Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration de ritonavir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.

Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet

Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase
  Médicament        Dose du médicament co-        Dose de          Médicament         ASC        Cmin
 co-administré         administré (mg)          NORVIR (mg)          évalué

Atazanavir       300 /24 h                       100 /24 h                 Atazanavir       ↑ 86 %          ↑ x 11
                                                                           Atazanavir1      ↑x2             ↑x3à7
                 Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4.
                 Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg
                 une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de
                 traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP de
                 l’atazanavir.
Darunavir        600, unique                       100 /12 h               Darunavir        ↑ x 14
                 Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le
                 darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses
                 de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir.
                 Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du darunavir.
Fosamprénavir    700 /12 h                         100 /12 h              Amprénavir        ↑ x 2,4         ↑ x 11
                 Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir)
                 par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir
                 son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de
                 l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par
                 jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec
                 le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du
                 fosamprénavir.
Indinavir       800 /12 h                   100 /12 h                       Indinavir2      ↑ 178 %         ND
                                                                            Ritonavir       ↑ 72 %          ND
                Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les
                doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
                déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est
                obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration
                concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par jour),
                la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.
Nelfinavir      1250 /12 h                  100 /12 h                      Nelfinavir       ↑ 20 à 39 % ND
                Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les
                doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été
                déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est
                obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir      500 /12 h                   200 /12 h                      Tipranavir       ↑ x 11          ↑ x 29
                                                                            Ritonavir       ↓ 40 %          ND
                Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le
                tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet
                thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être
                utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus
                d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du tipranavir.
                ND : Non déterminée
                      1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en
                           monothérapie.
                      2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en
                           monothérapie.

Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de

protéase
Médicament      Dose du          Dose de                       Médicament               ASC           Cmin
co-             médicament       NORVIR (mg)                       évalué
administré      co-
                administré
                (mg)
Maraviroc       100 /12 h        100 /12 h                       Maraviroc              ↑ 161 %       ↑ 28 %
                Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le
                maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour
                plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du maraviroc.
Raltégravir     400, dose        100 /12 h                       Raltégravir            ↓ 16 %        ↓1%
                unique

                L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des
                concentrations de raltégravir.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                      Dose du             Dose de         Effet sur le         Effet sur le
                                              médicament          NORVIR          médicament           médicament
                                              co-administré       (mg)            co-administré        co-
                                              (mg)                                ASC                  administré
                                                                                                       Cmax

Antagoniste des récepteurs α1-
adrénergiques
Alfuzosine                                    La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
                                              plasmatiques de l’alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir
                                              rubrique 4.3).

Dérivés des amphétamines
Amphétamine                                   Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
                                              CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de
                                              l’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets
                                              thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces
                                              médicaments sont administrés de manière concomitante avec des
                                              doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).

Analgésiques
Buprénorphine                                 16 /24 h                100 /12 h                 ↑ 57 %         ↑
                                                                                                               77 %
Norbuprénorphine                                                                                ↑ 33 %         ↑108
                                                                                                               %
Métabolites glucuronidés                                                                                      
                                              Les augmentations des concentrations plasmatiques de
                                              buprénorphine et de son métabolite actif n’ont pas entraîné de
                                              modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans
                                              une population de patients tolérants aux opiacés. L’ajustement
                                              posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être
                                              nécessaire en cas de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé
                                              en association avec un autre inhibiteur de protéase et la
                                              buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l’inhibiteur
                                              de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives
                                              à la posologie.

Péthidine, propoxyphène                       La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations
                                              plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc
                                              contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fentanyl                                      Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                              ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent,
                                              entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de
                                              fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
                                              indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée
                                              en cas d’administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.

Méthadone1                                    5, dose unique          500 /12 h                 ↓ 36 %         ↓
                                                                                                               38 %

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré              Dose du             Dose de         Effet sur le        Effet sur le
                                      médicament          NORVIR          médicament          médicament
                                      co-administré       (mg)            co-administré       co-
                                      (mg)                                ASC                 administré
                                                                                              Cmax
                                      Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en
                                      cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses
                                      thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en
                                      raison de l’induction d’une glycuronidation. Des adaptations de la
                                      posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient
                                      à la méthadone.

Morphine                              Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de
                                      l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses
                                      thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anti-angineux
Ranolazine                            Du fait de l’inhibition des CYP3A par le ritonavir, les concentrations
                                      de ranolazine peuvent augmenter. L’administration concomitante
                                      avec la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiarythmiques
Amiodarone, bépridil, dronédarone,    L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
encaïnide, flécaïnide, propafénone,   concentrations plasmatiques d’amiodarone, de bépridil, de
quinidine                             dronédarone, d’encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de
                                      quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Digoxine                              0,5 dose IV unique       300 /12 h, 3 j           ↑ 86 %         ND
                                      0,4 dose orale           200 /12 h, 13 j          ↑ 22 %         
                                      unique
                                      Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir,
                                      administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
                                      pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par
                                      la glycoprotéine P. Les concentrations accrues de la digoxine
                                      observées chez les patients recevant du ritonavir peuvent diminuer au
                                      cours du temps avec le développement de l’induction (voir
                                      rubrique 4.4).

Antiasthmatiques
Théophylline1                         3 mg/kg /8 h         500 /12 h      ↓ 43 %              ↓ 32 %
                                      Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline en cas
                                      d’administration concomitante avec le ritonavir, en raison de
                                      l’induction du CYP1A2.

Agents anticancéreux et
inhibiteurs de kinases
Afatinib                              20 mg, dose      200/12 h/1 h       ↑ 48 %            ↑ 39 %
                                      unique           avant
                                      40 mg, dose      200/12 h/ co-      ↑ 19 %            ↑4%
                                      unique           administré
                                      40 mg, dose      200/12 h/6 h       ↑ 11 %            ↑5%
                                      unique           après

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                         Dose du              Dose de         Effet sur le         Effet sur le
                                                 médicament           NORVIR          médicament           médicament
                                                 co-administré        (mg)            co-administré        co-
                                                 (mg)                                 ASC                  administré
                                                                                                           Cmax
                                                 Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                                 l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et
                                                 de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et
                                                 de la Cmax dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des
                                                 précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration
                                                 d’afatinib et de ritonavir (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller
                                                 les EI liés à l’afatinib.

Abémaciclib                                      Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                                 l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

                                                 L’administration concomitante d’ abémaciclib et de ritonavir doit
                                                 être évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au
                                                 RCP de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la
                                                 posologie. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib.
Apalutamide                                      L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce
                                                 qui peut entraîner une diminution de l’exposition au ritonavir et une
                                                 perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les
                                                 concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
                                                 d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner
                                                 des événements indésirables graves, notamment des convulsions.

                                                 L’utilisation concomitante de ritonavir et d’apalutamide n’est pas
                                                 recommandée.

Céritinib                                        Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                                 l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions
                                                 d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib
                                                 et de ritonavir. Se reporter au RCP du céritinib pour les
                                                 recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés
                                                 au céritinib.

Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
                                                 d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner
                                                 une incidence accrue des effets indésirables.

Encorafénib                                      Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas
                                                 d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut
                                                 augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements
                                                 indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT.
                                                 L’administration concomitante d’encorafénib et de ritonavir doit être
                                                 évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que
                                                 le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du
                                                 patient.

Fostamatinib                                     La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter
                                                 l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des
                                                 événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité,
                                                 une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au
                                                 RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de
                                                 la dose si de tels événements surviennent.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré              Dose du              Dose de          Effet sur le          Effet sur le
                                      médicament           NORVIR           médicament            médicament
                                      co-administré        (mg)             co-administré         co-
                                      (mg)                                  ASC                   administré
                                                                                                  Cmax
Ibrutinib                             Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en
                                      raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un
                                      risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse
                                      tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et du ritonavir
                                      doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au
                                      risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduisez la dose d’ibrutinib
                                      à 140 mg et surveillez étroitement le patient quant à sa toxicité.

Nératinib                             Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                      l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

                                      L’utilisation concomitante de nératinib avec le ritonavir est contre-
                                      indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou
                                      mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir
                                      rubrique 4.3).
Vénétoclax                            Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                      l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation
                                      du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du
                                      traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se
                                      reporter au RCP du vénétoclax).

                                      Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une
                                      dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax
                                      d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inibiteurs
                                      puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les
                                      instructions posologiques).

Anticoagulants
Dabigatran étexilate                  Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
Edoxaban                              l’inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou
                                      une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD)
                                      doivent être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais
                                      non métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et
                                      l’édoxaban, est co-administré avec ritonavir.

Rivaroxaban                           10, dose unique     600 /12 h       ↑ 153 %              ↑ 55 %
                                      L’inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des
                                      concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du
                                      rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de
                                      saignement. Par conséquent, l’utilisation de ritonavir n’est pas
                                      recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban.

Vorapaxar                             Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                      l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de
                                      vorapaxar et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et
                                      se reporter au RCP du vorapaxar).

Warfarine                             5, dose unique       400 /12 h
S-warfarine                                                                 ↑9%                  ↓9%
R-warfarine                                                                 ↓ 33 %               ↔

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                    Dose du              Dose de         Effet sur le        Effet sur le
                                            médicament           NORVIR          médicament          médicament
                                            co-administré        (mg)            co-administré       co-
                                            (mg)                                 ASC                 administré
                                                                                                     Cmax
                                            L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des
                                            concentrations de R-warfarine, alors qu’il n’est observé qu’un faible
                                            effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d’administration
                                            concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de
                                            R-warfarine peut provoquer une réduction de l’anticoagulation, il est
                                            donc recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised
                                            Ratio) en cas d’association de warfarine et de ritonavir administré à
                                            doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anticonvulsivants
Carbamazépine                               Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                            ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter
                                            les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance
                                            étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
                                            cas d’administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.

Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne   Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                            ou à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une
                                            glycuronidation, il peut donc diminuer les concentrations
                                            plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des
                                            concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
                                            d’administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut
                                            diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.

Antidépresseurs
Amitriptyline, fluoxétine, imipramine,      Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
nortriptyline, paroxétine, sertraline       CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations
                                            d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de
                                            paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets
                                            thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces
                                            médicaments sont administrés de manière concomitante avec des
                                            doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).

Désipramine                                 100, dose orale          500 /12 h        ↑ 145 %        ↑ 22 %
                                            unique
                                            L’ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées
                                            respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de
                                            désipramine est recommandée en cas d’administration concomitante
                                            avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

Trazodone                                   50, dose unique      200 /12 h        ↑ x 2,4              ↑ 34 %
                                            Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à la
                                            trazodone a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le
                                            ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
                                            potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est co-
                                            administrée avec le ritonavir, l’association doit être utilisée avec
                                            prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la
                                            plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré               Dose du             Dose de         Effet sur le         Effet sur le
                                       médicament          NORVIR          médicament           médicament
                                       co-administré       (mg)            co-administré        co-
                                       (mg)                                ASC                  administré
                                                                                                Cmax

Antigoutteux
Colchicine                             Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en
                                       cas de co-administration avec le ritonavir.
                                       Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et
                                       fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la
                                       colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en
                                       cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).
                                       Se reporter au RCP de la colchicine.

Antihistaminiques
Astémizole, terfénadine                L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                       concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine, elle
                                       est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fexofénadine                           Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
                                       potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme
                                       d’efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant
                                       une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces
                                       augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le
                                       développement d’une induction.

Loratadine                             Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
                                       potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc
                                       augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une
                                       surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                       recommandée en cas d’administration concomitante de loratadine et
                                       de ritonavir.

Anti-infectieux
Acide fusidique                        Les concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir
                                       peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante, cette
                                       association est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifabutine1                            150 par jour      500 /12 h            ↑x4                 ↑ x 2,5

Métabolite 25-O-desacétyl rifabutine                                           ↑ x 38              ↑ x 16
                                       Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine
                                       peut être indiquée avec certains IP lorsqu’ils sont co-administrés avec
                                       le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour
                                       des recommandations spécifiques, se reporter au RCP de l’inhibiteur
                                       de protéase co-administré. Les recommandations officielles pour le
                                       traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le
                                       VIH doivent être prises en considération.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré              Dose du             Dose de         Effet sur le           Effet sur le
                                      médicament          NORVIR          médicament             médicament
                                      co-administré       (mg)            co-administré          co-
                                      (mg)                                ASC                    administré
                                                                                                 Cmax
Rifampicine                           Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir,
                                      des données limitées indiquent qu’en cas de co-administration de
                                      doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la
                                      rifampicine, l’effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de
                                      celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d’effet clinique
                                      pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d’un traitement
                                      à forte dose de ritonavir. L’effet du ritonavir sur la rifampicine n’est
                                      pas connu.

Voriconazole
                                      200 /12 h          100 /12 h           ↓ 39 %              ↓ 24 %
                                      L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir
                                      comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si
                                      l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du
                                      voriconazole.

Atovaquone                            Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                      ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc
                                      susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de
                                      l’atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations
                                      plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas
                                      d’administration concomitante d’atovaquone et de ritonavir.

Bédaquiline                           Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
                                      Dans une étude d’interaction de la bédaquiline en dose unique et du
                                      lopinavir/ritonavir en doses multiples, l’ASC de la bédaquiline a été
                                      augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au
                                      ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d’une co-
                                      administration prolongée. En raison du risque d’effets indésirables
                                      liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le
                                      bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de la
                                      bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une
                                      surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une
                                      surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4
                                      et se reporter au RCP de la bédaquiline).

Clarithromycine                       500 /12 h           200 /8 h        ↑ 77 %               ↑ 31 %

Métabolite 14-OH clarithromycine                                           ↓ 100 %              ↓ 99 %
                                      Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la
                                      clarithromycine, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez
                                      les patients ayant une fonction rénale normale. Des doses de
                                      clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être
                                      administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou
                                      comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients
                                      insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être
                                      envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la
                                      clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de
                                      75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                 Dose du             Dose de         Effet sur le          Effet sur le
                                         médicament          NORVIR          médicament            médicament
                                         co-administré       (mg)            co-administré         co-
                                         (mg)                                ASC                   administré
                                                                                                   Cmax
Délamanide                               Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.
                                         Dans une étude d’interaction du délamanide 100 mg deux fois par
                                         jour et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant
                                         14 jours, menée chez des volontaires sains, l’exposition au métabolite
                                         du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du
                                         risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une
                                         administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est
                                         considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une
                                         surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de
                                         traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du
                                         délamanide).

Erythromycine, itraconazole              Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                         ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter
                                         les concentrations plasmatiques d’érythromycine et d’itraconazole.
                                         Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                         recommandée en cas d’administration concomitante de ces
                                         médicaments avec le ritonavir.

Kétoconazole                             200 par jour         500 /12 h      ↑ x 3,4             ↑ 55 %
                                         Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le
                                         CYP3A. Etant donné l’incidence accrue d’effets indésirables gastro-
                                         intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du
                                         kétoconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante
                                         avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme
                                         potentialisateur pharmacocinétique.

Sulfaméthoxazole/Triméthoprime2          800/160, dose         500 /12 h      ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔
                                         unique
                                         Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de
                                         sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d’administration
                                         concomitante de ritonavir.

Antipsychotiques/Neuroleptiques
Clozapine, pimozide                      L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                         concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est
                                         donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Halopéridol, rispéridone, thioridazine   Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le
                                         CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations
                                         d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance
                                         étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée
                                         lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante
                                         avec des doses thérapeutiques de ritonavir.

Lurasidone                               En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
                                         concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter.
                                         L’administration concomitante avec la lurasidone est contre-indiquée
                                         (voir rubrique 4.3).

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré              Dose du             Dose de         Effet sur le         Effet sur le
                                      médicament          NORVIR          médicament           médicament
                                      co-administré       (mg)            co-administré        co-
                                      (mg)                                ASC                  administré
                                                                                               Cmax
Quétiapine                            En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les
                                      concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter.
                                      L’administration concomitante de ritonavir et de quétiapine est
                                      contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine
                                      (voir rubrique 4.3).

Bêta-2 agonistes (longue durée
d’action)
Salmétérol                            Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une
                                      augmentation importante des concentrations plasmatiques de
                                      salmétérol. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas
                                      recommandée.

Inhibiteurs calciques
Amlodipine, diltiazem, nifédipine     Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                      ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter
                                      les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une
                                      surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                      recommandée en cas d’administration concomitante de ces
                                      médicaments avec le ritonavir.

Antagonistes de l’endothéline La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter la Bosentan concentration maximale (Cmax) du bosentan à l’état d’équilibre et l’aire sous la courbe (ASC).

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de Riociguat l’inhibition du CYP3A et de la P-pg par le ritonavir. La co- administration de riociguat et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat).

Dérivés de l’ergot de seigle

Dihydroergotamine, ergonovine,        L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
ergotamine, méthylergonovine          concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, elle est
                                      donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Stimulants de la motilité digestive
Cisapride                             L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                      concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc contre-
                                      indiquée (voir rubrique 4.3).

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                    Dose du            Dose de         Effet sur le        Effet sur le
                                            médicament         NORVIR          médicament          médicament
                                            co-administré      (mg)            co-administré       co-
                                            (mg)                               ASC                 administré
                                                                                                   Cmax

Antiviraux anti-VHC à action
directe
Glécaprévir/pibrentasvir                    Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de
                                            l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B par le
                                            ritonavir.

                                            L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec le
                                            ritonavir n’est pas recommandée du fait du risque augmenté
                                            d’élévation des ALAT associée à l’augmentation d’exposition du
                                            glécaprévir.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Siméprévir                                  200 /jour         100 /12 h        ↑ x 7,2           ↑ x 4,7
                                            Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir
                                            par inhibition du CYP3A4. Il n’est pas recommandé de co-administrer
                                            le ritonavir avec le siméprévir.

Inhibiteurs de la HMG Co-A
réductase
Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine,   Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est
pravastatine, rosuvastatine, simvastatine   fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et
                                            la simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations
                                            plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec
                                            le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur
                                            pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations
                                            plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des
                                            myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces
                                            médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir
                                            rubrique 4.3). Le métabolisme de l’atorvastatine est moins
                                            dépendant de l’isoforme CYP3A. Alors que l’élimination de la
                                            rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de
                                            l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas
                                            d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette
                                            interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition
                                            du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le
                                            ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à
                                            doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles
                                            doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le
                                            métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n’est pas
                                            dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont
                                            donc pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-
                                            CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la
                                            pravastatine ou la fluvastatine.

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré               Dose du             Dose de         Effet sur le        Effet sur le
                                       médicament          NORVIR          médicament          médicament
                                       co-administré       (mg)            co-administré       co-
                                       (mg)                                ASC                 administré
                                                                                               Cmax

Contraceptifs hormonaux
Éthinylestradiol                       50 µg, dose            500 /12 h       ↓ 40 %               ↓ 32 %
                                       unique
                                       Etant donné les réductions des concentrations de l’éthinylestradiol,
                                       des méthodes barrières ou d’autres méthodes contraceptives non
                                       hormonales doivent être envisagées en cas d’administration
                                       concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme
                                       potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le
                                       cycle menstruel et diminuer l’efficacité des contraceptifs contenant
                                       de l’estradiol (voir rubrique 4.4).

Immunosuppresseurs
Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus   Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                       ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter
                                       les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou
                                       de l’évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et
                                       indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante
                                       de ces médicaments avec le ritonavir.

Agents modifiant les lipides
Lomitapide                             Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide,
                                       les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition
                                       d’un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations
                                       de lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par ritonavir
                                       L’utilisation concomitante de ritonavir avec du lomitapide est contre-
                                       indiquée (voir le RCP de lomitapide) (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la
phosphodiestérase (PDE5)
Avanafil                               50, dose unique      600 /12 h       ↑ x 13             ↑ x 2,4
                                       L’utilisation concomitante d’avanafil avec le ritonavir est contre-
                                       indiquée (voir rubrique 4.3).

Sildénafil                             100, dose unique      500 /12 h          ↑ x 11             ↑x4
                                       L’utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des
                                       troubles de l’érection et de ritonavir administré à doses
                                       thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit
                                       être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil
                                       ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également
                                       rubrique 4.4). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension
                                       artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir
                                       est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Tadalafil                              20, dose unique      200 /12 h         ↑ 124 %             ↔

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                   Dose du             Dose de         Effet sur le         Effet sur le
                                           médicament          NORVIR          médicament           médicament
                                           co-administré       (mg)            co-administré        co-
                                           (mg)                                ASC                  administré
                                                                                                    Cmax
                                           L’utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles
                                           de l’érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou
                                           comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec
                                           prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil
                                           toutes les 72 heures, et être accompagnée d’une surveillance
                                           renforcée des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

                                           Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients
                                           ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au RCP du
                                           tadalafil.

Vardénafil                                 5, dose unique       600 /12 h       ↑ x 49                ↑ x 13
                                           L’utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre-
                                           indiquée (voir rubrique 4.3).

Sédatifs/Hypnotiques
Clorazépate, diazépam, estazolam,          L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
flurazépam, midazolam oral et parentéral   concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de
                                           l’estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir
                                           rubrique 4.3).
                                           Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-
                                           administration avec le ritonavir peut entraîner une augmentation
                                           importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune
                                           étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la co-
                                           administration de ritonavir avec les benzodiazépines. D’après les
                                           données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des
                                           concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus
                                           élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie
                                           orale. En conséquence, le ritonavir ne doit pas être co-administré
                                           avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3),
                                           tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-
                                           administration de ritonavir avec le midazolam par voie parentérale.
                                           Les données sur l’utilisation concomitante de midazolam administré
                                           par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent
                                           indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de
                                           midazolam de 3 à 4 fois leur valeur. Si le ritonavir est co-administré
                                           avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans
                                           une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin
                                           d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge
                                           médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de
                                           sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam
                                           doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam
                                           est administrée.

Triazolam                                  0,125, dose          200, 4 doses     ↑ > x 20            ↑ 87 %
                                           unique
                                           L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les
                                           concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-
                                           indiquée (voir rubrique 4.3).

Péthidine                                  50, dose orale        500 /12 h        ↓ 62 %               ↓ 59 %
                                           unique
Métabolite norpéthidine                                                           ↑ 47 %               ↑ 87 %

  Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                        concomitante
Médicament co-administré                     Dose du             Dose de         Effet sur le          Effet sur le
                                             médicament          NORVIR          médicament            médicament
                                             co-administré       (mg)            co-administré         co-
                                             (mg)                                ASC                   administré
                                                                                                       Cmax
                                             L’utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en
                                             raison de l’augmentation des concentrations du métabolite, la
                                             norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un
                                             stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de
                                             norpéthidine peuvent augmenter le risque d’effets sur le SNC (par
                                             exemple convulsions), voir rubrique 4.3.

Alprazolam                                   1, dose unique        200 /12 h, 2 j ↑ x 2,5               ↔
                                                                   500 /12 h,       ↓ 12 %              ↓ 16 %
                                                                   10 j
                                             Le métabolisme de l’alprazolam a été inhibé après l’introduction du
                                             ritonavir. Après 10 jours d’administration de ritonavir, aucun effet
                                             inhibiteur de ce dernier n’a été observé. La prudence est
                                             recommandée pendant les premiers jours en cas d’administration
                                             concomitante d’alprazolam et de ritonavir utilisé à doses
                                             thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant
                                             l’apparition de l’induction du métabolisme de l’alprazolam.

Buspirone                                    Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                             ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter
                                             les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance
                                             étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
                                             cas d’administration concomitante de buspirone et de ritonavir.

Hypnotiques
Zolpidem                                     5                     200, 4 doses     ↑ 28 %             ↑ 22 %
                                             Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant
                                             étroitement le risque de majoration de l’effet sédatif.

Sevrage tabagique
Bupropion                                    150                   100 /12 h         ↓ 22 %              ↓ 21 %
                                             150                   600 /12 h         ↓ 66 %              ↓ 62 %
                                             Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6.
                                             L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de
                                             ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de
                                             bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du
                                             bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6
                                             a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de
                                             bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec
                                             l’administration à long terme du ritonavir, il n’y a pas eu
                                             d’interaction significative avec le bupropion après administration à
                                             court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour
                                             pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de
                                             bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l’instauration de la
                                             co-administration du ritonavir.

Stéroïdes

Propionate de fluticasone, budésonide,       Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome
triamcinolone par voies inhalée, nasale ou   de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une
injectable                                   diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon
                                         concomitante
 Médicament co-administré                 Dose du             Dose de         Effet sur le         Effet sur le
                                          médicament          NORVIR          médicament           médicament
                                          co-administré       (mg)            co-administré        co-
                                          (mg)                                ASC                  administré
                                                                                                   Cmax
                                          dans l’étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le
                                          ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré
                                          par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec
                                          d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le
                                          budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l’administration
                                          concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme
                                          potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est
                                          pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne
                                          l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie
                                          (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de
                                          glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un
                                          substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométasone) devra être
                                          envisagée et s’accompagner d’une surveillance étroite des effets
                                          locaux et systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la
                                          diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une
                                          période plus longue.

 Dexaméthasone                            Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
                                          ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter
                                          les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance
                                          étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en
                                          cas d’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.

 Prednisolone                             20                200 /12 h             ↑ 28 %              ↑9%
                                          Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est
                                          recommandée en cas d’administration concomitante de prednisolone
                                          et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37
                                          et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de
                                          ritonavir.

 Traitement substitutif de
 l’hormone thyroïdienne
 Lévothyroxine                            Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une
                                          interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la
                                          lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les
                                          patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le
                                          début et/ou la fin du traitement par ritonavir.
                                          ND : non déterminée
                                               1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles
                                               2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le
                                                    triméthoprime.

Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les études d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).

Grossesse Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.

Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et (3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.

Fertilité Aucune donnée clinique de l’effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Symptômes L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.

Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

Conduite à tenir Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE03

La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co- administrés est atteinte le plus fréquemment avec des doses de ritonavir de 100 mg à 200 mg par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L’inhibition des protéases du VIH rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.

Pour plus d’informations concernant l’effet du ritonavir sur le métabolisme de l’inhibiteur de protéase co-administré, voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré concerné.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3ème jour, l’exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état d’équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Résistance

Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.

La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le RCP des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.

Données pharmacodynamiques cliniques

Le ritonavir a été initialement développé et autorisé avec une dose quotidienne maximale de 1 200 mg par jour comme agent antirétroviral en monothérapie. Les recommandations de traitement actuelles préconisent d’utiliser le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase à des doses quotidiennes plus faibles, et il est le plus fréquemment utilisé à des doses de 100 à 200 mg/jour. Le RCP des inhibiteurs de protéase co-administrés décrit le développement clinique de l’utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique.

Population pédiatrique

Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.

Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge des patients.

Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.

Absorption Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n’ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d’une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l’accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l’induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T max) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L’élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.

Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Doses de ritonavir étudiées
                 100 mg une       100 mg deux      200 mg une       200 mg deux
                 fois par jour    fois par jour1 fois par jour     fois par jour
Cmax (µg/ml)     0,84  0,39           0,89          3,4  1,3        4,5  1,3
Cmin(µg/ml)      0,08  0,04           0,22        0,16  0,10        0,6  0,2
ASC12 ou 24        6,6  2,4            6,2         20,0  5,6      21,92  6,48
(µg•h/ml)
t½ (h)                 ~5          ~5                ~4                ~8
Cl/F (l/h)         17,2  6,6     16,1          10,8  3,1         10,0  3,2

1 Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.

L’interaction pharmacocinétique entre le rinotavir et l’indinavir a été évaluée dans 5 groupes de volontaires adultes sains dans une étude ouverte randomisée, à doses multiples. À l’état d’équilibre, le ritonavir a augmenté la concentration plasmatique d’indinavir avec une aire sous la courbe (ASC) augmentée jusqu’à 475 % et une concentration maximale (Cmax) augmentée jusqu’à 110 %.

Dans une étude visant à évaluer l’interaction pharmacocinétique entre le ritonavir et le saquinavir chez des volontaires sains dans 6 groupes d’une étude croisée à dose unique, la co-administration de ritonavir et de saquinavir a entraîné une multiplication par > 50 de l’ASC et une multiplication par 22 de la Cmax du saquinavir.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale L’administration d’une dose unique de 100 mg de ritonavir poudre pour suspension buvable avec un repas modérément riche en graisses (617 kcal, 29 % de calories d’origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne respectivement de 23 % et 39 % de l’ASCinf et de la Cmax du ritonavir, par rapport à l’administration à jeun. L’administration avec un repas riche en graisses (917 kcal, 60 % de calories d’origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne respectivement de 32 % et 49 % de l’ASCinf et de la Cmax du ritonavir, par rapport à l’administration à jeun.

Distribution

Le volume apparent de distribution (VB/F) de ritonavir est d’environ 20 - 40 l après administration d’une dose unique de 600 mg. Environ 98 – 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 g/ml. Le ritonavir se lie à l’alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l’albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.

Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (14C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d’environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.

Biotransformation Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l’isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l’homme. Le métabolite de l’oxydation de l’isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3 % de l’ASC de la molécule mère.

De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).

Élimination Les études effectuées chez l’homme avec du ritonavir marqué ont montré que l’élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux observations des études animales.

Populations particulières

Aucune différence significative au niveau de l’ASC ou de la Cmax n’a été constatée entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.

Patients insuffisants hépatiques Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh, 400 mg deux fois par jour) : l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas significativement différente entre les deux groupes.

Patients insuffisants rénaux La pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale du ritonavir est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Population pédiatrique La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m2 deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois

par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients pédiatriques de plus de 2 ans que chez les adultes.

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) diminuait avec l’âge avec des valeurs médianes de 9,0 l/h/m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 l/h/m2 chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 l/h/m2 chez les enfants de 6 à 24 mois.

Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d’identifier les principaux organes cibles tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d’une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir mais n’ont pas été observées chez le chien. L’analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l’Homme. Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l’arrêt du traitement. Au cours des études cliniques effectuées chez l’Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n’ont révélé aucune altération clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l’inflammation chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies spontanées spécifiques à l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n’a été observée au cours des essais cliniques.

Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids fœtal) se sont produites à des doses materno-toxiques.

Le ritonavir ne s’est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (test d’Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris et test d’aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains).

Des études de cancérogenèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.

Sans objet.

18 mois. Après mélange avec des aliments ou des liquides comme décrit à la rubrique 4.2 : administrer dans les 2 heures.

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Sachet de polyéthylène/aluminium/polyéthylène téréphtalate. 30 sachets par boîte. Fourni avec un godet pour mélange et deux seringues-doseuses de 10 ml pour administration orale.

Pour des informations sur la préparation et l’administration de Norvir poudre pour suspension buvable, le patient ou le soignant doit se reporter à la notice, rubrique 3.

Administration avec un aliment

• La totalité du contenu de chaque sachet doit être versée sur une petite quantité d’aliment semi- liquide (par exemple compote de pommes ou crème dessert à la vanille). Tout le mélange doit être administré dans les 2 heures.

Administration avec un liquide La totalité du contenu de chaque sachet doit être mise en suspension dans 9,4 ml de liquide (eau, lait chocolaté ou lait infantile) pour obtenir une concentration finale de 10 mg/ml. Le patient ou le soignant doivent suivre les instructions ci-dessous :

• La seringue-doseuse pour administration orale et le godet pour mélange doivent être lavés avec de l’eau tiède et du produit vaisselle, puis rincés et séchés à l’air libre avant la première utilisation.
• Prélever 9,4 ml de liquide à l’aide de la seringue-doseuse fournie pour administration orale, éliminer les bulles et transférer le liquide dans le godet pour mélange. Toutes les mesures doivent être effectuées en ml à l’aide de la seringue.
• Verser tout le contenu d’un sachet (100 mg) dans le godet pour mélange.
• Fermer le couvercle et agiter vigoureusement pendant au moins 90 secondes jusqu’à ce que tous les agglomérats soient dissouts.
• Laisser le liquide reposer pendant 10 minutes afin de permettre la disparition de la majorité des bulles.
• Utiliser la seringue-doseuse fournie pour administration orale pour mesurer et administrer le volume prescrit en ml (voir rubrique 4.2). Veiller à éliminer les bulles avant l’administration de la dose.
• Une fois la poudre mélangée, la suspension préparée doit être utilisée dans les 2 heures.
• Éliminer toute la suspension restant dans le godet pour mélange.
• La seringue-doseuse pour administration orale et le godet pour mélange doivent être nettoyés immédiatement après utilisation avec de l’eau tiède et du produit vaisselle.
• Si la seringue se brise ou devient difficile à utiliser, la seringue doit être jetée et une nouvelle doit être utilisée.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen Allemagne

EU/1/96/016/009

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 août 1996 Date du dernier renouvellement : 26 août 2006

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu