2Composition qualitative et quantitative
1 ml de la solution buvable de Kaletra contient 80 mg de lopinavir associés à 20 mg de ritonavir qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
Excipients à effet notoire :
1 ml de solution contient 356,3 mg d’alcool (42,4 % v/v), 168,6 mg de sirop de maïs à haute concentration en fructose, 152,7 mg de propylène glycol (15,3 % m/v) (voir rubrique 4.3), 10,2 mg d’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et 4,1 mg d’acésulfame de potassium (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus, infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).
Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Posologie
Adultes et adolescents La posologie recommandée de Kaletra est de 5 ml de solution buvable (400/100 mg) deux fois par jour à prendre au cours d’un repas.
Population pédiatrique âgée de 14 jours et plus La solution buvable est la forme recommandée chez l’enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle ou du poids. Cependant, s’il est jugé nécessaire de recourir à la forme orale solide pour des enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle comprise entre 0,5 et 1,4 m2 et capables d’avaler des comprimés, Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé, peut être utilisé. La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* supérieure à 1,4 m2. Les
comprimés de Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, cassés ou écrasés. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé.
Les quantités totales d’alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourrissons, y compris dans Kaletra solution buvable, doivent être prises en compte afin d’éviter la toxicité induite par ces excipients (voir rubrique 4.4).
Recommandations posologiques chez l’enfant âgé de 14 jours à 6 mois
Recommandations posologiques chez l’enfant de 2 semaines à 6 mois
| En fonction du poids (mg/kg) | En fonction de la surface corporelle (mg/m²)* | Fréquence |
|---|---|---|
| 16/4 mg/kg (soit 0,2 ml/kg) | 300/75 mg/m² (soit 3,75 ml/m²) | Administré deux fois par jour avec de la nourriture |
* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante : SC (m2) = √[taille (cm) x poids (kg)/ 3600]
Il est recommandé que Kaletra ne soit pas administré en association avec l’éfavirenz ou la névirapine chez les patients de moins de 6 mois.
Posologie recommandée chez l’enfant de plus de 6 mois jusqu’à moins de 18 ans
Sans administration concomitante d’Efavirenz ou de Névirapine
Les tableaux suivants présentent les recommandations posologiques pour Kaletra solution buvable en fonction du poids et de la surface corporelle.
Recommandations posologiques chez l’enfant en fonction du poids*
| Poids (kg) (en mg/kg) | > 6 mois à 18 ans Posologie deux fois par jour Volume de solution buvable administré deux fois par jour avec de la nourriture (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir par ml)** |
|---|---|
| 7 à < 15 kg | 12/3 mg/kg |
| 7 à 10 kg | 1,25 ml |
| > 10 à < 15 kg | 1,75 ml |
| ≥ 15 à 40 kg | 10/2,5 mg/kg |
| 15 à 20 kg | 2,25 ml |
| > 20 à 25 kg | 2,75 ml |
| > 25 à 30 kg | 3,50 ml |
| > 30 à 35 kg | 4,00 ml |
| > 35 à 40 kg | 4,75 ml |
| ≥ 40 kg | Voir les recommandations posologiques chez l’adulte |
* Les recommandations posologiques en fonction du poids reposent sur des données limitées ** Le volume (en ml) de solution buvable représente la dose moyenne pour l’intervalle de poids
Recommandations posologiques chez l’enfant pour une posologie de 230/57,5 mg/m2 > 6 mois à < 18 ans
| Surface corporelle * (m2) | Posologie deux fois par jour (en mg) |
|---|---|
| 0,25 | 0,7 ml (57,5/14,4 mg) |
| 0,40 | 1,2 ml (96/24 mg) |
| 0,50 | 1,4 ml (115/28,8 mg) |
| 0,75 | 2,2 ml (172,5/43,1 mg) |
| 0,80 | 2,3 ml (184/46 mg) |
| 1,00 | 2,9 ml (230/57,5 mg) |
| 1,25 | 3,6 ml (287,5/71,9 mg) |
| 1,3 | 3,7 ml (299/74,8 mg) |
| 1,4 | 4,0 ml (322/80,5 mg) |
| 1,5 | 4,3 ml (345/86,3 mg) |
| 1,7 | 5 ml (402,5/100,6 mg) |
* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante : SC (m2) = √[taille (cm)x poids (kg)/ 3600]
Traitement concomitant : Efavirenz ou Névirapine
La posologie de 230/57,5 mg/m2 peut être insuffisante pour certains enfants lors d’une co-administration avec de la névirapine ou de l’éfavirenz. Une augmentation de la dose de Kaletra à 300/75 mg/m2 est nécessaire chez ces patients. La dose recommandée de 533/133 mg soit 6,5 ml deux fois par jour ne doit pas être dépassée.
Enfants de moins de 14 jours et nouveaux-nés prématurés Kaletra solution buvable ne doit pas être administré aux nouveaux-nés avant qu’un âge post-menstruel (premier jour des dernières menstruations de la mère jusqu’à la naissance plus le temps écoulé depuis la naissance) de 42 semaines et qu’un âge post-natal d’au moins 14 jours n’aient été atteints (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Mode d’administration
Kaletra est administré par voie orale et doit toujours être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2). La dose doit être administrée en utilisant la seringue pour administration orale de 2 ml ou de 5 ml correspondant au mieux au volume prescrit.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère.
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment :
| Classe thérapeutique | Médicaments de la classe thérapeutique | Rationnel |
|---|---|---|
| Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante | ||
| Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 | Alfuzosine | Augmentation des concentrations plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire une hypotension sévère. L’administration concomitante avec l’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). |
| Anti-angineux | Ranolazine | Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). |
| Antiarythmiques | Amiodarone, dronédarone | Augmentation des concentrations plasmatiques d’amiodarone et de dronédarone entrainant une augmentation du risque d’arythmie ou d’autres effets indésirables graves (voir rubrique 4.5). |
| Antibiotiques | Acide fusidique | Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide fusidique. L’administration concomitante avec l’acide fusidique est contre-indiquée lorsque l’acide fusidique est utilisé pour traiter des infections dermatologiques (voir rubrique 4.5). |
| Anticancéreux | Nératinib | Augmentation des concentrations plasmatiques de nératinib pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). |
| Vénétoclax | Augmentation des concentrations plasmatiques de vénétoclax. Augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubrique 4.5). | |
| Antigoutteux | Colchicine | Augmentation des concentrations plasmatiques de la colchicine. Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 4.5). |
| Antihistaminiques | Astémizole, terfénadine | Augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole et de terfénadine, entrainant une augmentation du risque d’arythmies graves induites par ces médicaments (voir rubrique 4.5). |
| Antipsychotiques/ Neuroleptiques | Lurasidone | Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone pouvant augmenter le risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5). |
| Pimozide | Augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide entrainant une augmentation du risque de troubles hématologiques graves, ou d’autres effets indésirables graves dus à ce médicament (voir rubrique 4.5). | |
| Quétiapine | Augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine pouvant entraîner un coma. L’administration concomitante avec la quétiapine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). | |
| Alcaloïdes de l’ergot de seigle | Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine | Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle conduisant à une toxicité aigüe de l’ergot de seigle dont vasospasmes et ischémie (voir rubrique 4.5). |
| Agents de la motilité gastro-intestinale | Cisapride | Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride, entrainant une augmentation du risque d’arythmies graves dues à ce médicament (voir rubrique 4.5). |
| Antiviraux anti-hépatite C à action directe | Elbasvir / grazoprévir | Augmentation du risque d’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) (voir rubrique 4.5). |
| Agents modifiant les lipides | ||
| Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase | Lovastatine, simvastatine | Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine entrainant une augmentation du risque de toxicité musculaire dont rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5). |
| Inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT) | Lomitapide | Augmentation des concentrations plasmatiques de lomitapide (voir rubrique 4.5). |
| Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) | Avanafil | Augmentation des concentrations plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4 et 4.5). |
| Sildénafil | Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil entrainant une augmentation du risque d’effets indésirables associés au sildénafil (dont hypotension et syncope). Voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-administration de sildénafil chez des patients présentant des troubles érectiles. | |
| Vardénafil | Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubriques 4.4 et4.5). | |
| Sédatifs/Hypnotiques | Midazolam par voie orale, triazolam | Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale et triazolam entrainant une augmentation du risque de sédation profonde et de dépression respiratoire importante induites par ces médicaments. Pour les précautions d’emploi en cas de co-administration avec le midazolam par voie parentérale, voir rubrique 4.5. |
| Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir | ||
| Préparations à base de plantes | Millepertuis | Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) sont contre-indiquées en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l’efficacité clinique du lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5). |
Kaletra solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 14 jours, les femmes enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l’excipient propylène glycol (voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post-exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.
Insuffisance rénale La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et
le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Hémophilie Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
Pancréatite Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).
Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Allongement de l’intervalle PR Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Interactions médicamenteuses
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline).
Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’association de Kaletra avec :
- le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;
- le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5) Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co-administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).
La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Autres
Les patients traités par la solution buvable, particulièrement ceux présentant une insuffisance rénale ou une défaillance du métabolisme du propylène glycol (par exemple les patients d’origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylène glycol (c’est-à-dire, convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale, hémolyse) (voir rubrique 4.3).
Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH et au SIDA.
En plus du propylène glycol décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l’alcool (42 % v/v) potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes et les enfants. Cela peut modifier ou augmenter les effets des autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,8 g de fructose par dose s’il est administré selon les recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d’intolérance au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,3 g de glycérol par dose. Seulement en cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium présents dans la solution peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux uniquement à
hautes doses prises par inadvertance. Les patients sous régime pauvre en potassium doivent être avertis.
Risque particulier de toxicité dû aux quantités d’alcool et de propylène glycol contenues dans Kaletra, solution buvable.
Les professionnels de santé doivent prendre en compte le fait que Kaletra, solution buvable, est fortement concentrée et contient 42,4 % d’alcool (v/v) et 15,3 % de propylène glycol (m/v). 1 ml de Kaletra solution buvable contient 356,3 mg d’alcool et 152,7 mg de propylène glycol.
Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Kaletra, à la transcription de la prescription médicale, à l’information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin de minimiser le risque d’erreurs de prescription et de surdosage du médicament. Ceci est particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.
Les quantités totales d’alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourrissons, doivent être prises en compte afin d’éviter la survenue de toxicité liées à ces excipients. Il faut surveiller attentivement chez les nourrissons le risque de toxicité liée à Kaletra, solution buvable, qui inclut : hyperosmolarité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du système nerveux central (SNC) (incluant stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotonie, arythmies cardiaques et modifications de l’ECG, et hémolyses. Depuis la commercialisation de Kaletra, il a été rapporté des cas de toxicité cardiaque mettant en jeu le pronostic vital (incluant bloc auriculo-ventriculaire complet (BAV), bradycardie et cardiomyopathie), d’acidose lactique, d’insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires conduisant au décès, principalement chez des nouveau-nés prématurés ayant reçu Kaletra solution buvable (voir rubriques 4.3 et 4.9).
D’après les résultats d’une étude pédiatrique (les expositions observées étaient diminuées d’approximativement 35 % pour l’ASC12 et 75 % pour la Cmin comparativement à l’adulte), les jeunes enfants de 14 jours à 3 mois pourraient avoir une exposition sous-optimale avec un risque potentiel de suppression virologique inadéquate et l’émergence de résistance (voir rubrique 5.2).
Comme Kaletra solution buvable contient de l’alcool, il n’est pas recommandé de l’administrer avec des sondes de nutrition en polyuréthane en raison d’incompatibilités potentielles.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 1 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).
Il a été observé in vivo que Kaletra induit son propre métabolisme et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.
Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.
Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.
Tableau des interactions
Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).
Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).
Médicament co-administré Conséquences sur les Recommandation clinique
par classe thérapeutique concentrations des concernant la co-
médicaments administration avec Kaletra
Modification des moyennes
géométriques (%) de l’ASC,
la Cmax, la Cmin
Mécanisme de l’interaction
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Lamivudine Lopinavir : ↔ Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Abacavir, Zidovudine Abacavir, Zidovudine : La pertinence clinique de la
les concentrations peuvent être diminution des concentrations
diminuées dû à une d’abacavir et de zidovudine est
augmentation de la inconnue.
glucuronoconjugaison par
lopinavir/ritonavir.
Ténofovir disoproxil fumarate Ténofovir : Aucun ajustement posologique
(TDF), 300 mg 1x/j ASC : ↑ 32 % n’est nécessaire.
Cmax : ↔ Des concentrations de ténofovir
(équivalent à 245 mg de Cmin : ↑ 51 % plus élevées pourraient
ténofovir disoproxil) potentialiser les effets
Lopinavir : ↔ indésirables associés au
ténofovir, y compris les effets
indésirables rénaux.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz, 600 mg 1x/j Lopinavir : Voir rubrique 4.2 pour la
ASC : ↓ 20 % recommandation posologique de
Cmax : ↓ 13 % Kaletra ou envisager une thérapie
Cmin : ↓ 42 % alternative.
Névirapine, 200 mg 2x/j Lopinavir : Voir rubrique 4.2 pour la
ASC : ↓ 27 % recommandation posologique de
Cmax : ↓ 19 % Kaletra ou envisager une thérapie
Cmin : ↓ 51 % alternative.
Étravirine Étravirine : Aucun ajustement posologique
ASC: ↓ 35 % n’est nécessaire.
(Lopinavir/ritonavir comprimé Cmin : ↓ 45 %
400/100 mg 2x/j) Cmax : ↓ 30 %
Lopinavir :
ASC : ↔
Cmin : ↓ 20 %
Cmax : ↔
Rilpivirine Rilpivirine : L’utilisation concomitante de
ASC : ↑ 52 % Kaletra et de rilpivirine provoque
(Lopinavir/ritonavir capsule Cmin : ↑ 74 % une augmentation des
400/100 mg 2x/j) Cmax : ↑ 29 % concentrations plasmatiques de
rilpivirine, mais aucun
Lopinavir : ajustement posologique n’est
ASC : ↔ nécessaire.
Cmin : ↓ 11 %
Cmax : ↔
(inhibition des enzymes
CYP3A)
Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH
Maraviroc Maraviroc : La dose de maraviroc doit être
ASC : 295 % réduite à 150 mg deux fois par
Cmax : 97 % jour lors de la co-administration
Dû à l’inhibition du CYP3A avec Kaletra 400/100 mg
par lopinavir/ritonavir. deux fois par jour.
Inhibiteur de l’intégrase
Raltégravir Raltégravir : Aucun ajustement posologique
ASC : n’est nécessaire.
Cmax :
C12 : 30 %
Lopinavir :
Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des
inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.
Fosamprénavir/ritonavir Fosamprénavir : La co-administration de doses
(700/100 mg 2x/j) diminution significative des augmentées de fosamprénavir
concentrations d’amprénavir. (1 400 mg 2x/j) et de Kaletra
(Lopinavir/ritonavir solution buvable (533/133 mg
400/100 mg 2x/j) 2x/j), chez des patients pré-traités
par inhibiteurs de protéase, a
ou entraîné une incidence plus
élevée des effets indésirables
Fosamprénavir gastro-intestinaux et des
(1400 mg 2x/j) élévations des triglycérides sans
augmentation de l’efficacité
(Lopinavir/ritonavir virologique par rapport aux doses
533/133 mg 2x/j) standard de
fosamprénavir/ritonavir.
L’administration concomitante de
ces médicaments n’est pas
recommandée.
Tipranavir/ritonavir Lopinavir : L’administration concomitante de
(500/100 mg 2x/j) ASC : ↓ 55 % ces médicaments n’est pas
Cmin : ↓ 70 % recommandée.
Cmax : ↓ 47 %
Antisécrétoires gastriques
Oméprazole (40 mg 1x/j) Oméprazole : ↔ Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Lopinavir : ↔
Ranitidine (150 mg en dose Ranitidine : ↔ Aucun ajustement posologique
unique) n’est nécessaire.
Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1
Alfuzosine Alfuzosine : L’administration concomitante de
Du fait de l’inhibition des Kaletra et d’alfuzosine est contre-
CYP3A par lopinavir/ritonavir, indiquée (voir rubrique 4.3) en
les concentrations d’alfuzosine raison de l’augmentation possible
peuvent augmenter. de la toxicité de l’alfuzosine,
dont l’hypotension.
Analgésiques
Fentanyl Fentanyl : Une surveillance attentive des
augmentation du risque effets indésirables (notamment de
d’effets indésirables la dépression respiratoire mais
(dépression respiratoire, également de la sédation) est
sédation) due aux recommandée lors de
concentrations plasmatiques l’administration concomitante du
plus élevées suite à l’inhibition fentanyl avec Kaletra.
du CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir.
Anti-angineux
Ranolazine Du fait de l’inhibition des L’administration concomitante de
CYP3A par lopinavir/ritonavir, Kaletra et de ranolazine est
les concentrations de contre-indiquée (voir
ranolazine peuvent augmenter. rubrique 4.3).
Antiarythmiques
Amiodarone, Dronédarone Amiodarone, Dronédarone : L’administration concomitante de
les concentrations peuvent être Kaletra et d’amiodarone ou de
augmentées en raison de dronédarone est contre-indiquée
l’inhibition du CYP3A4 par (voir rubrique 4.3) en raison de
lopinavir/ritonavir. l’augmentation du risque
d’arythmie ou d’autres effets
indésirables graves.
Digoxine Digoxine : Des précautions d’emploi doivent
les concentrations être observées et, si possible, la
plasmatiques peuvent être surveillance des concentrations
augmentées dû à l’inhibition plasmatiques de digoxine est
de la P-glycoprotéine par recommandée en cas
lopinavir/ritonavir. d’association de Kaletra et de
L’augmentation des digoxine. Une surveillance
concentrations de digoxine particulière doit être mise en
pourrait s’atténuer avec le œuvre lors de la prescription de
temps à mesure du Kaletra à des patients prenant
développement d’une déjà de la digoxine car l’effet
induction de la P-gp. inhibiteur important du ritonavir
sur la P-gp peut entraîner une
augmentation significative des
concentrations de digoxine.
L’initiation d’un traitement par la
digoxine chez des patients
prenant déjà Kaletra pourrait
entraîner une augmentation plus
faible des concentrations de
digoxine.
Bépridil, Lidocaïne [voie Bépridil, Lidocaïne [voie Des précautions d’emploi doivent
systémique], Quinidine systémique], Quinidine : être observées et la surveillance
les concentrations peuvent être des concentrations plasmatiques
augmentées en cas est recommandée, si possible.
d’association avec
lopinavir/ritonavir.
Antibiotiques
Clarithromycine Clarithromycine : Pour les patients insuffisants
des augmentations modérées rénaux (ClCr < 30 ml/min), une
de l’ASC de la clarithromycine diminution de la posologie de la
sont attendues dû à l’inhibition clarithromycine doit être
du CYP3A par envisagée (voir rubrique 4.4).
lopinavir/ritonavir. Des précautions d’emploi doivent
être observées lors de
l’administration de
clarithromycine et de Kaletra
chez des patients présentant une
insuffisance rénale ou hépatique.
Antinéoplasiques et inhibiteurs de kinases
Abémaciclib Les concentrations sériques L’administration concomitante d’
peuvent être augmentées en abémaciclib et de Kaletra doit
raison de l’inhibition du être évitée. Si la co-
CYP3A par le ritonavir. administration ne peut être
évitée, se reporter au RCP de
l’abémaciclib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés à l’abémaciclib.
Apalutamide L’apalutamide est un inducteur Une diminution de l’exposition à
modéré à puissant du Kaletra peut entraîner une perte
CYP3A4, ce qui peut entraîner potentielle de la réponse
une diminution de l’exposition virologique.
au lopinavir/ritonavir. De plus, l’administration
concomitante d’apalutamide et de
Les concentrations sériques Kaletra peut entraîner des
d’apalutamide peuvent être événements indésirables graves,
augmentées en raison de notamment des convulsions dues
l’inhibition du CYP3A par le à des taux d’apalutamide plus
lopinavir/ritonavir. élevés. L’utilisation
concomitante de Kaletra avec
l’apalutamide n’est pas
recommandée.
Afatinib Afatinib : Des précautions d’emploi doivent
ASC : ↑ être observées lors de
(Ritonavir 200 mg deux fois par Cmax : ↑ l’administration d’afatinib et de
jour) Kaletra. Se reporter au RCP de
L’ampleur de l’augmentation l’afatinib pour les
dépend du moment de recommandations d’ajustement
l’administration du ritonavir. de la posologie. Surveiller les EI
liés à l’afatinib.
Dû à l’inhibition de la BCRP
(protéine de résistance au
cancer du sein/ABCG2) et de
la P-gp par lopinavir/ritonavir.
Céritinib Les concentrations sériques Des précautions d’emploi doivent
peuvent être augmentées en être observées lors de
raison de l’inhibition du l’administration de céritinib et de
CYP3A et de la P-gp par Kaletra. Se reporter au RCP du
lopinavir/ritonavir. céritinib pour les
recommandations d’ajustement
de la posologie. Surveiller les EI
liés au céritinib.
La plupart des inhibiteurs de la La plupart des inhibiteurs de la Surveillance attentive de la
tyrosine kinase comme le tyrosine kinase comme le tolérance de ces antinéoplasiques.
dasatinib et le nilotinib, la dasatinib et le nilotinib et
vincristine, la vinblastine également la vincristine, la
vinblastine :
risque d’augmentation des
effets indésirables dus aux
concentrations sériques plus
élevées suite à l’inhibition du
CYP3A4 par
lopinavir/ritonavir.
Encorafénib Les concentrations sériques L’administration concomitante
peuvent être augmentées en d’encorafénib et de Kaletra peut
raison de l’inhibition du augmenter l’exposition à
CYP3A par le l’encorafénib, ce qui peut
lopinavir/ritonavir. augmenter le risque de toxicité,
notamment le risque
d’événements indésirables graves
comme un allongement de
l’intervalle QT. L’administration
concomitante d’encorafénib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, surveillez
étroitement la sécurité du patient.
Fostamatinib Augmentation de l’exposition La co-administration de
au métabolite R406 du fostamatinib et de Kaletra peut
fostamatinib. augmenter l’exposition au
métabolite R406 du fostamatinib,
entraînant des événements
indésirables dose-dépendants
comme une hépatotoxicité, une
neutropénie, une hypertension ou
des diarrhées. Se reporter au RCP
du fostamatinib pour des
recommandations sur la
réduction de la dose si de tels
événements surviennent.
Ibrutinib Les concentrations sériques L’administration concomitante
peuvent être augmentées en d’ibrutinib et de Kaletra peut
raison de l’inhibition du augmenter l’exposition à
CYP3A par lopinavir/ritonavir. l’ibrutinib, ce qui peut augmenter
le risque de toxicité, y compris le
risque de syndrome de lyse
tumorale. L’administration
concomitante d’ibrutinib et de
Kaletra doit être évitée. Si l’on
considère que le bénéfice est
supérieur au risque et que Kaletra
doit être utilisé, réduisez la dose
d’ibrutinib à 140 mg et surveillez
étroitement le patient pour tout
signe de toxicité.
Nératinib Les concentrations sériques L’utilisation concomitante de
peuvent être augmentées en nératinib avec Kaletra est contre-
raison de l’inhibition du indiquée en raison du risque
CYP3A par le ritonavir. d’effets indésirables graves et/ou
mettant en jeu le pronostic vital
incluant une hépatotoxicité (voir
rubrique 4.3).
Vénétoclax Dû à l’inhibition des CYP3A Les concentrations sériques
par lopinavir/ritonavir. peuvent être augmentées en
raison de l’inhibition du CYP3A
par lopinavir/ritonavir, entrainant
une augmentation du risque de
syndrome de lyse tumorale lors
de l’initiation du traitement et
pendant la phase de titration (voir
rubrique 4.3 et se reporter au
RCP du vénétoclax).
Chez les patients ayant terminé la
phase de titration et recevant une
dose quotidienne stable de
vénétoclax, réduire la dose de
vénétoclax d’au moins 75 % en
cas d’administration avec des
inibiteurs puissants des CYP3A
(se reporter au RCP de
vénétoclax pour les instructions
posologiques). Les patients
doivent être surveillés
étroitement afin de rechercher
tout signe de toxicité relatif à
vénétoclax.
Anticoagulants
Warfarine Warfarine : Il est recommandé de surveiller
les concentrations peuvent être l’I.N.R. (International
modifiées dû à l’induction du Normalised Ratio).
CYP2C9 lors de la co-
administration avec
lopinavir/ritonavir.
Rivaroxaban Rivaroxaban : La co-administration de
ASC : 153 % rivaroxaban et de Kaletra peut
(Ritonavir 600 mg deux fois par Cmax : 55 % augmenter l’exposition au
jour) Dû à l’inhibition du CYP3A et rivaroxaban, ce qui peut
du P-gp par lopinavir/ritonavir. augmenter le risque de
saignement.
L’utilisation du rivaroxaban n’est
pas recommandée chez les
patients recevant un traitement
concomitant avec Kaletra (voir
rubrique 4.4).
Dabigatran étexilate, Dabigatran étexilate, Une surveillance clinique et/ou
Edoxaban Edoxaban : une réduction de dose des
Les concentrations sériques anticoagulants oraux directs
peuvent être augmentées en (AOD) doivent être envisagées
raison de l’inhibition de la P- lorsqu’un AOD transporté par la
pg par lopinavir/ritonavir. P-pg mais non métabolisé par le
CYP3A4, y compris le
dabigatran étexilate et
l’édoxaban, est co-administré
avec Kaletra.
Anticonvulsivants
Phénytoïne Phénytoïne : La prudence est requise lors de
les concentrations à l’état l’administration de Kaletra avec
d’équilibre sont modérément la phénytoïne.
diminuées dû à l’induction du
CYP2C9 et du CYP2C19 par Les concentrations de phénytoïne
lopinavir/ritonavir. doivent être suivies en cas de co-
administration avec Kaletra.
Lopinavir :
les concentrations sont Lors de la co-administration avec
diminuées dû à l’induction du la phénytoïne, une augmentation
CYP3A par la phénytoïne. posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
Carbamazépine et Phénobarbital Carbamazépine : La prudence est requise lors de
les concentrations sériques l’administration de Kaletra avec
peuvent être augmentées dû à la carbamazépine ou le
l’inhibition du CYP3A par phénobarbital.
lopinavir/ritonavir.
Les concentrations de
Lopinavir : carbamazépine et de
les concentrations peuvent être phénobarbital doivent être suivies
diminuées dû à l’induction du en cas de co-administration avec
CYP3A par la carbamazépine Kaletra.
et le phénobarbital.
Lors de la co-administration avec
la carbamazépine ou le
phénobarbital, une augmentation
posologique de Kaletra peut être
envisagée. L’adaptation
posologique n’a pas été évaluée
en clinique.
Lamotrigine et Valproate Lamotrigine : Les patients doivent être
ASC : 50 % étroitement surveillés à la
Cmax : 46 % recherche d’une diminution de
Cmin : 56 % l’effet valproate lorsque Kaletra
et l’acide valproïque ou le
Dû à l’induction de la valproate sont co-administrés.
glucuronisation de lamotrigine.
Chez les patients débutant ou
Valproate : arrêtant Kaletra alors qu’ils
prennent actuellement la dose
d’entretien de lamotrigine : il
peut être nécessaire d’augmenter
la dose de lamotrigine si Kaletra
est ajouté, ou de la diminuer si
Kaletra est arrêté ; par
conséquent, une surveillance du
taux plasmatique de lamotrigine
doit être réalisée, en particulier
avant et pendant les 2 semaines
après le début ou l’arrêt de
Kaletra, afin de voir si un
ajustement de la dose de
lamotrigine est nécessaire.
Chez les patients prenant
actuellement Kaletra et débutant
lamotrigine : aucun ajustement
des doses recommandées pour la
titration de lamotrigine ne devrait
être nécessaire.
Antidépresseurs et anxiolytiques
Trazodone en dose unique Trazodone : On ne sait pas si l’association de
ASC : ↑ 2,4 fois Kaletra entraîne une
(Ritonavir, 200 mg 2x/j) augmentation similaire de
Des effets indésirables l’exposition à la trazodone.
(nausées, sensations L’association doit être utilisée
vertigineuses, hypotension et avec prudence et une dose plus
syncope) ont été observés suite faible de trazodone doit être
à la co-administration de envisagée.
trazodone et de ritonavir.
Antifongiques
Kétoconazole et Itraconazole Kétoconazole, Itraconazole : Des posologies élevées de
les concentrations sériques kétoconazole et d’itraconazole
peuvent être augmentées dû à (> 200 mg/jour) ne sont pas
l’inhibition du CYP3A par recommandées.
lopinavir/ritonavir.
Voriconazole Voriconazole : La co-administration de
les concentrations peuvent être voriconazole et d’une faible dose
diminuées. de ritonavir (100 mg 2x/j)
comme celle contenue dans
Kaletra doit être évitée sauf si
l’évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient
justifie l’utilisation du
voriconazole.
Médicaments contre la goutte
Colchicine dose unique Colchicine : L’administration concomitante de
ASC : ↑ 3 fois Kaletra avec la colchicine chez
(Ritonavir 200 mg deux fois par Cmax : ↑ 1,8 fois les patients présentant une
jour) En raison de l’inhibition des P- insuffisance rénale et/ou
gp et/ou du CYP3A4 par le hépatique est contre-indiquée du
ritonavir. fait d’une augmentation
potentielle des réactions graves
et/ou mettant en jeu le pronostic
vital liées à la colchicine telles
que la toxicité neuromusculaire
(dont rhabdomyolyse) (voir
rubriques 4.3 et 4.4). Si le
traitement par Kaletra est
nécessaire, une réduction de la
dose de colchicine ou une
interruption du traitement par la
colchicine sont recommandées
chez les patients ayant une
fonction rénale ou hépatique
normale. Se référer au Résumé
des Caractéristiques du Produit
de la colchicine.
Antihistaminiques
Astémizole Les concentrations sériques L’administration concomitante de
Terfénadine peuvent être augmentées dû à Kaletra et d’astémizole et de
l’inhibition du CYP3A par terfénadine est contre-indiquée
lopinavir/ritonavir. en raison d’une augmentation du
risque d’arythmies graves
induites par ces médicaments
(voir rubrique 4.3).
Anti-infectieux
Acide fusidique Acide fusidique : L’administration concomitante de
Augmentation des Kaletra avec l’acide fusidique est
concentrations due à contre-indiquée lorsque l’acide
l’inhibition des CYP3A par fusidique est utilisé dans des
lopinavir/ritonavir. indications dermatologiques du
fait de l’augmentation du risque
d’effets indésirables liés à l’acide
fusidique, notamment
rhabdomyolyse (voir
rubrique 4.3). Dans le cas
d’infections ostéo-articulaires où
la co-administration ne peut être
évitée, une surveillance clinique
étroite des effets indésirables
musculaires est fortement
recommandée (voir rubrique 4.4).
Antimycobactériens
Bédaquiline Bédaquiline : En raison du risque d’effets
(dose unique) ASC: ↑ 22 % indésirables liés à la bédaquiline,
Cmax : ↔ l’association de la bédaquiline et
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de Kaletra doit être évitée.
2x/j, doses multiples) Un effet plus prononcé sur Cependant, si le bénéfice
l’exposition plasmatique à la l’emporte sur le risque, la co-
bédaquiline peut être observé administration de bédaquiline et
lors d’une co-administration de Kaletra doit être réalisée avec
prolongée avec le prudence. Une surveillance plus
lopinavir/ritonavir. fréquente de
l’électrocardiogramme et une
Inhibition du CYP3A4 surveillance des transaminases
probablement due au sont recommandées (voir
lopinavir/ritonavir. rubrique 4.4 et se référer au RCP
de la bédaquiline).
Délamanide (100 mg 2x/j) Délamanide : En raison du risque
ASC : ↑ 22 % d’allongement de l’intervalle
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg QTc associé au DM-6705, si une
2x/j) DM-6705 (métabolite actif du administration concomitante de
délamanide) : délamanide avec du Kaletra est
ASC : ↑ 30 % considérée comme nécessaire, il
est recommandé d’effectuer une
Un effet plus prononcé sur surveillance très fréquente par
l’exposition plasmatique au ECG pendant toute la période de
DM-6705 peut être observé traitement par délamanide (voir
lors d’une co-administration rubrique 4.4 et se reporter au
prolongée avec le RCP du délamanide).
lopinavir/ritonavir.
Rifabutine, 150 mg 1x/j Rifabutine (molécule-mère et Lorsque la rifabutine est
métabolite actif 25-O- administrée avec Kaletra, une
désacétyl) : dose de rifabutine de 150 mg
ASC : ↑ 5,7 fois administrée 3 fois par semaine à
Cmax : ↑ 3,5 fois jours fixes (par exemple, lundi-
mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance
accrue des effets indésirables
associés à la rifabutine, dont la
neutropénie et l’uvéite, est
nécessaire du fait de
l’augmentation attendue de
l’exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
150 mg deux fois par semaine à
des jours fixes est recommandée
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter que
la posologie de 150 mg deux fois
par semaine pourrait ne pas
permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l’échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n’est
nécessaire pour Kaletra.
Rifampicine Lopinavir : La co-administration de Kaletra
des diminutions importantes avec la rifampicine n’est pas
des concentrations de lopinavir recommandée car les diminutions
peuvent être observées dû à importantes des concentrations
l’induction du CYP3A par la plasmatiques de lopinavir
rifampicine. peuvent diminuer
significativement son efficacité
thérapeutique. Une adaptation
posologique de Kaletra à
400 mg/400 mg (c’est-à-dire
Kaletra 400/100 mg + ritonavir
300 mg) deux fois par jour a
permis de compenser l’effet
inducteur sur le CYP 3A4 de la
rifampicine. Cependant, une telle
adaptation posologique peut être
associée à une élévation des
ALAT/ASAT et à une
augmentation des troubles gastro-
intestinaux. Par conséquent cette
co-administration doit être évitée
à moins qu’elle ne soit jugée
strictement nécessaire. Si la co-
administration ne peut être
évitée, l’augmentation de
posologie de Kaletra à
400 mg/400 mg deux fois par
jour associée à la rifampicine doit
se faire sous étroite surveillance
de la tolérance et des
concentrations plasmatiques. La
posologie de Kaletra doit être
augmentée progressivement après
que le traitement par la
rifampicine a été instauré (voir
rubrique 4.4).
Antipsychotiques
Lurasidone Augmentation attendue des L’administration concomitante
concentrations de lurasidone avec la lurasidone est
due à l’inhibition des CYP3A contre-indiquée (voir
par lopinavir/ritonavir. rubrique 4.3).
Pimozide Augmentation attendue des L’administration concomitante de
concentrations de pimozide Kaletra et de pimozide est
due à l’inhibition des CYP3A contre-indiquée car elle peut
par lopinavir/ritonavir. augmenter le risque d’anomalies
hématologiques graves ou
d’autres effets indésirables
graves induits par ce médicament
(voir rubrique 4.3).
Quétiapine Augmentation attendue des L’administration concomitante de
concentrations de quétiapine Kaletra et de quétiapine est
due à l’inhibition des CYP3A contre-indiquée car elle peut
par lopinavir/ritonavir. augmenter la toxicité liée à la
quétiapine.
Benzodiazépines
Midazolam Midazolam [voie orale] : Kaletra ne doit pas être co-
ASC : ↑ 13 fois administré avec le midazolam
Midazolam [voie parentérale] : administré par voie orale (voir
ASC : ↑ 4 fois rubrique 4.3), tandis que des
Dû à l’inhibition du CYP3A précautions doivent être prises en
par lopinavir/ritonavir. cas de co-administration de
Kaletra avec le midazolam
administré par voie parentérale.
Si Kaletra est co-administré avec
du midazolam administré par
voie parentérale, cela doit être
réalisé dans une unité de soins
intensifs (USI) ou dans une
structure similaire afin d’assurer
une surveillance clinique étroite
et une prise en charge médicale
appropriée en cas de dépression
respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Un ajustement de la
posologie du midazolam doit être
envisagé, particulièrement si plus
d’une dose de midazolam est
administrée.
Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d’action)
Salmétérol Salmétérol : L’association peut conduire à une
Augmentation attendue des augmentation du risque d’effets
concentrations due à indésirables cardiovasculaires
l’inhibition des CYP3A par liés au salmétérol, notamment un
lopinavir/ritonavir. allongement de l’intervalle QT,
des palpitations et une
tachycardie sinusale.
De ce fait, l’administration
concomitante de Kaletra avec le
salmétérol n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs des canaux calciques
Félodipine, Nifédipine et Félodipine, Nifédipine, Une surveillance clinique de
Nicardipine Nicardipine : l’efficacité et des effets
les concentrations peuvent être indésirables est recommandée
augmentées dû à l’inhibition quand ces médicaments sont
du CYP3A par administrés concomitamment à
lopinavir/ritonavir. Kaletra.
Corticostéroïdes
Dexaméthasone Lopinavir : Une surveillance clinique de
les concentrations peuvent être l’efficacité virologique est
diminuées dû à l’induction du recommandée quand ces
CYP3A par la dexaméthasone. médicaments sont co-administrés
avec Kaletra.
Propionate de fluticasone, Propionate de fluticasone, Des effets plus importants sont
budésonide, triamcinolone par 50 µg 4 fois par jour par voie attendus lorsque le propionate de
voies inhalée, nasale ou nasale : fluticasone est inhalé. Des effets
injectable Concentrations plasmatiques : systémiques liés à la
↑ corticothérapie tels qu’un
Taux de cortisol : ↓ 86 % syndrome de Cushing ou une
inhibition de la fonction
surrénalienne ont été rapportés
chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de
fluticasone inhalé ou administré
par voie nasale ; ces effets
pourraient également survenir
avec d’autres corticostéroïdes
métabolisés par le CYP3A
comme le budésonide et la
triamcinolone. Par conséquent,
l’administration concomitante de
Kaletra et de ces glucocorticoïdes
n’est pas recommandée, à moins
que le bénéfice attendu pour le
patient ne l’emporte sur le risque
d’effets systémiques de la
corticothérapie (voir
rubrique 4.4). Dans ce cas, une
réduction des doses de
glucocorticoïdes, ou le passage à
un glucocorticoïde qui n’est pas
un substrat du CYP3A4 (par
exemple, la béclométasone)
devra être envisagé et
s’accompagner d’une
surveillance étroite des effets
locaux et systémiques. De plus,
lors de l’arrêt des
glucocorticoïdes, la diminution
progressive de la posologie devra
être réalisée sur une période plus
longue.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)
Avanafil Avanafil : L’utilisation d’avanafil avec
(ritonavir, 600 mg 2x/j) ASC : ↑ 13 fois Kaletra est contre-indiquée (voir
Dû à l’inhibition du CYP3A rubrique 4.3).
par lopinavir/ritonavir.
Tadalafil Tadalafil :
ASC : ↑ 2 fois
Dû à l’inhibition du CYP3A4
par lopinavir/ritonavir.
Sildénafil Sildénafil : Dans le traitement de
ASC : ↑ 11 fois l’hypertension artérielle
Dû à l’inhibition du CYP3A pulmonaire :
par lopinavir/ritonavir. La co-administration de Kaletra
avec le sildénafil est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3). La
co-administration de Kaletra avec
le tadalafil n’est pas
recommandée.
Dans le cas de troubles érectiles :
Une attention particulière doit
être portée lors de la prescription
de sildénafil ou de tadalafil à des
patients recevant Kaletra, avec
une surveillance accrue des effets
indésirables dont hypotension,
syncope, troubles de la vision et
érection prolongée (voir
rubrique 4.4).
En cas de co-administration avec
Kaletra, les doses de sildénafil ne
doivent jamais dépasser 25 mg
par 48 heures et celles de
tadalafil ne doivent jamais
dépasser 10 mg par 72 heures.
Vardénafil Vardénafil : L’utilisation de vardénafil avec
ASC : ↑ 49 fois Kaletra est contre-indiquée (voir
Dû à l’inhibition du CYP3A rubrique 4.3).
par lopinavir/ritonavir.
Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine, Les concentrations sériques L’administration concomitante de
ergotamine, méthylergonovine peuvent être augmentées dû à Kaletra et d’alcaloïdes de l’ergot
l’inhibition du CYP3A par de seigle est contre-indiquée car
lopinavir/ritonavir. elle peut entrainer une toxicité
aiguë des alcaloïdes de l’ergot de
seigle dont vasospasmes et
ischémie (voir rubrique 4.3).
Agents de la motilité gastro-intestinale
Cisapride Les concentrations sériques L’administration concomitante de
peuvent être augmentées dû à Kaletra et de cisapride est
l’inhibition du CYP3A par contre-indiquée car elle peut
lopinavir/ritonavir. augmenter le risque d’arythmies
graves induites par ce
médicament (voir rubrique 4.3).
Antiviraux anti-VHC à action directe
Elbasvir/grazoprévir Elbasvir : L’administration concomitante
(50/200 mg 1x/j) ASC : ↑ 2,71 fois d’elbasvir/grazoprévir avec
Cmax : ↑ 1,87 fois Kaletra est contre-indiquée (voir
C24 : ↑ 3,58 fois rubrique 4.3).
Grazoprévir :
ASC : ↑ 11,86 fois
Cmax : ↑ 6,31 fois
C24 : ↑ 20,70 fois
(combinaisons de mécanismes
incluant une inhibition des
CYP3A)
Lopinavir : ↔
Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques L’administration concomitante de
peuvent être augmentées dû à glécaprévir/pibrentasvir avec
l’inhibition de la P- Kaletra n’est pas recommandée
glycoprotéine, de la BCRP et du fait du risque augmenté
de l’OATP1B par d’élévations des ALAT associée
lopinavir/ritonavir. à l’augmentation d’exposition du
glécaprévir.
Sofosbuvir/velpatasvir/ Les concentrations sériques de Il n’est pas recommandé de co
voxilaprévir sofosbuvir, velpatasvir et administrer Kaletra avec
voxilaprévir peuvent être sofosbuvir/velpatasvir/
augmentées en raison de voxilaprévir.
l’inhibition de la P-
glycoprotéine, de la BCRP et
de l’OATP1B1/3 par
lopinavir/ritonavir. Cependant,
seule l’augmentation de
l’exposition au voxilaprévir est
considérée comme
cliniquement pertinente.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Siméprévir 200 mg une fois par Siméprévir : Il n’est pas recommandé de
jour (ritonavir 100 mg 2x/j) ASC : ↑ 7,2 fois co-administrer Kaletra avec
Cmax : ↑ 4,7 fois siméprévir.
Cmin : ↑ 14,4 fois
Médicaments à base de plantes
Millepertuis Lopinavir : Les préparations à base de
(Hypericum perforatum) les concentrations peuvent être plantes contenant du millepertuis
diminuées dû à l’induction du ne doivent pas être associées à du
CYP3A par des préparations à lopinavir et du ritonavir. Si un
base de plantes contenant du patient prend déjà du
millepertuis. millepertuis, la prise du
millepertuis doit être arrêtée et la
charge virale doit être contrôlée
si possible. Les concentrations de
lopinavir et de ritonavir peuvent
augmenter à l’arrêt du
millepertuis. Un ajustement
posologique de Kaletra peut être
nécessaire. L’effet inducteur peut
persister durant au moins
2 semaines après l’arrêt du
traitement à base de millepertuis
(voir rubrique 4.3). En
conséquence, Kaletra peut être
administré en toute sécurité,
2 semaines après l’arrêt du
traitement à base de millepertuis.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, Sirolimus Ciclosporine, Sirolimus Il est recommandé de surveiller
(rapamycine) et Tacrolimus (rapamycine), Tacrolimus : plus fréquemment les
les concentrations peuvent être concentrations thérapeutiques
augmentées dû à l’inhibition jusqu’à ce que les concentrations
du CYP3A par plasmatiques de ces médicaments
lopinavir/ritonavir. soient stabilisées.
Hypolipémiants
Lovastatine et Simvastatine Lovastatine, Simvastatine : Les augmentations des
les concentrations concentrations plasmatiques des
plasmatiques peuvent être inhibiteurs de l’HMG-CoA
fortement augmentées dû à réductase pouvant provoquer des
l’inhibition du CYP3A par myopathies voire des
lopinavir/ritonavir. rhabdomyolyses, l’association de
ces médicaments avec Kaletra est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Agents modifiant les lipides
Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante avec
augmentent l’exposition au Kaletra est contre-indiquée (voir
lomitapide, les inhibiteurs le Résumé des Caractéristiques
puissants induisant une du Produit de lomitapide) (voir
augmentation de l’exposition rubrique 4.3).
d’un facteur 27 environ.
Augmentation attendue des
concentrations de lomitapide
due à l’inhibition des CYP3A
par lopinavir/ritonavir.
Atorvastatine Atorvastatine : L’association de Kaletra avec
ASC : ↑ 5,9 fois l’atorvastatine n’est pas
Cmax : ↑ 4,7 fois recommandée.
Dû à l’inhibition du CYP3A Si l’utilisation de l’atorvastatine
par lopinavir/ritonavir. est considérée comme strictement
nécessaire, la plus faible dose
possible d’atorvastatine doit être
administrée avec une surveillance
accrue des effets indésirables
(voir rubrique 4.4).
Rosuvastatine, 20 mg 1x/j Rosuvastatine : La prudence est recommandée et
ASC : ↑ 2 fois des réductions posologiques
Cmax : ↑ 5 fois doivent être envisagées en cas de
Bien que la rosuvastatine soit co-administration de Kaletra avec
faiblement métabolisée par le la rosuvastatine (voir
CYP3A4, une augmentation de rubrique 4.4).
ses concentrations
plasmatiques a été observée.
Le mécanisme de cette
interaction pourrait résulter de
l’inhibition de transporteurs
protéiques.
Fluvastatine ou Pravastatine Fluvastatine, Pravastatine : Si un traitement avec un
Aucune interaction inhibiteur de l’HMG-CoA
cliniquement pertinente n’est réductase est indiqué, la
attendue. fluvastatine ou la pravastatine
La pravastatine n’est pas sont recommandées.
métabolisée par le CYP450.
La fluvastatine est
partiellement métabolisée par
le CYP2C9.
Opioïdes
Buprénorphine, 16 mg 1x/j Buprénorphine : ↔ Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Méthadone Méthadone : ↓ La surveillance des
concentrations plasmatiques de
méthadone est recommandée.
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol Éthinylestradiol : ↓ En cas d’association de Kaletra et
de contraceptifs contenant de
l’éthinylestradiol (quelle que soit
la formulation du contraceptif,
par ex. orale ou patch), des
méthodes contraceptives
additionnelles doivent être
utilisées.
Sevrage tabagique
Bupropion Bupropion et son métabolite Si la co-administration de Kaletra
actif, hydroxybupropion : avec du bupropion est inévitable,
ASC et Cmax ↓ ~50 %. elle doit être réalisée sous étroite
surveillance clinique de
Cet effet peut être dû à l’efficacité du bupropion, sans
l’induction du métabolisme du dépasser les doses
bupropion. recommandées, malgré
l’induction métabolique
constatée.
Traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne
Lévothyroxine Des cas post- La thyréostimuline (TSH) doit
commercialisation ont été être surveillée chez les patients
rapportés indiquant une traités par la lévothyroxine au
interaction potentielle entre les moins le premier mois après le
produits contenant du ritonavir début et/ou la fin du traitement
et la lévothyroxine. par lopinavir/ritonavir.
Agents vasodilatateurs
Bosentan Lopinavir – ritonavir : Des précautions d’emploi doivent
Les concentrations être observées lors de
plasmatiques de l’administration de Kaletra avec
lopinavir/ritonavir peuvent le bosentan.
diminuer du fait de l’inductionLorsque Kaletra est administré de
des CYP3A4 par le bosentan. manière concomitante avec le
bosentan, l’efficacité du
Bosentan : traitement de l’infection par le
ASC : ↑ 5 fois VIH doit être surveillée et les
Cmax : ↑ 6 fois signes de toxicité du bosentan
Augmentation initiale de la doivent être attentivement
Cmin de bosentan d’environ recherchés chez les patients,
48 fois. particulièrement pendant la
Due à l’inhibition du CYP3A4 première semaine de
par lopinavir/ritonavir. co-administration.
Riociguat Les concentrations sériques La co-administration de riociguat
peuvent être augmentées en et de Kaletra n’est pas
raison de l’inhibition du recommandée (voir rubrique 4.4
CYP3A et de la P-pg par et se reporter au RCP du
lopinavir/ritonavir. riociguat).
Autres médicaments En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l’animal ainsi que l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le fœtus.
Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000 au cours du premier trimestre.
Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n’a été rapportée chez plus de 1 000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d’une étiologie commune n’a été observé. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n’a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d’éviter la transmission post-natale du VIH.
Fertilité Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l’Homme concernant l’effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n’est disponible.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique 4.8).
Kaletra solution buvable contient environ 42 % v/v d’alcool.
4.8Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité d’emploi
La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de 2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), Kaletra était également associé à l’éfavirenz ou à la névirapine.
La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.
Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique 4.4).
b. Tableau des effets indésirables
Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants : Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés, d’intensité modérée à sévère, quelle que soit l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
|---|---|---|
| Infections et infestations | Très fréquent | Infection respiratoire haute |
| Fréquent | Infection respiratoire basse, infections cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | Anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie |
| Affections du système immunitaire | Fréquent | Hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème |
| Peu fréquent | Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire | |
| Affections endocriniennes | Peu fréquent | Hypogonadisme |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Anomalies du glucose sanguin dont diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, perte de poids, perte de l’appétit |
| Peu fréquent | Prise de poids, augmentation de l’appétit | |
| Affections psychiatriques | Fréquent | Anxiété |
| Peu fréquent | Rêves anormaux, diminution de la libido | |
| Affections du système nerveux | Fréquent | Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, insomnie |
| Peu fréquent | Accident cérébrovasculaire, convulsions, dysgueusie, agueusie, tremblement | |
| Affections oculaires | Peu fréquent | Altération de la vision |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Peu fréquent | Acouphène, vertiges |
| Affections cardiaques | Peu fréquent | Athérosclérose comme infarctus du myocarde1, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance de la valve tricuspide |
| Affections vasculaires | Fréquent | Hypertension |
| Peu fréquent | Thrombose veineuse profonde | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Diarrhée, nausée |
| Fréquent | Pancréatite1, vomissement, reflux gastroœsophagien, gastroentérite et colite, douleur abdominale (haute et basse), distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulence | |
| Peu fréquent | Hémorragie gastrointestinale dont ulcère gastrointestinal, duodénite, gastrite et hémorragie rectale, stomatite et ulcères buccaux, incontinence fécale, constipation, bouche sèche | |
| Affections hépatobiliaires | Fréquent | Hépatite dont augmentation des ASAT, ALAT, γGT |
| Peu fréquent | Ictère, stéatose hépatique, hépatomégalie, angiocholite, hyperbilirubinémie | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Rash incluant éruption maculopapulaire, dermatite/éruption cutanée dont eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit |
| Peu fréquent | Alopécie, capillarite, vascularite | |
| Rare | Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent | Myalgie, douleur musculo-squelettique dont arthralgie et douleur dorsale, anomalies musculaires comme faiblesse musculaire et spasmes |
| Peu fréquent | Rhabdomyolyse, ostéonécrose | |
| Affections du rein et des voies urinaires | Peu fréquent | Diminution de la clairance de la créatinine, néphrite, hématurie |
| Fréquence indéterminée | Néphrolithiase | |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquent | Dysfonctionnement érectile, troubles menstruels, aménorrhée, ménorragie |
| Troubles généraux et anomalies | Fréquent | Fatigue dont asthénie |
au site d’administration 1 voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides
c. Description d’effets indésirables particuliers
Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au
traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée (voir rubrique 4.4).
d. Population pédiatrique
Chez les enfants de 14 jours et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.
Des cas de surdosages de Kaletra, solution buvable ont été rapportés (dont des cas mortels). Les symptômes suivants ont été décrits suite aux surdosages accidentels survenus chez des nouveau-nés prématurés : bloc auriculo-ventriculaire complet, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance rénale aiguë.
Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.
Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.
Cependant, la dialyse permet d’éliminer l’alcool et le propylène glycol en cas de surdosage avec Kaletra, solution buvable.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10
Mécanisme d’action Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.
Effets sur l’électrocardiogramme L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de
400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).
Activité antivirale in vitro L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT 4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.
Résistance
Sélection de résistance in vitro Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.
Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP La sélection d’une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l’analyse d’isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l’émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L’augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l’inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.
Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.
Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 % (11/15) et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.
Résistance croisée Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la présence d’une résistance croisée à d’autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d’une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase. L’augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s’ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l’indinavir, au saquinavir et à l’atazanavir. Des diminutions modestes de l’activité de l’amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d’Aptivus pour plus d’informations sur l’utilisation du tipranavir, y
compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.
Résultats cliniques Les effets de Kaletra (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+), ont été étudiés au cours d’études cliniques contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.
Chez l’adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml).
Tableau 1
Résultats à la semaine 48 : étude M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327) Charge virale < 400 copies/ml* 75 % 63 % Charge virale < 50 copies/ml*† 67 % 52 % Augmentation moyenne du taux de 207 195
cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) * analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique † p < 0,001
Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l’étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l’étude, pour 16 d’entre eux (16 %) en raison d’effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l’étude).
Tableau 2
Résultats à la semaine 360 : étude M97-720 Kaletra (N=100)
| Charge virale < 400 copies/ml | 61 % |
|---|---|
| Charge virale < 50 copies/ml | 59 % |
| Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur | 501 |
initiale (cellules/mm3)
Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.
Patients pré-traités par des antirétroviraux
L’étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 400/200 mg, deux fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, deux fois/jour) et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients pré-traités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de CD4 était de 349 cellules/mm3 (de 72 à 807 cellules/mm3) et la médiane de la charge virale de 4,0 log10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml).
Tableau 3
Résultats à la semaine 24 : étude M97-765 Kaletra 400/100 mg
| Charge virale < 400 copies/ml (ITT)* | (N=36) 75 % |
|---|---|
| Charge virale < 50 copies/ml (ITT)* | 58 % |
| Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur | 174 |
initiale (cellules/mm3) * analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
L’étude M98-957 est une étude randomisée en ouvert évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 533/133 mg, deux fois par jour) associé à l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients pré-traités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie 400 mg/100 mg ont été convertis à la posologie 533 mg/133 mg. La médiane du taux initial de CD4 était de 220 cellules/mm3 (de 13 à 1 030 cellules/mm3).
Tableau 4
Résultats à la semaine 48 : étude M98-957 Kaletra 400/100 mg
| Charge virale < 400 copies/ml (ITT)* | (N=57) 65 % |
|---|---|
| Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur | 94 |
initiale (cellules/mm3) * analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
Chez l’enfant
L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la névirapine et jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m2 de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ml.
Tableau 5
Résultats à la semaine 48 : étude M98-940*
Patients naïfs Patients pré-traités
d’antirétroviraux (N=44) (N=56)
Charge virale < 400 copies/ml 84 % 75 %
Augmentation moyenne du taux de 404 284
cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) * analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
L’étude P1030 était une étude de recherche de dose, en ouvert, évaluant le profil pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité et l’efficacité de Kaletra solution buvable à une dose de 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 deux fois par jour plus deux INTI chez des nourrissons d’âge ≥ 14 jours à < 6 mois et infectés par le VIH-1. À l’inclusion, la médiane (intervalle) de la charge virale était de 6,0 (4,7-7,2) log10 copies/ml et la médiane (intervalle) du pourcentage de cellules T CD4+ était de 41 (16-59).
Tableau 6
Résultats à la semaine 24 : étude P1030
| Âge : ≥ 14 jours et < 6 semaines (N = 10) | Âge : ≥ 6 semaines et < 6 mois (N = 21) | |
|---|---|---|
| Charge virale < 400 copies/ml* | 70 % | 48 % |
| Variation de la médiane du taux de | - 1 % (IC à 95 % : -10, 18) | + 4 % (IC à 95 % : -1, 9) |
| cellules T CD4+ par rapport à la valeur | (n = 6) | (n = 19) |
initiale (cellules/mm3) * Proportion des sujets qui avaient une charge virale < 400 copies/ml et qui ont poursuivi le traitement de l’étude.
L’étude P1060 était une étude randomisée contrôlée évaluant un traitement par névirapine versus un traitement par lopinavir/ritonavir chez des sujets âgés de 2 à 36 mois et infectés par le VIH-1, ayant (Bras I) ou n’ayant pas (Bras II) été exposés à la névirapine durant la grossesse pour prévenir la transmission mère-enfant. Lopinavir/ritonavir était administré deux fois par jour à la dose de 16/4 mg/kg chez les sujets âgés de 2 mois à < 6 mois, 12/3 mg/kg chez les sujets ≥ 6 mois et < 15 kg, 10/2,5 mg/kg chez les sujets ≥ 6 mois et de ≥ 15 kg à < 40 kg, ou 400/100 mg chez les sujets ≥ 40 kg. Le traitement par névirapine était de 160-200 mg/m² une fois par jour pendant 14 jours, puis 160-200 mg/m² toutes les 12 heures. Les traitements des deux bras incluaient aussi de la zidovudine 180 mg/m² toutes les 12 heures et de la lamivudine 4 mg/kg toutes les 12 heures. Le suivi médian était
de 48 semaines dans le Bras I et 72 semaines dans le Bras II. À l’inclusion, l’âge médian était de 0,7 ans, le taux médian de cellules T CD4 était de 1147 cellules/mm3, le pourcentage médian de cellules T CD4 était de 19 % et la charge virale médiane était > 750 000 copies/ml. Parmi les 13 sujets en échec virologique dans le groupe lopinavir/ritonavir dont les données de résistance étaient disponibles, aucune résistance au lopinavir/ritonavir n’a été mise en évidence.
Tableau 7
Résultats à la semaine 24 : étude P1060
Bras I Bras II
lopinavir/ritonavir névirapine lopinavir/ritonavir névirapine
(N = 82) (N = 82) (N = 140) (N = 147)
Échec 21,7 % 39,6 % 19,3 % 40,8 %
virologique* *Défini comme une charge virale plasmatique > 400 copies/ml à la semaine 24 ou comme un rebond virologique > 4000 copies/ml après la semaine 24. Taux d’échec global combinant les différences de traitement selon les strates d’âge, en fonction de la précision des estimations de chaque strate d’âge p = 0,015 (Bras I) ; p < 0,001 (Bras II)
L’étude CHER était une étude randomisée, en ouvert, comparant 3 stratégies de traitement (un traitement différé, un traitement immédiat pendant 40 semaines ou un traitement immédiat pendant 96 semaines) chez des enfants atteints d’une infection par le VIH-1 périnatale. Le traitement était à base de zidovudine plus lamivudine plus 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² deux fois par jour jusqu’à l’âge de 6 mois, puis 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² deux fois par jour. Aucun cas d’échec attribué à une toxicité limitante du traitement n’a été rapporté.
Tableau 8
Hazard ratio de la mort ou d’échec à un traitement différé de première ligne par ART : étude CHER
Bras 40 semaines (N = 13) Bras 96 semaines (N = 13) Hazard ratio de la mort ou
d’échec au traitement* 0,319 0,332
*L’échec était défini comme une progression immunologique ou clinique de la maladie, un échec virologique ou l’instauration d’un traitement pour limiter la toxicité de l’ART p = 0,0005 (bras 40 semaines) ; p < 0,0008 (bras 96 semaines)
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. L’activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.
Absorption Plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen SD (Cmax) de lopinavir de 12,3 5,4 g/ml, atteint
approximativement 4 heures après l’administration. À l’état d’équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1 5,7 g/ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2 60,5 gh/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associé au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale Les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes avec une alimentation sans restriction (alimentation à teneur lipidique modérée). L’administration d’une dose unique de 400/100 mg de Kaletra capsules molles avec un repas lipidique modéré (500-682 kcal, composé de 22,7-25,1 % de lipides) a été associée respectivement à une augmentation moyenne de 48 % et de 23 % de l’ASC et de la Cmax du lopinavir par rapport à une administration à jeun. Pour la solution buvable de Kaletra, les augmentations correspondantes de l’ASC et de la Cmax du lopinavir ont été respectivement de 80 % et 54 %. L’administration de Kaletra avec un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 55,8 % de lipides) a augmenté l’ASC et la Cmax du lopinavir respectivement de 96 % et 43 % pour les capsules molles et respectivement de 130 % et 56 % pour la solution buvable. Kaletra doit être administré avec un repas pour augmenter sa biodisponibilité et diminuer la variabilité.
Distribution À l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l’-1GPA. À l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.
Biotransformation Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au 14C a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.
Élimination Après une dose de 400/100 mg de 14C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 2,3 % et 82,6 2,5 % de la dose administrée de 14C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.
Populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour a été étudiée chez 31 enfants âgés de 14 jours à 6 mois. La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec la névirapine et de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour seul a été étudiée chez 53 enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les moyennes (SD) pour chacune de ces études sont reportées
dans le tableau ci-dessous. La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.
Cmax (µg/ml) Cmin (µg/ml) ASC12 (µg•h/ml) Cohorte d’âge ≥ 14 jours à < 6 semaines (N = 9) :
5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80) Cohorte d’âge ≥ 6 semaines à < 6 mois (N = 18) :
9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87) Cohorte d’âge ≥ 6 mois à < 12 ans (N = 53) :
| 8,2 (2,9)a | 3,4 (2,1)a | 72,6 (31,1)a |
|---|---|---|
| 10,0 (3,3)b | 3,6 (3,5)b c Adultes | 85,8 (36,9)b |
| 12,3 (5,4) | 8,1 (5,7) | 113,2 (60,5) |
a. Traitement par Kaletra solution buvable 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine b. Traitement par Kaletra solution buvable 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine c. Traitement par Kaletra comprimés pelliculés 400/100 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre
Sexe, race et âge La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les patients adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.
Insuffisance rénale La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique Dans une étude à doses répétées de lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est attendu (voir rubrique 4.2).
5.3Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d’exposition, ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’Homme, les reins n’ont pas été endommagés chez les rats ni chez les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées chez la souris et le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.
Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.
Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique.
La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
La solution buvable contient : alcool (42,4 % v/v), sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylène glycol (15,3 % m/v), eau purifiée, glycérol, povidone, arôme Magnasweet-110 (mélange de monoammonium glycyrrhizinate et de glycérol), arôme vanille (contenant acide p-hydroxybenzoïque, p-hydroxybenzaldéhyde, acide vanillique, vanilline, héliotropine, éthyl vanilline), huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée, arôme barbe à papa (contenant éthyl maltol, éthyl vanilline, acétoïne, dihydrocoumarines, propylène glycol), acésulfame de potassium, saccharinate de sodium, chlorure de sodium, huile de menthe,
citrate de sodium, acide citrique, lévomenthol.
6.4Précautions particulières de conservation
Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). En cours d’utilisation, si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la conserver au-dessus de 25°C et ne plus l’utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d’inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le flacon.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Kaletra solution buvable est disponible en flacons ambrés multi-doses de polyéthylène téréphtalate (PET) d’une contenance de 60 ml.
Deux présentations sont disponibles pour Kaletra solution buvable :
- 120 ml (2 flacons x 60 ml) avec 2 seringues de 2 ml avec des graduations de 0,1 ml Pour les volumes jusqu’à 2 ml. Pour des volumes plus importants une autre présentation est disponible.
- 300 ml (5 flacons x 60 ml) avec 5 seringues de 5 ml avec des graduations de 0,1 ml Pour des volumes supérieurs à 2 ml. Pour des volumes plus faibles une autre présentation est disponible.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mars 2001 Date du dernier renouvellement : 20 mars 2011
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu