Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster) Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster) Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co- administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co- administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations

plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similaires aux recommendations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre- indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « PREZISTA boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec PREZISTA pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Exemples de médicament           Interaction                           Recommandations concernant la
par classe thérapeutique         Variation de la moyenne géométrique co-administration

(%) ANTIRÉTROVIRAUX du VIH Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

   Dolutégravir                  dolutégravir ASC ↓ 22%                PREZISTA boosté et le
                                 dolutégravir C24h ↓ 38%               dolutégravir peuvent être utilisés
                                 dolutégravir Cmax ↓ 11%               sans adaptation posologique.

darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques

   Raltégravir                  Certaines études cliniques suggèrent      A ce jour, l’effet du raltégravir sur
                                que le raltégravir peut entraîner une     les concentrations plasmatiques du
                                faible diminution des concentrations      darunavir ne parait pas être
                                plasmatiques du darunavir.                cliniquement significatif.

PREZISTA boosté et le raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique. Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

   Didanosine                   didanosine ASC ↓ 9%                       PREZISTA boosté et la didanosine
   400 mg une fois par jour     didanosine Cmin ND                        peuvent être utilisés sans
                                didanosine Cmax ↓ 16%                     adaptation posologique.
                                darunavir ASC ↔                           La didanosine doit être administrée
                                darunavir Cmin ↔                          à jeun, soit 1 heure avant ou 2
                                darunavir Cmax ↔                          heures après la prise de PREZISTA

boosté avec de la nourriture.

   Ténofovir disoproxil         ténofovir ASC ↑ 22%                       La surveillance de la fonction
   245 mg une fois par jour‡    ténofovir Cmin ↑ 37%                      rénale peut être indiquée lorsque
                                ténofovir Cmax ↑ 24%                      PREZISTA boosté est associé au

#

darunavir ASC ↑ 21% ténofovir disoproxil, en particulier #

                                  darunavir Cmin ↑ 24%                    chez les patients présentant une
                                #                                         maladie systémique ou rénale sous-

darunavir Cmax ↑ 16% jacente ou chez les patients prenant (↑ ténofovir par effet sur les des agents néphrotoxiques. transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux) PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l’adaptation posologique du ténofovir disoproxil.

  Emtricitabine/ténofovir       Ténofovir alafénamide ↔                   La dose recommandée
  alafénamide                   Ténofovir ↑                               d’emtricitabine/ténofovir

alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co- administration avec PREZISTA boosté.

   Abacavir                     Non étudié. Sur la base des différentes   PREZISTA boosté peut être utilisé
   Emtricitabine                voies d’élimination des autres INTI       avec ces INTI sans adapatation
   Lamivudine                   zidovudine, emtricitabine, stavudine,     posologique.
   Stavudine                    lamivudine, qui sont principalement
   Zidovudine                   excrétés par le rein et l’abacavir pour   PREZISTA co-administré avec le
                                lesquels le métabolisme n’est pas         cobicistat diminue la clairance de
                                dépendant du CYP450, aucune               la créatinine. Se reporter à la
                                interaction n’est attendue entre ces      rubrique 4.4 si la clairance de la
                                médicaments et PREZISTA boosté.           créatinine est utilisée pour

l’adaptation posologique de l’emtricitabine ou de la lamivudine.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

   Efavirenz                    éfavirenz ASC ↑ 21%                      Une surveillance clinique de la
   600 mg une fois par jour     éfavirenz Cmin ↑ 17%                     toxicité sur le système nerveux
                                éfavirenz Cmax ↑ 15%                     central associée à une

#

darunavir ASC ↓ 13% augmentation de l’exposition à #

                                  darunavir Cmin ↓ 31%                   l’éfavirenz peut être recommandée
                                #                                        lorsque PREZISTA co-administré

darunavir Cmax ↓ 15% avec une faible dose de ritonavir (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) est associé à l’éfavirenz. (↓ darunavir par induction du CYP3A) L’association d’éfavirenz avec PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4).

La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

   Etravirine                  étravirine ASC ↓ 37%                      PREZISTA co-administré avec une
   100 mg deux fois par jour   étravirine Cmin ↓ 49%                     faible dose de ritonavir et avec
                               étravirine Cmax ↓ 32%                     l’étravirine à la dose de 200 mg
                               darunavir ASC ↑ 15%                       deux fois par jour peut être utilisé
                               darunavir Cmin ↔                          sans adaptation posologique.

darunavir Cmax ↔ La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

   Névirapine                  névirapine ASC ↑ 27%                      PREZISTA co-administré avec une
   200 mg deux fois par jour   névirapine Cmin ↑ 47%                     faible dose de ritonavir et de la
                               névirapine Cmax ↑ 18%                     névirapine peut être utilisé sans

#

les concentrations de darunavir adaptation posologique. étaient conformes aux données

                               historiques.                              La co-administration avec
                               (↑ névirapine par inhibition du CYP3A)    PREZISTA associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

   Rilpivirine                 rilpivirine ASC ↑ 130%                    PREZISTA boosté et la rilpivirine
   150 mg une fois par jour    rilpivirine Cmin ↑ 178%                   peuvent être utilisés sans
                               rilpivirine Cmax ↑ 79%                    adaptation posologique.

darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir †

    Atazanavir                  atazanavir ASC ↔                        PREZISTA co-administré avec une
    300 mg une fois par jour    atazanavir Cmin ↑ 52%                   faible dose de ritonavir et de
                                atazanavir Cmax ↓ 11%                   l’atazanavir peut être utilisé sans

#

darunavir ASC ↔ adaptation posologique. # darunavir Cmin ↔

# PREZISTA co-administré avec le darunavir Cmax ↔ cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent Atazanavir: comparaison de antirétroviral qui nécessite une atazanavir/ritonavir 300/100 mg une potentialisation pharmacocinétique fois par jour vs. atazanavir 300 mg une par co-administration avec un fois par jour en association avec inhibiteur du CYP3A4 (voir darunavir/ritonavir 400/100 mg deux rubrique 4.5). fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

    Indinavir                   indinavir ASC ↑ 23%                     Lorsqu’il est associé à PREZISTA
    800 mg deux fois par jour indinavir Cmin ↑ 125%                     co-administré avec une faible dose
                                indinavir Cmax ↔                        de ritonavir, une adaptation de la

#

darunavir ASC ↑ 24% dose d’indinavir de 800 mg deux #

                                  darunavir Cmin ↑ 44%                  fois par jour à 600 mg deux fois par
                                #                                       jour peut être justifiée en cas

darunavir Cmax ↑ 11% d’intolérance. Indinavir: comparaison de PREZISTA co-administré avec le indinavir/ritonavir 800/100 mg deux cobicistat ne doit pas être utilisé en fois par jour vs. association avec un autre agent indinavir/darunavir/ritonavir antirétroviral qui nécessite une 800/400/100 mg deux fois par jour. potentialisation pharmacocinétique Darunavir: comparaison de par co-administration avec un darunavir/ritonavir 400/100 mg deux inhibiteur du CYP3A4 (voir fois par jour vs. darunavir/ritonavir rubrique 4.5). 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.

Saquinavir # Il n’est pas recommandé d’associer darunavir ASC ↓ 26%

   1 000 mg deux fois par       #
                                  darunavir Cmin ↓ 42%                    PREZISTA co-administré avec une
   jour                         #
                                  darunavir Cmax ↓ 17%                    faible dose de ritonavir et le
                                saquinavir ASC ↓ 6%                       saquinavir.

saquinavir Cmin ↓ 18% PREZISTA co-administré avec le saquinavir Cmax ↓ 6% cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent Saquinavir: comparaison de antirétroviral qui nécessite une saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux potentialisation pharmacocinétique fois par jour vs. par co-administration avec un saquinavir/darunavir/ritonavir inhibiteur du CYP3A4 (voir 1 000/400/100 mg deux fois par jour rubrique 4.5). Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir †

   Lopinavir/ritonavir          lopinavir ASC ↑ 9%                        En raison d’une diminution de
   400/100 mg deux fois par lopinavir Cmin ↑ 23%                          l’exposition (ASC) au darunavir de
   jour                         lopinavir Cmax ↓ 2%                       40%, des doses appropriées de
                                darunavir ASC ↓ 38%   ‡                   l’association n’ont pas été établies.
                                darunavir Cmin ↓ 51% ‡                    En conséquence, l’utilisation
                                                     ‡                    concomitante de PREZISTA

darunavir Cmax ↓ 21%

Lopinavir/ritonavir boosté et de l’association lopinavir ASC ↔

   533/133.3 mg deux fois                                                 lopinavir/ritonavir est contre-
   par jour                     lopinavir Cmin ↑ 13%                      indiquée (voir rubrique 4.3).

lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées ANTAGONISTES DU CCR5

  Maraviroc                 maraviroc ASC ↑ 305%                           La dose de maraviroc doit être de
  150 mg deux fois par jour maraviroc Cmin ND                              150 mg deux fois par jour lorsqu’il
                            maraviroc Cmax ↑ 129%                          est co-administré avec PREZISTA
                            les concentrations de darunavir,               boosté.

ritonavir étaient conformes aux données historiques ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES

  Alfuzosine                En théorie, il est attendu que                 La co-administration de
                            PREZISTA augmente les                          PREZISTA boosté et d’alfuzosine
                            concentrations plasmatiques                    est contre-indiquée (voir rubrique
                            d’alfuzosine                                   4.3).

(inhibition du CYP3A). ANESTHÉSIQUES

  Alfentanil                Non étudié. Le métabolisme de                  L’utilisation concomitante avec
                            l’alfentanil dépend du CYP3A et peut           PREZISTA boosté peut nécessiter
                            par conséquent être inhibé par                 de diminuer la posologie de
                            PREZISTA boosté.                               l’alfentanil et nécessite une

surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée. ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

  Disopyramide           Non étudié. PREZISTA boosté est                   La prudence est justifiée et une
  Flécaïnide             susceptible d’augmenter les                       surveillance des concentrations
  Lidocaïne (systémique) concentrations plasmatiques de ces                thérapeutiques, si disponibles, est
  Mexilétine             antiarythmiques                                   recommandée pour ces
  Propafénone            (inhibition du CYP3A et / ou du                   antiarythmiques lorsqu’ils sont co-
                         CYP2D6).                                          administrés avec PREZISTA

boosté.

   Amiodarone                                                              La co-administration de
   Bépridil                                                                PREZISTA boosté avec
   Dronédarone                                                             l’amiodarone, le bépridil, le
   IvabradineQuinidine                                                     dronédarone, l’ivabradine, la
   Ranolazine                                                              quinidine ou la ranolazine est

contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Digoxine                   digoxine ASC ↑ 61%                        Étant donné que la digoxine a une
   0.4 mg en dose unique      digoxine Cmin ND                          faible marge thérapeutique, il est
                              digoxine Cmax ↑ 29%                       recommandé d’initier le traitement
                              (↑ digoxine probablement par inhibition   par la dose de digoxine la plus
                              de la P-gp)                               faible possible chez les patients

traités par PREZISTA boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient. ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine clarithromycine ASC ↑ 57% La prudence est nécessaire lorsque 500 mg deux fois par jour

                     clarithromycine Cmin ↑ 174%             la clarithromycine est associée à
                     clarithromycine Cmax ↑ 26%              PREZISTA boosté.

# darunavir ASC ↓ 13% #

                       darunavir Cmin ↑ 1%                   Pour la posologie recommandée
                     #                                       chez les patients atteints

darunavir Cmax ↓ 17% d’insuffisance rénale, le Résumé Les concentrations du des Caractéristiques du Produit de 14-OH-clarithromycine n’étaient pas la clarithromycine doit être détectables en cas d’association avec consulté. PREZISTA/ritonavir. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp) ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

  Apixaban           Non étudié. La co-administration de     L’utilisation de PREZISTA boosté
  Rivaroxaban        PREZISTA boosté avec ces                avec un anticoagulant oral direct
                     anticoagulants peut augmenter la        (AOD) qui est métabolisé par le
                     concentration de l’anticoagulant,       CYP3A4 et transporté par P-gp

(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp). n’est pas recommandée car elle peut entrainer une augmentation du risque de saignements.

  Dabigatran étexilate   dabigatran étexilate (150 mg):            Darunavir/ritonavir :
  Edoxaban               darunavir/ritonavir 800/100 mg dose       Une surveillance clinique et une
                         unique :                                  réduction de la dose sont
                         dabigatran ASC ↑ 72%                      nécessaires lorsqu'un AOD
                         dabigatran Cmax ↑ 64%                     transporté par P gp mais non

métabolisé par le CYP3A4,

                         darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois   notamment le dabigatran étexilate
                         par jour :                                et l'edoxaban, est administré
                         dabigatran ASC ↑ 18%                      conjointement avec
                         dabigatran Cmax ↑ 22%                     PREZISTA/rtv.

                         darunavir/cobicistat 800/150 mg dose      Darunavir/cobicistat :
                         unique :                                  Une surveillance clinique et une
                         dabigatran ASC ↑ 164%                     réduction de la dose sont
                         dabigatran Cmax ↑ 164%                    nécessaires lorsqu'un AOD

transporté par P gp mais non

                         darunavir/cobicistat 800/150 mg une       métabolisé par le CYP3A4,
                         fois par jour :                           notamment le dabigatran étexilate
                         dabigatran ASC ↑ 88%                      et l'edoxaban, est administré

conjointement avec dabigatran Cmax ↑ 99% PREZISTA/cobi. En théorie, la co-administration de

Ticagrelor L’administration concomitante de PREZISTA boosté avec le ticagrelor PREZISTA boosté avec du du peut augmenter les concentrations du ticagrelor est contre-indiquée (voir ticagrelor. rubrique 4.3). (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P)

Non étudié. Il est attendu que la co-

Clopidogrel La co-administration de administration de clopidogrel avec clopidogrel avec PREZISTA PREZISTA boosté entraine une boosté n’est pas recommandée. Il diminution de la concentration est recommandé d’utiliser d’autres plasmatique en métabolites actifs du antiplaquettaires qui ne sont pas clopidogrel, ce qui peut réduire affectés par l’inhibition ou l’activité antiplaquettaire du l’induction du CYP (par ex. clopidogrel. prasugrel).

  Warfarine              Non étudié. Les concentrations de         Il est recommandé de surveiller
                         warfarine peuvent être modifiées quand    l’INR (international normalised
                         elle est co-administrée avec PREZISTA     ratio) lorsque la warfarine est
                         boosté.                                   associée à PREZISTA boosté.

ANTIÉPILEPTIQUES

  Phénobarbital          Non étudié. Le phénobarbital et la        PREZISTA co-administré avec une
  Phénytoïne             phénytoïne peuvent entraîner une          faible dose de ritonavir ne doit pas
                         diminution des concentrations             être associé à ces médicaments.

plasmatiques de darunavir et de son

                         booster pharmacocinétique.                L’utilisation de ces médicaments
                         (induction des enzymes CYP450)            avec PREZISTA/cobicistat est

contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Carbamazépine               carbamazépine ASC ↑ 45%                  Aucune adaptation de la dose de
   200 mg deux fois par jour   carbamazépine Cmin ↑ 54%                 PREZISTA/ritonavir n’est
                               carbamazépine Cmax ↑ 43%                 recommandée. Si l’association de
                               darunavir ASC ↔                          PREZISTA/ritonavir et de la
                               darunavir Cmin ↓ 15%                     carbamazépine s’avère nécessaire,
                               darunavir Cmax ↔                         la survenue possible d’effets

indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d’association à PREZISTA/ritonavir.

L’utilisation de la carbamazépine avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

   Clonazépam                  Non étudié. La co-administration de      Une surveillance clinique est
                               PREZISTA boosté et du clonazépam         recommandée lorsque PREZISTA
                               peut augmenter les concentrations du     boosté est co-administré avec du
                               clonazépam. (Inhibition du CYP3A)        clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

  Paroxétine                   paroxétine ASC ↓ 39%                     Si des antidépresseurs sont co-
  20 mg une fois par jour      paroxétine Cmin ↓ 37%                    administrés avec PREZISTA
                               paroxétine Cmax ↓ 36%                    boosté, il est recommandé de

#

darunavir ASC ↔ réaliser un dosage de #

                                 darunavir Cmin ↔                       l’antidépresseur reposant sur
                               #                                        l’évaluation clinique de la réponse

darunavir Cmax ↔

Sertraline à l’antidépresseur. De plus, la sertraline ASC ↓ 49%

   50 mg une fois par jour                                              réponse à l’antidépresseur doit être
                               sertraline Cmin ↓ 49%                    surveillée chez les patients
                               sertraline Cmax ↓ 44%                    stabilisés sous antidépresseurs qui

#

darunavir ASC ↔ initient un traitement par #

darunavir Cmin ↓ 6% PREZISTA boosté. # darunavir Cmax ↔

Contrairement à ces données obtenues avec PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

   Amitriptyline                                                        Une surveillance clinique est
   Désipramine                 L’utilisation concomitante de            recommandée lorsque PREZISTA
   Imipramine                  PREZISTA boosté et de ces                boosté est co-administré avec ces
   Nortriptyline               antidépresseurs peut augmenter les       antidépresseurs et une adaptation
   Trazodone                   concentrations de l’antidépresseur.      posologique de l’antidépresseur
                               (inhibition du CYP2D6 et/ou du           peut être nécessaire.

CYP3A).

ANTIDIABÉTIQUES

  Metformine              Non étudié. En théorie, PREZISTA co-       Une surveillance attentive des
                          administré avec du cobicistat est          patients et une adaptation
                          susceptible d’augmenter les                posologique de la metformine est
                          concentrations plasmatiques de la          recommandée chez les patients qui
                          metformine.                                prennent PREZISTA co-administré
                          (inhibition de MATE1)                      avec du cobicistat.

(non applicable pour PREZISTA co-administré avec du ritonavir) ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone Non étudié. La co-administration de la dompéridone avec PREZISTA boosté est contre-indiquée. ANTIFONGIQUES

  Voriconazole            Non étudié. Le ritonavir peut diminuer     Le voriconazole ne doit pas être co-
                          les concentrations plasmatiques de         administré à PREZISTA boosté
                          voriconazole.                              sauf si une évaluation du rapport
                          (induction des enzymes CYP450)             bénéfice/risque justifie l’utilisation

du voriconazole. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat. (inhibition des enzymes du CYP450)

  Fluconazole             Non étudié. PREZISTA boosté peut           La prudence est justifiée et une
  Isavuconazole           augmenter les concentrations               surveillance clinique est
  Itraconazole            plasmatiques de l’antifongique. Le         recommandée. Lorsqu’une co-
  Posaconazole            posaconazole, l’isavuconazole,             administration est nécessaire, la
                          l’itraconazole ou le fluconazole peuvent   dose journalière d’itraconazole ne
                          augmenter les concentrations du            doit pas dépasser 200 mg.

darunavir. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

Non étudié. L’utilisation systémique

Clotrimazole concomitante de clotrimazole et de PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population) MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

  Colchicine        Non étudié. L’utilisation concomitante           Une réduction de la dose de la
                    de la colchicine et de PREZISTA                  colchicine ou une interruption du
                    boosté peut augmenter l’exposition à la          traitement par la colchicine est
                    colchicine.                                      recommandée chez les patients
                    (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)           avec une fonction rénale ou

hépatique normale si un traitement par PREZISTA boosté est nécessaire. L’utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de colchicine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

ANTIPALUDIQUES

  Artéméther/                  artéméther ASC ↓ 16%             PREZISTA boosté et
  Luméfantrine                 artéméther Cmin ↔                artéméther/luméfantrine peuvent
  80/480 mg, 6 doses à 0, 8,   artéméther Cmax ↓ 18%            être utilisés en association sans
  24, 36, 48, et 60 heures     dihydroartémisinine ASC ↓ 18%    adaptation posologique; cependant,
                               dihydroartémisinine Cmin ↔       en raison de l'augmentation de
                               dihydroartémisinine Cmax ↓ 18%   l'exposition à la luméfantrine,
                               luméfantrine ASC ↑ 175%          l'association doit être utilisée avec

prudence. luméfantrine Cmin ↑ 126% luméfantrine Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ ANTI-MYCOBACTÉRIENS

  Rifampicine       Non étudié. La rifapentine et la            L’association de la rifapentine et de
  Rifapentine       rifampicine sont des puissants              PREZISTA boosté n’est pas
                    inducteurs du CYP3A et il a été montré      recommandée.

que la rifapentine et la rifampicine

                    provoquaient d’importantes diminutions      L’association de la rifampicine et
                    des concentrations d’autres inhibiteurs     de PREZISTA boosté est contre-
                    de protéase, ce qui peut entraîner un       indiquée (voir rubrique 4.3).

échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres anti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine.

  Rifabutine                rifabutine ASC** ↑ 55%                      Une réduction de la dose de
  150 mg un jour sur deux   rifabutine Cmin** ↑ ND                      rifabutine de 75% par rapport à la
                            rifabutine Cmax** ↔                         dose habituelle de 300 mg/jour
                            darunavir ASC ↑ 53%                         (soit rifabutine 150 mg un jour sur
                            darunavir Cmin ↑ 68%                        deux) et une surveillance accrue

des effets indésirables liés à la darunavir Cmax ↑ 39%

                            **                                          rifabutine est justifée chez les
                               somme des formes actives de la           patients recevant l’association avec
                            rifabutine (molécule mère + métabolite      PREZISTA co-administré avec le
                            25-O-désacétylé)                            ritonavir. En cas de problèmes de

tolérance, une augmentation

                            L’étude d’interaction a montré une          supplémentaire de l’espacement
                            exposition systémique quotidienne à la      des doses de rifabutine et/ou une
                            rifabutine comparable entre le              surveillance des concentrations de
                            traitement par la rifabutine seule à la     rifabutine doivent être envisagées.
                            dose de 300 mg une fois par jour et le      Les recommandations officielles
                            traitement par la rifabutine à la dose de   doivent être prises en compte pour
                            150 mg un jour sur deux associé à           le traitement de la tuberculose chez
                            PREZISTA/ritonavir (600 mg/100 mg           les patients infectés par le VIH.
                            deux fois par jour) avec une                Sur la base du profil de tolérance
                            augmentation d’environ 10 fois de           de PREZISTA/ritonavir,
                            l’exposition quotidienne au métabolite      l’augmentation de l’exposition au
                            actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus,    darunavir en présence de rifabutine
                            l’ASC de la somme des formes actives        ne nécessite pas une adapatation
                            de la rifabutine (molécule mère +           posologique de
                            métabolite 25-O-désacétyle) a été           PREZISTA/ritonavir.
                            multipliée par 1,6, tandis que la Cmax      Sur la base d’une modélisation
                            restait comparable.                         pharmacocinétique, cette réduction
                            Aucune donnée sur la comparaison avec       de la dose de 75% s’applique
                            la dose de référence de 150 mg une fois     également aux patients recevant la
                            par jour n’est disponible.                  rifabutine à des doses autres que

300 mg/jour. (La rifabutine est un inducteur et un

                            substrat du CYP3A). Une augmentation        La co-administration de
                            de l’exposition systémique au darunavir     PREZISTA associé au cobicistat
                            a été observée lorsque PREZISTA co-         avec la rifabutine n’est pas
                            administré avec 100 mg de ritonavir         recommandée.

était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux. ANTICANCÉREUX

  Dasatinib                 Non étudié. PREZISTA boosté est             Les concentrations de ces
  Nilotinib                 susceptible d’augmenter les                 médicaments peuvent être
  Vinblastine               concentrations plasmatiques de ces          augmentées lors de la co-
  Vincristine               anticancéreux.                              administration avec PREZISTA
                            (inhibition du CYP3A)                       boosté conduisant à un risque accru

d’effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé à PREZISTA boosté.

  Evérolimus                                                            L’utilisation concomitante de
  Irinotécan                                                            l’évérolimus ou de l’irinotécan et

de PREZISTA boosté n’est pas recommandée.

ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

  Quétiapine         Non étudié. PREZISTA boosté est              L’administration concomitante de
                     susceptible d’augmenter les                  PREZISTA boosté et de la
                     concentrations plasmatiques de ces           quétiapine est contre-indiquée car
                     anti-psychotiques.                           elle peut augmenter la toxicité liée
                     (inhibition du CYP3A)                        à la quétiapine. Des concentrations

élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).

  Perphénazine            Non étudié. PREZISTA boosté est         Une diminution de la posologie
  Rispéridone             susceptible d’augmenter les             peut être nécessaire pour ces
  Thioridazine            concentrations plasmatiques de ces      médicaments lorsqu’ils sont co-
                          antipsychotiques.                       administrés avec PREZISTA
                          (inhibition du CYP3A, du CYP2D6         boosté.

et/ou de la P-gp)

  Lurasidone                                                      L’administration concomitante de
  Pimozide                                                        PREZISTA boosté avec la
  Sertindole                                                      lurasidone, le pimozide ou le

sertindole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). β-BLOQUANTS

   Carvédilol             Non étudié. PREZISTA boosté est         Une surveillance clinique est
   Métoprolol             susceptible d’augmenter les             recommandée lors de la co-
   Timolol                concentrations plasmatiques de ces β–   administration de PREZISTA
                          bloquants.                              boosté et des β–bloquants. Une
                          (inhibition du CYP2D6)                  plus faible posologie du β–bloquant

doit être envisagée. INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

  Amlodipine          Non étudié. PREZISTA boosté est             Une surveillance clinique des effets
  Diltiazem           susceptible d’augmenter les                 thérapeutiques et secondaires est
  Félodipine          concentrations plasmatiques des             recommandée lorsque ces
  Nicardipine         inhibiteurs de canaux calciques.            médicaments sont co-administrés
  Nifédipine          (inhibition du CYP3A et/ou du               avec PREZISTA boosté.
  Vérapamil           CYP2D6)

CORTICOSTÉROÏDES

  Corticostéroïdes              Fluticasone : au cours d’une étude           L’utilisation concomitante de
  principalement                clinique conduite chez des sujets sains,     PREZISTA boosté et de
  métabolisés par le CYP3A      au cours de laquelle le ritonavir sous       corticostéroïdes (toutes voies
  (incluant la                  forme de capsules a été administré à la      d'administration) qui sont
  bétaméthasone, le             posologie de 100 mg deux fois par jour       métabolisés par le CYP3A peut
  budésonide, le fluticasone,   en association avec 50 μg de propionate      augmenter le risque de
  le mométasone, la             de fluticasone par voie nasale (4 fois par   développement d’effets
  prédnisone et le              jour) pendant sept jours, les                systémiques des corticostéroïdes, y
  triamcinolone)                concentrations plasmatiques de               compris le syndrome de Cushing et
                                propionate de fluticasone ont augmenté       la suppression surrénalienne.
                                significativement, alors que les taux de     La co-administration avec des
                                cortisol endogène ont diminué                corticostéroïdes métabolisés par le
                                d’environ 86% (avec un intervalle de         CYP3A n’est pas recommandée à
                                confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets      moins que les bénéfices potentiels
                                plus importants sont attendus lorsque le     pour le patient soient supérieurs
                                fluticasone est inhalé. Des effets           aux risques, auquel cas celui-ci doit
                                systémiques liés à la corticothérapie tels   être surveillé pour détecter
                                qu’un syndrome de Cushing et une             d’éventuels effets sytémiques des
                                inhibition des fonctions surrénaliennes      corticostéroïdes.
                                ont été rapportés chez des patients          D’autres corticostéroïdes, moins
                                recevant du ritonavir et du fluticasone      dépendants du métabolisme du
                                inhalé ou administré par voie nasale.        CYP3A, par exemple la
                                Les effets d’une exposition systémique       béclométhasone doivent être
                                élevée du fluticasone sur les taux           envisagés, en particulier pour
                                plasmatiques de ritonavir ne sont pas        l’utilisation à long terme.

encore connus.

Autres corticostéroïdes : intéraction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec PREZISTA boosté, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique.

   Dexaméthasone (par voie      Non étudié. Le dexaméthasone peut            Le dexaméthasone par voie
   systemique)                  diminuer l’exposition au darunavir.          systémique doit être utilisé avec
                                (induction du CYP3A)                         précaution lorsqu’il est associé à

PREZISTA boosté. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE

  Bosentan           Non étudié. L’utilisation concomitante                  En cas d’administration
                     du bosentan et de PREZISTA boosté                       concomitante avec PREZISTA et
                     peut augmenter les concentrations                       une faible dose de ritonavir, la
                     plasmatiques du bosentan.                               tolérance du bosentan doit être

surveillée. Le bosentan est susceptible de diminuer

                               les concentrations plasmatiques du         La co-administration de
                               darunavir et/ou de son booster             PREZISTA associé au cobocistat et
                               pharmacocinétique.                         du bosentan n’est pas
                               (induction du CYP3A).                      recommandée.

ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC) Inhibiteurs de protéase NS3-4A

   Elbasvir/grazoprevir        PREZISTA boosté peut augmenter             L’utilisation concomitante de
                               l’exposition au grazoprevir                PREZISTA boosté et

(inhibition du CYP3A et de l’OATP1B) d’elbasvir/grazoprevir est contre- indiquée (voir rubrique 4.3)

Glécaprévir/pibrentasvir En théorie, PREZISTA boosté peut La co-administration de augmenter l’exposition au glécaprévir et PREZISTA boosté avec au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de glécaprévir/pibrentasvir n’est pas

la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3). recommandée.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

  Millepertuis (Hypericum Non étudié. Le millepertuis peut              PREZISTA boosté ne doit pas être
  perforatum)             diminuer les concentrations                   utilisé avec des produits contenant
                          plasmatiques de darunavir ou de son           du millepertuis (Hypericum
                          booster pharmacocinétique.                    perforatum), (voir rubrique 4.3).
                          (induction du CYP450)                         Chez un patient prenant déjà du

millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis. INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

  Lovastatine         Non étudié. Il est attendu que les                L’augmentation des concentrations
  Simvastatine        concentrations plasmatiques de la                 plasmatiques de la lovastatine et de
                      lovastatine et de la simvastatine soient          la simvastatine peut provoquer des
                      augmentées de manière importante                  myopathies, incluant des
                      lorsqu’ils sont co-administrés avec               rhabdomyolyses. L’utilisation
                      PREZISTA boosté.                                  concomitante de PREZISTA
                      (inhibition du CYP3A)                             boosté avec la lovastatine et la

simvastatine est donc contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

   Atorvastatine             atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois               Lorsque l’administration
   10 mg une fois par jour   atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois          d’atorvastatine et de PREZISTA
                             atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois               boosté est souhaitée, il est

#

darunavir/ritonavir recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une

atorvastatine ASC ↑ 290 % Ω fois par jour. Une augmentation progressive de la dose atorvastatin Cmax ↑ 319 % Ω d’atorvastatine peut être envisagée

atorvastatine Cmin ND Ω en fonction de la réponse clinique. Ω avec darunavir/cobicistat 800/150 mg

   Pravastatine              pravastatine ASC ↑ 81%¶                    Lorsque l’association de pravastine
   40 mg en dose unique      pravastatine Cmin ND                       et de PREZISTA boosté est
                             pravastatine Cmax ↑ 63%                    souhaitée, il est recommandé de

¶

                              une augmentation jusqu’à 5 fois a été     débuter par la dose de pravastatine
                             observée chez un nombre limité de sujets   la plus faible possible et

d’augmenter les doses jusqu’à l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

   Rosuvastatine             rosuvastatine ASC ↑ 48%║                   Lorsque l’administration de la
   10 mg une fois par jour   rosuvastatine Cmax ↑ 144%║                 rosuvastatine et de PREZISTA

║

                               sur la base de données publiées avec     boosté est nécessaire, il est
                             darunavir/ritonavir                        recommandé de débuter par la dose

de rosuvastatine la plus faible

                             rosuvastatine ASC ↑ 93%§                   possible et d’augmenter la dose
                             rosuvastatine Cmax ↑ 277%§                 jusqu’à obtention de l’effet clinique

recherché tout en surveillant la rosuvastatine Cmin ND§

§ tolérance. avec darunavir/cobicistat 800/150 mg AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

  Lomitapide         En théorie, PREZISTA boosté devrait                La co-administration est contre-
                     augmenter l’exposition au lomitapide en            indiquée (voir rubrique 4.3).

cas de co-administration. (inhibition du CYP3A)

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

Ranitidine # PREZISTA boosté peut être co- darunavir ASC ↔

150 mg deux fois par jour #darunavir Cmin ↔ administré avec les antagonistes #

darunavir Cmax ↔ des récepteurs H2 sans adaptation posologique. IMMUNOSUPPRESSEURS

  Ciclosporine               Non étudié. L’exposition à ces          Un suivi des concentrations de
  Sirolimus                  immunosuppresseurs sera augmentée en    l’agent immunosuppresseur doit
  Tacrolimus                 cas de co-administration avec           être réalisé en cas de co-
                             PREZISTA boosté.                        administration.

(inhibition du CYP3A)

Evérolimus L’utilisation concomitante de l’évérolimus et de PREZISTA boosté n’est pas recommandée. AGONISTES BETA INHALÉS

  Salmétérol         Non étudié. L’utilisation concomitante          L’utilisation concomitante du
                     du salmétérol et du darunavir boosté            salmétérol et de PREZISTA boosté
                     peut augmenter les concentrations               n’est pas recommandée. Cette
                     plasmatiques du salmétérol.                     association peut entraîner une

augmentation du risque d’évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

  Méthadone                R(-) méthadone ASC ↓ 16%               Aucune adaptation posologique de
  Dose individuelle allant R(-) méthadone Cmin ↓ 15%              la méthadone n’est nécessaire lors
  de 55 mg à 150 mg une    R(-) méthadone Cmax ↓ 24%              de l’initiation de la co-
  fois par jour                                                   administration avec PREZISTA

PREZISTA/cobicistat peut, à l’inverse, boosté. Cependant, une adaptation

augmenter les concentrations posologique de la méthadone peut plasmatiques de la méthadone (voir le être nécessaire lors d’une co-

RCP du cobicistat). administration au long cours. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.

  Buprénorphine/naloxone   buprénorphine ASC ↓ 11%                La significativité clinique de
  8/2 mg–16/4 mg une fois  buprénorphine Cmin ↔                   l’augmentation des paramètres
  par jour                 buprénorphine Cmax ↓ 8%                pharmacocinétiques de la
                           norbuprénorphine ASC ↑ 46%             norbuprénorphine n’a pas été
                           norbuprénorphine Cmin ↑ 71%            établie. Une adaptation de la
                           norbuprénorphine Cmax ↑ 36%            posologie de la buprénorphine lors
                           naloxone ASC ↔                         de la co-administration avec

PREZISTA boosté n’apparait pas naloxone Cmin ND nécessaire mais une surveillance

naloxone Cmax ↔ clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

 Fentanyl                    En théorie, PREZISTA boosté peut        Une surveillance clinique est
 Oxycodone                   augmenter les concentrations            recommandée en cas de co-
 Tramadol                    plasmatiques de ces analgésiques.       administration de PREZISTA
                             (inhibition du CYP2D6 et/ou du          boosté et de ces analgésiques.

CYP3A)

CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

  Drospirénone           drospirénone ASC ↑ 58 %€                  Lorsque PREZISTA est co-
  Éthinylestradiol       drospirénone Cmin ND€                     administré avec un produit
  (3 mg/0,02 mg une fois drospirénone Cmax ↑ 15 %€                 contenant de la drospirénone, une
  par jour)              éthinylestradiol ASC  30 %€              surveillance clinique est

recommandée en raison du risque éthinylestradiol Cmin ND€ d’hyperkaliémie. éthinylestradiol Cmax  14 %€ €

avec darunavir/cobicistat Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires

   Ethinylestradiol          éthinylestradiol ASC ↓ 44% β          sont recommandées lorsque des
   Noréthistérone            éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β         contraceptifs à base d’œstrogène
   35 g/1 mg une fois par   éthinylestradiol Cmax ↓ 32% β         sont co-administrés avec
   jour                      noréthistérone ASC ↓ 14% β            PREZISTA boosté.

noréthistérone Cmin ↓ 30% β

noréthistérone Cmax ↔ β Les signes cliniques de déficit en β

avec darunavir/ritonavir oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif. ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté et du naloxegol est contre-indiquée. INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des Au cours d’une étude d’interaction#, il a   L’association de l’avanafil et de
troubles de l’érection été observé une exposition systémique       PREZISTA boosté est contre-
    Avanafil           au sildénafil comparable après une prise    indiquée (voir rubrique 4.3).
    Sildénafil         unique de 100 mg de sildénafil              L’utilisation concomitante des
    Tadalafil          administré seul et après une prise          autres inhibiteurs de la PDE5 pour
    Vardénafil         unique de 25 mg de sildénafil co-           le traitement des troubles de
                       administré avec PREZISTA et une             l’érection et de PREZISTA boosté
                       faible dose de ritonavir.                   doit se faire avec précaution. Si un

traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co- administration à PREZISTA boosté, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de       Non étudié. L’utilisation concomitante       Il n’a pas été établi de dose efficace
l’hypertension artérielle   du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans   et bien tolérée du sildénafil utilisé
pulmonaire                  le traitement de l’hypertension artérielle   dans le traitement de l’hypertension
    Sildénafil              pulmonaire et de PREZISTA boosté             artérielle pulmonaire co-administré
    Tadalafil               peut augmenter les concentrations            avec PREZISTA boosté. Le risque
                            plasmatiques du sildénafil ou du             d’évènements indésirables associés
                            tadalafil.                                   au sildénafil (incluant troubles
                            (inhibition du CYP3A)                        visuels, hypotension, érection

prolongée et syncope) est plus élevé. C’est pourquoi la co- administration de PREZISTA boosté et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec PREZISTA boosté n’est pas recommandée. INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole # PREZISTA boosté peut être co- darunavir ASC ↔ 20 mg une fois par jour #

darunavir Cmin ↔ administré avec les inhibiteurs de #

darunavir Cmax ↔ la pompe à protons sans adaptation posologique. SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

  Buspirone           Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques               Une surveillance clinique est
  Clorazépate         sont fortement métabolisés par le                  recommandée lors de la co-
  Diazépam            CYP3A. La co-administration avec                   administration de PREZISTA
  Estazolam           PREZISTA boosté peut entraîner une                 boosté avec ces
  Flurazépam          forte augmentation des concentrations              sédatifs/hypnotiques et une
  Midazolam (par voie de ces médicaments.                                réduction de la posologie des
  parentérale)                                                           sédatifs/hypnotiques doit être
  Zolpidem                                                               envisagée.

Si le midazolam par voie parentérale est

                      co-administré avec PREZISTA boosté,                Si le midazolam par voie
                      ceci peut entraîner une importante                 parentérale est co-administré avec
                      augmentation de la concentration de                PREZISTA boosté, cela doit être
                      cette benzodiazépine. Les données sur              réalisé dans une unité de soins
                      l’utilisation concomitante du midazolam            intensifs (USI) ou dans une
                      administré par voie parentérale avec               structure similaire afin d'assurer
                      d’autres inhibiteurs de protéase                   une surveillance clinique étroite et
                      semblent indiquer une possible                     une prise en charge médicale
                      augmentation, de 3 à 4 fois, des taux              appropriée en cas de dépression
                      plasmatiques du midazolam.                         respiratoire et/ou de sédation

prolongée. Une adaptation posologique du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

   Midazolam (par voie                                                   L’association de PREZISTA
   orale)                                                                boosté avec le triazolam ou le
   Triazolam                                                             midazolam par voie orale est

contre-indiquée (voir rubrique 4.3). TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté avec la dapoxétine est contre-indiquée.

MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

  Fésotérodine     Non étudié.                                                       Utiliser avec précaution. Surveiller
  Solifénacine                                                                       les effets indésirables de la

fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.  Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie). † L’efficacité et la sécurité d’emploi de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée. ‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant PREZISTA doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par PREZISTA co-administré avec le

cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage à PREZISTA. Le traitement du surdosage par PREZISTA comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.

Résistance La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de

concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

                             ARTEMIS                            ODIN                            TITAN
                            Semaine 192                       Semaine 48                     Semaine 48
                             PREZISTA/            PREZISTA/             PREZISTA/            PREZISTA/
                               ritonavir            ritonavir            ritonavir             ritonavir
                             800/100 mg           800/100 mg            600/100 mg           600/100 mg
                           une fois par jour    une fois par jour    deux fois par jour    deux fois par jour
                                N=343                N=294                N=296                 N=298
Nombre total d’échecs        55 (16,0%)           65 (22,1 %)           54 (18,2 %)          31 (10,4 %)

virologiquesa, n (%)

    Rebonds                     39 (11,4%)           11 (3,7%)              11 (3,7%)         16 (5,4%)
    Absence de réponse          16 (4,7%)           54 (18,4%)             43 (14,5%)         15 (5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires 0/43 1/60 0/42 6/28 (majeures) aux IP

Mutations de 4/43 7/60 4/42 10/28 résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N IP

    darunavir                      0/39                1/58                   0/41                3/26
    amprénavir                     0/39                1/58                   0/40                0/22
    atazanavir                     0/39                2/56                   0/40                0/22
    indinavir                      0/39                2/57                   0/40                1/24
    lopinavir                      0/39                1/58                   0/40                0/23
    saquinavir                     0/39                0/56                   0/40                0/22
    tipranavir                     0/39                0/58                   0/41                1/25

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml) b listes IAS-USA

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d’autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d’autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Semaine 48

                                         Patients naïfs                        Patients pré-traités
                               darunavir/cobicistat 800/150 mg           darunavir/cobicistat 800/150 mg
                                       une fois par jour                        une fois par jour
                                            N=295                                     N=18

Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données génotypiques au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N

Mutations primaires 0/8 1/7 (majeures) aux IP

Mutations de 2/8 1/7 résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données phénotypiques au moment de l’échec, montrant une résistance aux IPsc, n/N IP du VIH

    darunavir                                 0/8                                      0/7
    amprénavir                                0/8                                      0/7
    atazanavir                                0/8                                      0/7
    indinavir                                 0/8                                      0/7
    lopinavir                                 0/8                                      0/7
    saquinavir                                0/8                                      0/7
    tipranavir                                0/8                                      0/7

a les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 par rapport à l’inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l’ARN VIH-1≥400 copies/ml ou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernière consultation b listes IAS-USA c le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours de l’essai GS-US-216-130

Résistance croisée Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée. Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Données cliniques

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par cobicistat versus ritonavir. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par les ARV GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai GS-US-216-130 :

GS-US-216-130

    Résultats à 48             Patients naïfs                  Patients pré-traités              Tous les patients
      semaines              darunavir/cobicistat              darunavir/cobicistat              darunavir/cobicistat
                          800/150 mg une fois par                 800/150 mg                        800/150 mg
                                jour + TO                    une fois par jour + TO            une fois par jour + TO
                                  N=295                               N=18                             N=313
  ARN du VIH-1                 245 (83,1 %)                        8 (44,4 %)                      253 (80,8 %)

< 50 copies/mLa

Variation moyenne -3,01 -2,39 -2,97 du log d’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion (log10 copies/ml)

Variation moyenne +174 +102 +170 du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV La démonstration de l’efficacité de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

ARTEMIS

                                            Semaine 48a                                         Semaine 96b
Résultats                  PREZISTA/         Lopinavir/    Différence          PREZISTA/          Lopinavir/      Différence
                            ritonavir         ritonavir      entre les          ritonavir          ritonavir        entre les
                           800/100 mg       800/200 mg     traitements         800/100 mg        800/200 mg       traitements
                           une fois par       par jour       (IC 95%           une fois par        par jour         (IC 95%
                               jour            N=346           de la               jour             N=346             de la
                             N=343                         différence)           N=343                            différence)

ARN du VIH-1 < 50 copies/mlc

Tous les patients             83,7%             78,3%             5,3%             79,0%            70,8%            8,2%
                              (287)             (271)         (-0,5; 11,2)d        (271)            (245)            (1,7 ;

14,7)d Patients avec :

    ARN VIH à                 85,8%             84,5%             1,3%             80,5%            75,2%            5,3%
    l’inclusion             (194/226)         (191/226)        (-5,2; 7,9)d      (182/226)        (170/226)          (-2,3;
    < 100 000                                                                                                        13,0)d
    ARN VIH à                 79,5%            66,7%             12,8%            76,1%             62,5%            13,6%
    l’inclusion              (93/117)         (80/120)        (1,6; 24,1)d       (89/117)          (75/120)       (1,9; 25,3)d

≥ 100 000

    Taux CD4+ à               79,4%             70,3%             9,2%             78,7%            64,9%            13,9%
    l’inclusion < 200       (112/141)         (104/148)       (-0,8; 19,2)d      (111/141)         (96/148)       (3,5; 24,2)d
    Taux CD4+ à               86,6%             84,3%             2,3%             79,2%            75,3%            4,0%
    l’inclusion ≥ 200       (175/202)         (167/198)        (-4,6; 9,2)d      (160/202)        (149/198)          (-4,3;

12,2)d

Variation médiane 137 141 171 188 du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e a Données basées sur les analyses à la semaine 48 b Données basées sur les analyses à la semaine 96 c Imputations selon l’algorithme TLOVR d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de PREZISTA 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV La démonstration de l’efficacité de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de l’essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les

deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai TITAN.

TITAN

Résultats                                  PREZISTA/ritonavir        lopinavir/ritonavir      Différence entre les
                                            600/100 mg deux           400/100 mg deux             traitements
                                            fois par jour + TO       fois par jour + TO    (IC 95% de la différence)
                                                  N=298                    N=297
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla                   70,8% (211)              60,3% (179)                 10,5%

(2,9; 18,1)b

Variation médiane du taux de 88 81 CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)c a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse c NC=F

A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement de l’essai TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras PREZISTA/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [différence: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

Résultats                        PREZISTA/ritonavir        PREZISTA/ritonavir                 Différence entre les
                                800/100 mg une fois par  600/100 mg deux fois par                 traitements
                                      jour + TO                 jour + TO                  (IC 95% de la différence)
                                        N=294                     N=296
ARN du VIH-1                         72,1% (212)               70,9% (210)                     1,2% (-6.1; 8.5)b

< 50 copies/mla Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)

    < 100 000                       77,6% (198/255)                73,2% (194/265)             4,4% (-3,0; 11,9)
   ≥ 100 000                         35,9% (14/39)                  51,6% (16/31)             -15,7% (-39,2; 7,7)

Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/L)

   ≥ 100                            75,1% (184/245)                72,5% (187/258)             2,6% (-5,1; 10,3)
   < 100                             57,1% (28/49)                  60,5% (23/38)             -3,4% (-24,5; 17,8)

Avec une souche VIH-1

   Type B                           70,4% (126/179)                64,3% (128/199)              6,1% (-3,4; 15,6)
   Type AE                           90,5% (38/42)                  91,2% (31/34)             -0,7% (-14,0; 12,6)
   Type C                            72,7% (32/44)                  78,8% (26/33)              -6,1% (-2,6; 13,7)
   Autrec                            55,2% (16/29)                  83,3% (25/30)            -28,2% (-51,0; -5,3)

Variation moyenne du 108 112 -5d (-25; 16) taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX d Différence entre les moyennes e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l’investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées

                                         Semaine 48                                                  Semaine 96
Résultats             PREZISTA/          Contrôle   Différence entre PREZISTA/                        Contrôle     Différence entre
                        ritonavir         n=124      les traitements   ritonavir                       n=124       les traitements
                      600/100 mg                                     600/100 mg
                      deux fois par                                  deux fois par
                           jour                                           jour
                         n=131                                          n=131
ARN du VIH               45,0%            11,3%           33,7%         38,9%                          8,9%                30,1%
< 50 copies/mlc            (59)            (14)     (23,4%;44,1%)c        (51)                         (11)             (20,1; 40,0) c
Variation                  103              17              86            133                           15                   118
moyenne du                                             (57; 114)c                                                      (83,9; 153,4)c

taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106/L)b a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward) c Intervalle de confiance à 95%

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l’efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) à PREZISTA co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l’inclusiona, du FC du darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET.

Nombre de mutations à l’inclusiona FC DRV à l’inclusionb Réponse (ARN VIH-1

                           Réponse                                            Réponse
< 50 copies/ml à la                         0-2          3           4                        10        10-40        > 40
                           globale                                            globale

semaine 24) %, n/N

45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Tous les patients

                          455/1 014      359/660      67/172        20/171    455/1 014     364/659      59/203       9/118
Patients ne recevant        39%           50%          29%            7%        39%          51%          17%          5%
pas/réutilisant ENFc       290/741       238/477      35/120        10/135     290/741      244/477      25/147        5/94

Patients recevant

60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% pour la première

165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 fois ENFd a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V) b fold change de CE50 c “Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois d “Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique

Efficacité de PREZISTA en association avec du ritonavir dans la population pédiatrique

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt du traitement en raison d’une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

DELPHI PREZISTA/ritonavir Résultats à la semaine 48 N=80

ARN VIH-1 < 50 copies/mla                                                                   47,5% (38)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à                                                147

l’inclusionb a Imputations selon l’algorithme TLOVR. b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de PREZISTA/ritonavir deux fois par jour associé à d’autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l’essai de phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant PREZISTA/ritonavir en association à d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL

Résultats à la 48è semaine                                           PREZISTA/ritonavir
                                                       10 kg à < 15 kg              15 kg à < 20 kg
                                                            N=5                          N=16
ARN VIH-1 < 50 copies/mla                                80,0% (4)                     81,3% (13)
Variation du pourcentage de CD4+                              4                            4

par rapport à l’inclusionb

Variation médiane du taux de 16 241 CD4+ par rapport à l’inclusionb a Imputations selon l’algorithme TLOVR b NC=F

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.

DIONE PREZISTA/ritonavir Résultats à la semaine 48 N=12

ARN VIH-1< 50 copies/mla                                                               83,3% (10)
Variation du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb                                       14
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à                                           221

l’inclusionb

Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10 100% par rapport à l’inclusion a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0

Efficacité de PREZISTA en association avec du cobicistat dans la population pédiatrique

Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évaluées chez 7 adolescents infectés par le

VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passés du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.

Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à la semaine 48 GS-US-216-0128

Résultats à la semaine 48 Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI (N=7)

ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon l’approche 85,7 % (6) Snapshot de la FDA

Variation médiane du pourcentage de CD4+ par -6,1 % rapport à l’inclusiona

Variation médiane du taux de cellules CD4+ par -342 cellules/mm³ rapport à l’inclusiona a Sans imputation (données observées).

Grossesse et période post-partum Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de PREZISTA doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de PREZISTA/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de PREZISTA/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. L’exposition moyenne géométrique (ASCtau) chez les adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

                                  Adultes de l’étude               Adolescents de l’étude                Ratio GLSM
                                  GS-US-216-0130,                 GS-US-216-0128, jour 10                  (IC 90 %)
                                    semaine 24                            (test)b                       (test/référence)
                                    (référence)a                     Moyenne (%CV)
                                  Moyenne (%CV)                           GLSM

GLSM

N 60c 7 Paramètre PK DRV

 ASCtau (h.ng/mL)d                   81 646 (32,2)                        80 877 (29,5)                 1,00 (0,79-1,26)
                                         77 534                               77 217
 Cmax (ng/mL)                         7 663 (25,1)                         7 506 (21,7)                 0,99 (0,83-1,17)
                                         7 422                                 7 319
 Ctau (ng/mL)d                        1 311 (74,0)                         1 087 (91,6)                 0,71 (0,34-1,48)
                                          947                                   676

Paramètre PK COBI

 ASCtau (h.ng/mL)d                    7 596 (48,1)                         8 741 (34,9)                 1,19 (0,95-1,48)
                                         7 022                                8 330
 Cmax (ng/mL)                          991 (33,4)                          1 116 (20,0)                 1,16 (1,00-1,35)
                                          945                                 1 095
 Ctau (ng/mL)d                        32,8 (289,4)                         28,3 (157,2)                 1,28 (0,51-3,22)
                                         17,2e                                22,0e

a Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 pour ASCtau et Ctau. d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but d’estimer l’ASCtau et Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. e N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130 et de l’étude GS-US-216-0128, respectivement.

Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, PREZISTA doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post- partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

darunavir total                grossesse                grossesse            (6-12 semaines)
(moyenne ± ET)                  (n=12)a                  (n=12)                   (n=12)
Cmax, ng/ml                  4 668 ± 1 097            5 328 ± 1 631           6 659 ± 2 364
ASC12h, ng.h/ml             39 370 ± 9 597           45 880 ± 17 360         56 890 ± 26 340
Cmin, ng/ml                   1 922 ± 825             2 661 ± 1 269           2 851 ± 2 216

a n=11 pour l’ASC12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum

darunavir total                grossesse                grossesse            (6-12 semaines)
(moyenne ± ET)                  (n=17)                   (n=15)                   (n=16)
Cmax, ng/ml                  4 964 ± 1 505            5 132 ± 1 198           7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/ml            62 289 ± 16 234           61 112 ± 13 790         92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post- partum.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post- partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90% de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci- dessous).

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

 Pharmacocinétique du Deuxième trimestre             Troisième trimestre    Période post-partum
 darunavir total                de grossesse             de grossesse          (6-12 semaines)
 (moyenne ± ET)                    (n=7)                    (n=6)                   (n=6)
 Cmax, ng/ml                   4 340 ± 1 616             4 910 ± 970            7 918 ± 2 199
 ASC24h, ng.h/ml              47 293 ± 19 058           47 991 ± 9 879         99 613 ± 34 862
 Cmin, ng/ml                     168 ± 149                 184 ± 99             1 538 ± 1 344

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato- encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, PREZISTA associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Sans objet

2 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler. Eviter l’exposition à des chaleurs excessives. A conserver dans l’emballage d'origine.

Flacon multidoses en verre brun contenant 200 ml de suspension avec une fermeture en polypropylène, un joint en PEBD, une pipette doseuse pour administration orale de 6 ml avec des graduations de 0,2 ml. Le col du flacon comporte une pièce en polyéthylène basse densité (PEBD) adaptée pour la pipette doseuse.

PREZISTA suspension buvable est disponible en boîte d’un flacon.

Pas d'exigences particulières.

Agiter le flacon vigoureusement avant chaque administration. La pipette doseuse pour administration orale fournie ne doit pas être utilisée avec d’autres médicaments.

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

EU/1/06/380/006

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 février 2007 Date de dernier renouvellement : 19 septembre2013

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.