L’éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l’UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur du CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l’effet final de la co- administration avec des substrats de ces enzymes n’est pas clair (voir rubrique 5.2).

La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de

pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple, les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui allongent l’intervalle QT Efavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Co-administrations contre-indiquées

L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).

Elbasvir/grazoprévir L’administration concomitante d’éfavirenz avec l’association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir causée par l’induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).

Millepertuis (Hypericum perforatum) La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

Autres interactions

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.

Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes

  Médicament par classes              Effets sur les concentrations de     Recommandations
  thérapeutiques                      médicament                           concernant la co-
  (dose)                              Pourcentage moyen de variation administration avec
                                      de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec      l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux VIH Inhibiteurs de protéase (IP)

  Atazanavir/ ritonavir/éfavirenz      Atazanavir (pm) :                        La co-administration de
  (400 mg une fois par jour/100 mg     ASC : ↔* (↓9 à ↑10)                      l'éfavirenz avec
  une fois par jour/600 mg une fois    Cmax : ↑17 %* (↑8 à ↑27)                 l'atazanavir/ritonavir n’est pas
  par jour, tous administrés avec de   Cmin : ↓42 %* (↓31 à ↓51)                recommandée. Si la co-
  la nourriture)                                                                administration de l'atazanavir

avec les INNTIs est nécessaire,

  Atazanavir/ritonavir/éfavirenz       Atazanavir (pm) :                        une augmentation à la fois de la
  (400 mg une fois par jour/200 mg     ASC : ↔*/** (↓10 à ↑26)                  dose d’atazanavir et de ritonavir
  une fois par jour/600 mg une fois    Cmax : ↔*/** (↓5 à ↑26)                  respectivement à 400 mg et à
  par jour, tous administrés avec de   Cmin : ↑ 12 %*/** (↓16 à ↑49)            200 mg, en association avec
  la nourriture)                       (induction du CYP3A4).                   l'éfavirenz peut être envisagée
                                       * comparé à l'atazanavir                 sous surveillance médicale étroite.

300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d’atazanavir pourrait impacter négativement l'efficacité de l'atazanavir. ** sur la base de comparaisons historiques

  Darunavir/ritonavir/éfavirenz        Darunavir :                              L'éfavirenz en association avec le
  (300 mg deux fois par                ASC : ↓ 13 %                             darunavir/ritonavir à
  jour*/100 mg deux fois par           Cmin : ↓ 31 %                            800 mg/100 mg une fois par jour
  jour/600 mg une fois par jour)       Cmax : ↓ 15 %                            peut résulter en une Cmin du
  * plus faibles que la dose           (induction du CYP3A4)                    darunavir sous optimale. Si
  recommandée, des résultats           Efavirenz :                              l'éfavirenz doit être utilisé en
  similaires sont attendus avec les    ASC : ↑ 21 %                             association avec
  posologies recommandées.             Cmin : ↑ 17 %                            darunavir/ritonavir, la posologie
                                       Cmax : ↑ 15 %                            de darunavir/ritonavir doit être de
                                       (inhibition du CYP3A4)                   600 mg/100 mg deux fois par

jour. Cette association doit être utilisée avec précaution. Se référer également à la rubrique ci- dessous relative au ritonavir.

  Fosamprénavir/ritonavir/éfavirenz    Aucune interaction                       Aucun ajustement posologique
  (700 mg deux fois par                pharmacocinétique cliniquement           n’est nécessaire pour ces
  jour/100 mg deux fois par            significative                            médicaments. Se référer
  jour/600 mg une fois par jour)                                                également à la rubrique ci-

dessous relative au ritonavir.

  Fosamprénavir/nelfinavir/éfaviren    Interaction non étudiée                  Aucun ajustement posologique
  z                                                                             n’est nécessaire pour ces
  Fosamprénavir/saquinavir/éfavire     Interaction non étudiée                  médicaments.
  nz                                                                            Non recommandé car on s’attend

à ce que l'exposition aux deux IP soit diminuée significativement.

  Indinavir/éfavirenz                  Indinavir :                              Bien que les conséquences
  (800 mg toutes les 8 h/200 mg        ASC : ↓ 31 % (↓ 8 à ↓ 47)                cliniques d’une diminution des
  une fois par jour)                   Cmin : ↓ 40 %                            concentrations en indinavir n'aient
                                       Une baisse similaire de l'exposition à   pas été établies, l'importance de
                                       l'indinavir a été observée lorsque       l'interaction pharmacocinétique

Médicament par classes           Effets sur les concentrations de         Recommandations
thérapeutiques                   médicament                               concernant la co-
(dose)                           Pourcentage moyen de variation           administration avec
                                 de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec          l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)

                                 1 000 mg d’indinavir ont été             observée doit être prise en
                                 administrés toutes les 8 heures avec     considération lorsque le
                                 600 mg d’éfavirenz par jour.             traitement associe l'éfavirenz et
                                 (induction du CYP3A4)                    l'indinavir.

                                 Efavirenz :                              Aucun ajustement posologique de
                                 Aucune interaction                       l'éfavirenz n’est nécessaire quand
                                 pharmacocinétique cliniquement           il est administré en association
                                 significative.                           avec l'indinavir ou avec
Indinavir/ritonavir/éfavirenz    Indinavir :                              l'indinavir/ritonavir.
(800 mg deux fois par            ASC : ↓ 25 % (↓ 16 à ↓ 32)b
jour/100 mg deux fois par        Cmax : ↓ 17 % (↓ 6 à ↓ 26)b              Se référer également à la rubrique
jour/600 mg une fois par jour)   Cmin : ↓ 50 % (↓ 40 à ↓ 59)b             ci-dessous relative au ritonavir.

Éfavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. La moyenne géométrique de la Cmin de l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une administration concomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée que la moyenne historique de la Cmin (0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul à la dose de 800 mg toutes les 8 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 6), les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir et de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez les volontaires sains.

Capsules molles ou solution      Diminution substantielle de              Lors d'une association avec
buvable de                       l'exposition au lopinavir.               éfavirenz, une augmentation de la
lopinavir/ritonavir/éfavirenz                                             posologie de lopinavir/ritonavir

en capsules molles ou en solution

Comprimés de                                                              buvable de 33 % devra être
Lopinavir/ritonavir/éfavirenz                                             envisagée (4 gélules ou ~6,5 ml
(400/100 mg deux fois par        Concentrations du lopinavir : ↓ 30-      de solution buvable deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)   40 %                                     jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml
(500/125 mg deux fois par        Concentrations du lopinavir :            de solution buvable deux fois par
jour/600 mg une fois par jour)   similaires à lopinavir/ritonavir         jour). Une attention est
                                 400/100 mg deux fois par jour sans       recommandée car cet ajustement
                                 éfavirenz.                               posologique pourrait s’avérer

insuffisant chez certains patients. La posologie des comprimés lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors de la co- administration avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Se référer également à la rubrique ci- dessous relative au ritonavir.

Nelfinavir/éfavirenz             Nelfinavir :                             Aucun ajustement posologique
(750 mg toutes les 8 h/ 600 mg   ASC : ↑ 20 % (↑ 8 à ↑ 34)                n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)               Cmax : ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 33)              médicaments.

Médicament par classes           Effets sur les concentrations de           Recommandations
thérapeutiques                   médicament                                 concernant la co-
(dose)                           Pourcentage moyen de variation             administration avec
                                 de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec            l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) L’association a été généralement bien tolérée.

Ritonavir/éfavirenz              Ritonavir :                                Lors de l'utilisation de l'éfavirenz
(500 mg deux fois par            Matin ASC : ↑ 18 % (↑ 6 à ↑ 33)            avec de faibles doses de ritonavir,
jour/600 mg une fois par jour)   Soir ASC : ↔                               la possibilité d’une augmentation
                                 Matin Cmax : ↑ 24 % (↑ 12 à ↑ 38)          de l'incidence des effets
                                 Soir Cmax : ↔                              indésirables liés à l'éfavirenz doit
                                 Matin Cmin : ↑ 42 % (↑ 9 à ↑ 86)b          être prise en compte du fait de
                                 Soir Cmin : ↑ 24 % (↑ 3 à ↑ 50)b           possibles interactions

pharmacodynamiques. Efavirenz : ASC : ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34) Cmax : ↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26) Cmin : ↑ 25 % (↑ 7 à ↑ 46)b (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP) L’administration d’éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n’était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).

Saquinavir/ritonavir/éfavirenz Interaction non étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique. Se référer également à la rubrique ci-dessus relative au ritonavir. L'utilisation de l'éfavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n’est pas recommandée. Antagoniste du CCR5

Maraviroc/éfavirenz              Maraviroc :                                Se référer au Résumé des
(100 mg deux fois par            ASC12 : ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51)               Caractéristiques des Produits
jour/600 mg une fois par jour)   Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62)                contenant du maraviroc.

Les concentrations d’éfavirenz n’ont pas été mesurées, aucun effet n’est attendu. Inhibiteur d’intégrase

Raltégravir/éfavirenz            Raltégravir :                              Aucun ajustement posologique
(400 mg dose unique/ -)          ASC : ↓ 36 %                               n’est nécessaire pour le
                                 C12 : ↓ 21 %                               raltégravir.

Cmax : ↓ 36 % (induction de l'UGT1A1) INTIs et INNTIs

INTIs/éfavirenz                  Aucune étude d’interaction spécifique      Aucun ajustement posologique
                                 n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des   n’est nécessaire pour ces
                                 INTIs autres que la lamivudine, la         médicaments.

zidovudine et le ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une

Médicament par classes             Effets sur les concentrations de        Recommandations
thérapeutiques                     médicament                              concernant la co-
(dose)                             Pourcentage moyen de variation          administration avec
                                   de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec         l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination.

INNTIs/éfavirenz Interaction non étudiée Etant donné que l'utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéfice en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, la co- administration de l'éfavirenz et d’un autre INNTI n’est pas recommandée. Antiviraux Hépatite C

Bocéprévir/éfavirenz               Bocéprévir :                            Les concentrations plasmatiques
(800 mg 3 fois par jour/600 mg     ASC : ↔ 19 %*                           minimales du bocéprévir sont
une fois par jour)                 Cmax : ↔ 8 %                            diminuées lors de l'administration
                                   Cmin : ↓ 44 %                           concomitante d'éfavirenz. Le
                                   Efavirenz :                             résultat clinique de cette
                                   ASC : ↔ 20 %                            diminution n'a pas été évalué
                                   Cmax : ↔ 11 %                           directement.

(induction du CYP3A - effet sur bocéprévir) * 0-8 heures L'absence d'effet (↔) équivaut à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤ 20 % ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤ 25 %

Télaprévir/éfavirenz               Télaprévir (par rapport à une           En cas de co-administration
(1,125 mg toutes les 8h/600 mg     posologie de 750 mg toutes les 8 h):    d'éfavirenz et de télaprévir, on
une fois par jour)                 ASC : ↓ 18 % (↓ 8 à ↓ 27)               doit utiliser 1,125 mg de
                                   Cmax : ↓ 14 % (↓ 3 à ↓ 24)              télaprévir toutes les 8 heures.

Cmin : ↓ 25 % (↓ 14 à ↓ 34) Efavirenz : ASC : ↓ 18 % (↓ 10 à ↓ 26) Cmax : ↓ 24 % (↓ 15 à ↓ 32) Cmin : ↓ 10 % (↑ 1 à ↓ 19) (induction du CYP3A par l'éfavirenz)

Siméprévir/éfavirenz               Siméprévir :                            L'administration concomitante de
(150 mg une fois par jour/600 mg   ASC : ↓ 71 % (↓ 67 à ↓ 74)              siméprévir avec de l'éfavirenz
une fois par jour)                 Cmax : ↓ 51 % (↓ 46 à ↓ 56)             induit une diminution
                                   Cmin : ↓ 91 % (↓ 88 à ↓ 92)             significative des concentrations
                                   Efavirenz :                             plasmatiques du siméprévir du
                                   ASC : ↔                                 fait d'une induction du CYP3A
                                   Cmax : ↔                                par l'éfavirenz, qui peut conduire
                                   Cmin : ↔                                à une perte de l'efficacité
                                   L'absence d'effet (↔) équivaut à une    thérapeutique du siméprévir. La
                                   diminution de l'estimation du rapport   co-administration du siméprévir et
                                   moyen ≤ 20 % ou une augmentation        de l'éfavirenz n'est pas
                                   de l'estimation du rapport moyen        recommandée.

≤ 25 % (induction enzymatique du CYP3A4)

Médicament par classes        Effets sur les concentrations de   Recommandations
thérapeutiques                médicament                         concernant la co-
(dose)                        Pourcentage moyen de variation     administration avec
                              de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec    l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)

Sofosbuvir/velpatasvir ↔sofosbuvir L’administration concomitante de sofosbuvir/velpatasvir avec de ↓velpatasvir l’éfavirenz a induit une

↔éfavirenz diminution (environ 50 %) de l’exposition systémique du velpatasvir. L’effet sur le velpatasvir est lié à l’induction du CYP3A et du CYP2B6 par l’éfavirenz. La co-administration du sofosbuvir/velpatasvir et de l’éfavirenz n’est pas recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de l’association sofosbuvir/velpatasvir pour plus d’information.

Velpatasvir/ sofosbuvir/ ↓velpatasvir L’administration concomitante de velpatasvir/sofosbuvir/

voxilaprévir ↓voxilaprévir voxilaprévir avec de l’éfavirenz n’est pas recommandée car elle peut diminuer les concentrations de velpatasvir et de voxilaprévir. Voir le résumé des caractéristiques de l’association velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprévir pour plus d’information.

Inhibiteur de la protéase : ↓elbasvir L’administration concomitante d’elbasvir/grazoprévir avec de

Elbasvir/grazoprévir ↓grazoprévir l’éfavirenz est contre-indiquée car

↔éfavirenz elle peut induire une perte de la réponse virologique à elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir causée par l’induction du CYP3A4. Voir le résumé des caractéristiques de l’association elbasvir/grazoprévir pour plus d’information.

Glécaprévir/pibrentasvir ↓glécaprévir L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec de ↓pibrentasvir l’éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques de glécaprévir et de pibrentasvir conduisant à une réduction de l’effet thérapeutique. La co- administration de glécaprévir/pibrentasvir et de l’éfavirenz n’est pas recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de l’association

Médicament par classes             Effets sur les concentrations de         Recommandations
thérapeutiques                     médicament                               concernant la co-
(dose)                             Pourcentage moyen de variation           administration avec
                                   de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec          l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) glécaprévir/pibrentasvir pour plus d’information.

Antibiotiques

Azithromycine/éfavirenz            Aucune interaction                       Aucun ajustement posologique
(600 mg en dose unique/ 400 mg     pharmacocinétique cliniquement           n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)                 significative                            médicaments.
Clarithromycine/éfavirenz          Clarithromycine :                        La signification clinique de ces
(500 mg toutes les 12 h/ 400 mg    ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46)               variations de concentrations
une fois par jour)                 Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35)              plasmatiques de clarithromycine

n’est pas connue. Un traitement

                                   Métabolite 14-hydroxy de la              alternatif à la clarithromycine (par
                                   clarithromycine :                        exemple l'azithromycine) peut
                                   ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53)               être envisagé. Aucun ajustement
                                   Cmax : ↑ 49 % (↑ 32 à ↑ 69)              posologique n’est nécessaire pour

l'éfavirenz. Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11 % (↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4) Un rash s’est développé chez 46 % des volontaires non infectés lors d’un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.

Autres antibiotiques macrolides    Interaction non étudiée                  Aucune donnée n’est disponible
(i.e. érythromycine)/éfavirenz                                              pour faire une recommandation

posologique. Antimycobactériens

Rifabutine/éfavirenz               Rifabutine :                             La dose journalière de rifabutine
(300 mg une fois par jour/600 mg   ASC : ↓ 38 % (↓ 28 à ↓ 47)               doit être augmentée de 50 % si
une fois par jour)                 Cmax : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)              elle est administrée en association
                                   Cmin : ↓ 45 % (↓ 31 à ↓ 56)              avec l'éfavirenz. Il faudra

envisager de doubler la dose de

                                   Efavirenz :                              rifabutine lorsqu’elle est
                                   ASC : ↔                                  administrée 2 ou 3 fois par
                                   Cmax : ↔                                 semaine en association avec
                                   Cmin : ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1)               l'éfavirenz. L'effet clinique de cet
                                   (induction du CYP3A4)                    ajustement posologique n'a pas

été suffisamment évalué. La tolérance individuelle et la réponse virologique doivent être prises en compte lors de l'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).

Rifampicine/éfavirenz              Efavirenz :                              En cas d’association avec la
(600 mg une fois par jour/600 mg   ASC : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 36)               rifampicine chez les patients
une fois par jour)                 Cmax : ↓ 20 % (↓ 11 à ↓ 28)              pesant 50 kg ou plus, une
                                   Cmin : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)              augmentation de la posologie
                                   (induction du CYP3A4 et du               journalière d’éfavirenz jusqu’à
                                   CYP2B6)                                  800 mg peut induire une

exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué de façon adéquate. Pour l'adaptation

Médicament par classes             Effets sur les concentrations de   Recommandations
thérapeutiques                     médicament                         concernant la co-
(dose)                             Pourcentage moyen de variation     administration avec
                                   de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec    l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour la rifampicine, y compris à 600 mg. Antifongiques

Itraconazole/éfavirenz             Itraconazole :                     Aucune recommandation
(200 mg toutes les 12 h/ 600 mg    ASC : ↓ 39 % (↓ 21 % à ↓ 53 %)     posologique d’itraconazole ne
une fois par jour)                 Cmax : ↓ 37 % (↓ 20 % à ↓ 51 %)    pouvant être faite, un autre
                                   Cmin : ↓ 44 % (↓ 27 % à ↓ 58 %)    traitement antifongique devra être
                                   (diminution des concentrations     envisagé.

d’itraconazole : induction du CYP3A4)

Hydroxy-itraconazole : ASC : ↓ 37 % (↓ 14 % à ↓ 55 %) Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 % à ↓ 52 %) Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 % à ↓ 60 %)

Efavirenz : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative.

Posaconazole/éfavirenz             Posaconazole :                     L’utilisation concomitante de
(--/400 mg une fois par jour)      ASC : ↓ 50 %                       posaconazole avec l'éfavirenz doit
                                   Cmax : ↓ 45 %                      être évitée, à moins que le
                                   (induction de l'UDP-G)             bénéfice soit supérieur au risque.
Voriconazole/éfavirenz             Voriconazole :                     Lorsque l'éfavirenz est co-
(200 mg deux fois par              ASC : ↓ 77 %                       administré avec le voriconazole,
jour/400 mg une fois par jour)     Cmax : ↓ 61 %                      la dose d’entretien du

voriconazole doit être augmentée

                                   Efavirenz :                        à 400 mg deux fois par jour et
                                   ASC : ↑ 44 %                       celle de l'éfavirenz doit être
                                   Cmax : ↑ 38 %                      réduite de 50 %, soit 300 mg une

fois par jour. En cas d’arrêt du

Voriconazole/éfavirenz             Voriconazole :                     traitement par le voriconazole, la
(400 mg deux fois par              ASC : ↓ 7 % (↓ 23 à ↑ 13) *        posologie initiale d’éfavirenz doit
jour/300 mg une fois par jour)     Cmax : ↑ 23 % (↓ 1 à ↑ 53) *       être réintroduite.

Efavirenz : ASC : ↑ 17 % (↑ 6 à ↑ 29) ** Cmax : ↔** * comparé à 200 mg deux fois par jour seul ** comparé à 600 mg une fois par jour seul (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)

Fluconazole/éfavirenz              Aucune interaction                 Aucun ajustement posologique
(200 mg une fois par jour/400 mg   pharmacocinétique cliniquement     n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)                 significative.                     médicaments.
Kétoconazole et autres             Interaction non étudiée            Aucune donnée n’est disponible
antifongiques imidazolés                                              pour faire une recommandation

posologique.

Médicament par classes             Effets sur les concentrations de        Recommandations
thérapeutiques                     médicament                              concernant la co-
(dose)                             Pourcentage moyen de variation          administration avec
                                   de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec         l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) Antipaludéens

Artémether/luméfantrine/           Artémether :                            Une diminution des
éfavirenz                          ASC : ↓ 51 %                            concentrations d’artémether, de
(4 comprimés d'antipaludéen        Cmax : ↓ 21 %                           dihydroartémisinine ou de
                                   Dihydroartémisinine :                   luméfantrine pouvant entraîner

20/120 mg deux fois par jour

                                   ASC : ↓ 46 %                            une diminution de l’efficacité
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg   Cmax : ↓ 38 %                           antipaludique, une attention est
une fois par jour)                 Luméfantrine :                          recommandée lorsque l’éfavirenz
                                   ASC : ↓ 21 %                            et les comprimés
                                   Cmax : ↔                                d'artémether/luméfantrine sont co-
                                   Efavirenz :                             administrés.

ASC : ↓ 17 % Cmax : ↔ (induction du CYP3A4)

Atovaquone et hydrochlorure de     Atovaquone :                            L'administration concomitante
proguanil /éfavirenz               ASC : ↓ 75 % (↓ 62 à ↓ 84)              d'atovaquone/proguanil avec
(250 mg/100 mg en dose             Cmax : ↓ 44 % (↓ 20 à ↓ 61)             l'éfavirenz doit être évitée.

unique/600 mg une fois par jour) Proguanil : ASC : ↓ 43 % (↓ 7 à ↓ 65) Cmax : ↔ Antiparasitaires

Praziquantel                       Diminution significative des            L’utilisation concomitante du
                                   concentrations plasmatiques du          praziquantel n’est pas
                                   praziquantel avec risque d’échec        recommandée. S’il est nécessaire
                                   thérapeutique par augmentation du       d’associer ces médicaments, une
                                   métabolisme hépatique par               augmentation de la dose de
                                   l’éfavirenz.                            praziquantel pourra être

envisagée. ANTI-ACIDES

Anti-acides à base d’hydroxyde     L'absorption de l'éfavirenz n’a été     La co-administration de
d’aluminium, d’hydroxyde de        affectée ni par les antiacides à base   l'éfavirenz avec les médicaments
magnésium ou de                    d’hydroxyde d’aluminium/de              modifiant le pH gastrique ne
siméthicone/éfavirenz              magnésium, ni par la famotidine.        devrait pas affecter l'absorption de
(30 ml en dose unique/400 mg en                                            l'éfavirenz.

dose unique)

Famotidine/éfavirenz (40 mg en dose unique/400 mg en dose unique) ANXIOLYTIQUES

Lorazépam/éfavirenz                Lorazépam :                             Aucun ajustement posologique
(2 mg en dose unique/600 mg une    ASC : ↑ 7 % (↑ 1 à ↑ 14)                n’est nécessaire pour ces
fois par jour)                     Cmax : ↑ 16 % (↑ 2 à ↑ 32)              médicaments.

Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. ANTICOAGULANTS

Warfarine/éfavirenz                Interaction non étudiée. Les            Un ajustement posologique de la
Acénocoumarol/éfavirenz            concentrations plasmatiques et les      warfarine ou de l’acénocoumarol
                                   effets de la warfarine ou de            peut être nécessaire.

l’acénocoumarol sont potentiellement augmentés ou diminués par l’éfavirenz.

Médicament par classes              Effets sur les concentrations de         Recommandations
thérapeutiques                      médicament                               concernant la co-
(dose)                              Pourcentage moyen de variation           administration avec
                                    de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec          l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine/éfavirenz             Carbamazépine :                          Aucune recommandation
(400 mg une fois par jour/600 mg    ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33)               posologique ne peut être faite. Un
une fois par jour)                  Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24)              autre traitement anticonvulsivant
                                    Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44)              devrait être envisagé. Les

concentrations plasmatiques de

                                    Efavirenz :                              carbamazépine devront être
                                    ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40)               surveillées régulièrement.

Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26) Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d’éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6).

A l'état d’équilibre, l'aire sous la courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. La co-administration de posologies plus élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine n’a pas été étudiée.

Phénytoïne, phénobarbital, et       Interaction non étudiée. Il peut y       Lorsque l'éfavirenz est co-
autres anticonvulsivants qui sont   avoir une réduction ou une               administré avec un
des substrats des isoenzymes du     augmentation des concentrations          anticonvulsivant qui est un
CYP450                              plasmatiques de phénytoïne, de           substrat des isoenzymes du
                                    phénobarbital ou d’autres                CYP450, des contrôles réguliers
                                    médicaments anticonvulsivants qui        des concentrations
                                    sont des substrats des isoenzymes du     d’anticonvulsivants devront être
                                    CYP450 lors de la co-administration      effectués.

avec l'éfavirenz.

Acide valproïque/éfavirenz          Aucun effet cliniquement significatif    Aucun ajustement posologique
(250 mg deux fois par               sur la pharmacocinétique d’éfavirenz.    n’est nécessaire pour l'éfavirenz.
jour/600 mg une fois par jour)      Des données limitées suggèrent qu’il     Les patients doivent être suivis
                                    n’y a pas d’effet cliniquement           pour le contrôle des crises
                                    significatif sur la pharmacocinétique    d’épilepsie.

de l'acide valproïque.

Vigabatrine/éfavirenz               Interaction non étudiée. Aucune          Aucun ajustement posologique
Gabapentine/éfavirenz               interaction cliniquement significative   n’est nécessaire pour ces
                                    n’est attendue puisque la vigabatrine    médicaments.

et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination que l'éfavirenz. ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)

Sertraline/éfavirenz                Sertraline :                             L’augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg     ASC : ↓ 39 % (↓ 27 à ↓ 50)               sertraline doit être guidée par la
une fois par jour)                  Cmax : ↓ 29 % (↓ 15 à ↓ 40)              réponse clinique. Aucun
                                    Cmin : ↓ 46 % (↓ 31 à ↓ 58)              ajustement posologique n’est

nécessaire pour l'éfavirenz. Efavirenz :

Médicament par classes             Effets sur les concentrations de        Recommandations
thérapeutiques                     médicament                              concernant la co-
(dose)                             Pourcentage moyen de variation          administration avec
                                   de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec         l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) ASC : ↔ Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4)

Paroxétine/éfavirenz              Aucune interaction                       Aucun ajustement posologique
(20 mg une fois par jour/600 mg   pharmacocinétique cliniquement           n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)                significative.                           médicaments.
Fluoxétine/éfavirenz              Interaction non étudiée. Puisque la      Aucun ajustement posologique
                                  fluoxétine présente un profil            n’est nécessaire pour ces
                                  métabolique similaire à la paroxétine,   médicaments.

c’est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d’interaction est également attendue pour la fluoxétine. Norépinéphrine et inhibiteur de recapture de la dopamine

Bupropion/éfavirenz               Bupropion :                              Les augmentations posologiques
[150 mg en dose unique            ASC : ↓ 55 % (↓ 48 à ↓ 62)               de bupropion doivent être guidées
(libération prolongée)/600 mg     Cmax : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 47)              par la réponse clinique, mais la
une fois par jour]                                                         posologie maximale

Hydroxybupropion : recommandée de bupropion ne

                                  ASC : ↔                                  doit pas être dépassée. Aucun
                                  Cmax : ↑ 50 % (↑ 20 à ↑ 80)              ajustement posologique n'est
                                  (induction du CYP2B6)                    nécessaire pour l'éfavirenz.

ANTIHISTAMINIQUES

Cétirizine/éfavirenz              Cétirizine :                             Aucun ajustement posologique
(10 mg en dose unique/600 mg      ASC : ↔                                  n’est nécessaire pour ces
une fois par jour)                Cmax : ↓ 24 % (↓ 18 à ↓ 30)              médicaments.

Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques

Diltiazem/éfavirenz              Diltiazem :                               Un ajustement posologique du
(240 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79)                diltiazem doit être guidé par la
une fois par jour)               Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68)               réponse clinique (se référer au
                                 Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75)               Résumé des Caractéristiques du

Produit du diltiazem). Aucun

                                   Désacetyl diltiazem :                   ajustement posologique n’est
                                   ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84)              nécessaire pour l'éfavirenz.

Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69) Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75)

N-monodesméthyl diltiazem : ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)

Efavirenz : ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13 % (↑ 1 à ↑ 26)

Médicament par classes              Effets sur les concentrations de           Recommandations
thérapeutiques                      médicament                                 concernant la co-
(dose)                              Pourcentage moyen de variation             administration avec
                                    de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec            l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) (induction du CYP3A4) L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Vérapamil, félodipine, nifédipine   Interaction non étudiée. Quand             Un ajustement posologique des
et nicardipine                      l'éfavirenz est co-administré avec un      inhibiteurs calciques doit être
                                    inhibiteur calcique qui est un substrat    guidé par la réponse clinique (se
                                    de l'enzyme CYP3A4, il existe un           référer au Résumé des
                                    risque potentiel de réduction de la        Caractéristiques du Produit de
                                    concentration plasmatique de               l'inhibiteur calcique).

l'inhibiteur calcique. HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Atorvastatine/éfavirenz         Atorvastatine :                                Les taux de cholestérol devront
(10 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50)                     être surveillés régulièrement. Un
une fois par jour)              Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26)                     ajustement posologique de

l'atorvastatine peut être nécessaire

                                    2-hydroxy atorvastatine :                  (voir le Résumé des
                                    ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40)                 Caractéristiques de
                                    Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23)                 l'atorvastatine). Aucun ajustement

posologique n’est nécessaire pour

4-hydroxy atorvastatine : l'éfavirenz. ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31) Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51)

Totalité des inhibiteurs de l'HMG– CoA réductase sous forme active : ASC : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26)

Pravastatine/éfavirenz              Pravastatine :                             Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg     ASC : ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57)                 être surveillés régulièrement. Un
une fois par jour)                  Cmax : ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12)                ajustement posologique de la

pravastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la pravastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz.

Simvastatine/éfavirenz              Simvastatine :                             Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg     ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73)                 être surveillés régulièrement. Un
une fois par jour)                  Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79)                ajustement posologique de la

simvastatine peut être nécessaire

                                    Simvastatine sous forme acide :            (voir le Résumé des
                                    ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68)                 Caractéristiques de la
                                    Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58)                simvastatine). Aucun ajustement

posologique n’est nécessaire pour

Totalité des inhibiteurs de l'HMG– l'éfavirenz. CoA réductase sous forme active : ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68) Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.

Médicament par classes             Effets sur les concentrations de           Recommandations
thérapeutiques                     médicament                                 concernant la co-
(dose)                             Pourcentage moyen de variation             administration avec
                                   de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec            l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)

Rosuvastatine/éfavirenz            Interaction non étudiée. La                Aucun ajustement posologique
                                   rosuvastatine est largement excrétée       n’est nécessaire pour ces
                                   par les fèces. Par conséquent, aucune      médicaments.

interaction avec l'éfavirenz n’est attendue. CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Oral :                             Ethinylestradiol :                         Une méthode de contraception
Ethinylestradiol + norgestimate/éf ASC : ↔                                    mécanique fiable doit être utilisée
avirenz                            Cmax : ↔                                   en plus des contraceptifs
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25)                   hormonaux (voir rubrique 4.6).

jour/600 mg une fois par jour) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67) Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85)

Lévonorgestrel (métabolite actif) : ASC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87) Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83) Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme)

Efavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n’est pas connue.

Injection :                        Lors d'une étude d'interaction             Etant donné que les données
Acétate de                         médicamenteuse sur 3 mois, aucune          disponibles sont limitées, une
médroxyprogestérone/éfavirenz      différence significative des               méthode de contraception
(Dose unique de 150 mg             paramètres pharmacocinétiques de           mécanique fiable doit être utilisée
d’ADMP par voie IM)                l'acétate de médroxyprogestérone n'a       en plus des contraceptifs
                                   été observée entre les sujets recevant     hormonaux (voir rubrique 4.6).

un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antirétroviral. Des résultats comparables ont été observés par d’autres investigateurs, bien que les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxième étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sont restés bas chez les sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de médroxyprogestérone, ce qui est compatible avec la suppression de l'ovulation.

Implant : Etonogestrel/éfavirenz   Une diminution de l'exposition à           Une méthode de contraception
                                   l'étonogestrel est attendue (induction     mécanique fiable doit être utilisée
                                   de CYP3A4). Il y a eu des                  en plus des contraceptifs
                                   notifications post-commercialisation       hormonaux (voir rubrique 4.6).

occasionnelles d’échecs à la contraception chez les patientes traitées par l'étonogestrel et exposées à l'éfavirenz.

     Médicament par classes              Effets sur les concentrations de        Recommandations
     thérapeutiques                      médicament                              concernant la co-
     (dose)                              Pourcentage moyen de variation          administration avec
                                         de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec         l'éfavirenz

intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) IMMUNOSUPPRESSEURS

     Immunosuppresseurs métabolisés      Interaction non étudiée. La             Un ajustement posologique de
     par le CYP3A4 (par exemple          diminution de l'exposition à            l'immunosuppresseur peut être
     ciclosporine, tacrolimus,           l'immunosuppresseur est possible        nécessaire. Il est recommandé de
     sirolimus)/éfavirenz                (induction du CYP34). On ne s’attend    surveiller étroitement les
                                         pas à ce que les immunosuppresseurs     concentrations de
                                         aient un impact sur l'exposition à      l'immunosuppresseur pendant au
                                         l'éfavirenz.                            moins deux semaines, (jusqu’à ce

que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz. ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS

     Métamizole/Éfavirenz              La co-administration de l’éfavirenz       Par conséquent, la prudence est
                                       avec le métamizole, qui est un            recommandée lorsque le
                                       inducteur des enzymes                     métamizole et l’éfavirenz sont
                                       métabolisantes, notamment le              administrés simultanément ; la
                                       CYP2B6 et le CYP3A4, peut                 réponse clinique et/ou les
                                       entraîner une diminution des              concentrations de médicament
                                       concentrations plasmatiques de            doivent être surveillées de façon
                                       l’éfavirenz avec une diminution           appropriée.

potentielle de l’efficacité clinique. OPIACES

     Méthadone/éfavirenz               Méthadone :                               L’administration concomitante
     (Dose d’entretien, 35-100 mg une ASC : ↓ 52 % (↓ 33 % à ↓ 66 %)             avec l’éfavirenz doit être évitée en
     fois par jour/600 mg une fois par Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 % à ↓ 59 %)           raison du risque d’allongement de
     jour)                             (induction du CYP3A4)                     l’intervalle QTc (voir

rubrique 4.3). Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co- administration d’éfavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22 % en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.

     Buprénorphine/naloxone/éfaviren     Buprénorphine :                         En dépit de la diminution des
     z                                   ASC : ↓ 50 %                            concentrations de buprénorphine,

aucun patient n’a présenté de

                                         Norbuprénorphine :                      syndrome de sevrage. Un
                                         ASC : ↓ 71 %                            ajustement posologique de la

buprénorphine ou de l'éfavirenz

                                         Efavirenz :                             peut ne pas être nécessaire quand
                                         Aucune interaction                      ils sont co-administrés.

pharmacocinétique cliniquement significative. a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire. b Intervalles de confiance à 95 %.

Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux- positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé

de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle que la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.

Femmes en âge de procréer

Voir ci-dessous et rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.

Contraception des hommes et des femmes

Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.

Grossesse

Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.

Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l’éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par éfavirenz. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fertilité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à

200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d'éfavirenz, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03

Mécanisme d’action

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (α, β, γ ou δ).

Electrophysiologie cardiaque

L’effet d’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le génotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration d’éfavirenz et l’allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et prolongement de l’intervalle QTc, la valeur moyenne de l’intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de l’intervalle de confidence à 90 % étaient de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets dont le génotype était CYP2B6 *6/*6 (voir rubrique 4.5).

Activité antivirale

La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre

0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.

Résistance

Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse.

Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.

Résistance croisée Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.

Efficacité clinique

L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,

une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006

   Traitementsd        n            Taux de réponse (NC = Fa)            Médiane des variations par
                                       ARN-VIH plasmatique             rapport à la valeur de base des
                               < 400 copies/ml     < 50 copies/ml (IC                CD4

b

                                 (IC à 95 % )                  b
                                                        à 95 % )          Cellules/mm3 (E.S.M.c)
                                 48 semaines           48 semaines              48 semaines
   EFV +               202           67 %                 62 %                       187
   ZDV + 3TC                    (60 %, 73 %)          (55 %, 69 %)                  (11,8)
   EFV + IDV           206           54 %                 48 %                       177
                                (47 %, 61 %)          (41 %, 55 %)                  (11,3)
   IDV +               206           45 %                 40 %                       153
   ZDV + 3TC                    (38 %, 52 %)          (34 %, 47 %)                  (12,3)

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b IC, intervalle de confiance. c E.S.M., erreur standard de la médiane. d EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir.

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020

                                         Taux de réponse (NC = Fa)                 Médiane des variations
                                          ARN-VIH plasmatique                     par rapport à la valeur de

base des CD4

   Numéro de              n        %          (IC à       %          (IC à        cellules/mm3 (E.S.M.d)
   l'étude/Traitement                        95 %c)                 95 %c)

sb

Etude ACTG 364 < 500 copies/ml < 50 copies/ml 48 semaines

EFV + NFV + IN 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) TIs

   EFV + INTIs            65       58       (46, 70)      ---          ---       114                (21,0)
   NFV + INTIs            66       30       (19, 42)      ---          ---        94                (13,6)
   Etude 020                      < 400 copies/ml         < 50 copies/ml

24 semaines

EFV + IDV + IN 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1) TIs

IDV + INTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9) a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV, nelfinavir. c IC, Intervalle de confiance. d E.S.M., Erreur standard de la médiane. ---, non effectué

Population pédiatrique

L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec l’éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.

L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec l’éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.

L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités avec l’éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral

antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 30 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (58/102) et de 43 % (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5 %.

Absorption

Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 microM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l' l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 microM (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l' l'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 microM (57 %). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 microM·h (40 %).

Effet de la nourriture

L'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (IC. 90 % : 22 à 33 %) et 79 % (IC 90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75 % environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.

Biotransformation

Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH- 1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues ; cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co- administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair.

Elimination

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Sexe, population et âge

Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.

Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

   Poids corporel           Dose              ASC(0-24)              Cmax                 Cmin
                                            µM h moyenne        µg/mL moyenne        µg/mL moyenne
      3,5-5 kg             100 mg              220,52                5,81                 2,43
      5-7,5 kg             150 mg              262,62                7,07                 2,71
     7,5-10 kg             200 mg              284,28                7,75                 2,87
     10-15 kg              200 mg              238,14                6,54                 2,32
     15-20 kg              250 mg              233,98                6,47                  2,3
     20-25 kg              300 mg              257,56                7,04                 2,55

      25-32,5 kg              350 mg              262,37                  7,12                  2,68
      32,5-40 kg              400 mg              259,79                  6,96                  2,69
       > 40 kg                600 mg              254,78                  6,57                  2,82

L’éfavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.

Sans objet.

2 ans

Pas de précautions particulières de conservation.

Boîte de 30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées blanc opaque en PVC/PVDC- Aluminium ou aluminium-aluminium.

Boîte de 30 x 1 comprimé pelliculé sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-aluminium.

Boîte multiple (fardelée) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium- aluminium.

Boîte multiple (boîte carton) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium- aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.

EU/1/11/742/001-010

L’AUTORISATION

Date de l’autorisation de mise sur le marché: 9 janvier 2012 Date du dernier renouvellement: 9 septembre 2016

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments .