1Dénomination du médicament
SUSTIVA 50 mg, gélules SUSTIVA 100 mg, gélules SUSTIVA 200 mg, gélules
2Composition qualitative et quantitative
SUSTIVA 50 mg, gélules Chaque gélule contient 50 mg d’éfavirenz. é Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 28,5 mg de lactose (sous forme monohydratée). ris SUSTIVA 100 mg, gélules Chaque gélule contient 100 mg d’éfavirenz. to Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 57,0 mg de lactose (sous forme monohydratée). au SUSTIVA 200 mg, gélules
Chaque gélule contient 200 mg d’éfavirenz. us Excipient à effet notoire pl
Chaque gélule contient 114,0 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. st
3FORME PHARMACEUTIQUE 'e
Gélule tn SUSTIVA 50 mg, gélules
m Jaune foncé et blanche : la partie supérieure de la gélule est jaune foncé et porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure est blanche et porte l'inscription "50 mg".
SUSTIVA 100 mg, gélules en Blanche : la partie supérieure de la gélule porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure porte l'inscription "100 mg".
SUSTIVA 200 mg, gélules ica Blanche : la partie supérieure de la gélule porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure porte l'inscription "200 mg". éd 4.
4.1 m DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Ce SUSTIVA est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5 kg.
SUSTIVA n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes é ris La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans un IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Ajustement posologique to au Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).
us Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (3 mois à 17 ans) pl st Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie d'éfavirenz recommandée pour les patients âgés de 3 mois à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les gélules intactes d'éfavirenz ne doivent être administrées qu'aux enfants capables de les avaler. 'e Tableau 1: Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique*
Poids corporel tn
Efavirenz Nombre de Gélules ou de Comprimés et Dose à
kg m Dose (mg) Administrer
3,5 à < 5 5 à < 7,5
en 100 150 une gélule de 100 mg une gélule de 100 mg + une gélule de 50 mg 7,5 à < 15
15 à < 20 ica 200 250 une gélule de 200 mg une gélule de 200 mg + une gélule de 50 mg
éd 20 à < 25 25 à < 32,5 300 350 trois gélule de 100 mg trois gélules de 100 mg + une gélule de 50 mg
m 32,5 à < 40 ≥ 40 400 600 deux gélules de 200 mg un comprimé de 600 mg OU trois gélules de 200 mg
Ce * Pour des informations sur la biodisponibilité du contenu des gélules mélangé avec de la nourriture, voir rubrique 5.2.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration é ris Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2). to Patients ne pouvant pas avaler au Mélange du contenu de la gélule : Chez les patients âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules, le contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture
us en utilisant la méthode de mélange du contenu de la gélule (voir la rubrique 6.6 pour les instructions d’utilisation). Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures après l'administration de l'éfavirenz.
4.3Contre-indications
pl st Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2). 'e Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le tn bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire
m mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
en Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des concentrations plasmiques d’elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).
ica Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).
Patients avec : éd
- des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
l’électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;
m
- des antécédents d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une
insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Ce Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine). é La co-administration de l’association sofosbuvir/velpatasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). ris L’administration conconmittante de l’association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). to La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l’effet
au thérapeutique. La co-administration de l’association glecaprevir/pibrentasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
us Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec de l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés. pl Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres st antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection
d’un virus résistant. 'e Eruptions cutanées tn
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées,
m cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions
en cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens- Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une
ica éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
éd L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un
m autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Ce Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Epilepsie
é Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante ris des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude d’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration to avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.
Evènements hépatiques au Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont
us survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l’intervalle QTc pl st Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque élevé de torsade de
pointes. 'e Effet de la nourriture tn
L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et
m peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
en Syndrome de Restauration Immunitaire
ica Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines éd ou mois suivant l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être
m évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
Ce l’instauration du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique é L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 ris et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique to limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets
au indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).
us Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements pl indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une st surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, 'e l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
tn Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Insuffisance rénale m en La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait
ica avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patients âgés éd Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de
m déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Ce L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
L’éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1.Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co- administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2). é La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à ris d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des to concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui allongent l’intervalle QT au Efavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un
us allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs pl (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique st Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Usage concomitant contre-indiqué 'e tn L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
m l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprévir en ica L’administration concomittante d’éfavirenz avec l’association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir causée par l’induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3). éd Millepertuis (Hypericum perforatum)
m La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant
Ce les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.
Tableau 2 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux VIH Inhibiteurs de protéase (IP) é Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz (400 mg une fois par jour/100 mg Atazanavir (pm) : ASC : ↔* (↓9 à ↑10) ris La co-administration de l'éfavirenz avec
une fois par jour/600 mg une fois Cmax : ↑17%* (↑8 à ↑27) l'atazanavir/ritonavir n’est pas par jour, tous administrés avec de la nourriture)
Cmin : ↓42%* (↓31 à ↓51) to recommandée. Si la co- administration de l'atazanavir
Atazanavir/ritonavir/ Efavirenz (400 mg une fois par jour/200 mg Atazanavir (pm) : ASC : ↔*/** (↓10 à ↑26)
au avec les INNTIs est nécessaire, une augmentation à la fois de la dose d’atazanavir et de ritonavir
une fois par jour/600 mg une fois Cmax : ↔*/** (↓5 à ↑26) respectivement à 400 mg et à par jour, tous administrés avec de la nourriture) Cmin : ↑ 12%*/** (↓16 à ↑49) (induction du CYP3A4). * comparé à l'atazanavir
us 200 mg, en association avec l'éfavirenz peut être envisagée sous surveillance médicale pl 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette étroite.
diminution de la Cmin d’atazanavir st pourrait impacter négativement l'efficacité de l'atazanavir. 'e ** sur la base de comparaisons historiques Darunavir/ritonavir/ Efavirenz (300 mg deux fois par jour*/100 mg deux fois par tn Darunavir : ASC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% L'éfavirenz en association avec le darunavir/ritonavir à 800 mg/100 mg une fois par jour
jour/600 mg une fois par jour) Cmax : ↓ 15% peut résulter en une Cmin du
m (induction du CYP3A4) darunavir sous optimale. Si * plus faibles que la dose recommandée ; des résultats en similaires sont attendus avec les posologies recommandées. Efavirenz : ASC : ↑ 21% Cmin : ↑ 17% Cmax : ↑ 15% l'éfavirenz doit être utilisé en association avec darunavir/ritonavir, la posologie de darunavir/ritonavir doit être
ica (inhibition du CYP3A4) de 600 mg / 100 mg deux fois par jour. Cette association doit être utilisée avec précaution. Se référer également à la rubrique éd
Fosamprenavir/ritonavir/ Aucune interaction pharmacocinétique ci-dessous relative au ritonavir. Aucun ajustement posologique
Efavirenz cliniquement significative. n’est nécessaire pour ces m (700 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par médicaments. Se référer également à la rubrique ci-
jour/600 mg une fois par jour) dessous relative au ritonavir. Ce Fosamprenavir/Nelfinavir/ Efavirenz
Interaction non étudiée. Aucun ajustment posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Fosamprenavir/Saquinavir/ Interaction non étudiée. Non recommandé car on Efavirenz s’attend à ce que l'exposition
aux deux IPs soit diminuée significativement.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Indinavir/ Efavirenz Indinavir : Bien que les conséquences
(800 mg toutes les 8 h/200 mg ASC : ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47) cliniques d’une diminution des
une fois par jour) Cmin : ↓ 40% concentrations en indinavir
Une baisse similaire de l'exposition à n'aient pas été établies,
l'indinavir a été observée lorsque 1000 mg d’indinavir ont été administrés é l'importance de l'interaction pharmacocinétique observée toutes les 8 heures avec 600 mg d’éfavirenz par jour. ris doit être prise en considération lorsque le traitement associe
(induction du CYP3A4 l'éfavirenz et l'indinavir. Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique to Indinavir/Ritonavir/ Efavirenz (800 mg deux fois par cliniquement significative. Indinavir : ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)b
au Aucun ajustement posologique de l'éfavirenz n’est nécessaire
jour/100 mg deux fois par Cmax : ↓ 17% (↓ 6 à ↓ 26)b quand il est administré en
jour/600 mg une fois par jour) Cmin : ↓ 50% (↓ 40 à ↓ 59)b
Efavirenz : us
Aucune interaction pharmacocinétique association avec l'indinavir ou avec l'indinavir/ritonavir.
pl cliniquement significative. La moyenne géométrique de la Cmin de l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une st administration concomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée
'e que la moyenne historique de la Cmin (0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul à la dose de 800 mg toutes les 8 heures. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au tn Chez les patients infectés par le VIH-1 (n= 6), les paramètres ritonavir.
pharmacocinétiques de l'indinavir et de
m l'éfavirenz ont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez les
Capsules molles ou solution en buvable de lopinavir/ritonavir/ volontaires sains. Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir. Lors d'une association avec éfavirenz, une augmentation de Efavirenz
Comprimés de
ica la posologie de lopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable
Lopinavir/ritonavir/ Efavirenz Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40% de 33% devra être envisagée éd (400/100 mg deux fois par
jour/600 mg une fois par jour) Concentrations du lopinavir : similaires à (4 gélules ou ~6,5 mL de solution buvable deux fois par
(500/125 mg deux fois par lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois jour au lieu de 3 gélules ou m
jour/600 mg une fois par jour) par jour sans éfavirenz. 5 mL de solution buvable deux fois par jour). Une attention est recommandée car cet
Ce ajustement posologique pourrait s’avérer insuffisant chez certains patients. La posologie des comprimés lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Nelfinavir/ Efavirenz Nelfinavir : Aucun ajustement posologique (750 mg toutes les 8 h/600 mg ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34) n’est nécessaire pour ces une fois par jour) Cmax : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 33) médicaments.
L’association a été généralement bien
Ritonavir/ Efavirenz tolérée. Ritonavir : é Lors de l'utilisation de (500 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33) Soir ASC : ↔ ris l'éfavirenz avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité d’une
Matin Cmax : ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38) augmentation de l'incidence des Soir Cmax : ↔ Matin Cmin : ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86) b to effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en Soir Cmin : ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50) b Efavirenz : ASC : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)
au compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques. Cmax : ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26) Cmin : ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46) b us (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP) pl L’administration d’éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n’était pas bien tolérée st (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et
'e élévation des enzymes hépatiques). Il n’y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz tn administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).
m
Saquinavir/ritonavir/ Efavirenz Interaction non étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation
en posologique. Se référer également à la rubrique ci- dessus relative au ritonavir.
ica L'utilisation de l'éfavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n’est pas recommandée. éd Antagoniste du CCR5
Maraviroc/ Efavirenz Maraviroc : Se référer au Résumé des (100 mg deux fois par ASC12 : ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51) Caractéristiques des Produits
m
jour/600 mg une fois par jour) Cmax : ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62) Les concentrations d’éfavirenz n’ont pa été mesurée, aucun effet n’est attendu. contenant du maraviroc.
Ce Inhibiteur d’intégrase Raltegravir/ Efavirenz (400 mg dose unique/ -) Raltegravir : ASC : ↓ 36% Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le
C12 : ↓ 21% raltegravir. Cmax : ↓ 36% (induction de l'UGT1A1) INTIs et INNTIs
INTIs/ Efavirenz Aucune étude d’interaction spécifique Aucun ajustement posologique
n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des n’est nécessaire pour ces
INTIs autres que la lamivudine, la médicaments.
zidovudine et le ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) significative n’est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination. é
INNTIs/ Efavirenz Interaction non étudiée. ris Etant donné que l'utilisation de deux INNTIs n’a pas montré de bénéfice en termes d’efficacité to et de sécurité d’emploi, la co- administration de l'éfavirenz et
Antiviraux Hépatite C
au d’un autre INNTI n’est pas recommandée.
Bocéprévir/Efavirenz Bocéprévir: Les concentrations plasmatiques (800 mg 3 fois par jour/600 mg une fois par jour) ASC : ↔ 19%* Cmax : ↔ 8% Cmin : ↓ 44%
us minimales du bocéprévir sont diminuées lors de l'administration concomitante Efavirenz: ASC : ↔ 20%
pl d'éfavirenz. Le résultat clinique de cette diminution n'a pas été
Cmax : ↔ 11% évalué directement. st (induction du CYP3A - effet sur bocéprévir) *0-8 heures 'e L'absence d'effet (↔) équivaut à une
tn diminution de l'estimation du rapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25%
Télaprévir/Efavirenz Télaprévir (par rapport à une posologie En cas de coadministration
m
(1.125 mg toutes les 8h/600 mg de 750 mg toutes les 8h): ASC : ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27) d'éfavirenz et de télaprévir, on une fois par jour) en Cmax : ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24) Cmin : ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34) doit utiliser 1.125 mg de télaprévir toutes les 8 heures.
Efavirenz:
ica ASC : ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26) Cmax : ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32) Cmin : ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19)
éd Siméprévir/Efavirenz (150 mg une fois par jour /600 (induction du CYP3A par l'éfavirenz) Siméprévir: ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74) L'administration concomitante de siméprévir avec de Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56) m mg une fois par jour) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) Efavirenz: l'éfavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du
ASC: ↔ siméprévir du fait d'une Ce Cmax: ↔
Cmin: ↔ induction du CYP3A par l'éfavirenz, qui peut conduire à
L'absence d'effet (↔) équivaut à une une perte de l'efficacité
diminution de l'estimation du rapport thérapeutique du siméprévir. La
moyen ≤20 % ou une augmentation de co-administration du siméprévir
l'estimation du rapport moyen ≤25% et de l'éfavirenz n'est pas
(induction enzymatique du CYP3A4) recommandée.
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Sofosbuvir/velpatasvir ↔sofosbuvir L'administration concomitante
↓velpatasvir de sofosbuvir/velpatasvir avec
de l'éfavirenz a induit une ↔éfavirenz diminution (environ 50%) de é l’exposition systémique du velpatasvir. L’effet sur le ris velpatasvir est lié à l’induction du CYP3A et du CYP2B6 par l’éfavirenz. La co- to administration du sofosbuvir/velpatasvir et de
au l'éfavirenz n'est pas recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de l’association
Velpatasvir/ sofosbuvir/ ↓velpatasvir
us sofosbuvir/velpatasvir pour plus
d’information. L'administration concomitante
voxilaprevir ↓voxilaprevir pl de velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir avec de l'éfavirenz n’est pas recommandée car elle
st peut diminuer les concentrations de velpatasvir et
'e de voxilaprevir. Voir le résumé des caractéristiques de l’association
tn velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprevir pour plus d’information. Inhibiteur de la protéase :
m↓elbasvir L'administration concomitante de elbasvir/grazoprévir avec de Elbasvir/ grazoprévir en ↓grazoprévir ↔éfavirenz l'éfavirenz est contre-indiquée car elle peut induire une perte de la réponse virologique à
ica elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques de elbasvir et de
éd grazoprévir causée par l’induction du CYP3A4. Voir le résumé des caractéristiques de
m l’association elbasvir/grazoprévir pour plus d’information. Ce
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Glecaprevir/pibrentasvir ↓glecaprevir L'administration concomitante
↓ pibrentasvir de glecaprevir/pibrentasvir avec
de l'éfavirenz peut diminuer significativement les é concentrations plasmatiques de glecaprevir et de pibrentasvir ris conduisant à une réduction de l’effet thérapeutique. La co- administration de to glecaprevir/pibrentasvir et de l'éfavirenz n'est pas
au recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de l’association glecaprevir/pibrentasvir pour
Antibiotiques Azithromycine/ Efavirenz us Aucune interaction pharmacocinétique plus d’information.
Aucun ajustement posologique (600 mg en dose unique/400 mg une fois par jour) pl
cliniquement significative. n’est nécessaire pour ces médicaments.
Clarithromycine/ Efavirenz Clarithromycine : La signification clinique de ces (500 mg toutes les 12 h/400 mg une fois par jour) st ASC : ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46) Cmax : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35) variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine 'e métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine : ASC : ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53) n’est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine
tn Cmax : ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69) Efavirenz : (par exemple l'azithromycine) peut être envisagé. Aucun ajustement posologique n’est
ASC : ↔ nécessaire pour l'éfavirenz.
m Cmax : ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4)
en Un rash s’est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d’un traitement associant l'éfavirenz à la
ica Autres antibiotiques macrolides (i.e. érythromycine)/ Efavirenz clarithromycine.
Interaction non étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation posologique. éd Antimycobactériens
Rifabutine/ Efavirenz Rifabutine : La dose journalière de (300 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47) rifabutine doit être augmentée
m
une fois par jour) Cmax : ↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46) Cmin : ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56) de 50% si elle est administrée en association avec l'éfavirenz.
Efavirenz : Il faudra envisager de doubler la Ce ASC : ↔
Cmax : ↔ Cmin : ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1) dose de rifabutine lorsqu’elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec
(induction du CYP3A4) l'éfavirenz. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été suffisamment évalué. La tolérance individuelle et la réponse virologique doivent être prises en compte lors de l'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Rifampicine/ Efavirenz Efavirenz : En cas d’association avec la
(600 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36) rifampicine chez les patients
une fois par jour) Cmax : ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28) pesant 50 kg ou plus, une
Cmin : ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) augmentation de la posologie
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6) é journalière d’éfavirenz jusqu’à 800 mg peut induire une ris exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg prise sans rifampicine. L'effet to clinique de cet ajustement posologique n’a pas été évalué
au de façon adéquate. Pour l'adaptation posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique
us individuelles. (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
pl pour la rifampicine, y compris à 600 mg. Antifongiques Itraconazole/ Efavirenz (200 mg toutes les 12 h/600 mg
Itraconazole : st ASC : ↓ 39% (↓ 21% à ↓ 53%) Aucune recommandation posologique d’itraconazole ne Cmax : ↓ 37% (↓ 20% à ↓ 51%) une fois par jour) 'e Cmin : ↓ 44% (↓ 27% à ↓ 58%) pouvant être faite, un autre traitement antifongique devra
tn (diminution des concentrations d’itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole : être envisagé.
ASC : ↓ 37% (↓ 14% à ↓ 55%)
m Cmax : ↓ 35% (↓ 12% à ↓ 52%) Cmin : ↓ 43% (↓ 18% à ↓ 60%) en Efavirenz : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative.
ica Posaconazole/ Efavirenz --/400 mg une fois par jour Posaconazole : ASC : ↓ 50% Cmax : ↓ 45% L’utilisation concomitante de posaconazole avec l'éfavirenz doit être évitée, à moins que le
(induction de l'UDP-G) bénéfice soit supérieur au
éd risque.
m Ce
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Voriconazole/ Efavirenz Voriconazole : Lorsque l'éfavirenz est co-
(200 mg deux fois par ASC : ↓ 77% administré avec le voriconazole,
jour/400 mg une fois par jour) Cmax : ↓ 61% la dose d’entretien du
Efavirenz : voriconazole doit être
ASC : ↑ 44% Cmax : ↑ 38% é augmentée à 400 mg deux fois par jour et celle de l'éfavirenz
Voriconazole/ Efavirenz Voriconazole : ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13) * ris doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas
(400 mg deux fois par Cmax : ↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53) * d’arrêt du traitement par le jour/300 mg une fois par jour) Efavirenz :
ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) ** to voriconazole, la posologie initiale d’éfavirenz doit être Cmax : ↔** *comparé à 200 mg deux fois par jour seul
au réintroduite.
** comparé à 600 mg une fois par jour seul us (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif) Fluconazole/ Efavirenz (200 mg une fois par jour/400 mg pl Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces
une fois par jour) médicaments. Kétoconazole et autres antifongiques imidazolés st
Interaction non étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation
Antipaludéens 'e posologique.
Artémether/luméfantrine/ Efavirenz (4 comprimés d'antipaludéen tn Artémether : ASC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Une diminution des concentrations d’artémether, de dihydroartémisinine ou de
20/120 mg deux fois par jour Dihydroartémisinine : luméfantrine pouvant entraîner
m
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg ASC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% une diminution de l’efficacité une fois par jour)
en Luméfantrine : ASC: ↓ 21% Cmax: ↔ antipaludique, une attention est recommandée quand l’éfavirenz et les comprimés d'artémether/luméfantrine sont
ica Efavirenz : ASC: ↓ 17% Cmax: ↔ coadministrés.
(induction du CYP3A4) éd Atovaquone et hydrochlorure de proguanil /Efavirenz Atovaquone: ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓ 84) L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil
(250 mg /100 mg en dose Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61) avecl'éfavirenz doit être évitée. m unique/600 mg une fois par jour) Proguanil: ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓ 65)
Ce Cmax: ↔
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) Antihelminthiques
Praziquantel/éfavirenz (dose Praziquantel: L’utilisation concomitante unique) ASC: ↓ 77% d’éfavirenz est déconseillée en
raison de la diminution é significative des concentrations plasmatiques du praziquantel, ris avec risque d’échec thérapeutique par augmentation du métabolisme hépatique par to l’éfavirenz. S’il est nécessaire d’associer ces médicaments, une
au augmentation de la dose de praziquantel pourra être envisagée. ANTI-ACIDES Anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium, d’hydroxyde de magnésium ou de siméthicone/ us L'absorption de l'éfavirenz n’a été affectée ni par les antiacides à base d’hydroxyde d’aluminium/de La co-administration de l'éfavirenz avec les médicaments modifiant le pH Efavirenz (30 mL en dose unique/400 mg pl
magnésium, ni par la famotidine. gastrique ne devrait pas affecter l'absorption de l'éfavirenz. en dose unique) Famotidine/ Efavirenz (40 mg en dose unique/400 mg en st dose unique)
ANXIOLYTIQUES 'e Lorazepam/ Efavirenz (2 mg en dose unique/600 mg une fois par jour) tn Lorazepam : ASC : ↑ 7% (↑ 1 à ↑ 14) Cmax : ↑ 16% (↑ 2 à ↑ 32) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces médicaments. Ces modifications n’ont pas été
m considérées comme cliniquement
ANTICOAGULANTS Warfarine/ Efavirenz ensignificatives.
Interaction non étudiée. Les Un ajustement posologique de Acénocoumarol/Efavirenz concentrations plasmatiques et les effets la warfarine ou de
ica de la warfarine ou de l'acénocoumarol sont potentiellement augmentés ou diminués par l’éfavirenz. l'acénocoumarol peut être nécessaire.
éd m Ce
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/ Efavirenz Carbamazépine : Aucune recommandation
(400 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33) posologique ne peut être faite.
une fois par jour) Cmax : ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24) Un autre traitement
Cmin : ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44) é
anticonvulsivant devrait être
Efavirenz : envisagé. Les concentrations ASC : ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40) Cmax : ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26) ris plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées
Cmin : ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53) régulièrement. (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; to diminution des concentrations au d’éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6). A l'état d’équilibre, l'aire sous la courbe us (ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. La co- pl administration de posologies plus élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine n’a pas été étudiée. Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont st Interaction non étudiée. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des Lorsque l'éfavirenz est co- administré avec un des substrats des isoenzymes du
CYP450 'e concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d’autres anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du
tn médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d’anticonvulsivants devront être
l'éfavirenz. effectués. Acide valproïque/ Efavirenz
(250 mg deux fois par m Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’éfavirenz. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour jour/600 mg une fois par jour)
en Des données limitées suggèrent qu’il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide l'éfavirenz. Les patients doivent être suivis pour le contrôle des crises d’épilepsie.
ica Vigabatrine/ Efavirenz Gabapentine/ Efavirenz valproïque. Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces
n’est attendue puisque la vigabatrine et médicaments.
éd la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer
m en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d’élimination que l'éfavirenz. Ce ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/ Efavirenz Sertraline : L’augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50) sertraline doit être guidée par la
une fois par jour) Cmax : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40) réponse clinique. Aucun
Cmin : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58) ajustement posologique n’est
Efavirenz : nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC : ↔ Cmax : ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4)
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Paroxétine/ Efavirenz Aucune interaction pharmacocinétique Aucun ajustement posologique (20 mg une fois par jour/600 mg cliniquement significative. n’est nécessaire pour ces une fois par jour) médicaments. Fluoxétine/ Efavirenz Interaction non étudiée. Puisque la Aucun ajustement posologique
fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, é n’est nécessaire pour ces médicaments. c’est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence ris d’interaction est également attendue pour la fluoxétine. NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE to Bupropion/Efavirenz [150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg Bupropion: ASC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47)
au Les augmentations posologiques de bupropion doivent être guidées par la
une fois par jour ] Hydroxybupropion: réponse clinique, mais la ASC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)
us posologie maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun (induction du CYP2B6)
pl ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. ANTI-HISTAMINIQUES Cétirizine/ Efavirenz (10 mg en dose unique/600 mg Cétirizine : ASC : ↔
st Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces une fois par jour) 'e Cmax : ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30) Ces modifications ne sont pas médicaments.
tn considérées comme cliniquement significatives. Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique
m cliniquement significative. AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem/ Efavirenz
en Diltiazem : Un ajustement posologique du (240 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79) diltiazem doit être guidé par la
une fois par jour)
ica Cmax : ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68) Cmin : ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75) Désacetyl diltiazem : réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du diltiazem). Aucun
ASC : ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84) ajustement posologique n’est
éd Cmax : ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)
Cmin : ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75) nécessaire pour l'éfavirenz.
N-monodesméthyl diltiazem :
m ASC : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)
Ce Efavirenz : ASC : ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.
Vérapamil, Félodipine, Interaction non étudiée. Quand Un ajustement posologique des Nifédipine et Nicardipine l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteurs calciques doit être
inhibiteur calcique qui est un substrat de guidé par la réponse clinique (se
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
l'enzyme CYP3A4, il existe un risque référer au Résumé des
potentiel de réduction de la Caractéristiques du Produit de
concentration plasmatique de l'inhibiteur l'inhibiteur calcique).
calcique.
HYPOLIPEMIANTS é Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase Atorvastatine/ Efavirenz (10 mg une fois par jour/600 mg Atorvastatine : ASC : ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50) ris Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Cmax : ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26) une fois par jour) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40) to Un ajustement posologique de l'atorvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Cmax : ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)
au Caractéristiques de l'atorvastatine). Aucun ajustement posologique n’est
Cmax : ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51) nécessaire pour l'éfavirenz. us Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active : ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)
Pravastatine/ Efavirenz Cmax : ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26) Pravastatine :
pl Les taux de cholestérol devront
(40 mg une fois par jour/600 mg ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57) être surveillés régulièrement.
une fois par jour) st
Cmax : ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12) Un ajustement posologique de
la pravastatine peut être
'e nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la
tn pravastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz. Simvastatine/ Efavirenz m Simvastatine : ASC : ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73) (40 mg une fois par jour/600 mg Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. une fois par jour) en Cmax : ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68) Un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des
Cmax : ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58) Caractéristiques de la
ica Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA-
réductase sous forme active : ASC : ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68) simvastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l'éfavirenz. Cmax : ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78)
éd (induction du CYP3A4) La co-administration de l'éfavirenz avec
m l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/ Efavirenz Interaction non étudiée. La rosuvastatine Aucun ajustement posologique Ce est largement excrétée par les féces; par
conséquent, aucune interaction avec n’est nécessaire pour ces médicaments. l'éfavirenz n’est attendue. CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme)
Oral : Ethinyloestradiol : Une méthode de contraception Ethinyloestradiol + Norgestimate/ ASC : ↔ mécanique fiable doit être Efavirenz Cmax : ↔ utilisée en plus des contraceptifs (0,035 mg + 0,25 mg une fois par Cmin : ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) hormonaux (voir rubrique 4.6). jour/600 mg une fois par jour) Norelgestromine (métabolite actif) :
ASC : ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67) é Cmax : ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52) Cmin : ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85) ris Lévonorgestrel (métabolite actif) : ASC : ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87) Cmax : ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83) to Cmin : ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) (induction du métabolisme) Efavirenz : aucune interaction au cliniquement significative.
Injection : Acétate de us La signification clinique de ces effets n’est pas connue.
Lors d'une étude d'interaction Etant donné que les données médroxyprogestérone / Efavirenz (Dose unique de 150 mg pl médicamenteuse sur 3 mois, aucune différence significative des paramètres disponibles sont limitées, une méthode de contraception
d’ADMP par voie IM) pharmacocinétiques de l'acétate de mécanique fiable doit être st médroxyprogestérone n'a été observée entre les sujets recevant un traitement utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).
'e antirétroviral contenant de l'éfavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antirétroviral. Des résultats comparables tn ont été observés par d’autres investigateurs, bien que les taux plasmatiques d'acétate de
m médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxième étude. Dans
en les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sont restés bas chez les sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de
ica médroxyprogestérone ce qui est compatible avec la suppression de l'ovulation.
Implant : Etonogestrel/ Efavirenz Une diminution de l'exposition à Une méthode de contraception
éd l'étonogestrel est attendue (induction de
CYP3A4). Il y a eu des notifications mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs
post-commercialisation occasionnelles hormonaux (voir rubrique 4.6). m d’échecs à la contraception chez les
patientes traitées par l'etonogestrel et exposées à l'éfavirenz. Ce
Médicament par classes Effets sur les concentrations de Recommandations concernant
thérapeutiques médicament la co-administration avec
(dose) Pourcentage moyen de variation de l'éfavirenz
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés Interaction non étudiée. La diminution Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple de l'exposition à l'immunosuppresseur l'immunosuppresseur peut être
ciclosporine, tacrolimus, est possible (induction du CYP34). On nécessaire. Il est recommandé
sirolimus)/ Efavirenz ne s’attend pas à ce que les
immunosuppresseurs aient un impact sur é de surveiller étroitement les concentrations de
l'exposition à l'éfavirenz. ris l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines, (jusqu’à ce que des to concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration
ANALGÉSIQUES NON OPIACÉS
au ou de l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz.
Métamizole/Éfavirenz La co-administration de l’éfavirenz avec Par conséquent, la prudence est us le métamizole, qui est un inducteur des enzymes métabolisantes, notamment le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner recommandée lorsque le métamizole et l’éfavirenz sont administrés simultanément ; la pl une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz avec une réponse clinique et/ou les concentrations de médicament
diminution potentielle de l’efficacité doivent être surveillées de façon
OPIACES
clinique. st appropriée.
Méthadone/ Efavirenz Méthadone : 'e (Dose d’entretien, 35-100 mg une ASC : ↓ 52% (↓ 33% à ↓ 66%) Cmax : ↓ 45% (↓ 25% à ↓ 59%) L’administration concomitante avec l’éfavirenz doit être évitée fois par jour/600 mg une fois par
jour) tn (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes en raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3). infectés par le VIH, la co-administration
m d’éfavirenz et de méthadone a montré
en une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été
ica Buprénorphine/naloxone/ augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.
Buprénorphine : En dépit de la diminution des
Efavirenz ASC : ↓ 50% concentrations de
éd Norbuprénorphine :
ASC : ↓ 71% buprénorhpine, aucun patient n’a présenté de syndrome de sevrage. Un ajustement
m Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement siginificative posologique de la buprénorphine ou de l'éfavirenz peut ne pas être nécessaire
a Ce Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire. quand ils sont co-administrés
b Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.
Contraception des hommes et des femmes
é Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la ris longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse to au Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe
us contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de pl fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
st En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type 'e des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence tn des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Allaitement m en L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être
ica exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.
Fertilité éd L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de
m l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la
Ce capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par é éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4). ris Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée to médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant
au sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
us Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec pl un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); ou très rare (< 1/10 000).
Affections du système immunitaire st peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition 'e hypersensibilité
fréquent tn hypertriglyceridémie*
peu fréquent hypercholesterolémie*
m Affections psychiatriques fréquent
en rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
peu fréquent
ica labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination, réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose†, tentative de suicide, idée suicidaire, catatonie*
rare
éd délire‡, névrose‡, suicide‡,* Affections du système nerveux
fréquent m troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse†, troubles de la concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5
Ce %), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)*
peu fréquent agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la pensée*, tremblement†
Affections oculaires
peu fréquent vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent acouphènes†, vertige
Affections vasculaires
fréquent bouffées congestives† Affections gastro-intestinales
fréquent douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements
peu fréquent pancréatite
Affections hépatobiliaires
fréquent Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*, augmentation de l'alanine é aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT)*
peu fréquent hépatite aiguë ris rare Affections de la peau et du tissu sous-cutané
insuffisance hépatique†,* to très fréquent
fréquent au éruptions cutanées (11,6 %)*
prurit
peu fréquent us érythème multiforme, syndrome de Stevens- Johnson*
rare Affections des organes de reproduction et du sein pl dermatites photo allergiques†
peu fréquent gynécomastie st Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent 'e fatigue
tn *, †, ‡ voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
m en Informations relatives à la surveillance après commercialisation † Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16
ica essais cliniques (n=3 969). ‡ Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus éd dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caracteristiques du Produit “Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009)" sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à m 95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969).
Ce Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. é Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
- dépression sévère Traitement par éfavirenz (n=1 008) 1,6% Traitement contrôle (n=635) 0,6% ris
- idée suicidaire
- tentative de suicide non fatale 0,6% 0,4% 0,3% 0% to
- comportement agressif
- réactions paranoïdes
- réactions maniaques 0,4% 0,4% 0,1% au 0,3% 0,3% 0%
us Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté pl lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de: catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux st Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : 'e vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients tn recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
m Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue
en d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2).
ica La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
éd L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
m Insuffisance hépatique
Ce Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans é le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg ris d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. to Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
au Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification
us clinique des augmentations asymptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques pl Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique st 'e Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 % des 182 (32 %) traités par l'éfavirenz) et tn étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par l'éfavirenz.
m Autres populations particulières
en Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et
ica 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co- infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients éd dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20% et 7% des patients. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies
m hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
Ce La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de SUSTIVA, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote
spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d’action é ris L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (α, β, γ ou δ).
Electrophysiologie cardiaque to au L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur
us moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration de l’éfavirenz et l’allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre pl concentration et allongement de l’intervalle QTc, la valeur moyenne de l’allongement de l’intervalle QTc et la valeur de la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était CYP2B6*6/*6 après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours ( voir rubrique 4.5).
Activité antivirale st 'e La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage tn ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance m en Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des
ica substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, éd résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse.
m Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de
Ce leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et
contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine. é La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles ris enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.
Efficacité clinique to au L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.
us Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la pl charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par st des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. 'e Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
tn L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A
m la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/mL. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été
en inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour
ica une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/mL pour ce qui concerne les données manquantes.
éd Tableau 3 : Résultats d’efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = Fa) Médiane des variations par
m ARN-VIH plasmatique
< 400 copies/mL < 50 copies/mL rapport à la valeur de base des CD4 cellules/mm3
Ce
Traitementsd n (95% I.C.b) 48 semaines (95% I.C.b) 48 semaines (E.S.M.c) 48 semaines
EFV + ZDV + 3TC 202 67% 62% 187
(60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)
EFV + IDV 206 54% 48% 177
(47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)
IDV + ZDV + 3TC 206 45% 40% 153
(38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b I.C., intervalle de confiance. c E.S.M., erreur standard de la médiane. d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/mL, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/mL et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients é qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les ris inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020 to Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique
au Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4 Numéro de l'étude/ Traitementsb Etude ACTG 364
n % (95% I.C.c)
< 500 copies/mL % us(95% I.C.c)
< 50 copies/mL cellules/m m 3 (E.S.M.d)
48 semaines
EFV + NFV + INTIs 65 70 (59, 82) pl
--- --- 107 (17,9) EFV + INTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV + INTIs 66 30 (19, 42) st --- --- 94 (13,6)
Etude 020 24 semaines 'e
< 400 copies/mL < 50 copies/mL
EFV + IDV + INTIs IDV + INTIs 157 170 60
51 tn (52, 68) (43, 59) 49 38 (41, 58) (30, 45) 104 77 (9,1) (9,9) a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
m b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir. c I.C., Intervalle de Confiance.
en d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique ica L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la éd tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. A l'initiation du m traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement Ce avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.
L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont
arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) on été traités avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux é médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l’étude était ris de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57% (58/102) et de 43% (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre to l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5%.
5.2Propriétés pharmacocinétiques au
Absorption
us Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. pl L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations st plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.
'e Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire
tn sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 μM·h (40%).
m Effet de la nourriture en La biodisponibilité d’une dose unique de 600 mg d’éfavirenz en gélules chez les volontaires non infectés a augmenté de 22% et 17%, respectivement, après un repas riche en graisses ou un repas normal, par rapport à la
ica biodisponibilité d’une dose de 600 mg administrée à jeun (voir rubrique 4.4).
Biodisponibilité du contenu des gélules mélangé aux aliments
éd Chez l'adulte sain, l'ASC de l'éfavirenz lorsqu’il est administré sous la forme du contenu de 3 gélules dosées à 200 mg mélangé avec 2 cuillères à café de certains aliments (compote de pomme, gelée de raisin, yaourt ou lait maternisé) a rempli le critère de bioéquivalence pour l'ASC de la forme gélule intacte administrée à jeun. m Distribution
Ce L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in
vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues ; cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, é l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à ris l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, table 2). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il to existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair.
Elimination au us Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose
d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines. pl Insuffisance hépatique st Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien 'e supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux tn contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge m en Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique ica Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été éd estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.
m Tableau 5 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Ce Poids corporel
3,5-5 kg Dose
100 mg ASC(0-24) µM·h moyenne 220,52 Cmax µg/mL moyenne 5,81 Cmin µg/mL moyenne 2,43
5-7,5 kg 150 mg 262,62 7,07 2,71
7,5-10 kg 200 mg 284,28 7,75 2,87
10-15 kg 200 mg 238,14 6,54 2,32
15-20 kg 250 mg 233,98 6,47 2,3
20-25 kg 300 mg 257,56 7,04 2,55
25-32,5 kg 350 mg 262,37 7,12 2,68
32,5-40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69
>40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,825.3Données de sécurité précliniques
L’éfavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz. é Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou ris égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été to observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8). au Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. us Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien pl que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.1Liste des excipients
'e SUSTIVA 50 mg, gélules Corps de la gélule tn Laurylsulfate de sodium Lactose monohydraté m Stéarate de magnésium
Carboxyméthylamidon sodique. en Enveloppe de la gélule Gélatine Laurylsulfate de sodiumica Oxyde de fer jaune (E172)
éd Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)
Encres d'impression m Acide carminique de cochenille (E120) Carmin d’indigo (E132) Dioxyde de titane (E171) Ce SUSTIVA 100 mg, gélules Corps de la gélule : Laurylsulfate de sodium, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium, Carboxyméthylamidon sodique
Enveloppe de la gélule : Gélatine, Laurylsulfate de sodium, Dioxyde de titane (E171), Dioxyde de silicium (E551)
Encres d'impression : Acide carminique de cochenille (E120), Carmin d’indigo (E132), Dioxyde de titane (E171)
SUSTIVA 200 mg, gélules
Corps de la gélule : Laurylsulfate de sodium, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium Carboxyméthylamidon sodique.
Enveloppe de la gélule : Gélatine, Laurylsulfate de sodium, Oxyde de fer jaune (E172), Dioxyde de silicium (E551)
Encres d'impression : Acide carminique de cochenille (E120), Carmin d’indigo (E132), Dioxyde de titane (E171)
6.3Durée de conservation
SUSTIVA 50 mg, gélules ris SUSTIVA 100 mg, gélules 3 ans. to SUSTIVA 200 mg, gélules Flacons: 3 ans au Plaquettes thermoformées: 2 ans
6.4Précautions particulières de conservation us
Pas de précautions particulières de conservation. pl
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
SUSTIVA 50 mg, gélules st Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque
emballage contient 1 flacon de 30 gélules. 'e SUSTIVA 100 mg, gélules tn
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 30 gélules.
SUSTIVA 200 mg, gélules m en Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 90 gélules. Présentations de 42 x 1 gélules en plaquettes thermoformées d'aluminium/PVC pour délivrance à l'unité.
ica Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières pour l'utilisation et la manipulation
éd Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
m Utilisation dans la population pédiatrique
Chez les patients âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules, le
Ce contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) en utilisant la méthode de mélange du contenu de la gélule. Les patients et les personnes administrant le médicament doivent ouvrir soigneusement les gélules afin d’éviter que le contenu de la gélule ne se renverse ou ne se disperse dans l'air. Il est recommandé de tenir la gélule avec la coiffe vers le haut, d’enlever la coiffe du corps de la gélule et de mélanger le contenu de la gélule avec de la nourriture dans un petit récipient. Le mélange doit être administré dès que possible, mais pas plus de 30 minutes après avoir effectué le mélange. Après administration du mélange éfavirenz-nourriture, une petite quantité supplémentaire de nourriture (environ 2 cuillères à café) doit être ajoutée dans le récipient vide utilisé pour le mélange, et mélangée afin de récupérer tout résidu de médicament, puis administrée au patient. Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures après l'administration de l'éfavirenz.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Irlande
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
to Date de première autorisation : 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement : 23 April 2014 au
10Date de mise à jour du texte
us pl Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Européenne du médicament: http://www.ema.europa.eu
st 'e tn m en ica éd m Ce