Médicaments qui modifient l’exposition à l’étravirine

L’étravirine est métabolisée par CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 suivi par une glucuronoconjugaison des métabolites par l’uridine diphosphate glucuronosyl-transferase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l’étravirine, ce qui conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de l’étravirine. La co-administration d’étravirine avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut diminuer la clairance de l’étravirine et peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’étravirine.

Médicaments dont l’exposition est modifiée par l’utilisation de l’étravirine

L’étravirine est un faible inducteur du CYP3A4. La co-administration d’étravirine avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut diminuer ou raccourcir leurs effets thérapeutiques. L’étravirine est un faible inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C19. L’étravirine est aussi un faible inhibiteur de la glycoprotéine P. Sa co-administration avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19, ou transportés par la glycoprotéine P, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou modifier leur profil d’effets indésirables.

Les interactions connues et théoriques avec une sélection de médicaments anti-rétroviraux et non anti- rétroviraux sont décrites dans le tableau 2. Le tableau n’est pas exhaustif.

Tableau d’interactions Les interactions entre l’étravirine et les médicaments co-administrés sont décrits dans le tableau 2 (une augmentation est symbolisée par « ↑ », une diminution par « ↓ » et aucune modification par « ↔ », non réalisé par « NR », intervalle de confiance par « IC »).

Tableau 2 : Interactions et recommandations de dose avec les autres médicaments

Médicaments par classe        Effets sur les concentrations                       Recommandations
thérapeutique                 médicamenteuses                                     concernant la
                              Méthode des moindres carrés                         co-administration

Ratio moyen (IC 90% ; 1,00 = pas d’effet) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux INTI

   Didanosine                 didanosine                                          Pas d’effet significatif sur
   400 mg une fois par        ASC ↔ 0,99 (0,79-1,25)                              les paramètres PK de la
   jour                       Cmin NR                                             didanosine et de
                              Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)                             l’étravirine. INTELENCE et
                              étravirine                                          la didanosine peuvent être
                              ASC ↔ 1,11 (0,99-1,25)                              utilisés sans adaptation
                              Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)                             posologique.

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

   Ténofovir disoproxil       ténofovir                                           Pas d’effet significatif sur
   245 mg une fois par        ASC ↔ 1,15 (1,09-1,21)                              les paramètres PK du
   jourb                      Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)                             ténofovir et de l’étravirine.
                              Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)                             INTELENCE et le ténofovir
                              étravirine                                          peuvent être utilisés sans
                              ASC ↓ 0,81 (0,75-0,88)                              adaptation posologique.

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

   Autres INTI                Non étudié, mais aucune interaction n’est           INTELENCE peut être
                              attendue compte tenu de la voie d’élimination       utilisé avec ces INTI sans
                              principalement rénale pour les autres INTI (ex      adaptation posologique.

abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine). INNTI

   Efavirenz                  Il n’a été montré aucun bénéfice à associer deux    Il n’est pas recommandé de
   Névirapine                 INNTI. L’association de l’étravirine avec           co-administrer
   Rilpivirine                l’éfavirenz ou la névirapine peut entraîner une     INTELENCE avec d’autres
                              diminution significative de la concentration        INNTI.

plasmatique de l’étravirine et la perte d’effet thérapeutique de l’étravirine. L’association de l’étravirine avec la rilpivirine peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la rilpivirine et la perte d’effet thérapeutique de la rilpivirine. Inhibiteurs de la Protéase (IP) du VIH – Non boostés (sans co-administration de ritonavir à faible dose)

   Indinavir                  L’association de l’étravirine avec l’indinavir peut Il n’est pas recommandé de
                              entraîner une diminution significative des          co-administrer
                              concentrations plasmatiques d’indinavir et une      INTELENCE avec
                              perte d’effet thérapeutique de l’indinavir.         l’indinavir.

IP du VIH - Boostés avec une faible dose de ritonavir

   Atazanavir/ritonavir       atazanavir                                          INTELENCE et
   300/100 mg une fois        ASC ↓ 0,86 (0,79-0,93)                              atazanavir/ritonavir peuvent
   par jour                   Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)                             être utilisés sans adaptation
                              Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)                             posologique.

étravirine ASC ↑ 1,30 (1,18-1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

   Darunavir/ritonavir      darunavir                                            INTELENCE et
   600/100 mg deux fois     ASC ↔ 1,15 (1,05-1,26)                               darunavir/ritonavir peuvent
   par jour                 Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)                              être utilisés sans adaptation
                            Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)                              posologique (voir aussi
                            étravirine                                           rubrique 5.1).

ASC ↓ 0,63 (0,54-0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

   Fosamprénavir/           amprénavir                                           Il peut être nécessaire de
   ritonavir                ASC ↑ 1,69 (1,53-1,86)                               réduire la dose
   700/100 mg deux fois     Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)                              d’amprénavir/ritonavir et de
   par jour                 Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)                              fosamprénavir/ritonavir en
                            étravirine                                           cas d’association avec
                            ASC ↔a                                               INTELENCE. La solution
                            Cmin ↔a                                              orale peut être utilisée pour
                            Cmax ↔a                                              la réduction de la dose.
   Lopinavir/ritonavir      lopinavir                                            INTELENCE et
   (comprimé)               ASC ↔ 0,87 (0,83-0,92)                               lopinavir/ritonavir peuvent
   400/100 mg deux fois     Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)                              être utilisés sans adaptation
   par jour                 Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)                              posologique.

étravirine ASC ↓ 0,65 (0,59-0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

   Saquinavir/ritonavir     saquinavir                                           INTELENCE et
   1 000/100 mg deux        ASC ↔ 0,95 (0,64-1,42)                               saquinavir/ritonavir peuvent
   fois par jour            Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)                              être utilisés sans adaptation
                            Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)                              posologique.

étravirine ASC ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

   Tipranavir/ritonavir     tipranavir                                           Il n’est pas recommandé de
   500/200 mg deux fois     ASC ↑ 1,18 (1,03-1,36)                               co-administrer le
   par jour                 Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)                              tipranavir/ritonavir et
                            Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)                              INTELENCE (voir rubrique
                            étravirine                                           4.4).

ASC ↓ 0,24 (0,18-0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40) IP du VIH – Boostés avec cobicistat

   Atazanavir/cobicistat    Non étudiés. La co-administration d’étravirine       La co-administration
   Darunavir/cobicistat     avec atazanavir/cobicistat ou darunavir/cobicistat   d’INTELENCE avec
                            peut diminuer les concentrations plasmatiques        atazanavir/cobicistat ou
                            des IP et/ou du cobicistat, ce qui peut entraîner    darunavir/cobicistat n’est
                            une perte de l’effet thérapeutique et le             pas recommandée.

développement de résistance. Antagonistes du CCR5

   Maraviroc                maraviroc                                            Lorsque le maraviroc est
   300 mg deux fois par     ASC ↓ 0,47 (0,38-0,58)                               associé à INTELENCE et à
   jour                     Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)                              un IP, la dose recommandée
                            Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)                              de maraviroc est de 150 mg
                            étravirine                                           deux fois par jour à
                            ASC ↔ 1,06 (0,99-1,14)                               l’exception de l’association
                            Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)                              avec
                            Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)                              fosamprénavir/ritonavir, qui
   Maraviroc/darunavir/     maraviroc*                                           n’est pas recommandée
   ritonavir                ASC ↑ 3,10 (2,57-3,74)                               avec le maraviroc. Aucune
   150/600/100 mg deux      Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)                              adaptation posologique
   fois par jour            Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)                              n’est requise pour
                             * comparé au maraviroc 150 mg deux fois par jour    INTELENCE.

Voir aussi rubrique 4.4.

Inhibiteurs de fusion

   Enfuvirtide                 étravirine*                                       Aucune interaction n’est
   90 mg deux fois par         ASC ↔a                                            attendue pour INTELENCE
   jour                        C0h ↔a                                            ou pour l’enfuvirtide
                               Concentrations d’enfuvirtide non étudiées et      lorsqu’ils sont co-
                               aucun effet n’est attendu.                        administrés.

*sur la base d’analyses de pharmacocinétique de population Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

   Dolutégravir                dolutégravir                                      L’étravirine réduit
   50 mg une fois par jour ASC ↓ 0,29 (0,26-0,34)                                significativement les
                               Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)                           concentrations plasmatiques
                               Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)                           du dolutégravir. L’effet de
                               étravirine                                        l’étravirine sur les
                               ASC ↔a                                            concentrations plasmatiques
                               Cmin ↔a                                           du dolutégravir est atténué
                               Cmax ↔a                                           par la co-administration

avec darunavir/ritonavir ou

   Dolutégravir +              dolutégravir                                      avec lopinavir/ritonavir, et
   darunavir/ritonavir         ASC↓ 0,75 (0,69-0,81)                             devrait être atténué avec
   50 mg une fois par jour     Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)                           atazanavir/ritonavir.
   + 600/100 mg deux           Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)
   fois par jour               étravirine                                        INTELENCE doit être
                               ASC ↔a                                            utilisé avec le dolutégravir
                               Cmin ↔a                                           uniquement en association
                               Cmax ↔a                                           avec atazanavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir. Cette

   Dolutégravir +              dolutégravir                                      association peut être utilisée
   Lopinavir/ritonavir         ASC↔ 1,11 (1,02-1,20)                             sans adaptation
   50 mg une fois par jour     Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)                           posologique.
   + 400/100 mg deux           Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)
   fois par jour               étravirine

ASC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a

   Raltégravir                 raltégravir                                       INTELENCE et raltégravir
   400 mg deux fois par        ASC ↓ 0,90 (0,68-1,18)                            peuvent être utilisés sans
   jour                        Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)                           adaptation posologique.

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15) étravirine ASC ↔ 1,10 (1,03-1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12) ANTI-ARYTHMIQUES

  Digoxine                     digoxine                                          INTELENCE et la digoxine
  0,5 mg dose unique           ASC ↑ 1,18 (0,90-1,56)                            peuvent être utilisés sans
                               Cmin NR                                           adaptation posologique. Il
                               Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)                           est recommandé de

surveiller les concentrations de digoxine en cas d’association à INTELENCE.

   Amiodarone                  Non étudiés. Il est attendu une diminution des    La prudence est
   Bépridil                    concentrations plasmatiques de ces anti-          recommandée, ainsi que le
   Disopyramide                arythmiques avec INTELENCE.                       suivi de la concentration
   Flécaïnide                                                                    thérapeutique, si disponible,
   Lidocaïne (systémique)                                                        des anti-arythmiques
   Mexilétine                                                                    co-administrés avec
   Propafénone                                                                   INTELENCE.

Quinidine

ANTIBIOTIQUES

  Azithromycine           Non étudié. Compte tenu de la voie                  INTELENCE et
                          d’élimination biliaire de l’azithromycine, aucune   l’azithromycine peuvent
                          interaction médicamenteuse n’est attendue entre     être utilisés sans adaptation
                          l’azithromycine et INTELENCE.                       posologique.
   Clarithromycine        clarithromycine                                     L’exposition à la
   500 mg deux fois par   ASC ↓ 0,61 (0,53-0,69)                              clarithromycine a été
   jour                   Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)                             diminuée par l’étravirine;
                          Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)                             cependant, les
                          14-OH-clarithromycine                               concentrations du
                          ASC ↑ 1,21 (1,05-1,39)                              métabolite actif,
                          Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)                             14-OH-clarithromycine, ont
                          Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)                             été augmentées. La
                          étravirine                                          14-OH-clarithromycine
                          ASC ↑ 1,42 (1,34-1,50)                              ayant une activité réduite
                          Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)                             sur le complexe
                          Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)                             Mycobacterium avium

(MAC), l’activité globale vis-à-vis de ce pathogène peut en être altérée. Par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement des MAC. ANTICOAGULANTS

  Warfarine               Non étudié. Il est attendu une augmentation des     Il est recommandé de
                          concentrations plasmatiques de la warfarine avec    surveiller l’INR
                          l’étravirine.                                       (international normalised

ratio) lorsque la warfarine est associée à INTELENCE. ANTIEPILEPTIQUES

  Carbamazépine           Non étudiés. Il est attendu une diminution des      L’association n’est pas
  Phénobarbital           concentrations plasmatiques de l’étravirine avec    recommandée.
  Phénytoïne              la carbamazépine, le phénobarbital et la

phénytoïne. ANTIFONGIQUES

  Fluconazole             fluconazole                                         INTELENCE et fluconazole
  200 mg une prise le     ASC ↔ 0,94 (0,88-1,01)                              peuvent être utilisés sans
  matin                   Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)                             adaptation posologique.

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00) étravirine ASC ↑ 1,86 (1,73-2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

   Itraconazole           Non étudiés. Le posaconazole, un inhibiteur         INTELENCE et ces
   Kétoconazole           puissant du CYP3A4, peut augmenter les              antifongiques peuvent être
   Posaconazole           concentrations plasmatiques de l’étravirine.        utilisés sans adaptation
                          L’itraconazole et le kétoconazole sont des          posologique.

inhibiteurs puissants ainsi que des substrats du CYP3A4. L’utilisation concomitante d’itraconazole ou de kétoconazole par voie systémique et d’étravirine pourrait augmenter les concentrations plasmatiques d’étravirine. Simultanément, les concentrations plasmatiques d’itraconazole ou de kétoconazole pourraient être diminuées par l’étravirine.

   Voriconazole            voriconazole                                       INTELENCE et le
   200 mg deux fois par    ASC ↑ 1,14 (0,88-1,47)                             voriconazole peuvent être
   jour                    Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)                            utilisés sans adaptation
                           Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)                            posologique.

étravirine ASC ↑ 1,36 (1,25-1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38) ANTIPALUDIQUES

  Artéméther/         artéméther                                              Un surveillance étroite de la
  Luméfantrine        ASC ↓ 0,62 (0,48-0,80)                                  réponse aux antipaludiques
  80/480 mg, 6 doses àCmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)                                 est recommandée lors de la
  0, 8, 24, 36, 48 et Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)                                 co-administration
  60 heures           dihydroartémisinine                                     d’INTELENCE avec
                      ASC ↓ 0,85 (0,75-0,97)                                  artéméther/luméfantrine car
                      Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)                                 une diminution significative
                      Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)                                 de l’exposition à l’artéméter
                      luméfantrine                                            et à son métabolite actif, la
                      ASC ↓ 0,87 (0,77-0,98)                                  dihydroartémisinine, peut
                      Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)                                 entraîner une diminution de
                      Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)                                 l’efficacité des
                      étravirine                                              antipaludiques. Aucun
                      ASC ↔ 1,10 (1,06-1,15)                                  ajustement posologique n’est
                      Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)                                 nécessaire pour
                      Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)                                 INTELENCE.

ANTI-MYCOBACTERIENS

  Rifampicine         Non étudiés. Il est attendu que la rifampicine et       Association non
  Rifapentine         la rifapentine diminuent les concentrations             recommandée.

plasmatiques de l’étravirine. INTELENCE doit être utilisé en association avec un IP boosté. La rifampicine est contre-indiquée en association avec des IP boostés.

  Rifabutine          En association avec un IP boosté :                      L’association
  300 mg une fois par Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Sur        d’INTELENCE avec un IP
  jour                la base de données historiques, une diminution          boosté et de la rifabutine
                      de l’exposition à l’étravirine et une augmentation      doit être utilisée avec
                      de l’exposition à la rifabutine et plus                 précaution en raison du
                      particulièrement au 25-O-désacetyl-rifabutine           risque de diminution de
                      peuvent être attendues.                                 l’exposition à l’étravirine et

du risque d’augmentation

                           En l’absence d’association avec un IP boosté (en   des expositions à la
                           dehors de l’indication recommandée pour            rifabutine et au
                           l’étravirine) :                                    25-O-désacetyl-rifabutine.
                           rifabutine                                         Une surveillance étroite de
                           ASC ↓ 0,83 (0,75-0,94)                             la réponse virologique et
                           Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)                            des effets indésirables liés à
                           Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)                            la rifabutine est
                           25-O-désacetyl-rifabutine                          recommandée. Il est
                           ASC ↓ 0,83 (0,74-0,92)                             conseillé de consulter
                           Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)                            l’information produit de l’IP
                           Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)                            boosté associé pour
                           étravirine                                         connaître l’adaptation
                           ASC ↓ 0,63 (0,54-0,74)                             posologique nécessaire pour
                           Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)                            la rifabutine.

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) BENZODIAZEPINES

  Diazepam                 Non étudié. Il est attendu que l’étravirine        Des alternatives au
                           augmente les concentrations plasmatiques du        diazepam doivent être
                           diazepam.                                          envisagées.

CORTICOSTEROÏDES

  Dexaméthasone (voie      Non étudié. Il est attendu que le dexaméthasone   Le dexaméthasone par voie
  systémique)              diminue les concentrations plasmatiques de        systémique doit être utilisée
                           l’étravirine                                      avec précaution ou des

alternatives doivent être envisagées, en particulier en cas d’utilisation à long terme. CONTRACEPTIFS A BASE D’OESTROGENES

  Ethinylestradiol        éthinylestradiol                                L’association de
  0,035 mg une fois par   ASC ↑ 1,22 (1,13-1,31)                          contraceptifs à base
  jour                    Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)                         d’œstrogènes et/ou de
  Noréthindrone           Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)                         progestérone et
  1 mg une fois par jour  noréthindrone                                   d’INTELENCE peut être
                          ASC ↔ 0,95 (0,90-0,99)                          utilisée sans adaptation
                          Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)                         posologique.

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12) étravirine ASC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)

Ribavirine Non étudié, mais aucune interaction n’est L’association attendue compte tenu de la voie d’élimination d’INTELENCE et de la

rénale de la ribavirine. ribavirine peut être utilisée sans adaptation posologique.

  Daclatasvir             Non étudié. La co-administration d’étravirine  La co-administration
                          avec le daclatasvir peut diminuer les          d’INTELENCE et de
                          concentrations de daclatasvir.                 daclatasvir n’est pas

recommandée.

  Elbasvir/grazoprevir    Non étudié. La co-administration d’étravirine  La co-administration est
                          avec elbasvir/grazoprevir peut diminuer les    contre-indiquée (voir
                          concentrations d’elbasvir et de grazoprevir,   rubrique 4.3).

entraînant une diminution de l’effet thérapeutique d’elbasvir/grazoprevir. PRODUITS A BASE DE PLANTES

  Millepertuis            Non étudié. Il est attendu que le millepertuis  Association non
  (Hypericum              diminue les concentrations plasmatiques de      recommandée.
  perforatum)             l’étravirine.

INHIBITEURS DE LA HMG CO-A REDUCTASE

  Atorvastatine           atorvastatine                                   L’association
  40 mg une fois par jour ASC ↓ 0,63 (0,58-0,68)                          d’INTELENCE et
                          Cmin NR                                         d’atorvastatine peut être
                          Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)                         administrée sans adaptation
                          2-OH-atorvastatine                              posologique, cependant, la
                          ASC ↑ 1,27 (1,19-1,36)                          dose d’atorvastatine devra
                          Cmin NR                                         éventuellement être
                          Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)                         modifiée en fonction de la
                          étravirine                                      réponse clinique.

ASC ↔ 1,02 (0,97-1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

   Fluvastatine        Non étudiés. Il n’est pas attendu d’interaction       Il peut être nécessaire
   Lovastatine         entre la pravastatine et l’étravirine.                d’adapter la dose de ces
   Pravastatine        La lovastatine, la rosuvastatine et la simvastatine   inhibiteurs de la
   Rosuvastatine       sont des substrats du CYP3A4 et leur                  HMG Co-A réductase.
   Simvastatine        co-administration avec l’étravirine pourrait

diminuer les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la HMG Co-A réductase. La fluvastatine et la rosuvastatine sont métabolisées par le CYP2C9 et la co-administration avec l’étravirine pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la HMG Co-A réductase. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H2

  Ranitidine           étravirine                                            INTELENCE peut être co-
  150 mg deux fois par ASC ↓ 0,86 (0,76-0,97)                                administré avec les
  jour                 Cmin NR                                               antagonistes des
                       Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)                               récepteurs H2 sans

adaptation posologique. IMMUNOSUPPRESSEURS

  Ciclosporine    Non étudiés. Il est attendu que l’étravirine               La co-administration avec
  Sirolimus       diminue les concentrations plasmatiques de la              des immunosuppresseurs
  Tacrolimus      ciclosporine, du sirolimus et du tacrolimus.               administrés par voie

systémique doit se faire avec précaution car les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du sirolimus et du tacrolimus peuvent être modifiées lorsqu’ils sont co- administrés avec INTELENCE. ANALGESIQUES NARCOTIQUES

  Méthadone             R(-) méthadone                                       Il n’a pas été nécessaire, sur
  Dose individuelle     ASC ↔ 1,06 (0,99-1,13)                               la base de l’état clinique, de
  allant de 60 mg à     Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)                              modifier la dose de
  130 mg une fois par   Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)                              méthadone pendant ou après
  jour                  S(+) méthadone                                       la période de co-
                        ASC ↔ 0,89 (0,82-0,96)                               administration avec
                        Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)                              INTELENCE.

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97) étravirine ASC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 (PDE-5)

  Sildénafil 50 mg dose sildénafil                                           L’utilisation concomitante
  unique                ASC ↓ 0,43 (0,36-0,51)                               d’inhibiteurs de la PDE-5 et
  Tadalafil             Cmin NR                                              d’INTELENCE peut
  Vardénafil            Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)                              nécessiter une adaptation
                        N-déméthyl-sildénafil                                posologique de l’inhibiteur
                        ASC ↓ 0,59 (0,52-0,68)                               de la PDE-5 pour obtenir
                        Cmin NR                                              l’effet clinique désiré.

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

  Clopidogrel           Des données in vitro montrent que l’étravirine       Par précaution, l’utilisation
                        possède des propriétés inhibitrices sur le           concomitante de l’étravirine
                        CYP2C19. Par conséquent, il est possible que         et du clopidogrel doit être
                        l’étravirine, par une telle inhibition du CYP2C19    déconseillée.

in vivo, inhibe le métabolisme du clopidogrel en son métabolite actif. La pertinence clinique de cette interaction n’a pas été établie.

INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS

   Oméprazole              étravirine                    INTELENCE peut être co-
   40 mg une fois par jour ASC ↑ 1,41 (1,22-1,62)        administré avec des
                           Cmin NR                       inhibiteurs de la pompe à
                           Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)       protons sans adaptation

posologique. INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (ISRS)

   Paroxétine              paroxétine                    INTELENCE peut être co-
   20 mg une fois par jour ASC ↔ 1,03 (0,90-1,18)        administré avec la
                           Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)       paroxétine sans adaptation
                           Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)       posologique.

étravirine ASC ↔ 1,01 (0,93-1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15) a Comparaison basée sur des données historiques. b L’étude a été conduite avec 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour Note : Au cours des études d’interactions, les différentes formulations et/ou doses d’étravirine utilisées ont conduit à des expositions similaires et, par conséquent, les données d’interactions applicables à une formulation le sont également aux autres.

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le fœtus.

Un passage transplacentaire a été observé chez des rates gravides, mais on ne sait pas s’il existe également un passage transplacentaire d’étravirine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Sur la base des données chez l’animal, le risque de malformations chez l’homme est peu probable. Les données cliniques ne soulèvent pas de problème de sécurité mais elles sont très limitées.

Allaitement

L’étravirine est excrétée dans le lait maternel humain. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons, les femmes doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles sont traitées par INTELENCE. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée disponible chez l’Homme concernant l’effet de l’étravirine sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec le traitement par l’étravirine (voir rubrique 5.3).

INTELENCE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude sur les effets d’INTELENCE sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines n’a été réalisée. Des effets indésirables tels que somnolence et vertiges ont été rapportés chez les patients traités par l’étravirine et doivent être pris en considération lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

Il n’y a pas de donnée concernant les symptômes du surdosage avec l’étravirine, mais il est possible que les effets indésirables les plus fréquents de l’étravirine, que sont les éruptions cutanées, diarrhée, nausées et maux de tête, soient les symptômes constatés les plus courants. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec INTELENCE. Le traitement du surdosage par l’étravirine comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. L’étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG04.

Mécanisme d’action

L’étravirine est un INNTI du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN- dépendantes de l’ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l’enzyme.

Activité antivirale in vitro

L’étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM. L’étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d’une part et 11,5 et 21,7 nM d’autre part. Même si l’étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE50 comprises entre 5,7 et 7,2 µM, en l’absence de données cliniques, il n’est pas recommandé de traiter l’infection par le VIH-2 avec l’étravirine. L’étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60% de 6 171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE50 de l’étravirine a été multipliée d’un facteur ≤ 3.

Résistance

L’efficacité de l’étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l’inclusion a été principalement analysée alors que l’étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et DUET-2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d’autres classes d’antirétroviraux. Les seuils de diminution de l’efficacité de l’étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l’étravirine à l’inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s’appliquent lorsque l’étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s’abaisser dans le cas d’une association d’antirétroviraux n’incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.

Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant de l’étravirine ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec de l’étravirine chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.

Résistance croisée

Après échec virologique d’un traitement comportant l’étravirine il n’est pas recommandé de traiter les patients par l’éfavirenz et/ou la névirapine.

Efficacité et sécurité cliniques

Patients adultes prétraités Etudes pivots La démonstration de l’efficacité de l’étravirine repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de

l’étravirine a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.

Caractéristiques de l’essai

• Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.
• Traitement : étravirine vs placebo, en plus d’un traitement de base (TB) incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).
• Principaux critères d’inclusion :

            Charge virale plasmatique VIH-1 > 5 000 copies/ml à la sélection des patients
            1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur

la base d’une analyse génotypique antérieure (résistance archivée)

            3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection
            Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.

• Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l’intention de prise d’ENF dans le traitement de base (TB), l’utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.
• La réponse virologique a été définie par l’obtention d’une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).

Résumé des résultats d’efficacité

Tableau 4 : Données à 48 semaines DUET-1 et DUET-2 compilées

                                   Étravirine + TB   Placebo + TB                    Différence entre
                                       N=599            N=604                        les traitements

(IC 95%) Caractéristiques à l’inclusion

ARN du VIH-1 plasmatique 4,8 log10 copies/ml 4,8 log10 copies/ml (médiane)

Taux de CD4 (médiane) 99 x 106 cellules/l 109 x 106 cellules/l Résultats Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)a n (%) 20,9%

Total 363 (60,6%) 240 (39,7%) (15,3%; 26,4%)d 12,8%

de novo ENF 109 (71,2%) 93 (58,5%) (2,3%; 23,2%)f 23,9%

Non de novo ENF 254 (57,0%) 147 (33,0%) (17,6%; 30,3%) f a

 ARN du VIH-1 < 400 copies/ml                                                             24,1%
                                           428 (71,5%)           286 (47,4%)
 n (%)                                                                               (18,7%; 29,5%)d

Variation moyenne de l’ARN du -0,6

VIH-1 par rapport à l’inclusion -2,25 -1,49 (-0,8; -0,5)c (log10 copies/ml)b Variation moyenne du taux de 24,4

CD4 par rapport à l’inclusion +98,2 +72,9 (10,4; 38,5)c (x 106/l)b

 Tout évènement classant SIDA                                                             -3,9%
                                            35(5,8%)              59 (9,8%)
 et/ou décès n (%)                                                                   (-6,9%; -0,9%)e

a Imputations selon l’algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs (NC = F) c Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d’un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l’ARN du VIH-1 : p<0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p=0,0006. d Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p<0,0001 issu d’un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification. e Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408. f Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.

En raison de l’effet significatif de l’ENF sur le traitement, l’analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d’ENF (patients réutilisant ou n’utilisant pas l’ENF versus patients utilisant l’ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l’analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe étravirine était supérieur au groupe placebo que l’ENF soit utilisé de novo (p=0,0199) ou pas (p<0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d’ENF sont décrits dans le tableau 4.

Dans le groupe étravirine un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p=0,0408).

Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l’inclusion et du taux de CD4 à l’inclusion (données compilées DUET) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 : Données compilées DUET-1 et DUET-2 Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines Sous-groupes

                                          Étravirine + TB               Placebo + TB
                                              N=599                        N=604

ARN du VIH-1 à l’inclusion

 < 30 000 copies/ml                           75,8%                         55,7%
 ≥ 30 000 et < 100 000 copies/ml              61,2%                         38,5%
 ≥ 100 000 copies/ml                          49,1%                         28,1%

Taux de CD4 (x 106/l) à l’inclusion

 < 50                                         45,1%                         21,5%
 ≥ 50 et < 200                                65,4%                         47,6%
 ≥ 200 et < 350                               73,9%                         52,0%
 ≥ 350                                        72,4%                         50,8%

Note : Imputations selon l’algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Analyses génotypiques ou phénotypiques à l’inclusion et réponse virologique Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l’inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance à l’étravirine) a été associée à une diminution de la réponse virologique à l’étravirine (voir tableau 6). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d’autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n’était jamais présente sans Y181C.

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d’être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation en vigueur pour l’analyse des résultats des tests de résistance.

Tableau 6 : Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées à une résistance à l’étravirine présentes à l’inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques)

 Nombre de mutations                                 Groupes étravirine
      étravirine à                                           N=549

l’inclusion *

Ayant réutilisé/n’ayant pas utilisé de novo ENF ENF

    Réponse globale                 63,3% (254/401)                     78,4% (109/139)
           0                        74,1% (117/158)                      91,3% (42/46)
           1                         61,3% (73/119)                      80,4% (41/51)
           2                         64,1% (41/64)                       66,7% (18/27)
          ≥3                         38,3% (23/60)                        53,3% (8/15)

Groupes placebo N=569

    Réponse globale                 37,1% (147/396)                      64,1% (93/145)
 *   Mutations associées à une résistance à l’étravirine = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V,

G190A/S Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l’investigateur plus ou moins de l’ENF.

La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l’inclusion, n’a pas été identifiée, lorsqu’elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à l’étravirine. De plus, la présence de cette mutation seule n’affecte pas la réponse observée dans le groupe étravirine. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l’impact de la mutation K103N lorsqu’elle est associée à d’autres mutations aux INNTI.

Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE50 à l’inclusion de l’étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au-dessus d’un FC = 3 et d’un FC = 13. La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour l’étravirine.

Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d’inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227) TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l’efficacité et la tolérance de l’étravirine au sein d’une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu’actuellement approuvée. Dans l’étude TMC125-C227, l’étravirine (N=59) a été administrée avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l’investigateur (N=57). La population de l’essai incluait des patients naïfs d’IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.

A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (-2,2 log10 copies/ml par rapport à l’inclusion ; n=53) que dans le groupe étravirine (-1,4 log10 copies/ml par rapport à l’inclusion, n=40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.

Sur la base des résultats de cette étude, il n’est pas recommandé d’associer l’étravirine avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d’échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.

Population pédiatrique

Patients pédiatriques pré-traités (âgés de 6 ans à moins de 18 ans) PIANO est un essai de phase II avec un seul bras de traitement, évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de l’étravirine chez 101 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg. L’étude a inclus des patients ayant un traitement antirétroviral stable mais en échec virologique, avec une charge virale plasmatique confirmée ≥ 500 copies/ml d’ARN du VIH-1. Un test de sensibilité du virus à l’étravirine était nécessaire à l’inclusion.

A l’inclusion, le taux médian d’ARN du VIH-1 plasmatique était de 3,9 log10 copies/ml, et le taux médian de CD4 était de 385 x 106 cellules/l.

Tableau 7: Réponses virologiques (ITT - TLOVR), variation de la charge virale en log10 depuis l’inclusion (NC = F) et variation du pourcentage et du taux de CD4 (NC = F) depuis l’inclusion, dans l’étude TMC125-C213 et les études DUET compilées à la semaine 24 Etudes DUET

 Etude                              TMC125-C213 TMC125-C213 TMC125-C213                     Compilées
 Age à l’inclusion                    6 à < 12 ans     12 à < 18 ans      6 à < 18 ans        ≥ 18 ans
 Groupe de traitement                     ETR               ETR               ETR               ETR
                                          N=41              N=60             N=101             N=599

Paramètres virologiques Charge virale < 50 copies/ml à

24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6) la semaine 24, n (%) Charge virale < 400 copies/ml

28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3) à la semaine 24, n (%) Diminution ≥ 1 log10 par

rapport à l’inclusion, à la 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3) semaine 24, n (%) Variation de la charge virale (log10 copies/ml) par rapport à

-1,62 (0,21) -1,44 (0,17) -1,51 (0,13) -2,37 (0,05) l’inclusion, à la semaine 24, -1,68 (-4,3; 0,9) -1,68 (-4,0; 0,7) -1,68 (-4,3; 0,9) -2,78 (-4,6; 1,4) moyenne (SE) et médiane (intervalle) Paramètres immunologiques Variation du taux de CD4

 (x 106 cellules/l) par rapport à      125 (33,0)        104 (17,5)        112 (16,9)        83,5 (3,64)
 l’inclusion, moyenne (SE) et       124 (-410; 718)    81 (-243; 472)   108 (-410; 718)   77,5 (-331; 517)

médiane (intervalle) Variation du pourcentage de

4% 3% 4% 3% CD4 par rapport à l’inclusion,

(-9; 20) (-4; 14) (-9; 20) (-7; 23) médiane (intervalle) N = nombre de sujets avec des données; n = nombre d’observations.

A la semaine 48, 53,5% des patients pédiatriques avaient une charge virale indétectable confirmée < 50 copies/ml d’ARN du VIH-1 selon l’algorithme TLOVR. La proportion de patients pédiatriques avec une charge virale < 400 copies/ml d’ARN du VIH-1 était de 63,4%. La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 plasmatique entre l’inclusion et la semaine 48 était de -1.53 log10 copies/ml, et l’augmentation moyenne du taux de CD4 par rapport à l’inclusion était de 156 x 106 cellules/l.

Patients pédiatriques pré-traités(âgés de 1 an à moins de 6 ans)

TMC125 C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité d’INTELENCE chez 20 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 6 ans (cohorte I) infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, et 6 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 2 ans (cohorte II).infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux. Aucun patient n’a été inclus dans la cohorte III (âge compris entre ≥ 2 mois et < 1 an).

L’étude a inclus des patients en échec virologique après un traitement antirétroviral pendant au moins 8 semaines ou en interruption de traitement depuis au moins 4 semaines avec des antécédents d’échec virologique pendant un traitement antirétroviral, avec une charge virale plasmatique confirmée supérieure à 1 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 et sans preuve de résistance phénotypique à l’étravirine lors de la sélection.

Le ableau 8 résume les résultats de réponse virologique pour l’étude TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Tableau 8 : Réponses virologiques (Snapshot ITT-FDA*) à la semaine 48 dans l’étude TMC125- C234/IMPAACT P1090

                                             Cohorte I                        Cohorte II
                                         ≥ 2 ans à < 6 ans                 ≥ 1 an à < 2 ans
                                             (N = 20)                            (N = 6)

Inclusion

ARN du VIH-1 plasmatique 4,4 log10 copies/ml 4,4 log10 copies/ml Nombre médian de cellules

     CD4 +                             817,5 × 106 cellules/l           1 491,5 × 106 cellules/l
     Pourcentage médian de CD4 à             (27,6 %)                          (26,9 %)

l’inclusion Semaine 48 Réponse virologique (charge

     virale plasmatique                        16/20                               1/6
     < 400 copies/ml d’ARN du                (80,0 %)                          (16,7 %)

VIH-1) Variation médiane de l’ARN

du VIH 1 plasmatique entre -2,31 log10 copies/ml -0,665 log10 copies/ml l’inclusion et la semaine 48

     Variation médiane des CD4 +       298,5  106 cellules/l              0  106 cellules/l
     par rapport à l’inclusion               (5,15 %)                           (-2,2 %)

N = nombre de sujets par groupe de traitement. * Approche en intention de traiter-FDA Snapshot..

Les analyses de sous-groupes ont montré que pour les sujets âgés de 2 ans à moins de 6 ans, la réponse virologique [ARN du VIH < 400 copies/ml] était de 100,0 % [6/6] pour les sujets ayant avalé les comprimés d’étravirine en entier, 100 % [4/4] pour les sujets ayant pris à la fois de l’étravirine dispersée dans du liquide et en comprimé entier, et de 60 % [6/10] pour les sujets ayant pris de l’étravirine dispersée dans un liquide. Sur les 4 sujets qui n’ont pas obtenu de réponse virologique et qui ont pris de l’étravirine dispersée dans du liquide, 3 ont présenté un échec virologique et ont eu des problèmes d’observance, et un a arrêté avant la semaine 48 pour des raisons de tolérance.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec INTELENCE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Grossesse et période post-partum

Dans une étude ayant évalué l’étravirine (200 mg deux fois par jour) en association avec d’autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum, il a été démontré que l’exposition à l’étravirine totale était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum, et l’exposition à l’étravirine non-liée l’était moins (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée dans cet essai chez les mères ou chez les nouveaux-nés.

Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités. L’exposition à l’étravirine a été plus faible (35 à 50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques de population de l’étravirine 200 mg deux fois par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (intégralité des données provenant des essais de phase III à la semaine 48)*

Paramètre Etravirine 200 mg deux fois par jour. N = 575 ASC12h (ng•h/ml)

    Moyenne géométrique ± Déviation Standard                        4,522 ± 4,710
    Médiane (Intervalle)                                         4,380 (458 - 59,084)

C0h (ng/ml)

    Moyenne géométrique ± Déviation Standard                          297 ± 391
    Médiane (Intervalle)                                            298 (2 - 4,852)
 *   Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les essais cliniques de Phase III ont reçu darunavir/ritonavir

600/100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur traitement de base. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques présentées dans le tableau prennent en compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine dues à la co-administration d’étravirine avec darunavir/ritonavir. Remarque : La CE50 médiane, ajustée en tenant compte de la liaison aux protéines plasmatiques, pour les cellules MT4 infectées par le VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorption

Une forme intraveineuse de l’étravirine n’étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l’étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l’étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures. Chez les sujets sains, l’absorption de l’étravirine n’est pas affectée par la co-administration de ranitidine ou d’oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

Effet de la nourriture sur l’absorption L’exposition systémique (ASC) à l’étravirine a été diminuée d’environ 50% lorsque l’étravirine était prise à jeun, comparativement à l’administration après un repas. En conséquence, INTELENCE doit être pris après un repas.

Distribution

L’étravirine est liée à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (99,6%) et à l’α1-glycoprotéine acide (97,66% à 99,02%) in vitro. La distribution de l’étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.

Biotransformation

Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l’étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d’une glucuronoconjugaison.

Elimination

Après administration d’une dose de 14C-étravirine radiomarquée, respectivement 93,7% et 1,2% de la dose administrée de 14C-etravirine ont été éliminés dans les fèces et dans les urines. L’étravirine non modifiée représentait de 81,2% à 86,4% de la dose administrée retrouvée dans les fèces. L’étravirine non modifiée retrouvée dans les fèces est probablement de l’étravirine non absorbée. Aucune trace

d’étravirine non modifiée n’a été retrouvée dans l’urine. La demi-vie d’élimination de l’étravirine a été d’environ 30 à 40 heures.

Populations particulières

Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans) La pharmacocinétique de l’étravirine chez 122 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités, a montré que les doses administrées en fonction du poids corporel, ont entraîné une exposition à l’étravirine comparable à celle retrouvée chez des adultes recevant l’étravirine 200 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les paramètres pharmacocinétiques de population de l’étravirine, ASC12h et C0h, sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analyse à la semaine 48 , PK intensive] et PIANO [analyse à la semaine 48, population PK])

 Tranche d’âge (ans)            ≥ 1 an à < 2 ans       ≥ 2 ans à < 6 ans      6 ans à < 18 ans
                                  (Cohorte II)            (Cohorte I)
 Paramètre                         Etravirine              Etravirine            Etravirine
                                     N=6                     N = 15                N = 101

ASC12h (ng•h/ml)

Moyenne 3 328 ± 3 138 3 824 ± 3 613 3 729 ± 4 305 géométrique ± Déviation Standard

Médiane (Intervalle) 3 390 (1 148 – 9 989) 3 709 (1 221 – 12 999) 4 560 (62 – 28 865) C0h (ng/ml)

Moyenne 193 ± 186 203 ± 280 205 ± 342 géométrique ± Déviation Standard

Médiane (Intervalle) 147 (0a - 503) 180 (54 - 908) 287 (2 – 2 276) a Un sujet de la cohorte II présentait des concentrations avant la prise d’étravirine inférieures à la limite de détection lors de la visite de PK intensive.

Sujets âgés L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d’âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe Aucune différence pharmacocinétique significative n’a été observée entre les hommes et les femmes. Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.

Race L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l’étravirine chez des patients infectés par le VIH n’a montré aucune différence en termes d’exposition à l’étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d’autres races n’a pas été suffisamment étudiée.

Insuffisance hépatique L’étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d’une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d’autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l’étravirine après des doses répétées n’a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les concentrations d’étravirine libre n’ont pas été évaluées. On pourrait s’attendre à une augmentation de l’exposition d’étravirine libre. Aucune adaptation posologique n’est recommandée

mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. INTELENCE n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh classe C) et n’est, par conséquent, pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou par celui de l’hépatite C Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de l’étravirine chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l’exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsqu’INTELENCE est utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance rénale Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d’une étude de bilan massique menée avec de l’étravirine radiomarquée au 14C ont montré que moins de 1,2% de la dose d’étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d’étravirine non modifiée n’a été détectée dans les urines, par conséquent, l’impact attendu de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’étravirine est minimal. L’étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

Grossesse et période post-partum L’étude TMC114HIV3015 a évalué l’étravirine 200 mg deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum. L’exposition à l’étravirine totale après la prise d’étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableau 11). Les différences étaient moins prononcées pour l’exposition à l’étravirine non-liée. Chez les femmes recevant de l’étravirine 200 mg deux fois par jour, des valeurs moyennes plus élevées pour la Cmax, l’ASC12h et la Cmin ont été observées pendant la grossesse par rapport à la période post-partum. Pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

Tableau 11 : Résultats pharmacocinétiques de l’étravirine totale après une administration d’étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le 2ème trimestre de grossesse, le 3ème trimestre de grossesse et la période post-partum.

 Pharmacocinétique          Etravirine 200 mg        Etravirine 200 mg        Etravirine 200 mg
 de l’étravirine            deux fois par jour       deux fois par jour       deux fois par jour
 Moyenne ± ET                   post-partum             2ème trimestre           3ème trimestre
 (médiane)                         N = 10                   N = 13                   N = 10a
 Cmin, ng/ml                   269 ± 182 (284)         383 ± 210 (346)          349 ± 103 (371)
 Cmax, ng/ml                   569 ± 261 (528)         774 ± 300 (828)          785 ± 238 (694)
 ASC12h, h*ng/ml            5004 ± 2521 (5246)       6617 ± 2766 (6836)       6846 ± 1482 (6028)

a n = 9 pour l’ASC12h

Chaque sujet était son propre témoin, et avec une comparaison intra-individuelle, les valeurs pour la Cmin, la Cmax et l’ASC12h de l’étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum, et respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l’animal ont été conduites avec l’étravirine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez la souris, les organes cibles clés identifiés ont été le foie et le système de coagulation. Une cardiomyopathie hémorragique n’a été observée que chez la souris mâle et a été considérée comme secondaire à une coagulopathie sévère liée à la voie de la vitamine K. Chez le rat,

les organes cibles clés identifiés ont été le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L’exposition chez la souris a été équivalente à l’exposition chez l’Homme, tandis que chez le rat, elle était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l’Homme. Chez le chien, des modifications au niveau du foie et de la vésicule biliaire ont été observées à des expositions environ 8 fois supérieures à l’exposition observée chez l’Homme à la dose recommandée (200 mg deux fois par jour).

Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou la fertilité à des niveaux d’exposition équivalents à ceux observés chez l’Homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n’a été observée avec l’étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l’Homme à la dose recommandée. L’étravirine n’a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l’allaitement ou après le sevrage lorsque les niveaux d’exposition maternelle étaient équivalents à ceux observés à la dose recommandée chez l’Homme.

L’étravirine ne s’est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle. Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs, associées à une induction enzymatique hépatique et d’une pertinence limitée pour l’Homme. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à l’étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour). Les études in vitro et in vivo avec l’étravirine n’ont pas mis en évidence de risque mutagène.

Sans objet.

INTELENCE 25 mg comprimés

2 ans. 8 semaines après ouverture du flacon.

INTELENCE 100 mg comprimés

2 ans.

INTELENCE 200 mg comprimés

2 ans. 6 semaines après ouverture du flacon.

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

INTELENCE 25 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés et 2 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque boîte contient un flacon.

INTELENCE 100 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés et 3 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque boîte contient un flacon.

INTELENCE 200 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 60 comprimés et 3 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque boîte contient un flacon.

Les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) en entier peuvent disperser le(s) comprimé(s) dans un verre d’eau. Les patients doivent être informés de procéder ainsi :

• mettre le(s) comprimé(s) dans 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou dans au moins assez d’eau pour recouvrir le médicament,
• bien mélanger jusqu’à ce que l’eau soit d’aspect laiteux,
• si besoin, ajouter plus d'eau ou du jus d'orange ou du lait (les patients ne doivent pas mettre les comprimés dans du jus d'orange ou du lait sans avoir préalablement ajouté de l'eau),
• boire immédiatement,
• rincez plusieurs fois le verre avec de l’eau, du jus d’orange ou du lait et avalez à chaque fois complètement la boisson de rinçage pour être sûr de prendre la totalité de la dose.

Lorsqu’ils sont dispersés dans du liquide, les comprimés d’INTELENCE doivent être pris avant les autres antirétroviraux sous forme liquide qui peuvent devoir être pris en association.

Le patient et son soignant doivent être informés de contacter le médecin prescripteur si le patient n’est pas en mesure d’'avaler la totalité de la dose lorsqu’elle est dispersée dans du liquide (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de boissons chaudes (> 40°C) ou gazeuses doit être évitée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

25 mg : EU/1/08/468/003 100 mg : EU/1/08/468/001 200 mg : EU/1/08/468/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 août 2008 Date du dernier renouvellement : 23 août 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.