Les comprimés Lopinavir/Ritonavir Viatris contiennent du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. L’association lopinavir/ritonavir n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).

Il a été observé in vivo que l’association lopinavir/ritonavir induit son propre métabolisme et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.

Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec l’association lopinavir/ritonavir capsules molles qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20% inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Tableau des interactions

Les interactions entre l’association lopinavir/ritonavir et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Autres médicaments En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Lopinavir/Ritonavir Viatris avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le foetus.

Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1000 au cours du premier trimestre.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à l’association lopinavir/ritonavir n'a été rapportée chez plus de 1000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

Les effets de lopinavir/ritonavir sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.8).

L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec l’association lopinavir/ritonavir est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’association lopinavir/ritonavir. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. L’association lopinavir/ritonavir étant fortement liée aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10

Mécanisme d’action

Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Activité antivirale in vitro

L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50% de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.

Résistance

Sélection de résistance in vitro Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à

l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à l’association lopinavir/ritonavir et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec un ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir.

Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.

Activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par l’association lopinavir/ritonavir, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec l’association lopinavir/ritonavir, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale  400 copies/ml a été observée chez 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir,  à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux

positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni à l’association lopinavir/ritonavir ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas l’association lopinavir/ritonavir.

Résistance croisée

Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitrement par l’association lopinavir/ritonavir chez les patients prétraités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de lopinavir/ritonavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.

Résultats cliniques

Les effets de l’association lopinavir/ritonavir (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+), ont été étudiés au cours d’études cliniques contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.

Chez l’adulte Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml).

Tableau 1

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863

lopinavir/ritonavir (N = 326)        nelfinavir (N = 327)
Charge virale < 400 copies/ml*                      75%                             63%
Charge virale < 50 copies/ml*†                      67%                             52%
Augmentation moyenne du taux                        207                              195

de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) * analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique † p< 0,001

Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont

pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43%) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0%) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.

L’étude M05-730 était une étude randomisée en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour par rapport à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir DF et l’emtricitabine, chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l’interaction pharmacocinétique entre l’association lopinavir/ritonavir et le ténofovir (voir rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d’autres médicaments antirétroviraux sont associés à l’association lopinavir/ritonavir. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou l’association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l’étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l’administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC à 95%)) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12% à la semaine 48. L’âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75% étaient de type Caucasien et 78% des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et celle de la charge virale de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml).

Tableau 2

Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml)
                                à la semaine 48 et à la semaine 96
                                Semaine 48                             Semaine 96
                    Une fois   Deux fois      Différence Une fois      Deux fois   Différence
                    par jour   par jour      [IC à 95%] par jour       par jour   [IC à 95%]
Patients n’ayant     257/333     251/331         1,3%        216/333    229/331      -4,3%
pas terminé          (77,2%)     (75,8%)      [-5,1 ; 7,8]   (64,9%)    (69,2%)   [-11,5 ; 2,8]
l’étude = échec
Données              257/295       250/280          -2,2%        216/247       229/248         -4,9%
observées            (87,1%)       (89,3%)       [-7,4 ; 3,1]    (87,4%)       (92,3%)      [-10,2 ; 0,4]
Augmentation           186           198                           238           254

moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n’a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l’étude.

Une réponse virologique prolongée à l’association lopinavir/ritonavir (associée à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par l’association lopinavir/ritonavir au cours de l’étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par

jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à l’association lopinavir/ritonavir à la dose de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, 16 d’entre eux (16 %) en raison d'effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).

Tableau 3

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720 Lopinavir/ritonavir (N = 100)

par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.

Patients prétraités par des antirétroviraux

L’étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antirétrovirale de l’administration en une prise par jour et deux prises par jour du lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un traitement antiviral en cours. Les patients n’avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour (n=300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n=299). Les patients avaient reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l’étude était une population peu exposée aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de la protéase au préalable et environ 80% des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L’âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à 73 ans) ; 51% étaient de type Caucasien et 66% des hommes. A l’inclusion, la valeur moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 254 cellules/mm3 (de 4 à 952 cellules/mm3) et celle de la charge virale était de 4,3 log10 copies/ml (de 1,7 à 6,6 log10 copies/ml). Environ 85% des patients avaient une charge virale < 100 000 copies/ml.

Tableau 4

Réponse virologique des sujets de l’étude 802 à la semaine 48

moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8%) patients ont

présenté de nouvelles mutations primaires à l’inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) comme 12/77 (16%) patients dans le groupe « deux fois par jour ».

Chez l’enfant L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de l’association lopinavir/ritonavir dont 44% des patients étaient naïfs et 56% prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m2 de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ml.

Tableau 5

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940

Patients naïfs            Patients pré-traités
                                      d’antirétroviraux (N = 44)             (N = 56)
Charge virale < 400 copies/ml                      84%                         75%
Augmentation moyenne du taux                       404                          284

de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

L’étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert qui a évalué le profil pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration en deux prises par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant administrées en fonction du poids, dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux chez des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles s’ils étaient âgés de moins de 18 ans, d’un poids ≥ 15 kg, sous traitement par association d’antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/mL depuis au moins 24 semaines et capables d’avaler des comprimés. A la semaine 48, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration chez l’enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l’adulte et chez l’enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de patients avec un rebond virologique confirmé ≥ 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12 %) que chez les patients recevant la dose en deux prises par jour (8 %, p = 0,19), principalement en raison d’une plus faible observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques entre ces deux schémas d’administration renforcent les données d’efficacité en faveur d’une administration en deux prises par jour (voir rubrique 5.2).

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de l’association lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois

inférieure à celle du ritonavir. L’activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption

Plusieurs doses de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen  SD (Cmax) de lopinavir de 12,3  5,4 g/ml, atteint approximativement 4 heures après l’administration. A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1  5,7 g /ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2  60,5 g•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale

Une administration d'une dose unique de comprimés de lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56% de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la Cmax ni de l'ASCinf par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent les comprimés de lopinavir/ritonavir peuvent être administrés au cours ou en dehors des repas. Les comprimés de lopinavir/ritonavir ont également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison aux capsules molles de lopinavir/ritonavir.

Distribution

A l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99%. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l’-1GPA. A l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au 14C a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir était due à la molécule-mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Elimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C lopinavir /ritonavir, environ 10,4  2,3% et 82,6  2,5% de la dose administrée de 14C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de l’association lopinavir/ritonavir à une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. L’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir, DF en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L’administration répétée de lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d’alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyenne du lopinavir de 14,8 + 3,5 µg/ml, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (Crés) moyenne à l’équilibre avant la prise du matin était de 5,5 + 5,4 µg/ml. L’ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 + 89,7 µgμ•h/ml.

En comparaison avec l’administration en deux prises par jour, l’administration en une prise par jour est associée à une diminution d’environ 50% des Cmin et Crés.

Populations particulières

Population pédiatrique Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La pharmacocinétique de la solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour et 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de 72,6  31,1 gh/ml, 8,2  2,9 µg/mL et 3,4  2,1 g/ml, après une posologie de solution buvable de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8  36,9 gh/ml, 10,0  3,3 µg/mL et 3,6  3,5 g/ml, après une posologie de solution buvable à 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine (n = 12). Le régime à deux prises par jourde 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

Sexe, race et âge La pharmacocinétique de l’association lopinavir/ritonavir n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.

Grossesse et postpartum Dans une étude de pharmacocinétique en ouvert, 12 femmes enceintes infectées par le VIH qui étaient à moins de 20 semaines de grossesse et initialement sous traitement par association d’antirétroviraux ont reçu l’association lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (deux comprimés à 200/50 mg) deux fois par jour jusqu’à 30 semaines de grossesse. À 30 semaines de grossesse, la posologie a été augmentée à 500/125 mg (deux comprimés à 200/50 mg plus un comprimé à 100/25 mg) deux fois par jour jusqu’à 2 semaines après l’accouchement. Les concentrations plasmatiques de lopinavir ont été mesurées sur 4 périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre (20-24 semaines de grossesse), du troisième trimestre avant l’augmentation de la posologie (30 semaines de grossesse), du troisième trimestre après l’augmentation de la posologie (32 semaines de grossesse) et 8 semaines après l’accouchement. L’augmentation de la posologie n’a pas entraîné d’augmentation significative de la concentration plasmatique de lopinavir.

Dans une autre étude de pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes infectées par le VIH ont reçu pendant la grossesse 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux débuté avant la conception. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l’administration des doses (pré-doses) et à plusieurs reprises sur une période de 12 heures au trimestre 2 et au trimestre 3, à la naissance et 4 à 6 semaines après l’accouchement (chez les femmes qui ont continué le traitement après l’accouchement) pour une analyse pharmacocinétique des concentrations plasmatiques des fractions totale et libre de lopinavir.

Les données pharmacocinétiques chez les femmes enceintes infectées par le VIH-1 ayant reçu des comprimés à 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour sont présentées dans le tableau 6 (voir rubrique 4.2).

Tableau 6

Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) à l’état d’équilibre du lopinavir chez les femmes enceintes infectées par le VIH Paramètres 2ème trimestre n = 17* 3ème trimestre n = 23 Postpartum n = 17** pharmacocinétiques

* n = 18 pour Cmax ** n = 16 pour Cpré-doses

Insuffisance rénale La pharmacocinétique de l’association lopinavir/ritonavir n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30% des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est attendu (voir rubrique 4.2).

Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d’exposition ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’homme ; les reins n’ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures

représentait approximativement 50% de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique.

La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Chez le rat, une embryofœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.

Des études de carcinogénèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme.

Des études de carcinogénèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

Sans objet.

2 ans

Flacon de PEHD : utiliser dans les 120 jours après la première ouverture.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, comprimés pelliculés Plaquette thermoformée en OPA/Al/PVC-aluminium. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 60 (2 emballages de 30 ou 2 emballages de 30 x 1 unidose) comprimés pelliculés.

Flacon de PEHD muni d’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène à revêtement en aluminium pour scellage par induction et déshydratant. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, comprimés pelliculés Plaquette thermoformée en OPA/Al/PVC-aluminium. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 120 (4 emballages de 30 ou 4 emballages de 30 x 1 unidose) ou 360 (12 emballages de 30) comprimés pelliculés.

Flacon de PEHD muni d’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène à revêtement en aluminium pour scellage par induction et déshydratant. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 1 flacon de 120 comprimés pelliculés.
• Conditionnement multiple contenant 360 (3 flacons de 120) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

EU/1/15/1067/001 EU/1/15/1067/002 EU/1/15/1067/003 EU/1/15/1067/004 EU/1/15/1067/005 EU/1/15/1067/006 EU/1/15/1067/007 EU/1/15/1067/008

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 Janvier 2016. Date du dernier renouvellement : 16 Novembre 2020

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.