Médicaments qui modifient l’exposition à la rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, et pouvait réduire l’effet thérapeutique de la rilpivirine. Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine. La co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l’effet thérapeutique d’EDURANT.

Médicaments sur lesquels l’utilisation de la rilpivirine a un effet

La rilpivirine, administrée à la posologie recommandée, ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP). La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l’inhibition par la P-gp dans l’intestin, tels que le dabigatran étexilate.

La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2.7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.

Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont décrites dans le Tableau 1.

Tableau des interactions Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le Tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ », « NA » signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).

Tableau 1 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS

 Médicaments par classes      Interaction                     Recommandations concernant la
 thérapeutiques               Variation de la moyenne         co-administration

géométrique (%) ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux INTI/IN(t)TI du VIH

   Didanosine*#               didanosine ASC ↑ 12%            Aucun ajustement posologique n’est
   400 mg une fois par jour didanosine Cmin NA                nécessaire. La didanosine doit être
                              didanosine Cmax ↔               administrée au moins deux heures
                              rilpivirine ASC ↔               avant ou au moins quatre heures après
                              rilpivirine Cmin ↔              la rilpivirine.

rilpivirine Cmax ↔

   Ténofovir disoproxil*#     ténofovir ASC ↑ 23%             Aucun ajustement posologique n’est
   245 mg une fois par jour ténofovir Cmin ↑ 24%              nécessaire.

ténofovir Cmax ↑ 19% rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔

   Autres INTI                Non étudié. Aucune interaction  Aucun ajustement posologique n’est
   (abacavir, emtricitabine,  médicamenteuse cliniquement     nécessaire.
   lamivudine, stavudine et   significative n’est attendue.

zidovudine) INNTI du VIH

   INNTI                      Non étudié.                     Il n’est pas recommandé de
   (délavirdine, éfavirenz,                                   co-administrer la rilpivirine avec
   étravirine, névirapine)                                    d’autres INNTI.

IP du VIH – co-administrés avec une faible dose de ritonavir

   Darunavir/ritonavir*#      darunavir ASC ↔                 L’utilisation concomitante de la
   800/100 mg une fois par    darunavir Cmin ↓ 11%            rilpivirine avec des IP boostés par le
   jour                       darunavir Cmax ↔                ritonavir entraîne une augmentation
                              rilpivirine ASC ↑ 130%          des concentrations plasmatiques de la
                              rilpivirine Cmin ↑ 178%         rilpivirine, mais aucun ajustement
                              rilpivirine Cmax ↑ 79%          posologique n’est nécessaire.

(inhibition des enzymes du CYP3A)

   Lopinavir/ritonavir       lopinavir ASC ↔
   (capsule molle) *#        lopinavir Cmin ↓ 11%
   400/100 mg deux fois      lopinavir Cmax ↔
   par jour                  rilpivirine ASC ↑ 52%

rilpivirine Cmin ↑ 74% rilpivirine Cmax ↑ 29%

(inhibition des enzymes du CYP3A)

Autres IP boostés Non étudié. (atazanavir/ritonavir, fosamprénavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) IP du VIH – sans co-administration d’une faible dose de ritonavir

  IP non boostés               Non étudié. Une augmentation de          Aucun ajustement posologique n’est
  (atazanavir,                 l’exposition à la rilpivirine est        nécessaire.

fosamprénavir, indinavir, attendue. nelfinavir) (inhibition des enzymes du CYP3A) Antagonistes du CCR5

  Maraviroc                    Non étudié. Aucune interaction           Aucun ajustement posologique n’est
                               médicamenteuse cliniquement              nécessaire.

significative n’est attendue. Inhibiteurs de l’intégrase du VIH

  Raltégravir*                 raltégravir ASC ↑ 9%                     Aucun ajustement posologique n’est
                               raltégravir Cmin ↑ 27%                   nécessaire.

raltégravir Cmax ↑ 10% rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔ Autres antiviraux

  Ribavirine                   Non étudié. Aucune interaction           Aucun ajustement posologique n’est
                               médicamenteuse cliniquement              nécessaire.

significative n’est attendue.

  Siméprévir*                  siméprévir ASC ↔                         Aucun ajustement posologique n’est
                               siméprévir Cmin ↔                        nécessaire.

siméprévir Cmax ↑ 10% rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↑ 25% rilpivirine Cmax ↔ AUTRES MÉDICAMENTS ANTICONVULSIVANTS

  Carbamazépine                Non étudié. Des diminutions              La rilpivirine ne doit pas être utilisée
  Oxcarbazépine                significatives des concentrations        en association avec ces
  Phénobarbital                plasmatiques de la rilpivirine sont      anticonvulsivants, car la
  Phénytoïne                   attendues.                               co-administration peut entraîner une

perte de l’effet thérapeutique de la

(induction des enzymes du CYP3A) rilpivirine (voir rubrique 4.3). ANTIFONGIQUES AZOLÉS

 Kétoconazole*#           kétoconazole ASC ↓ 24%                        A la posologie recommandée de 25 mg
 400 mg une fois par jour kétoconazole Cmin ↓ 66%                       une fois par jour, aucun ajustement
                          kétoconazole Cmax ↔                           posologique n’est nécessaire lorsque la

rilpivirine est co-administrée avec le

(induction du CYP3A due à la kétoconazole. posologie élevée de la rilpivirine dans l’étude)

rilpivirine ASC ↑ 49% rilpivirine Cmin ↑ 76% rilpivirine Cmax ↑ 30%

(inhibition des enzymes du CYP3A)

  Fluconazole                 Non étudié. L’utilisation                 Aucun ajustement posologique n’est
  Itraconazole                concomitante d’EDURANT avec des           nécessaire.
  Posaconazole                antifongiques azolés peut entraîner
  Voriconazole                une augmentation des concentrations

plasmatiques de la rilpivirine.

(inhibition des enzymes du CYP3A)

ANTIMYCOBACTÉRIENS

 Rifabutine*               rifabutine ASC ↔                             Pendant toute la durée de la
 300 mg une fois par jour† rifabutine Cmin ↔                            co-administration de la rilpivirine avec
                           rifabutine Cmax ↔                            la rifabutine, la dose de rilpivirine doit
                           25-O-désacétyl-rifabutine ASC ↔              être augmentée de 25 mg une fois par
                           25-O-désacétyl-rifabutine Cmin ↔             jour à 50 mg une fois par jour. A la fin
                           25-O-désacétyl-rifabutine Cmax ↔             de la co-administration avec la

rifabutine, la dose de rilpivirine doit

  300 mg une fois par jour   rilpivirine ASC ↓ 42%                      être diminuée à 25 mg une fois par
  (+ 25 mg de rilpivirine    rilpivirine Cmin ↓ 48%                     jour.
  une fois par jour)         rilpivirine Cmax ↓ 31%

  300 mg une fois par jour   rilpivirine ASC ↑ 16%*
  (+ 50 mg de rilpivirine    rilpivirine Cmin ↔*
  une fois par jour)         rilpivirine Cmax ↑ 43%*

* comparativement à 25 mg de rilpivirine une fois par jour seule

(induction des enzymes du CYP3A)

  Rifampicine*#              rifampicine ASC ↔                          La rilpivirine ne doit pas être utilisée
  600 mg une fois par jour   rifampicine Cmin NA                        en association avec la rifampicine, car
                             rifampicine Cmax ↔                         la co-administration est susceptible
                             25-désacétyl-rifampicine ASC ↓ 9%          d’entraîner une perte de l’effet
                             25-désacétyl-rifampicine Cmin NA           thérapeutique de la rilpivirine (voir
                             25-désacétyl-rifampicine Cmax ↔            rubrique 4.3).

rilpivirine ASC ↓ 80% rilpivirine Cmin ↓ 89% rilpivirine Cmax ↓ 69%

(induction des enzymes du CYP3A)

  Rifapentine                Non étudié. Des diminutions                La rilpivirine ne doit pas être utilisée
                             significatives des concentrations          en association avec la rifapentine car la
                             plasmatiques de la rilpivirine sont        co-administration est susceptible
                             attendues.                                 d’entraîner une perte de l’effet

thérapeutique de la rilpivirine (voir

(induction des enzymes du CYP3A) rubrique 4.3). ANTIBIOTIQUES MACROLIDES

 Clarithromycine   Non étudié. Une augmentation de                      Lorsque cela est possible, d’autres
 Érythromycine     l’exposition à la rilpivirine est                    alternatives, par exemple
                   attendue.                                            l’azithromycine, doivent être

envisagées. (inhibition des enzymes du CYP3A) GLUCOCORTICOÏDES

 Dexaméthasone (par voie     Non étudié. Des diminutions dose-          La rilpivirine ne doit pas être utilisée
 systémique, sauf lors       dépendantes des concentrations             en association avec la dexaméthasone
 d’une utilisation en dose   plasmatiques de la rilpivirine sont        par voie systémique (sauf en cas de
 unique)                     attendues.                                 prise unique) car la co-administration

peut entraîner une perte de l’effet

(induction des enzymes du CYP3A) thérapeutique de la rilpivirine (voir rubrique 4.3). D’autres alternatives doivent être envisagées, en particulier en cas d’utilisation à long terme. INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

  Oméprazole*#            oméprazole ASC ↓ 14%                          La rilpivirine ne doit pas être utilisée
  20 mg une fois par jour oméprazole Cmin NA                            en association avec les inhibiteurs de
                          oméprazole Cmax ↓ 14%                         la pompe à protons, car la
                          rilpivirine ASC ↓ 40%                         co-administration est susceptible
                          rilpivirine Cmin ↓ 33%                        d’entraîner une perte de l’effet
                          rilpivirine Cmax ↓ 40%                        thérapeutique de la rilpivirine (voir

rubrique 4.3). (absorption diminuée en raison de l’augmentation du pH gastrique)

  Lansoprazole                Non étudié. Des diminutions
  Rabéprazole                 significatives des concentrations
  Pantoprazole                plasmatiques de la rilpivirine sont
  Ésoméprazole                attendues.

(absorption diminuée en raison de l’augmentation du pH gastrique) ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H2

 Famotidine*#             rilpivirine ASC ↓ 9%                      L’association de la rilpivirine et des
 40 mg en dose unique     rilpivirine Cmin NA                       antagonistes des récepteurs H2 doit
 administrée 12 heures    rilpivirine Cmax ↔                        être utilisée avec une prudence
 avant la rilpivirine                                               particulière. Seuls les antagonistes des
 Famotidine*#             rilpivirine ASC ↓ 76%                     récepteurs H2 pouvant être administrés
 40 mg en dose unique     rilpivirine Cmin NA                       en une prise par jour doivent être
 administrée 2 heures     rilpivirine Cmax ↓ 85%                    utilisés.
 avant la rilpivirine                                               Un schéma posologique strict doit être
                          (absorption diminuée en raison de         suivi, avec prise d’antagonistes des
                          l’augmentation du pH gastrique)           récepteurs H2 soit au moins 12 heures
 Famotidine*#             rilpivirine ASC ↑ 13%                     avant soit au moins 4 heures après la
 40 mg en dose unique     rilpivirine Cmin NA                       rilpivirine.
 administrée 4 heures     rilpivirine Cmax ↑ 21%

après la rilpivirine

Cimétidine Non étudié. Nizatidine

Ranitidine (absorption diminuée en raison de l’augmentation du pH gastrique) ANTIACIDES

 Antiacides (par exemple, Non étudié. Des diminutions               L’association de la rilpivirine et des
 hydroxyde d’aluminium    significatives des concentrations         antiacides doit être utilisée avec une
 ou de magnésium,         plasmatiques de la rilpivirine sont       prudence particulière. Les antiacides
 carbonate de calcium)    attendues.                                doivent uniquement être administrés

au moins 2 heures avant ou au moins

(absorption diminuée en raison de 4 heures après la rilpivirine. l’augmentation du pH gastrique) ANALGÉSIQUES OPIOIDES

 Méthadone*                R(-) méthadone ASC ↓ 16%                 Aucun ajustement posologique n’est
 60-100 mg une fois par    R(-) méthadone Cmin ↓ 22%                nécessaire lors de l’initiation d’un
 jour, dose individualisée R(-) méthadone Cmax ↓ 14%                traitement associant la méthadone et la
                           rilpivirine ASC ↔*                       rilpivirine. Cependant, une
                           rilpivirine Cmin ↔*                      surveillance clinique est recommandée
                           rilpivirine Cmax ↔*                      car un traitement d’entretien par la
                           * sur la base de contrôles historiques   méthadone peut nécessiter un

ajustement posologique chez certains patients. ANTIARYTHMIQUES

 Digoxine*                    digoxine ASC ↔                        Aucun ajustement posologique n’est
                              digoxine Cmin NA                      nécessaire.

digoxine Cmax ↔ ANTICOAGULANTS

 Dabigatran étexilate         Non étudié. Un risque d’              L’association de la rilpivirine et du
                              augmentation des concentrations       dabigatran étexilate doit être utilisée
                              plasmatiques du dabigatran ne peut    avec précaution.

être exclu.

(inhibition de la P-gp intestinale) ANTIDIABETIQUES

 Metformine*                  metformine ASC ↔                      Aucun ajustement posologique n’est
 850 mg en dose unique        metformine Cmin NA                    nécessaire.

metformine Cmax ↔

PRODUITS A BASE DE PLANTES

  Millepertuis (Hypericum Non étudié. Des diminutions                          La rilpivirine ne doit pas être utilisée
  perforatum)             significatives des concentrations                    en association avec des produits
                          plasmatiques de la rilpivirine sont                  contenant du millepertuis, car la
                          attendues.                                           co-administration peut entraîner une

perte de l’effet thérapeutique de la

(induction des enzymes du CYP3A) rilpivirine (voir rubrique 4.3). ANALGÉSIQUES

  Paracétamol*#            paracétamol ASC ↔                      Aucun ajustement posologique n’est
  500 mg en dose unique    paracétamol Cmin NA                    nécessaire.

paracétamol Cmax ↔ rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↑ 26% rilpivirine Cmax ↔ CONTRACEPTIFS ORAUX

   Éthinylœstradiol*       éthinylœstradiol ASC ↔                 Aucun ajustement posologique n’est
   0,035 mg une fois par   éthinylœstradiol Cmin ↔                nécessaire.
   jour                    éthinylœstradiol Cmax ↑ 17%
   Noréthindrone*          noréthindrone ASC ↔

1 mg une fois par jour noréthindrone Cmin ↔ noréthindrone Cmax ↔ rilpivirine ASC ↔* rilpivirine Cmin ↔* rilpivirine Cmax ↔* * sur la base de contrôles historiques INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE

   Atorvastatine*#         atorvastatine ASC ↔                    Aucun ajustement posologique n’est
   40 mg une fois par jour atorvastatine Cmin ↓ 15%               nécessaire.

atorvastatine Cmax ↑ 35% rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↓ 9% INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)

   Sildénafil*#            sildénafil ASC ↔                       Aucun ajustement posologique n’est
   50 mg en dose unique    sildénafil Cmin NA                     nécessaire.

sildénafil Cmax ↔ rilpivirine ASC ↔ rilpivirine Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔

   Vardénafil              Non étudié.                            Aucun ajustement posologique n’est
   Tadalafil                                                      nécessaire.
 *   L’interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d’une étude clinique. Toutes les autres

interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites. # Cette étude d’interactions a été effectuée à une posologie supérieure à la dose recommandée pour la rilpivirine afin d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de la rilpivirine de 25 mg une fois par jour. † Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine plus élevée que la dose recommandée.

Médicaments allongeant l’intervalle QT

L’information disponible sur le risque d’interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG (voir rubrique 5.1). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d’exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée disponible chez l’Homme sur l’effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

EDURANT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n’existe pas d’antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT. L’expérience d’un surdosage en rilpivirine chez l’Homme est limitée. Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure céphalées, nausées, sensations vertigineuses et/ou rêves anormaux. Le traitement d’un surdosage en rilpivirine comporte des mesures générales, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l’état clinique du patient. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.

Mécanisme d’action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

Activité antivirale in vitro

La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d’infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l’infection par le VIH-2 par la rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises

entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).

Résistance

En culture cellulaire Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu’à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l’essai.

Chez les sujets adultes naïfs de traitement Dans l’analyse de la résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l’analyse primaire de l’efficacité. Dans l’analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l’inclusion et au moment de l’échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d’échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l’analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l’association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.

Dans l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d’échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l’analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d’échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l’inclusion < 100 000 copies/ml.

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans Dans l’analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans Dans l’analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et 4 sujets présentant des RAMs à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans Dans l’étude TMC278HTX2002, aucun sujet n’a connu d’échec virologique et aucune résistance apparue sous traitement n’a été observée.

En prenant en compte l’ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion, diminuent l’activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l’activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l’utilisation d’EDURANT.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n’est pas responsable d’une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine

Isolats cliniques recombinants 62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement Dans l’analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d’autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été évalué au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l’état d’équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.

Efficacité et sécurité cliniques

Population adulte Sujets adultes naïfs de traitement La démonstration de l’efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l’exception du traitement optimisé (TO). Dans l’analyse d’efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO versus des patients ayant reçu de l’éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d’un TO. L’efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l’éfavirenz.

Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu’ils présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 5 000 copies/ml et qu’ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l’étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine. Dans l’étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l’abacavir plus la lamivudine. Dans l’étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion. Dans l’étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion et aux IN(t)TI du TO.

Cette analyse a inclus 690 patients dans l’étude ECHO et 678 patients dans l’étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.

Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz. Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l’inclusion des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.

Tableau 3 : Caractéristiques de la maladie à l’inclusion des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral des études ECHO et THRIVE (analyse compilée) Données compilées des études ECHO et THRIVE

                                                         Rilpivirine + TO            Efavirenz + TO
                                                             N = 686                     N = 682

Caractéristiques liées à la maladie à l’inclusion

 Taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 à                        5,0                        5,0
 l’inclusion (intervalle), log10 copies/ml                      (2-7)                      (3-7)
 Taux médian de CD4+ à l’inclusion                               249                        260
 (intervalle), × 106 cellules/l                               (1-888)                   (1-1 137)

Pourcentage de sujets co-infectés par les virus

de l’hépatite B/C 7,3% 9,5% Pourcentage de patients recevant les traitements optimisés suivants :

ténofovir disoproxil fumarate plus 80,2% 80,1% emtricitabine

    zidovudine plus lamivudine                                 14,7%                      15,1%
    abacavir plus lamivudine                                    5,1%                       4,8%

TO = traitement optimisé

Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats de l’analyse d’efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et chez les patients traités par l’éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d’ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les

48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.

Tableau 4 : Résultats virologiques chez les sujets adultes dans les études ECHO et THRIVE (Données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96 ; ITT-TLOVR*)

Résultats de l’analyse à 48 semaines Résultats de l’analyse à 96 semaines Rilpivirine Efavirenz Différence Rilpivirine Efavirenz Différence

                               + TO           + TO        observée      + TO         + TO        observée
                              N=686          N=682     (IC à 95%)      N=686        N=682           (IC à

± 95%)±

Réponse                        84,3%          82,3%           2,0       77,6%        77,6%             0
(confirmée ARN du           (578/686)      (561/682)     (-2,0; 6,0) (532/686)    (529/682)      (-4,4; 4,4)

VIH-1< 50 copies/ml)§# Non-réponse Échec virologique†

    Total                      9,0%            4,8%          ND         11,5%        5,9%            ND
                             (62/686)       (33/682)                  (79/686)     (40/682)
    ≤ 100 000                  3,8%            3,3%          ND         5,7%         3,6%            ND
                             (14/368)       (11/330)                  (21/368)     (12/329)
    > 100 000                  15,1%           6,3%          ND         18,2%        7,9%            ND
                             (48/318)       (22/352)                  (58/318)     (28/353)
  Décès                        0,1%            0,4%          ND         0,1%         0,9%            ND
                              (1/686)        (3/682)                   (1/686)      (6/682)
  Arrêt pour événement         2,0%            6,7%          ND         3,8%         7,6%            ND
  indésirable (EI)           (14/686)       (46/682)                  (26/682)     (52/682)
  Arrêt pour une raison        4,5%            5,7%          ND         7,0%         8,1%            ND
  autre qu’un EI¶            (31/686)       (39/682)                  (48/682)     (55/682)

Réponse par sous-catégorie En fonction de l’INTI du traitement optimisé

  Ténofovir/emtricitabine      83,5%          82,4%           1,0       76,9%        77,3%         -0,4%
                            (459/550)      (450/546)     (-3,4; 5,5) (423/550)    (422/546)      (-5,4; 4,6)
  Zidovudine/lamivudine        87,1%          80,6%           6,5       81,2%        76,7%          4,5%
                             (88/101)       (83/103)    (-3,6; 16,7)  (82/101)     (79/103)     (-6,8; 15,7)
  Abacavir/lamivudine          88,6%          84,8%           3,7       77,1%        84,8%         -7,7%
                              (31/35)        (28/33)   (-12,7; 20,1)   (27/35)      (28/33)    (-26,7; 11,3)

En fonction de la charge virale à l’inclusion (copies/ml)

  ≤ 100 000                    90,2%          83,6%           6,6       84,0%        79,9%            4,0
                            (332/368)      (276/330)    (1,6; 11,5)  (309/368)    (263/329)      (-1,7; 9,7)
  > 100 000                    77,4%          81,0%          -3,6       70,1%        75,4%           -5,2
                            (246/318)      (285/352)     (-9,8; 2,5) (223/318)    (266/353) (-12,0; 1,5)

En fonction du taux de CD4 à l’inclusion (x 106 cellules/l)

  < 50                         58,8%          80,6%         -21,7       55,9%        69,4%          -13,6
                              (20/34)        (29/36)    (-43,0; 0,5)   (19/34)      (25/36)     (-36,4; 9,3)
  ≥ 50-< 200                   80,4%          81,7%          -1,3       71,1%        74,9%           -3,7
                            (156/194)      (143/175)     (-9,3; 6,7) (138/194)    (131/175) (-12,8; 5,4)
  ≥ 200-< 350                  86,9%          82,4%           4,5       80,5%        79,5%            1,0
                            (272/313)      (253/307)    -1,2; 10,2)  (252/313)    (244/307)      (-5,3; 7,3)
  ≥ 350                        90,3%          82,9%           7,4       85,4%        78,7%            6,8
                            (130/144)      (136/164) (-0,3; 15,0)    (123/144)    (129/164) (-1,9; 15,4)

TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé * Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique. ± Basé sur une approximation normale. § Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ayant maintenue jusqu’à la semaine 48/96. # Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l’analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l’analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d’étude. † L’échec virologique dans l’analyse d’efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée ≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité). ¶ Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.

Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le groupe rilpivirine et de +219 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].

A partir de l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l’inclusion et au moment de l’échec sont décrits dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé (données compilées des études ECHO et THRIVE de l’analyse de la résistance à 96 semaines)

                                 ténofovir/          zidovudine/          abacavir/            Tous*
                               emtricitabine         lamivudine          lamivudine

Traitement par rilpivirine

Résistance# à 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686) emtricitabine/lamivudine % (n/N)

Résistance à rilpivirine 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686) % (n/N) Traitement par éfavirenz

Résistance à 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682) emtricitabine/lamivudine % (n/N)

Résistance à éfavirenz 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682) % (n/N) * Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l’inclusion et au moment de l’échec était de 71, 11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l’éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine. # Une résistance était définie comme l’émergence d’une mutation associée à une résistance lors d’un échec.

Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.

L’étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle] jusqu’à 96 semaines, suivie d’une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l’étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l’un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO, lorsque la dose pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d’éfavirenz une fois par jour en complément d’un TO au cours des deux parties de l’étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.

L’étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu

≤ 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n’ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.

À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l’éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/l chez les patients traités par l’éfavirenz.

Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d’emploi n’a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.

Population pédiatrique

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l’investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1 d’une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l’étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.

Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d’ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 106 cellules/l (intervalle : 25 à 983 × 106 cellules/l).

Le Tableau 6 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de l’essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d’un échec virologique jusqu’à la semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d’un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n’a arrêté en raison d’événements indésirables lors de l’analyse de la semaine 240.

Tableau 6 : Résultats virologiques chez les sujets adolescents dans la cohorte 1 de TMC278-C213 – analyse à la semaine 48 et à la semaine 240 ; ITT-TLOVR*

                                               Semaine 48                         Semaine 240
                                                 N = 36                              N = 32
 Réponse (confirmée < 50 copies                  72,2 %                              43,8 %
 d’ARN du VIH-1 /ml)§                            (26/36)                             (14/32)
                                                 78,6 %                               48 %

≤ 100 000

                                                 (22/28)                             (12/25)
                                                   50 %                              28,6 %

> 100 000

(4/8) (2/7) Non réponse Échec virologique ±

22,2 % 50 % Global

                                                  (8/36)                             (16/32)
                                                 17,9 %                               48 %

≤ 100 000

                                                  (5/28)                             (12/25)
                                                 37,5 %                              57,1 %

> 100 000

(3/8) (4/7) Augmentation du nombre de

201,2 x 106 cellules/l 113,6 x 106 cellules/l cellules CD4+ (moyenne)

N = nombre de sujets par groupe de traitement. * Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter § Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ont maintenue jusqu’à la semaine 48 et à la semaine 240. ± Échec virologique dans l’analyse d’efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée ≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité).

Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour, en association avec un TO sélectionné par l’investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l’étude TMC278-C213, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg. L’analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l’étude prématurément en raison de l’atteinte d’un critère d’évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans (intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l’inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg). 88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l’inclusion était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+ à l’inclusion était de 432,5 × 106 cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 106 cellules/l).

Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %), tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux sujets, qui sont néanmoins restés dans l’étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48. L’augmentation médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 220 × 106 cellules/l (intervalle de - 520 à 635 × 106 cellules/l) à la semaine 48.

Sujets pédiatriques virologiquement contrôlés âgés de 2 ans à moins de 12 ans La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg, en association avec un TO choisi par l’investigateur, ont été évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de 48 semaines.

Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs, 26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l’inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à 60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25 (96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) sujet avait une charge virale plasmatique initiale ≥ 50 copies/ml (125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 106 cellules/l (intervalle de 458 à 1 327 × 106 cellules/l).

Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 106 cellules/l (intervalle de - 275 à 279 x 106 cellules/l) à la semaine 48.

Grossesse La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d’un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l’étude : sur les 12 sujets ayant terminé l’étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l’étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d’une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les

mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients âgés de ≥ 6 ans et pesant ≥ 16 kg infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés et naïfs de traitement antirétroviral. L’exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Absorption

Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d’EDURANT n’est pas connue.

Effet des aliments sur l’absorption

L’exposition à la rilpivirine a été inférieure d’environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d’un repas calorique normal (533 kcal) ou d’un repas hautement calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées avec une prise au cours d’un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une absorption optimale. La prise d’EDURANT à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l’effet thérapeutique d’EDURANT (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est d’environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.

Biotransformation

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration orale d’une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l’urine.

Informations supplémentaires sur les populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 16 kg, naïfs de traitement antirétroviral ou virologiquement contrôlés, recevant le schéma posologique de rilpivirine recommandé en fonction du poids, étaient comparables ou supérieures (c’est-à-dire que l’ASC était 39 % plus élevée, d’après la modélisation pharmacocinétique) à celles obtenues chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement.

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 16 kg n’ont pas été formellement évaluées chez les patients.

Personnes âgées L’analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’étaient pas différentes selon les tranches d’âge (18 à 78 ans) évaluées, qui comprenaient seulement 3 sujets âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients âgés. EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Sexe Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’a été observée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique L’analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l’origine ethnique n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.

Insuffisance hépatique La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Co-infection par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.

Insuffisance rénale Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite d’une altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association d’EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

Grossesse et période post-partum L’exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2ème et 3ème trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir Tableau 7). La diminution des paramètres pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c’est-à-dire active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.

Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3ème trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum.

Tableau 7 : Résultats pharmacocinétiques de la rilpivirine totale après administration de rilpivirine 25 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, au cours du 2ème trimestre de la grossesse, du 3ème trimestre de la grossesse et en période post-partum

 Paramètres pharmacocinetiques         Période post-partum         2ème trimestre de la   3ème trimestre de la
 de la rilpivirine totale                  (6-12 semaines)          grossesse (n=15)        grossesse (n=13)
 (moyenne ± ET, tmax: médiane                   (n=11)

[écart])

 Cmin, ng/ml                                  84,0 ± 58,8               54,3 ± 25,8            52,9 ± 24,4
 Cmax, ng/ml                                   167 ± 101                121 ± 45,9             123 ± 47,5
 tmax, h                                  4,00 (2,03-25,08)          4,00 (1,00-9,00)       4,00 (2,00-24,93)
 ASC24h, ng.h/ml                             2714 ± 1535                1792 ± 711             1762 ± 662

Toxicité à dose répétée

Une toxicité hépatique associée à l’induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.

Étude de toxicité de reproduction

Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni d’effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n’a été observé avec la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les expositions embryofœtales (basées sur l’ASC) pour lesquelles aucun effet toxique n’est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à l’exposition chez l’Homme (population âgée d’au moins 12 ans et pesant plus de 32 kg) à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

Carcinogénèse et mutagénèse

Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à la rilpivirine ont été 12 fois (souris) et 1,4 fois (rats) supérieures à l’exposition prévue chez l’Homme à la dose de 25 mg une fois par jour. Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n’a été observée. Chez la souris, des néoplasmes hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.

Le test de mutation inverse d’Ames in vitro en l’absence et en présence d’un système d’activation métabolique, et l’essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont donné un résultat négatif. La rilpivirine n’a pas induit d’aberration chromosomique dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Sans objet.

3 ans

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml avec une fermeture résistant à l’épreuve des enfants en polypropylène (PP) et un opercule scellé par induction. Chaque boîte contient un flacon de 30 comprimés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

EU/1/11/736/001

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 novembre 2011 Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.