanavir/de ritonavir et
d'autres contraceptifs
Tandis que la concentration hormonaux ou des
d’éthinyloestradiol a été augmentée contraceptifs oraux contenant
avec l'atazanavir administré seul, à des progestatifs autres que le
cause de l'inhibition à la fois de norgestimate n'a pas été
l'UGT et du CYP3A4 par étudiée et par conséquent doit
l'atazanavir, l'effet combiné être évitée. Une méthode
d'atazanavir/ritonavir est une alternative fiable de
diminution des concentrations contraception est
d’éthinyloestradiol liée à l'effet recommandée.
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple,
résistance de l'insuline,
dyslipidémie, acné et boutons) et, en
conséquence, affecter l’observance.
Ethinyloestradiol 35 µg + ASC de l'éthinyloestradiol : ↑48%
noréthindrone (↑31% ↑68%)
(atazanavir 400 mg une fois par Cmax de l'éthinyloestradiol : ↑15%
jour) (↓1% ↑32%)
Cmin de l'éthinyloestradiol : ↑91%
(↑57% ↑133%)
ASC du noréthindrone : ↑110%
(↑68% ↑162%)
Cmax du noréthindrone : ↑67%
(↑42% ↑196%)
Cmin de noréthindrone : ↑262%
(↑157% ↑409%)
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut entraîner des effets
secondaires (tels que résistance à
l'insuline, dyslipidémie, acné et
saignements), pouvant ainsi affecter
l'observance.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Simvastatine La simvastatine et la lovastatine La co-administration de la
Lovastatine sont principalement métabolisées simvastatine ou de la
par le CYP3A4 et l'administration lovastatine avec de
conjointe à l’atazanavir peut l’atazanavir est contre-
entraîner une augmentation de leurs indiquée compte tenu du
concentrations. risque accru de myopathie,
incluant les rhabdomyolyses
(voir rubrique 4.3).
Atorvastatine Le risque de myopathie incluant une La co-administration de
rhabdomyolyse peut également être l'atorvastatine avec de
augmenté avec l’atorvastatine, qui l’atazanavir n'est pas
est également métabolisée par le recommandée. Si l'utilisation
CYP3A4. de l'atorvastatine est jugée
indispensable, la dose la plus
faible d'atorvastatine doit être
administrée avec une
surveillance étroite des effets
indésirables (voir rubrique
4.4).
Pravastatine Bien que non étudié, il existe un La prudence est nécessaire en
Fluvastatine risque d'augmentation de cas de co-administration.
l'exposition à la pravastatine ou à la
fluvastatine en cas de co-
administration avec les inhibiteurs
de protéase. La pravastatine n'est
pas métabolisée par le CYP3A4. La
fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide Le métabolisme du lomitapide La co-administration de
dépend fortement du CYP3A4 et la lomitapide et de l’atazanavir
co-administration avec l’atazanavir associé au ritonavir est
associé au ritonavir peut entraîner contre-indiquée en raison d'un
une augmentation des risque potentiel
concentrations. d'augmentation marquée des
taux de transaminases et
d'hépatotoxicité (voir
rubrique 4.3).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol La co-administration avec de La co-administration de
l’atazanavir peut entraîner une salmétérol avec de
augmentation des concentrations du l’atazanavir n'est pas
salmétérol et une augmentation des recommandée (voir rubrique
effets indésirables liés au 4.4).
salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du
CYP3A4 par l'atazanavir et/ou
ritonavir.
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
OPIOIDES
Buprénorphine, une fois par ASC de la buprénorphine : ↑67% La co-administration avec de
jour, dose de maintien stable Cmax de la buprénorphine : ↑37% l’atazanavir associé au
(atazanavir 300 mg une fois par Cmin de la buprénorphine : ↑69% ritonavir justifie un suivi
jour associé à ritonavir 100 mg clinique des effets sédatifs et
une fois par jour) ASC de la norbuprénorphine : cognitifs. Une réduction de la
↑105% dose de buprénorphine peut
Cmax de la norbuprénorphine : ↑61% être envisagée.
Cmin de la norbuprénorphine :
↑101%
Le mécanisme de l’interaction
consiste en une inhibition du
CYP3A4 et de l’UGT1A1.
Les concentrations d’atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n’ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien Aucun effet significatif sur les Aucun ajustement
stable concentrations de méthadone n’a été posologique n’est nécessaire
(atazanavir 400 mg une fois par observé. Sachant qu’il a été si la méthadone est co-
jour) une fois par jour démontré qu’une faible dose de administrée avec de
ritonavir (100 mg deux fois par l’atazanavir.
jour) n’a pas d’effet significatif sur
les concentrations de méthadone, il
n’est pas attendu d’interaction si la
méthadone est co-administrée avec
de l’atazanavir au vu de ces
données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil La co-administration avec de Il n'a pas été établi de dose
l’atazanavir peut provoquer une tolérée et efficace pour le
augmentation des concentrations de sildénafil quand il est utilisé
l'inhibiteur de la PDE5 et une pour traiter l'hypertension
augmentation des effets indésirables artérielle pulmonaire, en cas
liés à l'inhibiteur de la PDE5. de co-administration avec de
l’atazanavir. Le sildénafil,
Le mécanisme de cette interaction quand il est utilisé pour le
consiste en une inhibition du traitement de l'hypertension
CYP3A4 par l'atazanavir et/ou artérielle pulmonaire, est
ritonavir. contre-indiqué (voir rubrique
4.3).
Médicaments par aire Interaction Recommandations
thérapeutique concernant la co-
administration
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam Le midazolam et le triazolam sont La co-administration
Triazolam très largement métabolisés par le d’atazanavir avec du
CYP3A4. La co-administration avec triazolam ou du midazolam
de l’atazanavir peut entraîner une administré par voie orale est
augmentation importante de la contre indiquée (voir rubrique
concentration de ces 4.3) alors que la prudence est
benzodiazépines. Aucune étude requise en cas de co-
d’interaction médicamenteuse n’a administration d’atazanavir
été conduite sur la co-administration avec le midazolam administré
d’atazanavir avec les par voie parentérale. En cas
benzodiazépines. Sur la base des de co-administration
données obtenues avec d’autres d’atazanavir/ritonavir et du
inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, midazolam administré par
des concentrations plasmatiques de voie parentérale, celle-ci doit
midazolam significativement plus avoir lieu dans une unité de
élevées sont attendues quand celui- soins intensifs, ou une unité
ci est administré par voie orale. Les similaire, garantissant une
données issues de l’utilisation étroite surveillance clinique et
concomitante du midazolam par une prise en charge médicale
voie parentérale avec d’autres appropriée en cas de
inhibiteurs de la protéase suggèrent dépression respiratoire et/ou
une augmentation possible, de 3 à de sédation prolongée. Un
4 fois des concentrations ajustement posologique doit
plasmatiques de midazolam. être envisagé pour le
midazolam, en particulier si
plus d’une dose de midazolam
est administrée.
En cas de retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)
Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à l'exception :
- de la co-administration avec le ténofovir, les inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée, et avec la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital qui est contre-indiquée.
- de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire, l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12 heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale journalière ne doit pas dépasser 40 mg.
- des recommandations suivantes :
- la co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de l’atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban
- la co-administration de voriconazole et d’atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'atazanavir
- la co-administration de fluticasone et d’atazanavir sans ritonavir peut augmenter les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
- si une contraception orale est co-administrée avec de l’atazanavir sans ritonavir, il est recommandé qu’elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
- aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation d’Atazanavir Viatris associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62%) recevant atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas l’atazanavir) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. . Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration d’Atazanavir Viatris associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement
L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l’atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
La sécurité de l’atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au cours d’essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152 semaines) ou de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines)
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant de l’atazanavir associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour ou de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par atazanavir et un ou plusieurs INTI étaient : nausée (20%), diarrhée (10%), et ictère (13%). Chez les patients recevant de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart des cas, l’ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables de l’atazanavir repose sur les données de tolérance issues des études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
| Affections du système immunitaire: Troubles du métabolisme et de la nutrition : Affections psychiatriques : | peu fréquents: hypersensibilité peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie, augmentation de l’appétit peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux |
|---|---|
| Affections du système nerveux: | fréquents : maux de tête ; peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie |
| Affections oculaires: | fréquents: ictère oculaire |
| Affections cardiaques : | Peu fréquents : torsades de pointea; rares : allongement de l'intervalle QTa, œdème, palpitation |
| Affections vasculaires : | peu fréquents : hypertension |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : | peu fréquents: dyspnée |
| Affections gastro-intestinales: | fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie ; peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension abdominale ; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse buccale |
| Affections hépatobiliaires: | fréquents : jaunisse ; peu fréquents : hépatite, cholélithiasea, choléstasea; rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané : | fréquent : rash ; peu fréquent : érythème multiformea,b, éruptions cutanées toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS)a,b, angiœdèmea, urticaire, alopécie, prurit ; rare : syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation. |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques : Affections du rein et des voies urinaires : | peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ; rares: myopathie peu fréquents : néphrolithiase, hématurie, protéinurie, pollakiurie, néphrite interstitielle ; insuffisance rénale chronique a; rares : douleur rénale |
| Affections des organes de reproduction et du sein : | peu fréquents: gynécomastie |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration : | fréquents : fatigue ; peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyrexie, asthénie ; rares : démarche anormale |
a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’atazanavir lors des essais cliniques randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321). b Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Eruptions cutanées et syndromes associés Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant l’atazanavir (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement contenant de l’atazanavir et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des patients (6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par atazanavir 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par atazanavir 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96 semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par atazanavir et au moins un INTI incluaient : augmentation de la créatine kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation ASAT/SGOT (3%) et hyperlipasémie (3%).
Deux pour cent des patients traités par atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Population pédiatrique
Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été traités par atazanavir pendant une durée moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d’emploi dans cette étude était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du premier degré (23%) et du deuxième degré (1%) ont tous les deux été rapportés chez les patients pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant de l’atazanavir était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45% des patients.
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec l’atazanavir poudre orale. Aucun décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant l’atazanavir poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3-4 ; 16%) et une augmentation de l'amylase (grade 3-4 ; 33%), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C 177 patients parmi les 1151 patients recevant l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre l’atazanavir et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu d’atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le traitement d'un surdosage d’atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l’élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par atazanavir. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08
Mécanisme d’action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro :
l’atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement par l’atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et elle n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.
Tableau 3 : Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
| Fréquence >20% 10-20% | Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a aucune aucune |
|---|
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL). La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4 : Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
| Fréquence | Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b |
|---|---|
| >20% | M36, M46, I54, A71, V82 |
| 10-20% | L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 |
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL) b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois). L’amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA).
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la ré-émergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patients prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil /emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité d’atazanavir + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/mL à 48 semaines tableau 5).
L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138a
Atazanavir/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc
(300 mg/100 mg (400 mg/100 mg
une fois par jour) deux fois par jour)
Paramètres n=440 n=443
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
ARN VIH <50 copies/mL, %
Tous les patientsd 78 74 76 68
Différence estimée Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[IC 95%]d Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analyse en per protocole 86 91 89 89
(n=392f) (n=352) (n=372) (n=331)
Différence estiméee Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI] Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/mL, % en fonction des caractéristiques à J0d
ARN VIH
<100,000 copies/mL 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100,000 copies/mL 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Taux de CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
<50 cellules/mm3
50 à <100 cellules/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
100 à <200 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
cellules/mm3
≥ 200 cellules/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL
Tous les patients -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
ARN VIH 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
<100,000 copies/mL
≥100,000 copies/mL 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL). b Atazanavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. e Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole. f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA) Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d’induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base d’atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle de l’atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-
VIH < 50 copies/mL : 78% des sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs comparativement à 75% sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13%) dans le bras atazanavir non boosté et 6 (7%) dans le bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras atazanavir non boosté et 2 dans le bras atazanavir + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/mL durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhibiteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté comparé au bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6).
Tableau 6 : Données d’efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)
| LPV/RTVc (400 mg/ | Différence moyenne sur ATV/RTVb (300 mg/ |
|---|---|
| 100 mg deux fois par | la période ATV/RTV- |
| Paramètres jour) | 100 mg une fois par jour) LPV/RTV n=120 |
| n=123 | [IC 97.5%d] |
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL
Tous les -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14
patients (n=90e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 copies/mL, %f (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA
patients
f, g
ARN VIH <50 copies/mL en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0 %
(répondeurs/évaluables)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA
≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les
110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA
patients
a 3
Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d’ARN-VIH-1 étaient de 4,4 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL)
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). d Intervalle de confiance e Nombre de patients évaluables. f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96. g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0. NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (et inférieure à 50 copies/mL) dans le bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non-infériorité selon l’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (< 50 copies/mL) pour atazanavir + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L’efficacité d’atazanavir + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l'efficacité de l’atazanavir est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu de l’atazanavir une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l’utilisation de l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules d’atazanavir associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/mL (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/mL). Pour les patients pédiatriques prétraités, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/mL (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/mL).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424-020) Naïfs de traitement
| Atazanavir | Prétraités |
|---|---|
| Paramètres Gélules/ritonavir | Atazanavir Gélules/ritonavir |
| (300 mg/100 mg une fois par jour) n=16 | (300 mg/100 mg une fois par jour) n=25 |
a ARN VIH <50 copies/mL, %
Tous les patients 81 (13/16) 24 (6/25) ARN VIH <400 copies/mL, %a Tous les patients 88 (14/16) 32 (8/25) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 Tous les patients 293 (n=14b) 229 (n=14b) ARN VIH < 50 copies/mL en fonction des substitutions sélectionnées aux IPc , % (répondeurs/évaluablesd) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥4 NA 0 (0/3)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. b Nombre de patients évaluables. c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline. NA : non applicable.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH ; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
Absorption
Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées d’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/mL pour l’atazanavir avec un temps pour la Cmax d’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l’ASC pour l’atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/mL et de 44185 (51%) ng.h/mL.
Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées d’atazanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax d'atazanavir de 2298 (71) ng/mL, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/mL et 14874 (91) ng•h/mL.
Effet de l'alimentation La co-administration d’atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33% de l’ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d’atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33% en raison d’une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration d’atazanavir associé au ritonavir avec un
repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d’environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l’atazanavir doit être administré avec de la nourriture.
Distribution
La liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/mL. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1- glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1.000 ng/mL). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
Elimination
Après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale Chez les sujets sains, l’élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles sur l’utilisation de l’atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration d’atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique L’atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L’atazanavir (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose unique de 400 mg. La moyenne de l’ASC (0-∞) était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe Une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.
Race Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Grossesse Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant des gélules d’atazanavir avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg 2ème trimestre 3ème trimestre post-partuma Paramètre pharmacocinétique
| (n=9) | (n=20) | (n=36) | |
|---|---|---|---|
| Cmax ng/mL | 3729.09 | 3291.46 | 5649.10 |
| Moyenne géométrique (CV%) | (39) | (48) | (31) |
| ASC ng•h/mL | 34399.1 | 34251.5 | 60532.7 |
| Moyenne géométrique (CV%) | (37) | (43) | (33) |
| Cmin ng/mLb | 663.78 | 668.48 | 1420.64 |
| Moyenne géométrique (CV%) | (36) | (50) | (47) |
a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH. b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes géométriques d’exposition d’atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.
5.3Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l’homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15% avec une concentration d’atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d’action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des
concentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir rubrique 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l’atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rats, l’atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogeniques in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Contenu de la gélule
Lactose monohydraté Crospovidone Stéarate de magnésium
Tête de la gélule de 150 mg
Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171) Bleu patenté V (E131) Gélatine
Corps de la gélule de 150 mg
Dioxyde de titane (E171) Bleu patenté V (E131) Gélatine
Tête de la gélule de 200 mg
Dioxyde de titane (E171) Carmin d’indigo (E132) Gélatine
Corps de la gélule de 200 mg
Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171) Bleu patenté V (E131) Gélatine
Tête de la gélule de 300 mg
Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171) Gélatine
Corps de la gélule de 300 mg
Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171) Bleu patenté V (E131) Gélatine
Encre d’impression
Gomme laque Propylène glycol Solution concentrée d’ammoniaque Oxyde de fer noir (E172) Hydroxyde de potassium
6.3Durée de conservation
3 ans. Pour les flacons : À utiliser dans les 90 jours après ouverture.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température inférieure à 25°C. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
150 mg
OPA/Aluminium/PVC - Plaquettes thermoformées en aluminium contenant 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. PVC/PVDC/Aluminium Plaquettes contenant 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène contenant 60 gélules.
200 mg
OPA/Aluminium/PVC - Plaquettes thermoformées en aluminium contenant 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. PVC/PVDC/Aluminium Plaquettes contenant 30, 60, 60 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène contenant 60 gélules.
300 mg
OPA/Aluminium/PVC - Plaquettes thermoformées en aluminium contenant 30, 30 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. PVC/PVDC/Aluminium Plaquettes contenant 30, 30 x 1 (délivrance à l’unité) gélules. Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé en polypropylène contenant 30 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/003 EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/006 EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012
EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 août 2016
Date de dernier renouvellement: 26 Avril 2021
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/