2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine (sous forme anhydre).
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée jaunes, ovales et biconvexes. Les comprimés à libération prolongée ont pour dimension environ 9,3 × 19,1 mm, ils portent la mention V04 gravée sur une face et le symbole du laboratoire sur l’autre. Le comprimé à libération prolongée ne doit pas être coupé.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Viramune est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de trois ans et plus et en mesure d’avaler des comprimés, infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4.2).
Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la période d’initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par la névirapine. Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable doivent être utilisées (voir rubrique 4.2).
L'expérience acquise avec Viramune concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitement par Viramune doit être basé sur l’expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Viramune doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie
Adultes La posologie recommandée de Viramune pour les patients initiant un traitement par la névirapine est d'un comprimé à libération immédiate de 200 mg une fois par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées) puis d'un comprimé à libération prolongée de 400 mg une fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.
Patients actuellement sous Viramune à libération immédiate deux fois par jour : Les patients qui prennent déjà Viramune à libération immédiate deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent le remplacer par Viramune 400 mg comprimés à libération prolongée une fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux, sans période d’initiation de traitement avec Viramune à libération immédiate.
Viramune doit être associé à au moins deux antirétroviraux supplémentaires. Pour les traitements administrés de façon concomitante, il est nécessaire de suivre les doses recommandées par les fabricants.
Si l’oubli d’une dose est constaté dans les 12 heures suivant l’heure de prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si cet oubli a été constaté plus de 12 heures après l’heure de prise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heure habituelle.
Population pédiatrique Enfants âgés de trois ans et plus et adolescents
Conformément aux doses pédiatriques recommandées, Viramune 400 mg comprimés à libération prolongée peut également être administré chez les enfants, selon le schéma de prise de l’adulte, si ceux-ci :
- sont ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus
- sont < 8 ans et pèsent 25 kg ou plus
- ont une surface corporelle de 1,17 m2 ou plus selon la formule de Mosteller.
Enfants âgés de moins de trois ans
La sécurité et l’efficacité de Viramune comprimés à libération prolongée n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Aucune donnée n’est disponible.
Une suspension buvable à libération immédiate est disponible pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autres tranches d’âge, de poids et de surface corporelle (veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit respectif).
Recommandations pour la prise en charge thérapeutique Pour tous les patients, la dose totale quotidienne à n’importe quel moment du traitement ne doit pas dépasser 400 mg. Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre Viramune tous les jours conformément à la prescription.
En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période d’initiation de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, les patients ne doivent pas débuter le traitement avec Viramune comprimés à libération prolongée tant que les éruptions cutanées persistent. Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4). La posologie d’initiation du traitement de 200 mg une fois par jour de Viramune à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.
Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de sept jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période d’initiation de 2 semaines par Viramune à libération immédiate.
Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitant l’interruption du traitement par Viramune (voir rubrique 4.4).
Personnes âgées La névirapine n'a pas fait l'objet d'étude chez des patients de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale Chez les patients adultes insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20 ml/min ne nécessitent pas d’adaptation de dose, voir rubrique 5.2. Chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux et sous dialyse, il est recommandé qu’après chaque dialyse les patients reçoivent une dose supplémentaire de Viramune suspension buvable ou comprimés à libération immédiate équivalente à 50 % de la dose quotidienne recommandée de Viramune suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Viramune comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ; Viramune à libération immédiate doit donc être utilisé.
Insuffisance hépatique La névirapine ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2). Viramune comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; Viramune à libération immédiate doit donc être utilisé.
Mode d’administration Les comprimés à libération prolongée doivent être administrés avec une boisson et ne doivent pas être coupés ou mâchés. Viramune peut être pris avec ou sans nourriture.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d’hypersensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.
En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.
Ré-administration aux patients ayant présenté, lors d’un précédent traitement par névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de névirapine (voir rubrique 4.4).
Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir rubrique 4.5).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Viramune doit être administré en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
Viramune ne doit pas être utilisé comme seul traitement antirétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.
Les 18 premières semaines du traitement par névirapine constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell) et d’hépatite/insuffisance hépatique graves. Le risque de réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4+ élevé (> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes) lors de l’initiation du traitement par névirapine sont associés à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable - c’est-à-dire une concentration ≥ 50 copies/ml - à l'instauration du traitement par névirapine. Étant donné que des cas d’hépatotoxicité graves et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par névirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4+ supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4+ supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel. Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doivent arrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par névirapine ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3).
La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période d’initiation de 14 jours (voir rubrique 4.2).
Atteintes cutanées
Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par névirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue d’une éruption cutanée isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de névirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentant une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.
L'administration de la névirapine à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell.
Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de la névirapine.
L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par Viramune à libération immédiate), ne semble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées au traitement par névirapine, et pourrait être associée à une augmentation de l’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement par la névirapine.
Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanées graves, ont été identifiés : non- respect de la période d’initiation de 14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entre
l’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant la névirapine.
Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principales manifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période.
Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer le traitement par Viramune comprimés à libération prolongée tant qu’une éruption cutanée survenue au cours de la période d’initiation de 14 jours de traitement par Viramune à libération immédiate n’est pas résolue. La posologie de 200 mg une fois par jour de Viramune à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.
En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant de signes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administré dans ce cas.
En cas de survenue d’un rash possiblement associé à la prise de névirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivement le traitement par névirapine.
En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3).
Atteintes hépatiques
Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.
Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.
Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.
Le sexe féminin et un taux de CD4+ élevé à l'instauration du traitement par la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables hépatiques. Dans une analyse rétrospective d’études cliniques poolées portant sur Viramune comprimés à libération immédiate, les femmes avaient trois fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4+ lors de l’initiation du traitement par névirapine avaient également
un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4+ > 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4+ < 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4+ > 400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec des taux de CD4+ < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4+ n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).
Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont l’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, et qu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité d’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’une hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.
Surveillance hépatique
Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles réguliers au cours du traitement.
Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.
Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas l’arrêt du traitement.
Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’une réaction d’hypersensibilité.
Chez les patients recevant déjà Viramune à libération immédiate deux fois par jour et qui le remplacent par Viramune à libération prolongée une fois par jour, il n’est pas nécessaire de modifier la surveillance prévue.
En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administré en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).
Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou
douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’une consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.
En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatement arrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASAT et si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômes d’hépatite, de rash, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérant une atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut être envisagée, au cas par cas, à la dose initiale d’un comprimé de Viramune 200 mg à libération immédiate par jour pendant 14 jours suivi d’un comprimé de Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Dans ce cas une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, la névirapine doit être définitivement arrêtée.
En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques (à l’exception des gamma-GT)), la névirapine doit être définitivement arrêtée. Viramune ne doit pas être ré-administré chez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.
Maladie hépatique
La sécurité et l’efficacité de Viramune chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n’ont pas été établies. Viramune est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Autres mises en garde
Prophylaxie post-exposition : Des cas d’hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de Viramune à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation de Viramune à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement n’a été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.
La névirapine associée à d’autres traitements anti-rétroviraux n’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.
Il faut déconseiller aux patientes traitées par Viramune la prise de toute méthode hormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement
postménopausique à base d’hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par la névirapine.
Poids corporel et paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Au cours d’études cliniques, Viramune a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’études spécifiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus, il n’a pas été démontré que Viramune entraine des troubles de la glycémie.
Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto- immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Par ailleurs, l’association de Viramune avec les médicaments suivants n’est pas recommandée : efavirenz, kétoconazole, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), fosamprénavir (lorsqu’il n’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voir rubrique 4.5).
Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.
Lactose : Viramune comprimés à libération prolongée contient 400 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les données suivantes ont été obtenues avec Viramune comprimés à libération immédiate, mais il est attendu qu’elles s’appliquent à toutes les formes pharmaceutiques.
La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deux à quatre semaines après l'initiation du traitement.
En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6. Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à la névirapine.
L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.
Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC) quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ = Diminué, = Pas d’effet.
Médicaments par classes Interaction Recommandations thérapeutiques concernant la
co-administration ANTI-INFECTIEUX ANTIRÉTROVIRAUX INTIs
Didanosine Didanosine ASC 1,08 La didanosine et Viramune 100-150 mg deux fois par (0,92-1,27) peuvent être associés sans jour Didanosine Cmin ND ajustement posologique.
Didanosine Cmax 0,98 (0,79-1,21)
Emtricitabine L’emtricitabine n’est pas un Viramune et l’emtricitabine
inhibiteur des enzymes humaines peuvent être associés sans
du cytochrome P450. ajustement posologique.
Abacavir Dans les microsomes hépatiques Viramune et l’abacavir
humains, l'abacavir n'a pas inhibé peuvent être associés sans
les isoformes du cytochrome P450. ajustement posologique.
Lamivudine La clairance apparente et le volume La lamivudine et Viramune
150 mg deux fois par jour de distribution de la lamivudine peuvent être associés sans
n’ont pas été modifiés suggérant ajustement posologique.
que la névirapine n’a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine.
Stavudine Stavudine ASC 0,96 (0,89-1,03) La stavudine et Viramune
30/40 mg deux fois par jour Stavudine Cmin ND peuvent être associés sans
Stavudine Cmax 0,94 (0,86-1,03) ajustement posologique.
Nevirapine : les concentrations plasmatiques n’ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques.
Ténofovir Les concentrations plasmatiques de Le ténofovir et Viramune
300 mg une fois par jour ténofovir ne sont pas modifiées lors peuvent être associés sans
de co-administration avec de la ajustement posologique.
névirapine.
Les concentrations plasmatiques de névirapine n’ont pas été modifiées par la co-administration de Ténofovir.
Zidovudine Zidovudine ASC ↓ 0,72 (0,60-0,96) La zidovudine et Viramune 100-200 mg trois fois par Zidovudine Cmin ND peuvent être associés sans jour Zidovudine Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) ajustement posologique.
Névirapine : ses paramètres Une granulocytopénie est
pharmacocinétiques n’ont pas été fréquemment associée à la
modifiés par la zidovudine. zidovudine. Par conséquent,
les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine et particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.
INNTIs
Efavirenz Efavirenz ASC ↓ 0,72 (0,66-0,86) L’association éfavirenz et
600 mg une fois par jour Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) Viramune n’est pas
Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) recommandée (voir
rubrique 4.4) à cause d’une toxicité accrue et de l’absence de bénéfice en termes d’efficacité par rapport à l’administration d’un INNTI seul (pour les résultats de l’étude 2NN, voir rubrique 5.1).
Etravirine L’administration concomitante L’administration concomitante
d’étravirine et de névirapine peut de Viramune avec les INNTIs
entraîner une diminution n’est pas recommandée (voir
significative des concentrations rubrique 4.4).
plasmatiques d’étravirine et une perte de l’efficacité thérapeutique de l’étravirine.
Rilpivirine Aucune étude d’interaction n’a été L’administration concomitante
réalisée. de Viramune avec les INNTIs
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
IPs
Atazanavir/ritonavir Atazanavir/r 300/100 mg : L’association 300/100 mg une fois par Atazanavir/r ASC ↓ 0,58 atazanavir/ritonavir et jour (0,48-0,71) Viramune n’est pas 400/100 mg une fois par Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40) recommandée (voir jour Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) rubrique 4.4).
Atazanavir/r 400/100 mg : Atazanavir/r ASC ↓ 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85-1,24) (comparé à 300/100 mg sans névirapine)
Névirapine ASC ↑ 1,25 (1,17-1,34) Névirapine Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43) Névirapine Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir Darunavir ASC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Le darunavir et Viramune 400/100 mg deux fois par Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32) peuvent être associés sans jour Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) ajustement posologique.
Névirapine ASC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Névirapine Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82) Névirapine Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprénavir Amprénavir ASC ↓ 0,67 La co-administration de
1 400 mg deux fois par jour (0,55-0,80) fosamprénavir et de Viramune
Amprénavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) n’est pas recommandée si le
Amprénavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) fosamprénavir n’est pas
associé au ritonavir (voir
Névirapine ASC ↑ 1,29 (1,19-1,40) rubrique 4.4). Névirapine Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49) Névirapine Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprénavir/ritonavir Amprénavir ASC 0,89 Le fosamprénavir/ritonavir et
700/100 mg deux fois par (0,77-1,03) Viramune peuvent être
jour Amprénavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) associés sans ajustement
Amprénavir Cmax 0,97 posologique.
(0,85-1,10)
Névirapine ASC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Névirapine Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Névirapine Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)
Lopinavir/ritonavir Chez des patients adultes : Une augmentation de la dose (capsule molle) Lopinavir ASC ↓ 0,73 (0,53-0,98) de lopinavir/ritonavir à 400/100 mg deux fois par Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) 533/133 mg (4 capsules jour Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) molles) ou 500/125 mg
(5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois par jour, au cours d’un repas, est recommandée en cas d’association à Viramune. Aucun ajustement posologique de Viramune n’est nécessaire lors d’une co-administration avec du lopinavir.
Lopinavir/ritonavir Chez l’enfant : Chez les enfants, une (solution buvable) Lopinavir ASC ↓ 0,78 (0,56-1,09) augmentation de la dose de 300/75 mg/m2 deux fois par Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) lopinavir/ritonavir à jour Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) 300/75 mg/m² deux fois par
jour, au cours d’un repas, doit être envisagée lorsque lopinavir/ritonavir est co- administré avec Viramune, en particulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité au lopinavir/ritonavir est suspectée.
Ritonavir Ritonavir ASC 0,92 (0,79-1,07) Le ritonavir et Viramune
600 mg deux fois par jour Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14) peuvent être associés sans
Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07) ajustement posologique.
Névirapine : La co-administration de ritonavir ne produit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de névirapine.
Saquinavir/ritonavir Les données limitées disponibles Le saquinavir/ritonavir et
avec le saquinavir capsule molle en Viramune peuvent être
association au ritonavir ne associés sans ajustement
suggèrent aucune interaction posologique.
cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine.
Tipranavir/ritonavir Aucune étude spécifique Le tipranavir et Viramune 500/200 mg deux fois par d’interaction n’a été conduite. peuvent être associés sans jour Les données limitées issues d’une ajustement posologique.
étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20 % de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative.
INHIBITEURS D’ENTREE
Enfuvirtide En raison du métabolisme de L’enfuvirtide et Viramune
l’enfuvirtide, aucune interaction peuvent être associés sans
pharmacocinétique cliniquement ajustement posologique.
significative n’est attendue entre l’enfuvirtide et la névirapine.
Maraviroc Maraviroc ASC 1,01 (0,60-1,55) Le maraviroc et Viramune 300 mg une fois par jour Maraviroc Cmin ND peuvent être associés sans
Maraviroc Cmax 1,54 (0,94-2,52) ajustement posologique. (comparé à des valeurs historiques)
Les concentrations de névirapine n’ont pas été mesurées ; aucun effet n’est attendu.
INHIBITEURS D’INTEGRASE
Elvitégravir/cobicistat Aucune étude d’interaction n’a été L’administration concomitante
réalisée. Le cobicistat, un inhibiteur de Viramune avec
du cytochrome P450 3A, inhibe de l’elvitégravir en association au
façon significative les enzymes cobicistat n’est pas
hépatiques, ainsi que les autres recommandée (voir
voies métaboliques. Par rubrique 4.4).
conséquent, leur coadministration entraînerait probablement une modification des concentrations plasmatiques de cobicistat et de Viramune.
Raltégravir Aucune donnée clinique n’est Le raltégravir et Viramune
400 mg deux fois par jour disponible. Aucune interaction peuvent être associés sans
n’est attendue entre le raltegravir et ajustement posologique.
la névirapine, en raison du métabolisme du raltégravir.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine Clarithromycine ASC ↓ 0,69 L’exposition à la
500 mg deux fois par jour (0,62-0,76) clarithromycine a été diminuée
Clarithromycine Cmin ↓ 0,44 de façon significative,
(0,30-0,64) l’exposition au métabolite
Clarithromycine Cmax ↓ 0,77 14-OH a été augmentée.
(0,69-0,86) Le métabolite actif ayant une
activité réduite contre le
Métabolite 14-OH clarithromycine complexe Mycobacterium
ASC ↑ 1,42 (1,16-1,73) avium intracellulaire, l’activité
Métabolite 14-OH clarithromycine globale contre l’agent
Cmin 0 (0,68-1,49) pathogène peut être altérée.
Métabolite 14-OH clarithromycine Des alternatives
Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) thérapeutiques à la
clarithromycine, comme
Névirapine ASC ↑ 1,26 l’azithromycine, doivent être
Névirapine Cmin ↑ 1,28 envisagées. Un suivi attentif
Névirapine Cmax ↑ 1,24 de la fonction hépatique est
(comparé à des valeurs historiques) recommandé.
Rifabutine Rifabutine ASC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Aucun effet significatif sur les 150 ou 300 mg une fois par Rifabutine Cmin 1,07 (0,84-1,37) paramètres jour Rifabutine Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) pharmacocinétiques moyens
de la rifabutine et de Viramune
Métabolite n’a été observé. La rifabutine
25-O-désacétylrifabutine et Viramune peuvent être
ASC ↑ 1,24 (0,84-1,84) associés sans ajustement
Métabolite posologique. Cependant, en
25-O-désacétylrifabutine raison de la forte variabilité
Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74). interpatient, certains patients
Métabolite peuvent présenter une
25-O-désacétylrifabutine augmentation importante de
Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68). l’exposition à la rifabutine, et
peuvent avoir un risque plus
Une augmentation de la clairance élevé de toxicité liée à la
apparente de la névirapine (de 9 %) rifabutine. Par conséquent, une
par rapport à des données de attention particulière doit être
référence, sans signification portée en cas d’administration
clinique, a été rapportée. concomitante.
Rifampicine Rifampicine ASC 1,11 La co-administration de
600 mg une fois par jour (0,96-1,28) rifampicine et de Viramune
Rifampicine Cmin ND n’est pas recommandée (voir
Rifampicine Cmax 1,06 rubrique 4.4).
(0,91-1,22) La rifabutine peut être
envisagée, comme alternative
Nevirapine ASC ↓ 0,42 à la rifampicine, pour le
Nevirapine Cmin ↓ 0,32 traitement des patients
Nevirapine Cmax ↓ 0,50 co-infectés par la tuberculose
(comparé à des valeurs historiques) et sous traitement par
Viramune.
ANTIFONGIQUES
Fluconazole Fluconazole ASC 0,94 La prescription concomitante
200 mg une fois par jour (0,88-1,01) de ces deux médicaments doit
Fluconazole Cmin 0,93 s’accompagner de la plus
(0,86-1,01) grande prudence et les patients
Fluconazole Cmax 0,92 doivent être surveillés
(0,85-0,99) étroitement du fait du risque
d’augmentation de
Névirapine : ↑ 100 % par rapport l’exposition à Viramune. aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule.
Itraconazole Itraconazole ASC ↓ 0,39 Une augmentation de la
200 mg une fois par jour Itraconazole Cmin ↓ 0,13 posologie de l’itraconazole
Itraconazole Cmax ↓ 0,62 doit être envisagée lorsque ces
deux produits sont administrés
Névirapine : il n’y a pas eu de de façon concomitante. différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine.
Kétoconazole Kétoconazole ASC ↓ 0,28 La co-administration de
400 mg une fois par jour (0,20-0,40) kétoconazole et de Viramune
Kétoconazole Cmin ND n’est pas recommandée (voir
Kétoconazole Cmax ↓ 0,56 rubrique 4.4).
(0,42-0,73)
Névirapine : concentrations plasmatiques : ↑ 1,15-1,28 (comparé à des valeurs historiques)
ANTIVIRAUX UTILISES DANS LE TRAITEMENT DES HEPATITES B ET C CHRONIQUES
Adéfovir Les résultats des études in vitro ont L’adéfovir et Viramune montré un faible antagonisme de la peuvent être associés sans
névirapine par l’adéfovir (voir ajustement posologique. rubrique 5.1). Cela n’a pas été confirmé dans les essais cliniques et une réduction de l’efficacité n’est pas attendue. L’adéfovir n’a pas d’influence sur les isoformes communs du cytochrome P450 connus pour être impliqués dans le métabolisme des médicaments chez l’homme et est excrété par voie rénale. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.
Entécavir L’entécavir n’est pas un substrat, L’entécavir et Viramune
un inducteur ou un inhibiteur des peuvent être associés sans
enzymes du cytochrome P450 ajustement posologique.
(CYP450). Au vu de la voie métabolique de l’entécavir, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.
Interférons (Interférons Les interférons n’ont pas d’effet Les interférons et Viramune
pégylés alfa 2a et alfa 2b) connu sur les systèmes peuvent être associés sans
enzymatiques CYP3A4 ou 2B6. ajustement posologique.
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.
Ribavirine Les résultats des études in vitro ont La ribavirine et Viramune montré un faible antagonisme de la peuvent être associés sans
névirapine par la ribavirine (voir ajustement posologique. rubrique 5.1). Cela n’a pas été confirmé dans les essais cliniques et une réduction de l’efficacité n’est pas attendue. La ribavirine n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450, et les études de toxicité n’ont pas mis en évidence d’effet inducteur de la ribavirine sur les enzymes hépatiques. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.
Telbivudine La telbivudine n’est pas un La telbivudine et Viramune
substrat, un inducteur ou un peuvent être associés sans
inhibiteur des enzymes du ajustement posologique.
cytochrome P450 (CYP450). Au vu de la voie métabolique de la telbivudine, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.
ANTIACIDES
Cimétidine Cimétidine : aucun effet significatif La cimétidine et Viramune
sur les paramètres peuvent être associés sans
pharmacocinétiques de la ajustement posologique.
cimétidine n’a été observé.
Névirapine Cmin ↑ 1,07
ANTITHROMBOTIQUES
Warfarine L’interaction entre la névirapine et Une étroite surveillance de
la warfarine (agent l’activité anticoagulante est
antithrombotique) est complexe, nécessaire.
avec un risque, aussi bien d’augmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante.
CONTRACEPTIFS
Acétate de dépo- DMPA ASC La co-administration de
médroxyprogestérone DMPA Cmin Viramune n’a pas affecté la
(DMPA) DMPA Cmax suppression de l’ovulation
150 mg tous les 3 mois induite par le DMPA.
Névirapine ASC ↑ 1,20 Le DMPA et Viramune
Névirapine Cmax ↑ 1,20 peuvent être associés sans
ajustement posologique.
Ethinyl estradiol (EE) EE ASC ↓ 0,80 (0,67-0,97) Les contraceptifs hormonaux
0,035 mg EE Cmin ND oraux comme méthode unique
EE Cmax 0,94 (0,79-1,12) de contraception sont
déconseillés chez les femmes
Noréthindrone (NET) NET ASC ↓ 0,81 (0,70-0,93) traitées par Viramune (voir 1,0 mg une fois par jour NET Cmin ND rubrique 4.4). Les doses NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) appropriées de contraceptifs
hormonaux (oraux ou autres formes d’application) autres que le DMPA en association avec Viramune n’ont pas été établies en ce qui concerne la sécurité et l’efficacité.
ANALGESIQUES / OPIOIDES
Méthadone (dose Méthadone ASC ↓ 0,40 (0,31-0,51) Les patients sous méthadone
individualisée) Méthadone Cmin ND initiant un traitement par
Méthadone Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) Viramune doivent être
surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Hypericum perforatum Les concentrations sériques de Les préparations à base de
(Millepertuis) névirapine peuvent être réduites plantes contenant du
lors de l’utilisation concomitante de millepertuis ne doivent pas
préparations à base de plantes être associées à Viramune
contenant du millepertuis (voir rubrique 4.3). Si un
(Hypericum perforatum). Ceci est patient est déjà traité par du
dû à l’induction par le millepertuis millepertuis, il faut vérifier les
des enzymes du métabolisme et/ou concentrations sériques de
des protéines de transport. névirapine et si possible la
charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l’arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de Viramune peut être nécessaire. L’effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du millepertuis.
Autres informations :
Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime/sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n’indiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). L’hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4+ supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes
préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 < 50 copies/ml) et un taux de CD4+ > 250 cellules/mm3, qui débutent un traitement par la névirapine s’applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.
Allaitement Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.
Fertilité Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tels qu’une fatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par Viramune à libération prolongée chez des patients naïfs de traitement (y compris pendant la période d’initiation du traitement avec la formulation à libération immédiate) au cours de l’étude clinique 1100.1486 (VERxVE) ont été : éruption cutanée, nausées, anomalies des tests de la fonction hépatique, céphalées, fatigue, hépatite, douleurs abdominales, diarrhée et pyrexie. Aucun nouvel effet indésirable n’est apparu avec Viramune comprimés à libération prolongée par rapport à ceux ayant déjà été identifiés avec Viramune comprimés à libération immédiate et suspension buvable.
L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de la névirapine montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/insuffisance hépatique et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).
Tableau résumé des effets indésirables Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l’administration de Viramune comprimés à libération prolongée, ont été rapportés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur les taux d’incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupes traités par Viramune à libération immédiate (période d’initiation, tableau 1) et Viramune à libération prolongée (phase randomisée/période d’entretien, tableau 2) de l’étude clinique 1100.1486 menée chez 1 068 patients exposés à Viramune avec ténofovir/emtricitabine en traitement associé.
Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Tableau 1 : Période d’initiation avec Viramune à libération immédiate
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : granulocytopénie Rare : anémie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angioedème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhées Peu fréquent : vomissements
Affections hépato-biliaires
Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale) Rare : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital)
(0,09 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée (6,7 %) Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,2 %),
angioedème, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgie, myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : fatigue, pyrexie
Investigations
Peu fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle
Tableau 2 : Période d’entretien avec Viramune à libération prolongée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : anémie, granulocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angioedème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées
Affections hépato-biliaires
Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital) (1,6 %)
Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée (5,7 %) Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,6 %),
angioedème, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgie, myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : fatigue Peu fréquent : pyrexie
Investigations
Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle
Description de certains effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans d’autres études sur la névirapine ou lors de la surveillance après commercialisation, mais n’ont pas été observés au cours de l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486. Puisque la granulocytopénie, le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, la réaction anaphylactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être fatale), l’urticaire, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la période d’initiation avec Viramune à libération immédiate n’ont pas été observés dans l’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine à libération immédiate au cours de la période d’initiation dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 1 068). De même, puisque l’anémie, la granulocytopénie, la réaction anaphylactique, l’ictère, le syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal), l’angioedème, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la période d’entretien avec Viramune à libération prolongée n’ont pas été observés dans l’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine à libération prolongée au cours de la phase d’entretien dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 505).
Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de l’administration de névirapine en association à d’autres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avec d’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces effets soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Peau et tissu sous-cutané
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des cas d’hypersensibilité (incluant des cas de réaction anaphylactique, angioœdème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.
Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).
Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), les patients naïfs de traitements antirétroviraux ont reçu une dose initiale de Viramune 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours (n = 1 068), puis ont été randomisés pour recevoir soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les données de tolérance sont basées sur l’ensemble des visites des patients jusqu’à ce que le dernier patient ait terminé les 144 semaines de l’essai. Cela inclut également les données de tolérance correspondant aux visites des patients dans la phase d’extension en ouvert après la 144ème semaine (phase dans laquelle les patients de chacun des groupes de traitement qui avaient terminé la période en aveugle de 144 semaines pouvaient entrer). Des éruptions cutanées sévères ou menaçant le pronostic vital considérées comme reliées au traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1 % des patients au cours de la période d’initiation du traitement par Viramune à libération immédiate. Des éruptions cutanées sévères sont survenues chez respectivement 1,4 % et 0,2 % des patients dans les groupes traités par Viramune à libération immédiate et Viramune à libération prolongée au cours de la phase randomisée. Aucun événement indésirable cutané menaçant le pronostic vital (grade 4) considéré comme étant relié à Viramune n’a été rapporté au cours de la phase randomisée de l'étude. Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de l’étude ; tous sauf un sont survenus au cours des 30 premiers jours de traitement par la névirapine.
Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), les patients traités par Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés soit pour recevoir Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour (n = 295), soit pour conserver leur traitement par Viramune à libération immédiate (n = 148). Dans cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n’a été observée dans les différents groupes de traitement.
Foie et voies biliaires
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les
élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale de Viramune 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les patients inclus dans l’étude avaient des taux de CD4+ < 250 cellules/mm3 pour les femmes et < 400 cellules/mm3 pour les hommes. Les données sur les symptômes potentiels d’événements hépatiques ont été recueillies de manière prospective au cours de cette étude. Les données de tolérance comprennent celles de toutes les visites des patients jusqu’à ce que le dernier patient ait achevé l’étude à 144 semaines. L’incidence des événements hépatiques symptomatiques au cours de la période d’initiation du traitement par Viramune à libération immédiate a été de 0,5 %. Après la période d’initiation, l’incidence des événements hépatiques symptomatiques a été de 2,4 % dans le groupe Viramune à libération immédiate et de 1,6 % dans le groupe Viramune à libération prolongée. D’une manière générale, l’incidence des événements hépatiques symptomatiques a été comparable entre les hommes et les femmes participant à l’étude VERxVE.
Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), aucun événement hépatique clinique de grade 3 ou 4 n’a été observé dans les différents groupes de traitement.
Population pédiatrique Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants avec Viramune comprimés à libération immédiate et suspension buvable, dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Au cours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson/Lyell ont été rapportés dans cette population.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Il n'existe aucun antidote connu à la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à Viramune à libération immédiate ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6 000 mg par jour sur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitement par névirapine.
Population pédiatrique
Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG01.
Mécanisme d’action
La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN- polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.
Activité antivirale in vitro
La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.
La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L’activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.
Résistances
Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L’analyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.
L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l’étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d’un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités par Viramune à libération immédiate deux fois par jour ou Viramune à libération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir et l’emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schéma thérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé une résistance à l’étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plus fréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la base de la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).
Les mutations observées lors de l’échec ont été celles attendues avec un schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ont été observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe Viramune à libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe Viramune à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
Résistances croisées
L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.
Résultats cliniques
Viramune a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.
Études cliniques avec les comprimés à libération prolongée
L’efficacité clinique de Viramune à libération prolongée est basée sur les données à 48 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE – étude 1100.1486) menée chez des patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d’une étude ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé Viramune comprimés à libération immédiate administré deux fois par jour par Viramune comprimés à libération prolongée administré une fois par jour (TRANxITION – étude 1100.1526).
Patients naïfs de traitement L’étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu Viramune 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d’ARN du VIH-1 à la sélection (≤ 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certain nombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sont présentées dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dans l’étude 1100.1486.
Viramune Viramune
à libération immédiate à libération prolongée
n = 508* n = 505
Sexe
- Homme 85 % 85 %
- Femme 15 % 15 %
Race
- Blanche 74 % 77 %
- Noire 22 % 19 %
- Asiatique 3% 3% **
- Autre 1% 2%
Région
- Amérique du Nord 30 % 28 %
- Europe 50 % 51 %
- Amérique latine 10 % 12 %
- Afrique 11 % 10 %
Concentration plasmatique initiale de l’ARN du VIH-1 (log10 copies/ml)
- Moyenne (SD) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7)
- ≤ 100 000 66 % 67 %
- > 100 000 34 % 33 %
Taux initial des CD4+ (cellules/mm3)
- Moyenne (SD) 228 (86) 230 (81)
Sous-type de VIH-1
-B 71 % 75 %
- Non-B 29 % 24 %
* Dont 2 patients ayant été randomisés mais n’ayant jamais reçu les médicaments à l’étude. ** Dont Indiens d’Amérique/natifs d’Alaska et Hawaïens/autochtones des îles pacifiques.
Le tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude VERxVE (1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l’ensemble des patients randomisés après la période d’initiation du traitement de 14 jours avec Viramune à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.
Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486*.
Viramune à Viramune à
libération immédiate libération prolongée
n = 506 n = 505
Répondeur virologique (ARN du VIH-1
75,9 % 81,0 % < 50 copies/ml)
Échec virologique 5,9 % 3,2 %
- Absence de suppression jusqu’à la semaine 48 2,6 % 1,0 %
- Rebond 3,4 % 2,2 %
Arrêt du traitement avant la semaine 48 18,2 % 15,8 %
- Décès 0,6 % 0,2 %
- Événements indésirables 8,3 % 6,3 %
- Autre** 9,3 % 9,4 %
* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiation ont été exclus. ** Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement, non-observance, absence d’efficacité, grossesse et autre.
À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du taux des lymphocytes CD4+ a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de 197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par Viramune à libération immédiate et Viramune à libération prolongée.
Le tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale.
Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 par rapport à la charge virale initiale*.
Nombre de répondeurs/nombre total (%) Différence en %
Viramune à Viramune à (IC à 95 %)
libération immédiate libération prolongée Strate de la charge virale initiale du VIH-1 (copies/ml)
- ≤ 100 000 240/303 (79,2 %) 267/311 (85,0 %) 6,6 (0,7 ; 12,6)
- > 100 000 144/203 (70,9 %) 142/194 (73,2 %) 2,3 (-6,6 ; 11,1)
Total 384/506 (75,9 %) 409/505 (81,0 %) 4,9 (-0,1 ; 10,0)** * Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d’initiation ont été exclus. ** Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction de continuité pour le calcul de la variance.
Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours de l’étude 1100.1486 (y compris la période d’initiation), quelle que soit la formulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiation et deux patients randomisés n’ayant jamais été traités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiate et 409 avec la formulation à libération prolongée).
Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations de lipides à jeun sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résumé des valeurs des lipides à l’initiation (sélection) et à la semaine 48 de l’étude 1100.1486.
Viramune Viramune
à libération immédiate à libération prolongée
Valeur Pourcentage Valeur Pourcentage
Semaine 48 de Semaine 48 de
initiale initiale
(moyenne) * (moyenne) *
(moyenne) changement (moyenne) changement
n = 407 n = 419
n = 503 n = 406 n = 505 n = 419
LDL (mg/dl) 98,8 110,0 +9 98,3 109,5 +7
HDL (mg/dl) 38,8 52,2 +32 39,0 50,0 +27
Cholestérol 163,8 186,5 +13 163,2 183,8 +11
total (mg/dl)
Cholestérol 4,4 3,8 -14 4,4 3,9 -12 total /HDL
Triglycérides 131,2 124,5 -9 132,8 127,5 -7 (mg/dl) * Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patients par rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeurs initiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différence entre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.
Patients remplaçant Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée L’étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance et l’activité antivirale chez des patients remplaçant Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antivirale contenant Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour et dont la concentration d’ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux
fois par jour. Environ la moitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autres recevaient le sulfate d’abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + la lamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant au moins trois ans à Viramune à libération immédiate avant de commencer l’étude 1100.1526.
24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION, respectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter une concentration d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Population pédiatrique Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4+ était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n’a été observé dans les deux groupes.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d’une étude à dose unique (étude 1100.1485) de Viramune à libération prolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative de la névirapine administrée sous forme d’un comprimé de Viramune 400 mg à libération prolongée par rapport à deux comprimés de Viramune 200 mg à libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2 060 ng/ml mesurée en moyenne 24,5 heures après l’administration des comprimés de Viramune 400 mg à libération prolongée.
La pharmacocinétique de Viramune à libération prolongée a également été étudiée au cours d’une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant un traitement chronique par Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée. L’ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine mesurées après 19 jours d’administration à jeun de comprimés de Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteint respectivement environ 80 % et 90 % de l’ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine a été de 2 770 ng/ml.
Lorsque Viramune à libération prolongée a été administré simultanément à un repas riche en graisses, l’ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % de l’ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de Viramune à libération immédiate. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine, lorsque les comprimés de Viramune à libération prolongée ont été administrés en dehors ou pendant les repas, n’a pas été considérée comme cliniquement significative. Les comprimés de Viramune à libération prolongée peuvent par conséquent être administrés avec ou sans nourriture.
Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique.
Distribution : La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée au pH physiologique. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est comprise entre 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide
céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Biotransformation et élimination : Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres iso-enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.
Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour.
Insuffisance rénale : Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de névirapine à libération immédiate ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu’une dose additionnelle chez l’adulte de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n’est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d’administrer après chaque dialyse une dose supplémentaire de Viramune suspension buvable ou comprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dose quotidienne recommandée de Viramune suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Viramune comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance rénale ; Viramune à libération immédiate doit donc être utilisé.
Insuffisance hépatique : Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à un stade :
- léger (n = 17 ; score Ishak 1-2),
- modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),
- ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas
été évalué chez un patient).
Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg comprimés à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les
prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.
Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de Viramune comprimés à libération immédiate, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. Puisque la névirapine en doses multiples induit son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4). Viramune comprimés à libération prolongée n’a pas été évalué chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ; Viramune à libération immédiate doit donc être utilisé.
Sexe Dans l’étude multinationale 2NN menée avec Viramune à libération immédiate, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de Masse Corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétique de Viramune à libération prolongée ont été étudiés au cours de l’étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la fois dans les groupes traités par Viramune à libération prolongée et à libération immédiate.
Personnes âgées La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas varier avec l’âge (de 18 à 68 ans). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de 65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l’étude 1100.1486 ont montré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles des patients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les bras traités par Viramune à libération immédiate et à libération prolongée au cours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.
Population pédiatrique Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.
Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âge proportionnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (comme attendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.
L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essai PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.
La pharmacocinétique de Viramune à libération prolongée a été évaluée au cours de l’étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une posologie de Viramune à libération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle pendant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé par Viramune comprimés à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ou 1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entre Viramune à libération prolongée et Viramune à libération immédiate ont été d’environ 90 % pour la Cmin,ss et l'ASCss avec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pour la Cmax,ss a été inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles pré-dose à l’état d’équilibre de Viramune à libération prolongée ont été respectivement de 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml et 5 350 ng/ml dans les tranches d’âge de 3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de 12 ans à < 18 ans. D’une manière générale, l’exposition chez les enfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités par Viramune à libération prolongée dans l’étude 1100.1486.
Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles (études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de Viramune à libération prolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d’une formulation à libération prolongée, c’est-à-dire une absorption prolongée et des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultats obtenus lorsqu’un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a été comparé au comprimé de Viramune à libération immédiate de 200 mg.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité, n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’homme autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Lactose (sous forme monohydratée) Hypromellose Oxyde de fer jaune Stéarate de magnésium
6.3Durée de conservation
3 ans
Pour la forme flacon, le produit doit être utilisé dans les 2 mois après ouverture.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce produit ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Conditionnements d’entretien : Plaquette thermoformée en polychlorure de vinyle (PVC)/aluminium. Boîtes contenant 30 comprimés à libération prolongée ou 90 comprimés à libération prolongée. ou Flacon plastique en polyéthylène de haute densité (PEHD), muni d’un capuchon en plastique et d'un opercule scellé par induction. Les flacons contiennent 30 comprimés à libération prolongée.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/97/055/007 (30 comprimés, flacon) EU/1/97/055/008 (30 comprimés, plaquette thermoformée) EU/1/97/055/009 (90 comprimés, plaquette thermoformée)
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 février 1998 Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2012
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/