2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.
Excipient à effet notoire: chaque comprimé pelliculé contient 249,6 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. é
3Forme pharmaceutique
ris Comprimé pelliculé to
dorés, oblongs, avec l'inscription “SUSTIVA” sur les deux faces. au 4.
4.1 DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques us pl SUSTIVA est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5 kg. st SUSTIVA n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment 'e chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été tn documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
m Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2 en Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie ica L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5). éd Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
m Adultes et adolescents de plus de 40 kg
Ce La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg.L'éfavirenz est disponible pour ces patients sous forme de gélules.
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique é ris Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4). to Population pédiatrique au La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration us pl Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3Contre-indications
st 'e Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
tn Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le
m bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant
en susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
ica Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des concentrations plasmiques d’elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de éd diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).
m Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
l’électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;
Ce
- des antécédents d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une
insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques
imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
é La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine). ris La co-administration de l’association sofosbuvir/velpatasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). to La co-administration de l’association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). au La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l’effet thérapeutique. La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). us L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). pl Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés. st Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres 'e antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction tn séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection d’un virus résistant.
Eruptions cutanées m en Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions
ica cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens- Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En éd cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
m L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un
Ce autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie é ris Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante to des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une
au étude d’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.
Evènements hépatiques us Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont pl survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l’intervalle QTc st 'e Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’un médicament tn présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque plus élevé de torsade de pointes.
Effet de la nourriture m en L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de
ica prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Syndrome de Restauration Immunitaire
éd Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une
m aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Ce à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué, et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en
vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières é Maladie hépatique ris to L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure
au où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets
us indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2). pl Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C st et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association 'e d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des tn transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
m Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
en médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale ica La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait éd avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
m Patients âgés
Ce Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne sont pas adaptés pour les enfants pesant moins de 40 kg.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
L’éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co- administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz é peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). ris L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co-administration avec des susbstrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2). to La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
au d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
us rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui allongent l’intervalle QT pl Efavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, st des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir
rubrique 4.3). 'e Population pédiatrique tn
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
m Usage concomitant contre-indiqué
en L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
ica l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir éd L’administration concomittante d’éfavirenz avec l’association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à
m une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir causée par l’induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).
Ce Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.
Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament é Recommandations concernant la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si ris l'éfavirenz
disponiblesa (mécanisme) to ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux VIH Inhibiteurs de protéase (IP) au
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm) : La co-administration de (400 mg une fois par jour/100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de ASC : ↔* (↓9 à ↑10) Cmax : ↑17%* (↑8 à ↑27) Cmin : ↓42%* (↓31 à ↓51)
us l'éfavirenz avec l'atazanavir/ritonavir n’est pas recommandée. Si la co-
la nourriture) pl administration de l'atazanavir avec les INNTIs est nécessaire,
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm) : une augmentation à la fois de la (400 mg une fois par jour/200 mg une fois par jour/600 mg une fois st ASC : ↔*/** (↓10 à ↑26) Cmax : ↔*/** (↓5 à ↑26) dose d’atazanavir et de ritonavir respectivement à 400 mg et à par jour, tous administrés avec de la nourriture) 'e Cmin : ↑ 12%*/** (↓16 à ↑49) (induction du CYP3A4). 200 mg, en association avec l'éfavirenz peut être envisagée
tn * comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette sous surveillance médicale étroite.
diminution de la Cmin d’atazanavir
m pourrait impacter négativement
en l'efficacité de l'atazanavir. ** sur la base de comparaisons historiques
Darunavir/ritonavir/Efavirenz Darunavir : L'éfavirenz en association avec (300 mg deux fois par ica jour*/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) ASC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15% le darunavir/ritonavir à 800 mg/100 mg une fois par jour peut résulter en une Cmin du
(induction du CYP3A4) darunavir sous optimale. Si éd * plus faibles que la dose recommandée ; des résultats Efavirenz : ASC : ↑ 21% l'éfavirenz doit être utilisé en association avec
similaires sont attendus avec les Cmin : ↑ 17% darunavir/ritonavir, la posologie m
posologies recommandées. Cmax : ↑ 15% (inhibition du CYP3A4) darunavir/ritonavir doit être de 600 mg / 100 mg deux fois par jour. Cette association doit être
Ce utilisée avec précaution. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique (700 mg deux fois par jour/100 mg cliniquement significative. n’est nécessaire pour ces deux fois par jour/600 mg une fois médicaments. Se référer par jour) également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/Nelfinavir/ Interaction non étudiée. Aucun ajustment posologique Efavirenz n’est nécessaire pour ces
médicaments.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Fosamprenavir/Saquinavir/ Interaction non étudiée. Non recommandé car on Efavirenz s’attend à ce que l'exposition
aux deux IPs soit diminuée
Indinavir/Efavirenz Indinavir : é significativement. Bien que les conséquences (800 mg toutes les 8 h/200 mg une fois par jour) ASC : ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47) Cmin : ↓ 40% ris cliniques d’une diminution des concentrations en indinavir
Une baisse similaire de l'exposition à n'aient pas été établies, l'indinavir a été observée lorsque 1000 mg d’indinavir ont été to l'importance de l'interaction pharmacocinétique observée administrés toutes les 8 heures avec 600 mg d’éfavirenz par jour. (induction du CYP3A4
au doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz et l'indinavir. Efavirenz : us Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative. Aucun ajustement posologique de l'éfavirenz n’est nécessaire Indinavir/Ritonavir/Efavirenz (800 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois Indinavir : pl ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)b Cmax : ↓ 17% (↓ 6 à ↓ 26)b quand il est administré en association avec l'indinavir ou
par jour) Cmin : ↓ 50% (↓ 40 à ↓ 59)b avec l'indinavir/ritonavir.
Efavirenz : st
Aucune interaction pharmacocinétique 'e cliniquement significative. La moyenne géométrique de la Cmin de tn l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une administration concomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée Se référer également à la
m que la moyenne historique de la Cmin
(0,15 mg/l) de l'indinavir administré rubrique ci-dessous relative au
en seul à la dose de 800 mg toutes les 8 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n= 6), les paramètres ritonavir.
pharmacocinétiques de l'indinavir et de
ica l'éfavirenz ont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez les volontaires sains.
éd m Ce
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Capsules molles ou solution Diminution substantielle de l'exposition Lors d'une association avec buvable de au lopinavir. éfavirenz, une augmentation de lopinavir/ritonavir/Efavirenz la posologie de
Comprimés de é lopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable Lopinavir/ritonavir/Efavirenz (400/100 mg deux fois par
Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40% ris de 33% devra être envisagée (4 gélules ou ~6,5 mL de
jour/600 mg une fois par jour) Concentrations du lopinavir : similaires solution buvable deux fois par (500/125 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. to jour au lieu de 3 gélules ou 5 mL de solution buvable deux
au fois par jour). Une attention est recommandée car cet ajustement posologique pourrait s’avérer insuffisant chez
us certains patients. La posologie des comprimés lopinavir/ritonavir doit être
pl augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec
st l'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Se référer également à la
Nelfinavir/Efavirenz 'e Nelfinavir : rubrique ci-dessous relative au ritonavir. Aucun ajustement posologique (750 mg toutes les 8 h/600 mg une fois par jour) tn ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34) Cmax : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 33) n’est nécessaire pour ces médicaments. L’association a été généralement bien
Ritonavir/Efavirenz m tolérée.
Ritonavir : Lors de l'utilisation de
(500 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour) en Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33) Soir ASC : ↔ Matin Cmax : ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38) l'éfavirenz avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité d’une augmentation de l'incidence des Soir Cmax : ↔
ica Matin Cmin : ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86) b Soir Cmin : ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50) b effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles
Efavirenz : interactions
éd ASC : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)
Cmax : ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26) pharmacodynamiques.
Cmin : ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46) b
m (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP) L’administration d’éfavirenz et de
Ce ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n’était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interaction non étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique. Se référer é également à la rubrique ci- dessus relative au ritonavir. ris L'utilisation de l'éfavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n’est
Antagoniste du CCR5 to pas recommandée.
Maraviroc/Efavirenz (100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Maraviroc : ASC12 : ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51) Cmax : ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
au Se référer au Résumé des Caractéristiques des Produits contenant du maraviroc. Les concentrations d’éfavirenz n’ont pa
Inhibiteur d’intégrase Raltegravir/Efavirenz us été mesurée, aucun effet n’est attendu.
Raltegravir : Aucun ajustement posologique (400 mg dose unique/ -) ASC : ↓ 36%
C12 : ↓ 21%
pl n’est nécessaire pour le raltegravir. Cmax : ↓ 36%
INTIs et INNTIs st (induction de l'UGT1A1)
INTIs/Efavirenz 'e Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces
tn INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement médicaments.
significative n’est attendue puisque les
m INTIs sont métabolisés par une autre
en voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination. INNTIs/Efavirenz
ica Interaction non étudiée. Etant donné que l'utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéfice en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, la co-
éd administration de l'éfavirenz et d’un autre INNTI n’est pas recommandée. m Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz Bocéprévir: Les concentrations plasmatiques (800 mg 3 fois par jour/600 mg ASC : ↔ 19%* minimales du bocéprévir sont
Ce
une fois par jour) Cmax : ↔ 8% Cmin : ↓ 44% diminuées lors de l'administration concomitante
Efavirenz: d'éfavirenz. Le résultat clinique
ASC : ↔ 20% de cette diminution n'a pas été
Cmax : ↔ 11% évalué directement.
(induction du CYP3A - effet sur bocéprévir) *0-8 heures L'absence d'effet (↔) équivaut à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25%
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Télaprévir/Efavirenz Télaprévir (par rapport à une posologie En cas de coadministration (1.125 mg toutes les 8h/600 mg de 750 mg toutes les 8h): d'éfavirenz et de télaprévir, on une fois par jour) ASC : ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27) doit utiliser 1.125 mg de
Cmax : ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24) Cmin : ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34) é télaprévir toutes les 8 heures.
Efavirenz: ASC : ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26) ris Cmax : ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32) Cmin : ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19) (induction du CYP3A par l'éfavirenz) to Siméprévir/Efavirenz (150 mg une fois par jour /600 mg une fois par jour) Siméprévir: ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)
au L'administration concomitante de siméprévir avec de l'éfavirenz induit une
Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) diminution significative des Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔
us concentrations plasmatiques du siméprévir du fait d'une induction du CYP3A par
Cmin: ↔ pl L'absence d'effet (↔) équivaut à une l'éfavirenz, qui peut conduire à une perte de l'efficacité
diminution de l'estimation du rapport thérapeutique du siméprévir. La st moyen ≤20 % ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25% co-administration du siméprévir et de l'éfavirenz n'est pas
Sofosbuvir/velpatasvir 'e (induction enzymatique du CYP3A4) ↔sofosbuvir recommandée. L'administration concomitante
tn ↓velpatasvir ↔éfavirenz de sofosbuvir/velpatasvir avec de l'éfavirenz a induit une diminution (environ 50%) de l’exposition systémique du
m velpatasvir. L’effet sur le
en velpatasvir est lié à l’induction du CYP3A et du CYP2B6 par l’éfavirenz. La co- administration du
ica sofosbuvir/velpatasvir et de l'éfavirenz n'est pas recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de
éd l’association sofosbuvir/velpatasvir pour plus d’information. m Velpatasvir/ sofosbuvir/ voxilaprevir ↓velpatasvir ↓voxilaprevir L'administration concomitante de velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir avec de l'éfavirenz
Ce n’est pas recommandée car elle peut diminuer les concentrations de velpatasvir et de voxilaprevir. Voir le résumé des caractéristiques de l’association velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir pour plus d’information.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Inhibiteur de la protéase : ↓elbasvir L'administration concomitante Elbasvir/ grazoprévir ↓grazoprévir de elbasvir/grazoprévir avec de
l'éfavirenz est contre-indiquée ↔éfavirenz é car elle peut induire une perte de la réponse virologique à ris elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations to plasmatiques de elbasvir et de grazoprévir causée par
au l’induction du CYP3A4. Voir le résumé des caractéristiques de l’association elbasvir/grazoprévir pour plus
Glecaprevir/pibrentasvir ↓glecaprevir ↓ pibrentasvir
us d’information. L'administration concomitante de glecaprevir/pibrentasvir avec
pl de l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques de
st glecaprevir et de pibrentasvir conduisant à une réduction de
'e l’effet thérapeutique. La co- administration de glecaprevir/pibrentasvir et de
tn l'éfavirenz n'est pas recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de
m l’association glecaprevir/pibrentasvir pour
Antibiotiques Azithromycine/Efavirenz en Aucune interaction pharmacocinétique plus d’information.
Aucun ajustement posologique
ica (600 mg en dose unique/400 mg une fois par jour) Clarithromycine/Efavirenz cliniquement significative.
Clarithromycine : n’est nécessaire pour ces médicaments. La signification clinique de ces
(500 mg toutes les 12 h/400 mg ASC : ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46) variations de concentrations éd
une fois par jour) Cmax : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35) métabolite 14-hydroxy de la plasmatiques de clarithromycine n’est pas connue. Un traitement
clarithromycine : alternatif à la clarithromycine
m ASC : ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)
Cmax : ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69) Efavirenz : (par exemple l'azithromycine) peut être envisagé. Aucun ajustement posologique n’est
Ce ASC : ↔ Cmax : ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4) nécessaire pour l'éfavirenz.
Un rash s’est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d’un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides Interaction non étudiée. Aucune donnée n’est disponible (i.e. érythromycine)/Efavirenz pour faire une recommandation
posologique.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz Rifabutine : La dose journalière de (300 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47) rifabutine doit être augmentée une fois par jour) Cmax : ↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46) é
de 50% si elle est administrée
Cmin : ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56) en association avec l'éfavirenz. Efavirenz : ASC : ↔ ris Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu’elle
Cmax : ↔ est administrée 2 ou 3 fois par Cmin : ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4) to semaine en association avec l'éfavirenz. L'effet clinique de
au cet ajustement posologique n'a pas été suffisamment évalué. La tolérance individuelle et la réponse virologique doivent être
us prises en compte lors de l'ajustement posologique (voir rubrique 5.2). Rifampicine/Efavirenz (600 mg une fois par jour/600 mg
Efavirenz : pl ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36) En cas d’association avec la rifampicine chez les patients
une fois par jour) Cmax : ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28) pesant 50 kg ou plus, une st Cmin : ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6) augmentation de la posologie journalière d’éfavirenz jusqu’à
'e 800 mg peut induire une exposition comparable à une
tn posologie journalière de 600 mg prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué
m de façon adéquate. Pour l'adaptation posologique il faut
en prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. (voir rubrique
ica 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. pour la rifampicine, y compris à 600 mg. Antifongiques éd
Itraconazole/Efavirenz Itraconazole : Aucune recommandation (200 mg toutes les 12 h/600 mg ASC : ↓ 39% (↓ 21% à ↓ 53%) posologique d’itraconazole ne
m
une fois par jour) Cmax : ↓ 37% (↓ 20% à ↓ 51%) Cmin : ↓ 44% (↓ 27% à ↓ 58%) (diminution des concentrations pouvant être faite, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
Ce d’itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole : ASC : ↓ 37% (↓ 14% à ↓ 55%) Cmax : ↓ 35% (↓ 12% à ↓ 52%) Cmin : ↓ 43% (↓ 18% à ↓ 60%) Efavirenz : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Posaconazole/Efavirenz Posaconazole : L’utilisation concomitante de
--/400 mg une fois par jour ASC : ↓ 50% posaconazole avec l'éfavirenz
Cmax : ↓ 45% doit être évitée, à moins que le
(induction de l'UDP-G) é bénéfice soit supérieur au risque.
Voriconazole/Efavirenz (200 mg deux fois par jour/400 mg Voriconazole : ASC : ↓ 77% ris Lorsque l'éfavirenz est co- administré avec le voriconazole,
une fois par jour) Cmax : ↓ 61% Efavirenz : ASC : ↑ 44% to la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois Cmax : ↑ 38% Voriconazole :
au par jour et celle de l'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit
Voriconazole/Efavirenz ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13) * 300 mg une fois par jour. En cas (400 mg deux fois par jour/300 mg Cmax : ↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53) * d’arrêt du traitement par le une fois par jour) Efavirenz :
ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) **
us voriconazole, la posologie initiale d’éfavirenz doit être Cmax : ↔** pl *comparé à 200 mg deux fois par jour seul réintroduite.
st ** comparé à 600 mg une fois par jour seul (inhibition compétitive du métabolisme
Fluconazole/Efavirenz oxydatif) 'e
Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique (200 mg une fois par jour/400 mg une fois par jour) Kétoconazole et autres tn cliniquement significative.
Interaction non étudiée. n’est nécessaire pour ces médicaments. Aucune donnée n’est disponible antifongiques imidazolés
m pour faire une recommandation posologique. Antipaludéens Artémether/luméfantrine/ Efavirenz
en Artémether : ASC: ↓ 51% Une diminution des concentrations d’artémether, de Cmax: ↓ 21% ica (4 comprimés d'antipaludéen 20/120 mg deux fois par jour pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg Dihydroartémisinine : ASC: ↓ 46% dihydroartémisinine ou de luméfantrine pouvant entraîner une diminution de l’efficacité
une fois par jour) Cmax: ↓ 38% antipaludique, une attention est
éd Luméfantrine :
ASC: ↓ 21% Cmax: ↔ recommandée lorsque l’éfavirenz et les comprimés d'artémether/luméfantrine sont
m Efavirenz : ASC: ↓ 17% Cmax: ↔ co-administrés.
Ce Atovaquone et hydrochlorure de proguanil /Efavirenz (induction du CYP3A4) Atovaquone: ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓ 84) L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil avec
(250 mg /100 mg en dose Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61) l'éfavirenz doit être évitée. unique/600 mg une fois par jour) Proguanil:
ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓ 65) Cmax: ↔
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) Antihelminthiques
Praziquantel/éfavirenz ou ritonavir Praziquantel: L’utilisation concomitante (dose unique) ASC: ↓ 77% d’éfavirenz est déconseillée en
é raison de la diminution significative des concentrations ris plasmatiques du praziquantel, avec risque d’échec thérapeutique par augmentation to du métabolisme hépatique par l’éfavirenz. S’il est nécessaire
au d’associer ces médicaments, une augmentation de la dose de praziquantel pourra être envisagée. ANTI-ACIDES Anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de us L'absorption de l'éfavirenz n’a été affectée ni par les antiacides à base La co-administration de l'éfavirenz avec les magnésium ou de siméthicone/Efavirenz pl d’hydroxyde d’aluminium/de magnésium, ni par la famotidine. médicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter
(30 mL en dose unique/400 mg en l'absorption de l'éfavirenz. dose unique) Famotidine/Efavirenz st (40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique) 'e ANXIOLYTIQUES Lorazepam/Efavirenz (2 mg en dose unique/600 mg une tn Lorazepam : ASC : ↑ 7% (↑ 1 à ↑ 14) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces
fois par jour) Cmax : ↑ 16% (↑ 2 à ↑ 32) médicaments.
m Ces modifications n’ont pas été
ANTICOAGULANTS
en considérées comme cliniquement significatives.
Warfarine/Efavirenz Interaction non étudiée. Les Un ajustement posologique de
ica
Acénocoumarol/Efavirenz concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol sont potentiellement la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire. augmentés ou diminués par l’éfavirenz. éd m Ce
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz Carbamazépine : Aucune recommandation (400 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33) posologique ne peut être faite. une fois par jour) Cmax : ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24) é
Un autre traitement
Cmin : ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44) anticonvulsivant devrait être Efavirenz : ASC : ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40) ris envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine
Cmax : ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26) devront être surveillées Cmin : ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations de to régulièrement.
carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d’éfavirenz : induction au du CYP3A4 et du CYP2B6). us A l'état d’équilibre, l'aire sous la courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont pl demeurées inchangées. La co- administration de posologies plus élevées d’éfavirenz ou de
Phénytoïne, Phénobarbital, et st carbamazépine n’a pas été étudiée.
Interaction non étudiée. Il peut y avoir Lorsque l'éfavirenz est co- autres anticonvulsivants qui sont
des substrats des isoenzymes du 'e une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de administré avec un anticonvulsivant qui est un CYP450 tn phénytoïne, de phénobarbital ou d’autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats substrat des isoenzymes du CYP450, des contrôles réguliers des concentrations
des isoenzymes du CYP450 lors de la d’anticonvulsivants devront être
Acide valproïque/Efavirenz m co-administration avec l'éfavirenz. Aucune effet cliniquement significatif effectués. Aucun ajustement posologique en (250 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’éfavirenz. Des données limitées suggèrent qu’il n’y a pas d’effet cliniquement n’est nécessaire pour l'éfavirenz. Les patients doivent être suivis pour le contrôle des
Vigabatrine/Efavirenz
ica significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque. Interaction non étudiée. Aucune crises d’épilepsie.
Aucun ajustement posologique
Gabapentine/Efavirenz interaction cliniquement significative n’est nécessaire pour ces
éd n’est attendue puisque la vigabatrine et
la gabapentine sont éliminées médicaments.
exclusivement sous forme inchangée
m par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies Ce ANTIDEPRESSEURS d’élimination que l'éfavirenz.
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz Sertraline : L’augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50) sertraline doit être guidée par la
une fois par jour) Cmax : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40) réponse clinique. Aucun
Cmin : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58) ajustement posologique n’est
Efavirenz : nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC : ↔ Cmax : ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4)
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Paroxétine/Efavirenz Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique (20 mg une fois par jour/600 mg cliniquement significative. n’est nécessaire pour ces une fois par jour) médicaments. Fluoxétine/Efavirenz Interaction non étudiée. Puisque la
fluoxétine présente un profil é Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces métabolique similaire à la paroxétine, c’est à dire un effet inhibiteur puissant ris médicaments.
sur le CYP2D6, une absence d’interaction est également attendue pour la fluoxétine. to NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE
Bupropion/Efavirenz Bupropion: [150 mg en dose unique (libération ASC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62)
au Les augmentations posologiques de bupropion
prolongée)/600 mg une fois par Cmax: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47) doivent être guidées par la jour ] Hydroxybupropion:
ASC: ↔
us réponse clinique, mais la posologie maximale recommandée de bupropion ne Cmax: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)
(induction du CYP2B6) pl doit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz Cétirizine :
st Aucun ajustement posologique
(10 mg en dose unique/600 mg une ASC : ↔
fois par jour) 'e Cmax : ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30) n’est nécessaire pour ces médicaments.
tn Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Efavirenz :
m Aucune interaction pharmacocinétique
AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques
en cliniquement significative.
Diltiazem/Efavirenz Diltiazem : Un ajustement posologique du
ica (240 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) ASC : ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79) Cmax : ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68) Cmin : ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75) diltiazem doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du
Désacetyl diltiazem : Produit du diltiazem). Aucun
éd ASC : ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84)
Cmax : ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69) ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz. Cmin : ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75)
m N-monodesméthyl diltiazem : ASC : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44)
Ce Cmin : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Efavirenz : ASC : ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine Interaction non étudiée. Quand Un ajustement posologique des
et Nicardipine l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteurs calciques doit être
inhibiteur calcique qui est un substrat guidé par la réponse clinique (se
de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la é référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de concentration plasmatique de l'inhibiteur calcique. ris l'inhibiteur calcique).
HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz Atorvastatine : to Les taux de cholestérol devront (10 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) ASC : ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50) Cmax : ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatine :
au être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de l'atorvastatine peut être
ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40) nécessaire (voir le Résumé des Cmax : ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatine :
us Caractéristiques de l'atorvastatine). Aucun
ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31) ajustement posologique n’est Cmax : ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)pl Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- nécessaire pour l'éfavirenz.
réductase sous forme active : st ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26) Pravastatine/Efavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg 'e Pravastatine : ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. une fois par jour) tn
Cmax : ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12) Un ajustement posologique de la pravastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la
m pravastatine). Aucun ajustement
Simvastatine/Efavirenz
en Simvastatine : posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz. Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73) être surveillés régulièrement. une fois par jour)
ica Cmax : ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68) Un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Cmax : ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58)
éd Caractéristiques de la Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- simvastatine). Aucun
réductase sous forme active : ajustement posologique n’est ASC : ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)
m Cmax : ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) nécessaire pour l'éfavirenz.
La co-administration de l'éfavirenz
Ce avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz Interaction non étudiée. La Aucun ajustement posologique
rosuvastatine est largement excrétée n’est nécessaire pour ces
par les féces; par conséquent, aucune médicaments.
interaction avec l'éfavirenz n’est attendue. CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Oral : Ethinyloestradiol : Une méthode de contraception Ethinyloestradiol + ASC : ↔ mécanique fiable doit être Norgestimate/Efavirenz Cmax : ↔ utilisée en plus des contraceptifs
Cmin : ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) (0,035 mg + 0,25 mg une fois par
jour/600 mg une fois par jour) Norelgestromine (métabolite actif) : é hormonaux (voir rubrique 4.6).
ASC : ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67) Cmax : ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52) ris Cmin : ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : ASC : ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87) to Cmax : ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83) Cmin : ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) (induction du métabolisme) au Efavirenz : aucune interaction cliniquement significative. us La signification clinique de ces effets n’est pas connue. Injection : Acétate de médroxyprogestérone /Efavirenz pl Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse sur 3 mois, aucune Etant donné que les données disponibles sont limitées, une
(Dose unique de 150 mg d’ADMP différence significative des paramètres méthode de contraception par voie IM) st
pharmacocinétiques de l'acétate de médroxyprogestérone n'a été observée mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs
'e entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement hormonaux (voir rubrique 4.6).
tn antirétroviral. Des résultats comparables ont été observés par d’autres investigateurs, bien que les
m taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone étaient plus
en variables dans la deuxième étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sont restés bas chez les
ica sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de médroxyprogestérone, ce qui est compatible avec la suppression de l'ovulation. éd
Implant : Etonogestrel/Efavirenz Une diminution de l'exposition à l'étonogestrel est attendue (induction de Une méthode de contraception mécanique fiable doit être
CYP3A4). Il y a eu des notifications utilisée en plus des contraceptifs
m post-commercialisation occasionnelles
d’échecs à la contraception chez les patientes traitées par l'etonogestrel et hormonaux (voir rubrique 4.6).
Ce IMMUNOSUPPRESSEURS exposées à l'éfavirenz.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Immunosuppresseurs métabolisés Interaction non étudiée. La diminution Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple de l'exposition à l'immunosuppresseur l'immunosuppresseur peut être
ciclosporine, tacrolimus, est possible (induction du CYP34). On nécessaire. Il est recommandé
sirolimus)/Efavirenz ne s’attend pas à ce que les
immunosuppresseurs aient un impact é de surveiller étroitement les concentrations de
sur l'exposition à l'éfavirenz. ris l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines, (jusqu’à ce que des to concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
au ou de l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz.
Métamizole/Éfavirenz La co-administration de l’éfavirenz Par conséquent, la prudence est avec le métamizole, qui est un us inducteur des enzymes métabolisantes, notamment le CYP2B6 et le CYP3A4, recommandée lorsque le métamizole et l’éfavirenz sont administrés simultanément ; la pl peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de réponse clinique et/ou les concentrations de médicament
l’éfavirenz avec une diminution doivent être surveillées de façon
OPIACES st
potentielle de l’efficacité clinique. appropriée.
Méthadone/Efavirenz (Dose d’entretien, 35-100 mg une Méthadone : 'e ASC : ↓ 52% (↓ 33% à ↓ 66%) Cmax : ↓ 45% (↓ 25% à ↓ 59%) L’administration concomitante avec l’éfavirenz doit être évitée fois par jour/600 mg une fois par
jour) tn (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes en raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3). infectés par le VIH, la co-
m administration d’éfavirenz et de
en méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La
ica dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz Buprénorphine : En dépit de la diminution des
éd ASC : ↓ 50%
Norbuprénorphine : concentrations de buprénorhpine, aucun patient
ASC : ↓ 71% n’a présenté de syndrome de
m Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement siginificative. sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine ou de l'éfavirenz
Ce peut ne pas être nécessaire quand ils sont co-administrés
a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire. b Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Contraception des hommes et des femmes
é Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la ris longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse to au Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe
us contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de pl fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
st En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type 'e des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence tn des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement m en L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être
ica exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.
Fertilité éd L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de
m l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la
Ce capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par é éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4). ris Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée to médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant
au sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
us Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec pl un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); ou très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire st peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition 'e hypersensibilité
fréquent tn hypertriglyceridémie*
peu fréquent hypercholesterolémie*
m Affections psychiatriques fréquent
en rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
peu fréquent
ica labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination, réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose†, tentative de suicide, idée suicidaire, catatonie*
rare
éd délire‡, névrose‡, suicide‡,* Affections du système nerveux
fréquent m troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse†, troubles de la concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %),
Ce somnolence (2,0 %)*
peu fréquent agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la pensée*, tremblement†
Affections oculaires
peu fréquent vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent acouphènes†, vertige
Affections vasculaires
fréquent bouffées congestives† Affections gastro-intestinales
fréquent douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements
peu fréquent pancréatite
Affections hépatobiliaires
fréquent Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*, augmentation de l'alanine aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT)*
peu fréquent hépatite aiguë é rare Affections de la peau et du tissu sous-cutané
insuffisance hépatique†,* ris
très fréquent éruptions cutanées (11,6 %)*
fréquent prurit to
peu fréquent au érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson*
rare dermatites photo allergiques† Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent gynécomastie us Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent fatigue pl st *, †, ‡ voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables 'e tn Informations relatives à la surveillance après commercialisation † Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ;
m toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).
‡ en Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus
ica dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit "Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2, Sept 2009)" sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais éd cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées m Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions Ce cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz
variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz Traitement contrôle
(n=1 008) (n=635)
- dépression sévère
- idée suicidaire 1,6% 0,6% 0,6% 0,3% é
- tentative de suicide non fatale
- comportement agressif
- réactions paranoïdes 0,4% 0,4% 0,4% 0% 0,3% 0,3% ris
- réactions maniaques 0,1% 0% to au
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux us pl Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant st le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère)des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes. 'e Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent tn après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la
m nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les
en premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
ica L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
éd Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament,
m dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.
Ce Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les é augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires. ris Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques to des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification
au clinique des augmentations asymtomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
us Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique pl Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions st cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités par de l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le
début du traitement par éfavirenz. 'e Autres populations particulières tn
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de
m l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B
en (Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co- infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras
ica contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20% et 7%. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).
éd Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une
m surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Ce
4.9Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d’action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ ou δ cellulaires. é Electrophysiologie cardiaque ris L’effet d’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec to une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur
au moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration d’éfavirenz et l’allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et prolongement de l’intervalle QTc, la valeur moyenne de l’intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de
us l’intervalle de confidence à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était CYP2B6*6/*6 (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale pl La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage st ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance 'e tn Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des
m substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures
en cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des
ica mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse.
Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus éd fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des
m codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres
Ce traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés
résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPest faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.
Efficacité clinique é L'éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la ris maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés. to Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz
au était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par
us des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. pl Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine st ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 'e 60 250 copies/mL. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des taux de tn réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou
m suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/mL pour ce qui concerne les données manquantes.
en Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = Fa)
ica ARN-VIH plasmatique Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4
< 400 copies/mL < 50 copies/mL cellules/mm3
Traitementsd
éd n (95% I.C.b) 48 semaines (95% I.C.b) 48 semaines (E.S.M.c) 48 semaines
m EFV + ZDV + 3TC
EFV + IDV 202
206 67% (60%, 73%) 54% 62% (55%, 69%) 48% 187 (11,8) 177 Ce
IDV + ZDV + 3TC 206 (47%, 61%) 45% (38%, 52%) (41%, 55%) 40% (34%, 47%) (11,3) 153 (12,3) a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b I.C., intervalle de confiance. c E.S.M., erreur standard de la médiane. d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/mL, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/mL et en terme d'augmentation moyenne par rapport au taux initial de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020 é Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique ris Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4 Numéro de l'étude/ Traitementsb
n % (95% I.C.c) % (95% I.C.c) to cellules/m m3 (E.S.M.d)
Etude ACTG 364 48 semaines
EFV + NFV + INTIs 65 < 500 copies/mL
70 (59, 82) au < 50 copies/mL
--- --- 107 (17,9) EFV + INTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0)
NFV + INTIs
Etude 020
66 30 (19, 42)
< 400 copies/mL ---
us ---
< 50 copies/mL
94 (13,6)
24 semaines
EFV + IDV + INTIs 157 60 (52, 68) pl
49 (41, 58) 104 (9,1) IDV + INTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. st 'e b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir. c I.C., Intervalle de Confiance. d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué tn Population pédiatrique m en L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients
ica pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement éd avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 %
m (17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %. Ce L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) on été traités avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l’étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57% (58/102) et de 43% (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du é ris traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5%.
5.2Propriétés pharmacocinétiques to
Absorption au Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. us L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations pl plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.
st Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg 'e d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l' l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l' l'état d’équilibre était de
tn 5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 μM·h (40%).
Effet de la nourriture
m L'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez les
en volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28% (I.C. 90% : 22 à 33%) et 79% (I.C. 90% : 58 à 102%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).
Distribution ica L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à
éd l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois
m fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Ce Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues; cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair. é Elimination ris Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52 to heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique au us Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de pl l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge st 'e Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tn tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
m Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été
en estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.
ica Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel Dose ASC(0-24) Cmax Cmin
3,5-5 kg
éd 100 mg µM·h moyenne 220,52 µg/mL moyenne 5,81 µg/mL moyenne 2,43
5-7,5 kg 150 mg 262,62 7,07 2,71 m 7,5-10 kg 10-15 kg 200 mg 200 mg 284,28 238,14 7,75 6,54 2,87 2,32
15-20 kg 250 mg 233,98 6,47 2,3 Ce 20-25 kg
25-32,5 kg 300 mg 350 mg 257,56 262,37 7,04 7,12 2,55 2,68
32,5-40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69
>40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,825.3Données de sécurité précliniques
L’éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une
anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez
l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8). é ris Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. to Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien
au que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
6.1 DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients us Comprimé nu pl Croscarmellose de sodium Cellulose microcristalline Laurylsulfate de sodium st Hydroxypropylcellulose
Lactose monohydraté 'e Stéarate de magnésium.
Pelliculage tn Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) m Macrogol 400 Oxyde de fer jaune (E172) Cire de carnauba. en Encres d'impression Hypromellose (E464) Propylène glycol ica Acide carminique de cochenille (E120) éd Carmin d’indigo (E132) Dioxyde de titane (E171).
6.2 m Incompatibilités
Sans objet Ce
6.4Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
Boîtes de 30 x 1 ou multi boîtes de 90 (3 x 30 x 1) comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG é Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 ris D15 T867 Irlande to
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
au EU/1/99/110/008 - flacon EU/1/99/110/009 - plaquette thermoformée EU/1/99/110/010 - plaquette thermoformée us 9. pl DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014 st
10Date de mise à jour du texte
'e tn Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament: http://www.ema.europa.eu
m en ica éd m Ce
é ris to au