Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 est possible. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).

L’exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P- glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.

La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de l’AUC du tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n’est pas recommandée. La co- administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).

Figure 1. Effet d’autres médicaments sur la PK de tofacitinib

Médicament PK Ratio et 90% CI Recommandation co-administré

Inhibiteur du CYP3A

Kétoconazole AUC La dose de tofacitinib doit être réduitea Cmax Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19

Fluconazole AUC La dose de tofacitinib doit être réduitea Cmax

Inducteur du CYP

Rifampicine AUC L’efficacité peut être diminuée Cmax

Méthotrexate AUC Pas d’ajustement posologique Cmax

            Tacrolimus          AUC                                           L’utilisation concomitante de tofacitinib avec
                               Cmax                                           le tacrolimus doit être évitée

         Ciclosporine           AUC                                           L’utilisation concomitante de tofacitinib avec
                               Cmax                                           la ciclosporine doit être évitée

0 0,5 1 1,5 2 2,5 Rapport relatif au groupe de référence

Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie. a La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients recevant 10 mg deux fois par jour. La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Potentiel d’effet de tofacitinib sur la PK d’autres médicaments

Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n’a pas eu d’effet sur la PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.

Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 – 25 mg une fois par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement. L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de MTX.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Allaitement

Les données publiées indiquent que le tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. D’après la littérature publiée et les données post-commercialisation, les effets du tofacitinib sur le nourrisson allaité ne sont pas connus et se limitent à un nombre réduit de cas sans événements indésirables associés. Un risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).

Tofacitinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de la Janus Kinase (JAK), Code ATC : L04AF01

Mécanisme d’action Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.

Effets pharmacodynamiques Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.

Études sur les vaccins Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à 3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).

Efficacité et sécurité cliniques

Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la tolérance des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Le Tableau 9 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.

Tableau 9 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR

   Études        Étude I    Étude II       Étude III  Étude IV        Étude V       Étude VI           Étude VII
                 (ORAL      (ORAL           (ORAL      (ORAL          (ORAL          (ORAL              (ORAL
                   Solo)     Sync)        Standard)     Scan)          Step)          Start)           Strategy)
Population      DMARD- DMARD-IR           MTX-IR     MTX-IR          TNFi-IR     Patients naïfs MTX-IR
                IR                                                               de MTXa
Témoin          Placebo  Placebo          Placebo      Placebo       Placebo     MTX            MTX,

ADA

Traitement de Aucunb        csDMARDs      MTX          MTX           MTX         Aucunb         3 groupes parallèles :
fond                                                                                              Tofacitinib en

monothérapie  Tofacitinib+MTX  ADA+MTX

Principales     Monothér Divers           Témoin      Radiographi TNFi-IR        Monothérapie Tofacitinib avec et sans
caractéristique apie     csDMARDs         actif (ADA) e                          , comparateur MTX comparé à ADA
s                                                                                actif (MTX), avec MTX

radiographie

Nombre de 610 792 717 797 399 956 1 146 patients traités

Durée totale 6 mois 1 an 1 an 2 ans 6 mois 2 ans 1 an de l’étude

Co-critères      Mois 3 :   Mois 6 :    Mois 6 :       Mois 6 :      Mois 3 :    Mois 6 :       Mois 6 :
principaux       ACR20      ACR20       ACR20          ACR20         ACR20       STSm           ACR50
d’évaluation Score          DAS28-4(VS) DAS28-         STSm          Score       ACR70
de l’efficacitéc HAQ-DI     < 2,6       4(VS) < 2,6    DAS28-        HAQ-DI
                 DAS28-     Mois 3 :    Mois 3 :       4(VS) < 2,6   DAS28-
                 4(VS)      Score HAQ- Score           Mois 3 :      4(VS) < 2,6
                 < 2,6      DI          HAQ-DI         Score

HAQ-DI

Durée             Mois 3     Mois 6 (les sujets sous placebo ayant         Mois 3     NA             NA
minimale sous                présenté une amélioration < 20 % du
placebo avant                nombre d’articulations gonflées et
le recours au                douloureuses sont passés au tofacitinib à
tofacitinib 5                3 mois)

ou 10 mg deux fois par jour a. ≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX). b.Les antipaludiques étaient autorisés. c.Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l’inclusion ;

pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission). STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du score ACR (American College of Rheumatology) (≥ 70 %), DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ- DI = Indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.

Réponse clinique

Réponse ACR Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL

Start, et ORAL Strategy sont présentés dans le Tableau 10. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l’étude ORAL Start).

Au cours de l’étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient numériquement similaires à celles de l’adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était rapide (dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion, notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.

Tableau 10 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

                                                 Tofacitinib 5 mg deux   Tofacitinib 10 mg
                                Placebo             fois par jour en    deux fois par jour en
   Critère    Temps
                                N = 122              monothérapie          monothérapie
                                                         N = 241               N = 243
              Mois 3               26                     60***                 65***

ACR20

              Mois 6              NA                        69                    71
              Mois 3               12                     31***                 37***

ACR50

              Mois 6              NA                        42                    47
              Mois 3                6                      15*                  20***

ACR70

Mois 6 NA 22 29 ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo + DMARDs

                                                     fois par jour +    deux fois par jour +
  Critère     Temps
                                                       DMARDs                DMARDs

N = 158

                                                         N = 312               N = 315
              Mois 3               27                     56***                 63***
  ACR20       Mois 6               31                     53***                 57***
              Mois 12             NA                        51                    56
              Mois 3               10                     27***                 33***
  ACR50       Mois 6               13                     34***                 36***
              Mois 12             NA                        33                    42
              Mois 3                2                      8**                  14***
  ACR70       Mois 6                3                     13***                 16***
              Mois 12             NA                        19                    25

ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Adalimumab 40 mg Tofacitinib deux fois

Critère Temps Placebo toutes les 2 semaines par jour + MTX + MTX 5 mg 10 mg N = 19

N = 105 N = 197 N = 199 8 ACR20

              Mois 3               26              59***         57***          56***
              Mois 6               28              51***         51***           46**
              Mois 12             NA                  48           49             48

            Mois 3               7               33***        27***         24***
ACR50       Mois 6              12               36***        34***          27**
           Mois 12             NA                  36          36              33
            Mois 3               2                12**        15***            9*
ACR70       Mois 6               2               19***        21***            9*
           Mois 12             NA                  22          23              17

ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

                                              Tofacitinib 5 mg deux   Tofacitinib 10 mg
                         Placebo + MTX             fois par jour      deux fois par jour
 Critère    Temps
                             N = 156                  + MTX                 + MTX
                                                      N = 316              N = 309
            Mois 3              27                     55***                66***
            Mois 6              25                     50***                62***

ACR20

           Mois 12             NA                        47                    55
           Mois 24             NA                        40                    50
            Mois 3               8                     28***                36***
            Mois 6               8                     32***                44***

ACR50

           Mois 12             NA                        32                    39
           Mois 24             NA                        28                    40
            Mois 3               3                      10**                17***
            Mois 6               1                     14***                22***

ACR70

           Mois 12             NA                        18                    27
           Mois 24             NA                        17                    26

ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

                                              Tofacitinib 5 mg deux   Tofacitinib 10 mg
                         Placebo + MTX             fois par jour      deux fois par jour
 Critère    Temps
                             N = 132                  + MTX                 + MTX
                                                      N = 133              N = 134
            Mois 3              24                      41*                 48***

ACR20

            Mois 6             NA                        51                    54
            Mois 3               8                     26***                28***

ACR50

            Mois 6             NA                        37                    30
            Mois 3               2                     14***                  10*

ACR70

Mois 6 NA 16 16 ORAL Start : patients naïfs de MTX

                                              Tofacitinib 5 mg deux   Tofacitinib 10 mg
                              MTX                fois par jour en     deux fois par jour
 Critère    Temps
                             N = 184               monothérapie        en monothérapie
                                                      N = 370              N = 394
            Mois 3              52                     69***                77***
            Mois 6              51                     71***                75***

ACR20

           Mois 12              51                      67**                71***
           Mois 24              42                     63***                64***
            Mois 3              20                     40***                49***
            Mois 6              27                     46***                56***

ACR50

           Mois 12              33                      49**                55***
           Mois 24              28                     48***                49***
            Mois 3               5                     20***                26***
            Mois 6              12                     25***                37***

ACR70

           Mois 12              15                      28**                38***
           Mois 24              15                     34***                37***

ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 5 mg

deux fois par Adalimumab deux fois par

Critère Temps jour + MTX jour

+ MTX N = 386 N = 384 N = 376

                                Mois 3                    62,50                 70,48ǂ                    69,17
         ACR20                  Mois 6                    62,84                 73,14ǂ                    70,98
                                Mois 12                   61,72                 70,21ǂ                    67,62
                                Mois 3                    31,51                 40,96ǂ                    37,31
         ACR 50                 Mois 6                    38,28                 46,01ǂ                    43,78
                                Mois 12                   39,31                 47,61ǂ                    45,85
                                Mois 3                    13,54                 19,41ǂ                    14,51
         ACR70                  Mois 6                    18,23                 25,00ǂ                    20,73
                                Mois 12                   21,09                 28,99ǂ                    25,91

*p < 0,05 ; **p < 0,001 ; ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ; ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement pour comparaisons multiples) N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.

Réponse DAS28-4(VS) Les patients inclus dans les études de phase 3 ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant le placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le Tableau 11.

Tableau 11 : Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois

Temps d’évaluation N  % ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + Mois 3 133 6 MTX

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + Mois 3 134 8* MTX

Placebo + MTX Mois 3 132 2 ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

 Tofacitinib 5 mg deux fois par jour            Mois 6               312            8*
 Tofacitinib 10 mg deux fois par jour           Mois 6               315          11***
 Placebo                                        Mois 6               158             3

ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + Mois 6 198 6* MTX

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + Mois 6 197 11*** MTX

Adalimumab 40 mg SC toutes les deux Mois 6 199 6* semaines + MTX

Placebo + MTX Mois 6 105 1 *p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.

Réponse radiographique Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm

et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.

Dans l’étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).

Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau 12, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.

Tableau 12 : Progression radiographique à 6 et 12 mois ORAL Scan: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

                Placebo +     Tofacitinib    Tofacitinib 5 mg Tofacitinib Tofacitinib 10 mg
                  MTX       5 mg deux fois    deux fois par     10 mg deux     deux fois par
                              par jour +       jour + MTX      fois par jour    jour + MTX
                 N=139           MTX            Différence        + MTX          Différence
                Moyenne         N=277         moyenne par         N=290        moyenne par
                  (ET)a    Moyenne (ET)a        rapport au       Moyenne         rapport au
                                              placebo b (IC)       (ET) a         placebo b

(IC) STSmc Valeur

 initiale            33 (42)        31 (48)              -              37 (54)                                -
 Mois 6             0,5 (2,0)      0,1 (1,7)     -0,3 (-0,7 ; 0,0)     0,1 (2,0)                       -0,4 (-0,8 ; 0,0)
 Mois 12            1,0 (3,9)      0,3 (3,0)     -0,6 (-1,3 ; 0,0)     0,1 (2,9)                      -0,9 (-1,5 ; -0,2)

ORAL Start: patients naïfs de MTX

                 MTX              Tofacitinib   Tofacitinib 5 mg Tofacitinib                        Tofacitinib 10 mg
                N=168           5 mg deux fois    deux fois par      10 mg deux                       deux fois par
                Moyenne         par jour N=344 jour         fois par jour                          jour
                 (ET)a          Moyenne (ET)a      Différence           N=368                          Différence
                                                  moyenne par         Moyenne                         moyenne par
                                                   rapport au            (ET)a                      rapport au MTX
                                                   MTX d (IC)                                             d

(IC) STSmc Valeur

 initiale            16 (29)          20 (41)                   -                   19 (39)                   -
 Mois 6             0,9 (2,7)        0,2 (2,3)          -0,7 (-1,0 ; -0,3)         0,0 (1,2)          -0,8 (-1,2 ; -0,4)
 Mois 12            1,3 (3,7)        0,4 (3,0)          -0,9 (-1,4 ; -0,4)         0,0 (1,5)          -1,3 (-1,8 ; -0,8)

a ET = Ecart Type b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à

95 %) c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)

Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion

    Placebo + MTX               Tofacitinib             Tofacitinib          Adalimumab
                          5 mg deux fois par jour  10 mg deux fois par    40 mg une semaine
                                  + MTX                    jour                sur deux
                                                          + MTX                 + MTX

ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

         N=96                     N=185                   N=183                 N=188
         -0,24                   -0,54***                -0,61***              -0,50***

ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

        N=118                     N=117                   N=125                   NA
         -0,18                   -0,43***                -0,46***                 NA
       Placebo +               Tofacitinib              Tofacitinib
      DMARD(s)           5 mg deux fois par jour + 10 mg deux fois par
                               DMARD(s)             jour + DMARD(s)

ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

        N=147                     N=292                   N=292                   NA
         -0,21                   -0,46***                -0,56***                 NA

*** p<0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey -36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l’ensemble des études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études

ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

Maintien des réponses cliniques Le maintien de l’effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu’à la fin des études.

Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 5 ans sont également apportées à partir de données issues d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d’ études en ouvert de suivi à long terme jusqu’à 8 ans clôturées.

Données de sécurité contrôlées à long terme

L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.

Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.

L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).

Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.

MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des

événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 14 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses

                        Tofacitinib 5 mg      Tofacitinib 10 mg Tous les             Inhibiteur du
                        deux fois par jour deux fois par joura tofacitinibb          TNF (TNFi)

MACEc

TI (IC à 95 %) pour 0,91 (0,67 ; 1,21) 1,05 (0,78 ; 1,38) 0,98 (0,79 ; 1,19) 0,73 (0,52 ; 1,01) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 1,24 (0,81 ; 1,91) 1,43 (0,94 ; 2,18) 1,33 (0,91 ; 1,94) TNFi IM fatalc

TI (IC à 95 %) pour 0,00 (0,00 ; 0,07) 0,06 (0,01 ; 0,18) 0,03 (0,01 ; 0,09) 0,06 (0,01 ; 0,17) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 0,00 (0,00 ; Inf) 1,03 (0,21 ; 5,11) 0,50 (0,10 ; 2,49) TNFi IM non fatalc

TI (IC à 95 %) pour 0,37 (0,22 ; 0,57) 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,35 (0,24 ; 0,48) 0,16 (0,07 ; 0,31) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 2,32 (1,02 ; 5,30) 2,08 (0,89 ; 4,86) 2,20 (1,02 ; 4,75) TNFi MTEVd

TI (IC à 95 %) pour 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,70 (0,49 ; 0,99) 0,51 (0,38 ; 0,67) 0,20 (0,10 ; 0,37) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 1,66 (0,76 ; 3,63) 3,52 (1,74 ; 7,12) 2,56 (1,30 ; 5,05) TNFi EPd

TI (IC à 95 %) pour 0,17 (0,08 ; 0,33) 0,50 (0,32 ; 0,74) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,06 (0,01 ; 0,17) 100 PA

 HR (IC à 95 %) vs      2,93 (0,79 ; 10,83)   8,26 (2,49 ; 27,43) 5,53 (1,70 ;
 TNFi                                                             18,02)

TVPd

TI (IC à 95 %) pour 0,21 (0,11 ; 0,38) 0,31 (0,17 ; 0,51) 0,26 (0,17 ; 0,38) 0,14 (0,06 ; 0,29) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 1,54 (0,60 ; 3,97) 2,21 (0,90 ; 5,43) 1,87 (0,81 ; 4,30) TNFi a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.

Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tumeurs malignes

Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des CCNM a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.

Tableau 15 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignesa

                        Tofacitinib 5 mg      Tofacitinib 10 mg Tous les                                       Inhibiteur du
                        deux fois par jour deux fois par jourb tofacitinibc                                    TNF (TNFi)

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

TI (IC à 95 %) pour 1,13 (0,87 ; 1,45) 1,13 (0,86 ; 1,45) 1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 1,47 (1,00 ; 2,18) 1,48 (1,00 ; 2,19) 1,48 (1,04 ; 2,09) TNFi Cancer du poumon

TI (IC à 95 %) pour 0,23 (0,12 ; 0,40) 0,32 (0,18 ; 0,51) 0,28 (0,19 ; 0,39) 0,13 (0,05 ; 0,26) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 1,84 (0,74 ; 4,62) 2,50 (1,04 ; 6,02) 2,17 (0,95 ; 4,93) TNFi Lymphome

TI (IC à 95 %) pour 0,07 (0,02 ; 0,18) 0,11 (0,04 ; 0,24) 0,09 (0,04 ; 0,17) 0,02 (0,00 ; 0,10) 100 PA

 HR (IC à 95 %) vs      3,99 (0,45 ; 35,70)   6,24 (0,75 ; 51,86) 5,09 (0,65 ;
 TNFi                                                             39,78)

CCNM

TI (IC à 95 %) pour 0,61 (0,41 ; 0,86) 0,69 (0,47 ; 0,96) 0,64 (0,50 ; 0,82) 0,32 (0,18 ; 0,52) 100 PA

HR (IC à 95 %) vs 1,90 (1,04 ; 3,47) 2,16 (1,19 ; 3,92) 2,02 (1,17 ; 3,50) TNFi a Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du

traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de

tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.

Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mortalité Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.

Tableau 16 :          Taux d’incidence et hazard ratio pour la mortalitéa
                                Tofacitinib 5 mg       Tofacitinib 10 mg              Tous les           Inhibiteur du
                                 deux fois par         deux fois par jourb          tofacitinibc             TNF
                                      jour                                                                  (TNFi)

Mortalité (toutes causes confondues)

 TI (IC à 95 %) pour            0,50 (0,33 ; 0,74)       0,80 (0,57 ; 1,09)      0,65 (0,50 ; 0,82)       0,34 (0,20 ;
 100 PA                                                                                                      0,54)
 HR (IC à 95 %) vs TNFi         1,49 (0,81 ; 2,74)       2,37 (1,34 ; 4,18)      1,91 (1,12 ; 3,27)

Infections mortelles

 TI (IC à 95 %) pour            0,08 (0,02 ; 0,20)       0,18 (0,08 ; 0,35)      0,13 (0,07 ; 0,22)       0,06 (0,01 ;
 100 PA                                                                                                      0,17)
 HR (IC à 95 %) vs TNFi         1,30 (0,29 ; 5,79)      3,10 (0,84 ; 11,45)      2,17 (0,62 ; 7,62)

Événements CV mortels

 TI (IC à 95 %) pour            0,25 (0,13 ; 0,43)       0,41 (0,25 ; 0,63)      0,33 (0,23 ; 0,46)       0,20 (0,10 ;
 100 PA                                                                                                      0,36)
 HR (IC à 95 %) vs TNFi         1,26 (0,55 ; 2,88)       2,05 (0,96 ; 4,39)      1,65 (0,81 ; 3,34)

                                  Tofacitinib 5 mg        Tofacitinib 10 mg               Tous les           Inhibiteur du
                                   deux fois par          deux fois par jourb           tofacitinibc             TNF
                                        jour                                                                    (TNFi)

Tumeurs malignes mortelles

 TI (IC à 95 %) pour              0,10 (0,03 ; 0,23)        0,00 (0,00 ; 0,08)       0,05 (0,02 ; 0,12)        0,02 (0,00 ;
 100 PA                                                                                                           0,11)
 HR (IC à 95 %) vs TNFi          4,88 (0,57 ; 41,74)          0 (0,00 ; Inf)            2,53 (0,30 ;

21,64) a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont

passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.

Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini

Rhumatisme psoriasique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères d’évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion.

L’étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance) à un csDMARD (MTX pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l’étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n’était pas autorisé. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5% des patients de la sulfasalazine et 5,7% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l’inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. A 3 mois, les patients randomisés sont passés tout en respectant l’aveugle soit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit à tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traité jusqu’au 12ème mois. Les patients randomisés pour recevoir l’adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.

L’étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7% des patients de la sulfasalazine et 8,6% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP a été de 7,5 ans. À l’inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu’au 6ème mois.

Signes et symptômes À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les résultats d’efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 17.

Tableau 17 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et une variation moyenne par rapport à l’inclusion au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND

DMARD synthétique conventionnel TNFi Patients ayant présenté une réponse inadéquatea Patients ayant présenté une

                              (naïfs de TNFi)                        réponse inadéquateb
                             OPAL BROADEN                             OPAL BEYONDc
 Groupe de Placebo         Tofacitinib     Adalimumab 40 mg Placebo            Tofacitinib
 traitement              5 mg deux fois           SC q2S                     5 mg deux fois
                            par jour                                            par jour
 N              105           107                   106            131             131

ACR20

 3 mois          33           50 %d,*              52 %*           24 %           50 %d,***
 6 mois       %               59 %                 64 %            NA             60 %
 12 mois         NA           68 %                 60 %            -              -

NA ACR50

 3 mois          10           28 %e,**             33 %***         15 %           30 %e,*
 6 mois       %               38 %                 42 %            NA             38 %
 12 mois         NA           45 %                 41 %            -              -

NA ACR70

 3 mois          5%           17 %e,*              19 %*           10 %           17 %
 6 mois          NA           18 %                 30 %            NA             21 %
 12 mois         NA           23 %                 29 %            -              -

f ∆LEI

 3 mois          -0,4         -0,8                 -1,1*           -0,5           -1,3*
 6 mois          NA           -1,3                 -1,3            NA             -1,5
 12 mois         NA           -1,7                 -1,6            -              -

∆DSSf

 3 mois          -2,0         -3,5                 -4,0            -1,9           -5,2*
 6 mois          NA           -5,2                 -5,4            NA             -6,0
 12 mois         NA           -7,4                 -6,1            -              -

PASI75g

 3 mois          15           43 %d,***            39 %**          14 %           21 %
 6 mois       %               46 %                 55 %            NA             34 %
 12 mois         NA           56 %                 56 %            -              -

NA * Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l’indice de Leeds pour l’enthésite (Leeds Enthesitis Index) par rapport à l’inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis Severity Score) par rapport à l’inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3ème mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d’étendue et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration ≥ 75 % du PASI. a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. c La durée de l’étude OPAL BEYOND a été de 6 mois. d Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step- down » prédéfinie. e Atteinte d’une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie. f Pour les patients dont le score initial était > 0. g Pour les patients dont la SC initiale était ≥ 3 % et le PASI > 0.

À 3 mois, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu’ils soient naïfs d’inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L’analyse de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’activité de la maladie à l’inclusion et du sous-type de RP n’a pas permis d’identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints d’arthrite mutilante ou d’atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.

Au cours de l’étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l’adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’activité minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l’étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n’a pas atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : - 1,0 ; 17,8] à 3 mois).

Réponse radiographique Au cours de l’étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie à l’aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l’inclusion) a été évaluée à 12 mois. A 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, respectivement, n’ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l’inclusion).

Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l’HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤ 0,05) de la fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 18).

Tableau 18 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion dans les études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP Variation moyenne des moindres carrés du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion

                        DMARD synthétique conventionnel                        TNFi
                 Patients ayant présenté une réponse inadéquatea      Patients ayant présenté
                                  (naïfs de TNFi)                    une réponse inadéquateb
                                OPAL BROADEN                              OPAL BEYOND
 Groupe de       Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg
 traitement                   deux fois par          SC q2S                      deux fois par
                                  jour                                               jour
 N                104            107                 106               131          129
 3 mois           -0,18          -0,35c,*            -0,38*            -0,14        -0,39c,***
 6 mois           NA             -0,45               -0,43             NA           -0,44
 12 mois          NA             -0,54               -0,45             NA           NA

* Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ- DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l’analyse statistique ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale. a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.

b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. c Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step- down » prédéfinie.

À 3 mois, le taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution ≥ 0,35 par rapport à l’inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND a été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %, respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36v2 (Short Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05). Les améliorations par rapport à l’inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu’au 6ème mois (OPAL BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu’au 12ème mois (OPAL BROADEN).

Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0-100) par rapport à l’inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05).

Spondylarthrite ankylosante Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l’efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation contrôlé contre placebo (étude AS-I). L’étude AS-I était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 48 semaines, mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une maladie active, définie à la fois par l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes ou DMARD.

Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, de l’inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l’ont reçue) et/ou d’AINS (81,8 % l’ont reçue) de l’inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1 ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d’évaluation principal était d’évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.

Réponse clinique

Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16 (tableau 19). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Tableau 19 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I

                                         Placebo                  Tofacitinib 5 mg       Différence par rapport au
                                        (N = 136)                deux fois par jour               placebo
                                                                     (N = 133)                  (IC à 95 %)
 Réponse ASAS20*, %                           29                         56                    27 (16 ; 38)**
 Réponse ASAS40*, %                           13                         41                    28 (18 ; 38)**

* erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001.

L’efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 20).

Tableau 20. Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l’antécédent thérapeutique à la semaine 16, étude AS-I

 Antécédents                                           Critère d’évaluation de l’efficacité
 thérapeutiques                                 ASAS20                                      ASAS40
                            Placebo         Tofacitinib Différence par Placebo Tofacitinib                 Différence
                               N            5 mg deux     rapport au          N         5 mg deux         par rapport
                                             fois par       placebo                      fois par          au placebo
                                               jour      (IC à 95 %)                        jour          (IC à 95 %)
                                                 N                                            N
 Naïf de bDMARD                 105             102             28           105             102                 31
                                                            (15 ; 41)                                        (19 ; 43)
 TNFi-IR ou                     31               31             23            31              31                 19
 bDMARD (non-                                                (1 ; 44)                                         (2 ; 37)

IR) ASAS20 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 20 % et augmentation ≥ 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 40 % et ≥ 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ; IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l’activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 21. Les améliorations se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Tableau 21 : Composantes de l’ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la Semaine 16, étude AS-I

                                              Placebo                Tofacitinib 5 mg deux fois par
                                             (N = 136)                            jour

(N = 133)

                                  Inclusion         Semaine 16         Inclusion       Semaine 16        Différence par
                                 (moyenne)         (variation de      (moyenne)       (variation de        rapport au
                                                   la MMC par                         la MMC par            placebo
                                                     rapport à                          rapport à         (IC à 95 %)
                                                    l’inclusion)                       l’inclusion)

Composantes de l’ASAS

    Évaluation                       7,0                -0,9             6,9             -2,5                -1,6
      globale de                                                                                        (-2,07 ; -1,05)**

l’activité de la maladie par le patient (0-10)a,*

    Douleur                          6,9                -1,0             6,9             -2,6                -1,6
      rachidienne                                                                                       (-2,10 ; -1,14)**

totale (0-10)a,*

                                          Placebo                 Tofacitinib 5 mg deux fois par
                                         (N = 136)                             jour

(N = 133)

                               Inclusion        Semaine 16          Inclusion       Semaine 16           Différence par
                              (moyenne)        (variation de       (moyenne)       (variation de           rapport au
                                               la MMC par                          la MMC par               placebo
                                                 rapport à                           rapport à            (IC à 95 %)
                                                l’inclusion)                        l’inclusion)
      BASFI                       5,9              -0,8               5,8              -2,0                   -1,2
       (0-10)b,*                                                                                         (-1,66 ; -0,80)**
      Inflammation                6,8               -1,0               6,6                -2,7                -1,7
       (0-10)c,*                                                                                         (-2,18 ; -1,25)**
 Score BASDAId                     6,5               -1,1               6,4                -2,6                -1,4

(-1,88 ; -1,00)**

BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67 ; -0,37)**

hsCRPf,* (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20 ; -0,72)**

ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16 ; -0,79)** * erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001. a Mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus

sévère. b Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile

et 10 = impossible. c L’inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI. d Score total de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath. e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath. f Protéine C réactive à haute sensibilité. g Score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive.

MMC = moyenne des moindres carrés

Autres résultats liés à la santé Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis l’inclusion, plus importantes sur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs - 2,0) et du score total de l’évaluation fonctionnelle de la maladie chronique - Fatigue (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients sous placebo à la Semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l’inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d’état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey - 36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.

Rectocolite hémorragique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib pour le traitement de patients adultes atteints de RCH active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2 et sous-score des saignements rectaux ≥ 1) ont été évaluées au cours de 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo : 2 études d’induction identiques (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) suivies d’une étude d’entretien (OCTAVE Sustain). Les patients recrutés avaient fait l’objet d’au moins 1 échec d’un traitement conventionnel, incluant des corticostéroïdes, des immunomodulateurs et/ou un inhibiteur du TNF. Des doses concomitantes stables d’aminosalicylates oraux et de corticostéroïdes (prednisone ou dose quotidienne équivalente jusqu’à 25 mg) étaient autorisées avec réduction des corticostéroïdes jusqu’à leur interruption imposée dans les 15 semaines suivant l’inclusion dans l’étude d’entretien. Tofacitinib était administré en monothérapie (c’est-à-dire sans utilisation concomitante d’agents biologiques et d’immunosuppresseurs) pour la RCH.

Le Tableau 22 fournit des informations supplémentaires concernant le plan de l’étude concernée et les caractéristiques de la population.

Tableau 22 : Études cliniques de phase 3 portant sur tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez les patients atteints de RCH

                        OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2                OCTAVE Sustain
Groupes de                 Tofacitinib 10 mg        Tofacitinib 10 mg         Tofacitinib 5 mg
traitement                deux fois par jour        deux fois par jour       deux fois par jour
(rapport de                     placebo                   placebo            Tofacitinib 10 mg
randomisation)                    (4:1)                     (4:1)            deux fois par jour

placebo (1:1:1)

Nombre de patients 598 541 593 recrutés

Durée de l’étude              8 semaines                8 semaines              52 semaines
Critère d’évaluation           Rémission                Rémission                Rémission

principal de l’efficacité

Critères d’évaluation Amélioration de l’aspect       Amélioration de      Amélioration de l’aspect
secondaires               endoscopique de la      l’aspect endoscopique      endoscopique de la
importants de                  muqueuse               de la muqueuse             muqueuse

l’efficacité Rémission sans corticostéroïdes prolongée parmi les patients en rémission à l’inclusion

Échec antérieur d’un 51,3 % 52,1 % 44,7 % traitement par TNFi

Échec antérieur d’un 74,9 % 71,3 % 75,0 % traitement par corticostéroïdes

Échec antérieur d’un 74,1 % 69,5 % 69,6 % traitement par immunosuppresseurs

Utilisation des 45,5 % 46,8 % 50,3 % corticostéroïdes à l’inclusion Abréviations : TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; RCH = rectocolite hémorragique.

De plus, la sécurité et l’efficacité de tofacitinib ont été évaluées au cours d’une étude d’extension en ouvert, à long terme (OCTAVE Open). Les patients qui avaient terminé 1 des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) mais n’avaient pas obtenu de réponse clinique ou les patients qui avaient terminé ou étaient sortis de façon précoce en raison d’un échec du traitement lors de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain) étaient éligibles à l’étude OCTAVE Open. Les patients des études OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2 n’ayant pas obtenu de réponse clinique après 8 semaines au cours de l’étude OCTAVE Open devaient sortir de l’étude OCTAVE Open. La diminution des corticostéroïdes était également requise lors de l’entrée dans l’étude OCTAVE Open.

Données d’efficacité de l’induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) Le critère d’évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2 était la proportion des patients en rémission à la semaine 8 et le critère d’évaluation secondaire important était la proportion des patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo total ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1.

Une proportion significativement plus élevée de patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission, une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse et une réponse clinique à la semaine 8 par rapport au placebo au cours des deux études, comme indiqué au Tableau 23.

Les résultats en matière d’efficacité basés sur les lectures endoscopiques par les centres de l’étude étaient cohérents avec les résultats basés sur les lectures endoscopiques centralisées.

Tableau 23 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 8 (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2) OCTAVE induction étude 1 Lecture endoscopique Lecture endoscopique locale centralisée

 Critère d’évaluation              Placebo        Tofacitinib         Placebo          Tofacitinib
                                                     10 mg                               10 mg
                                                 deux fois par                        deux fois par
                                                      jour                                jour
                                   N = 122          N = 476           N = 122           N = 476
 Rémissiona                         8,2 %           18,5 %‡            11,5 %           24,8 %‡

†

Amélioration de l’aspect 15,6 % 31,3 % 23,0 % 42,4 %* b endoscopique de la muqueuse

Normalisation de l’aspect 1,6 % 6,7 %‡ 2,5 % 10,9 %‡ c endoscopique de la muqueuse

Réponse cliniqued 32,8 % 59,9 %* 34,4 % 60,7 %* OCTAVE induction étude 2 Lecture endoscopique Lecture endoscopique locale centralisée

 Critère d’évaluation              Placebo        Tofacitinib         Placebo          Tofacitinib
                                                     10 mg                               10 mg
                                                 deux fois par                        deux fois par
                                                      jour                                jour
                                   N = 112          N = 429           N = 112           N = 429
 Rémissiona                         3,6 %           16,6 %†             5,4 %           20,7 %†

†

Amélioration de l’aspect 11,6 % 28,4 % 15,2 % 36,4 %* endoscopique de la muqueuseb

Normalisation de l’aspect 1,8 % 7,0 %‡ 0,0 % 9,1 %‡ c endoscopique de la muqueuse

Réponse cliniqued 28,6 % 55,0 %* 29,5 % 58,0 %* * p < 0,0001 ; † p < 0,001 ; ‡ p < 0,05. N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. Critère d’évaluation principal : la rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Critère d’évaluation secondaire important : l’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). c. La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0. d. La réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %, avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou un sous-score absolu des saignements rectaux de 0 ou 1.

Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF, une proportion plus importante des patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission et une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 par rapport au placebo. Cette différence entre les traitements était constante entre les 2 sous-groupes (Tableau 24).

Tableau 24. Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et secondaires importants de l’efficacité à la semaine 8 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2, lecture endoscopique centralisée) OCTAVE induction étude 1

 Critère d’évaluation                                     Placebo         Tofacitinib 10 mg
                                                          N = 122         deux fois par jour

N = 476 Rémissiona

  Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF               1,6 %               11,1 %
                                                           (1/64)              (27/243)
  Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb             15,5 %               26,2 %
                                                           (9/58)              (61/233)

Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueusec

   Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF              6,3 %               22,6 %
                                                           (4/64)              (55/243)
   Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb            25,9 %               40,3 %
                                                          (15/58)              (94/233)

OCTAVE induction étude 2

 Critère d’évaluation                                     Placebo         Tofacitinib 10 mg
                                                          N = 112         deux fois par jour

N = 429 Rémissiona

  Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF               0,0 %               11,7 %
                                                           (0/60)              (26/222)
  Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb              7,7 %               21,7 %
                                                           (4/52)              (45/207)

Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueusec

   Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF              6,7 %               21,6 %
                                                           (4/60)              (48/222)
   Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb            17,3 %               35,7 %
                                                           (9/52)              (74/207)

TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus c. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).

Dès la semaine 2, la visite de l’étude programmée le plus précocement, et à chaque visite par la suite, des différences significatives ont été observées entre tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le placebo dans les modifications, par rapport à l’inclusion, des saignements rectaux et de la fréquence des selles, ainsi que du score de Mayo partiel.

Entretien (OCTAVE Sustain) Les patients ayant terminé 8 semaines d’une des études d’induction et obtenu une réponse clinique ont été à nouveau randomisés dans l’étude OCTAVE Sustain ; 179 patients sur 593 (30,2 %) étaient en rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.

Le critère d’évaluation principal de l’étude OCTAVE Sustain était la proportion des patients en rémission à la semaine 52. Les 2 critères d’évaluation secondaires importants étaient la proportion des patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique à la semaine 52 et la proportion des patients présentant une rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.

Une proportion significativement plus élevée de patients dans les groupes de traitement tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour a rempli les critères d’évaluation

suivants à la semaine 52 par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse, normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse, maintien de la réponse clinique, rémission parmi les patients en rémission à l’inclusion, et rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion, comme indiqué au Tableau 25.

Tableau 25 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 52 (OCTAVE sustain)

                                     Lecture endoscopique centralisée                  Lecture endoscopique locale
 Critère d’évaluation               Placebo Tofacitinib Tofacitinib                Placebo Tofacitinib    Tofacitinib
                                    N = 198     5 mg         10 mg                 N = 198      5 mg         10 mg
                                              deux fois     deux fois                         deux fois    deux fois
                                               par jour     par jour                          par jour      par jour
                                               N = 198      N = 197                           N = 198       N = 197
 Rémissiona                         11,1 %     34,3 %*      40,6 %*                13,1 %     39,4 %*       47,7 %*
 Amélioration de l’aspect           13,1 %     37,4 %*      45,7 %*                15,7 %     44,9 %*       53,8 %*

endoscopique de la muqueuseb

Normalisation de l’aspect 4,0 % 14,6 %** 16,8 %* 5,6 % 22,2 %* 29,4 %* endoscopique de la muqueusec

Maintien de la réponse 20,2 % 51,5 %* 61,9 %* 20,7 % 51,0 %* 61,4 %* cliniqued

Rémission parmi les patients 10,2 % 46,2 %* 56,4 %* 11,9 % 50,8 %* 65,5 %* en rémission à l’inclusiona,f

Rémission prolongée sans 5,1 % 35,4 %* 47,3 %* 11,9 % 47,7 %* 58,2 %* corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusione,f

Rémission sans 10,9 % 27,7 %† 27,6 %† 13,9 % 32,7 %† 31,0 %† corticostéroïdes parmi les patients prenant des corticostéroïdes à l’inclusiona,g * p < 0,0001 ; ** p < 0,001 ; † p < 0,05 pour tofacitinib versus placebo. N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). c. La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0. d. Le maintien de la réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %, avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou un sous-score des saignements rectaux de 0 ou 1. Les patients devaient être en réponse clinique à l’inclusion dans l’étude d’entretien OCTAVE Sustain. c. La rémission prolongée sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52. f. N = 59 pour le placebo, N = 65 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 55 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour. g. N = 101 pour le placebo, N = 101 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 87 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour.

Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec d’un inhibiteur du TNF antérieur, une proportion plus importante des patients traités soit avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a atteint les critères d’évaluation suivants à la semaine 52 de l’étude OCTAVE Sustain par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse ou rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion (Tableau 26). Cette différence entre traitement et placebo était similaire pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans le sous-groupe des patients sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF. Dans le sous-groupe des patients avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF, la différence observée entre traitement et placebo était numériquement plus importante pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour que pour tofacitinib 5 mg

deux fois par jour de 9,7 à 16,7 points de pourcentage pour les critères d’évaluation principal et secondaires importants.

Tableau 26 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et secondaires importants de l’efficacité à la semaine 52 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE sustain, lecture endoscopique centralisée)

 Critère d’évaluation                   Placebo           Tofacitinib            Tofacitinib
                                        N = 198               5 mg                  10 mg
                                                      deux fois par jour      deux fois par jour
                                                            N = 198                N = 197

a Rémission

     Avec échec antérieur d’un            10/89               20/83                 34/93
     inhibiteur du TNF                  (11,2 %)            (24,1 %)              (36,6 %)
     Sans échec antérieur d’un           12/109              48/115                46/104
     inhibiteur du TNFb                 (11,0 %)            (41,7 %)              (44,2 %)

Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueusec

     Avec échec antérieur d’un            11/89               25/83                 37/93
     inhibiteur du TNF                  (12,4 %)            (30,1 %)              (39,8 %)
     Sans échec antérieur d’un           15/109              49/115                53/104

b

inhibiteur du TNF (13,8 %) (42,6 %) (51,0 %) Rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusiond

     Avec échec antérieur d’un             1/21               4/18                   7/18
     inhibiteur du TNF                   (4,8 %)            (22,2 %)              (38,9 %)
     Sans échec antérieur d’un             2/38               19/47                 19/37
     inhibiteur du TNFb                  (5,3 %)            (40,4 %)              (51,4 %)

TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus. c. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). d. La rémission prolongée sans corticostéroïdes était définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.

La proportion des patients dans les deux groupes tofacitinib qui ont présenté un échec du traitement était inférieure à celle du groupe placebo à tous les points d’évaluation, dès la semaine 8, le premier point d’évaluation auquel un échec du traitement a été évalué, comme indiqué à la Figure 2.

Figure 2. Délai jusqu’à l’échec du traitement lors de l’étude du traitement d’entretien OCTAVE sustain (courbes de Kaplan-Meier)

0,8

0,7

PROPORTION DES SUJETS AYANT PRÉSENTÉ 0,6

0,5

0,4

UN ÉVÉNEMENT 0,3

0,2

0,1

0,0

DÉLAI JUSQU’À L’ÉCHEC DU TRAITEMENT (SEMAINES)

p < 0,0001 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour versus placebo. p < 0,0001 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour versus placebo. BID = deux fois par jour. L’échec du traitement était défini comme une augmentation du score de Mayo ≥ 3 points par rapport à l’inclusion dans l’étude d’entretien accompagnée d’une augmentation du sous-score des saignements rectaux de ≥ 1 point et d’une augmentation du sous-score endoscopique de ≥ 1 point conduisant à un sous-score endoscopique absolu ≥ 2 après un traitement d’une durée minimum de 8 semaines dans l’étude.

Résultats liés à la santé et à la qualité de vie Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à celle du placebo pour les scores PCS (composant physique abrégé) et MCS (composant mental abrégé) et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par rapport au placebo pour les scores PCS et MCS et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 aux semaines 24 et 52.

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à celle du placebo à la semaine 8 pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ (Questionnaire Maladie intestinale inflammatoire) (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par rapport au placebo pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ aux semaines 24 et 52.

Des améliorations ont également été observées dans l’EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) et divers domaines du questionnaire WPAI-UC (Détérioration de la productivité au travail et de l’activité) dans les études d’induction et d’entretien par rapport au placebo.

Étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open) Les patients n’ayant pas obtenu de réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après 8 semaines de tofacitinib 10 mg deux fois par jour ont été autorisés à entrer dans une étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open). Après 8 semaines

supplémentaires de tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, 53 % (154/293) des patients ont obtenu une réponse clinique et 14 % (42/293) ont obtenu une rémission.

Les patients ayant obtenu une réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour mais ayant présenté un échec du traitement après que leur dose ait été réduite à tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou après un arrêt du traitement dans OCTAVE Sustain (c’est-à-dire, qu’ils ont été randomisés au placebo), ont vu leur dose augmentée à tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open. Après 8 semaines sous tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, une rémission a été obtenue chez 35 % (20/58) des patients ayant reçu tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans OCTAVE Sustain et 40 % (40/99) des patients ayant fait l’objet d’un arrêt de la dose dans OCTAVE Sustain. Au mois 12 de OCTAVE Open, 52 % (25/48) et 45 % (37/83) de ces patients ont obtenu une rémission, respectivement.

De plus, au mois 12 de l’étude OCTAVE Open, 74 % (48/65) des patients qui avaient obtenu une rémission à la fin de l’étude OCTAVE Sustain sous soit tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit tofacitinib 10 mg deux fois par jour étaient restés en rémission pendant qu’ils recevaient tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans d’autres types plus rares d’arthrite juvénile idiopathique et dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile

Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l’AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA- I [A3921104]) et un essai d’extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-, d’oligoarthrite étendue, d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel (désignés par l’ensemble de données JIA polyarticulaire) et deux sous-groupes distincts de patients atteints de RP juvénile et d’arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la population d’efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF- ou d’oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés dans le sous-groupe des patients atteints d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe d’efficacité distinct. Les patients atteints d’ERA ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité.

Tous les patients éligibles dans l’étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui n’ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l’étude. Au total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.

133 patients atteints d’AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et 15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et inclus dans les analyses d’efficacité présentées ci-dessous.

Signes et symptômes Une proportion significativement plus faible de patients atteints d’AJI polyarticulaire dans l’étude JIA- I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée de patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l’AJI par rapport aux patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 27).

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude. La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l’utilisation concomitante de MTX au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la survenue d’une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l’AJI ont également été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94 (71 %)].

Dans l’étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.

Tableau 27 : Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l’étude JIA-I (toutes les valeurs de p < 0,05)

     Critère d’évaluation                                                  Différence (%) par
          principal                Groupe de              Taux          rapport au placebo (IC
 (erreur de type I contrôlée)      traitement         d’occurrence               à 95 %)
 Survenue d’une poussée de la Tofacitinib 5 mg            28 %              -24,7 (-40,8 ; -8,5)
 maladie                       deux fois par jour

(N = 67)

Placebo 53 % (N = 66)

    Critères d’évaluation                                                  Différence (%) par
         secondaires               Groupe de                            rapport au placebo (IC
 (erreur de type I contrôlée)      traitement       Taux de réponse              à 95 %)
 ACR30 pour l’AJI              Tofacitinib 5 mg           72 %               24,7 (8,50 ; 40,8)

deux fois par jour (N = 67)

Placebo 47 % (N = 66)

ACR50 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg 67 % 20,2 (3,72 ; 36,7) deux fois par jour (N = 67)

Placebo 47 % (N = 66)

ACR70 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg 55 % 17,4 (0,65 ; 34,0) deux fois par jour (N = 67)

      Critère d’évaluation                                                                    Différence (%) par
           principal                        Groupe de                    Taux               rapport au placebo (IC
  (erreur de type I contrôlée)              traitement               d’occurrence                   à 95 %)
                                         Placebo                         38 %

(N = 66) Critères d’évaluation

          secondaires                       Groupe de                Moyenne des            Différence par rapport
  (erreur de type I contrôlée)              traitement               MC (ETM)               au placebo (IC à 95 %)
 Changement de l’indice                  Tofacitinib 5mg             -0,11 (0,04)             -0,11 (-0,22 ; -0,01)
 d’invalidité CHAQ par                   deux fois par jour
 rapport au début de l’essai en          (N = 67 ; n = 46)
 double aveugle                          Placebo                      0,00 (0,04)

(N = 66 ; n = 31) ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire d’évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; ETM = erreur-type de la moyenne. * La phase en double aveugle de 26 semaines s’étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après. Les critères d’évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l’AJI, ACR30 pour l’AJI, ACR70 pour l’AJI, indice d’invalidité CHAQ.

Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l’AJI a révélé une plus grande amélioration par rapport à l’inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24, et à la semaine 44 pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude JIA-I.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé Les changements de la fonction physique dans l’étude JIA-I ont été mesurés par l’indice d’invalidité CHAQ. Le changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la semaine 44 (tableau 27). Les résultats de changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.

Le profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique. Les concentrations à l’état d’équilibre sont obtenues en 24 – 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux administrations par jour.

Absorption et distribution Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L’administration concomitante de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors que la Cmax a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré indépendamment des repas.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation et élimination Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 % d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3. Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère. In vitro, tofacitinib est un substrat du MDR1, mais n’est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.

Pharmacocinétique chez les patients En raison de l’inflammation chronique, l’activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l’activité de l’enzyme CYP.

L’analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l’exposition systémique (AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d’âge moyen de 55 ans. Il a été estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données disponibles ont également démontré qu’il n’existe aucune différence majeure au niveau de l’AUC de tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales (Cmax) plus élevées et des concentrations minimales (Cmin) plus basses chez les patients les plus légers. Néanmoins, cette différence n’est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets (coefficient de variation en pourcentage) de l’AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.

Les résultats de l’analyse PK de population chez les patients atteints de RP actif,d’une RCH modérée à sévère ou de SA étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.

Insuffisance rénale Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Dans les études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à 40 mL/min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.

Interactions

Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.

Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une équivalence PK (AUC et Cmax) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.

Population pédiatrique

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique L’analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d’AJI. Les données disponibles ont indiqué qu’il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition au tofacitinib (AUC), en fonction de l’âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à l’inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l’AUC a été estimée à environ 24 %.

Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 ou 3 fois l’exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à 5 ou 2,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’exposition chez les singes à la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou 0,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D’autres observations à des doses supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro- intestinal.

D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.

Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à 38 ou 19 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 ou 94 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu’il induisait des effets sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le

développement péri/post-natal. Tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après l’administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au tofacitinib n’a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l’être humain.

Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans l’étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n’a été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques compatibles avec l’inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.

Sans objet.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés

Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.

XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés

Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Plaquettes en aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mars 2017 Date de renouvellement de l’autorisation : 04 mars 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.