XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 11 mg de tofacitinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé à libération prolongée contient 152,23 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé à libération prolongée

Comprimé rose, ovale, mesurant environ 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (longueur par largeur par épaisseur) comportant un trou percé à une extrémité de la bande du comprimé et portant l’inscription « JKI 11 » sur une face du comprimé.

Polyarthrite rhumatoïde

Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (voir rubrique 5.1). Tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Rhumatisme psoriasique

Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique 5.1).

Spondylarthrite ankylosante

Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active ayant présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est d’un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour, à ne pas dépasser.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.

Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.

Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib

 Relai entre le tofacitinib 5 mg,     Le traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés, deux fois par
 comprimés pelliculés et le           jour, et par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, une
 tofacitinib 11 mg, comprimés à       fois par jour, peut être interverti le jour suivant l’administration de la
 libération prolongéea                dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés.

a Voir rubrique 5.2 pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations

pelliculées.

Interruption et arrêt du traitement

Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à ce que cette dernière soit contrôlée.

L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose- dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.

Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)

Valeur biologique Recommandation (cellules/mm3) NAL supérieure ou égale à Le traitement doit être maintenu. 750

NAL 500-750 Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le traitement par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée doit être interrompu.

Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement cliniquement approprié.

NAL inférieure à 500 Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm3.

Tableau 3 : Faible numération absolue des neutrophiles Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)

Valeur biologique Recommandation (cellules/mm3)

 NAN supérieure à 1 000      Le traitement doit être maintenu.
 NAN 500 – 1 000             Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs

séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le traitement par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée doit être interrompu.

Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement cliniquement approprié.

NAN inférieure à 500 Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL.

Tableau 4 : Faible taux d’hémoglobine Faible taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4)

Valeur biologique Recommandation (g/dL)

Diminution inférieure ou Le traitement doit être maintenu. égale à 2 g/dL et taux supérieur ou égal à 9,0 g/dL

 Diminution supérieure à        Le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les valeurs de
 2 g/dL ou taux inférieur à     l’hémoglobine se soient normalisées.

8,0 g/dL (confirmé par un nouveau test)

Interactions

La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5) comme suit :  La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour chez les patients recevant un comprimé à libération prolongée de 11 mg une fois par jour.

Interruption du traitement dans la SA

Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique de la SA est observée dans les 16 semaines suivant l’instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique 4.4 pour l’utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance hépatique

Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique

 Catégorie         Classification        Ajustement posologique en cas d’insuffisance
 d’insuffisance                          hépatique pour des comprimés de dosage différent

hépatique

Légère Classe A de Child- Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Pugh

 Modérée           Classe B de Child-    La dose doit être réduite à un comprimé pelliculé de
                   Pugh                  5 mg une fois par jour quand la dose indiquée en

présence d’une fonction hépatique normale est de un comprimé à libération prolongée de 11 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

 Sévère            Classe C de Child-    Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients
                   Pugh                  présentant une insuffisance hépatique sévère (voir

rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

 Catégorie         Clairance de la       Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
 d’insuffisance    créatinine            pour des comprimés de dosage différent

rénale

 Légère            50-80 mL/min          Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
 Modérée           30-49 mL/min          Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
 Sévère (y         < 30 mL/min           La dose doit être réduite à un comprimé pelliculé de
 compris patients                        5 mg une fois par jour quand la dose indiquée en
 hémodialysés)                           présence d’une fonction rénale normale est de un

comprimé à libération prolongée de 11 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent rester sous une dose réduite même après une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la formulation à libération prolongée de tofacitinib chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib doivent être pris entiers afin de s’assurer que toute la dose est administrée correctement. Ils ne doivent être ni écrasés ni fractionnés, ni mâchés.

         Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
         Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections

opportunistes (voir rubrique 4.4).

         Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
         Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants :

• les patients âgés de 65 ans et plus ;
• les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs

de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée) ;

• les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne

actuelle ou des antécédents de tumeur maligne).

Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus

Compte tenu du risque accru d’infections graves, d’infarctus du myocarde, de tumeurs malignes et de mortalité toutes causes confondues associé au tofacitinib chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (pour plus de détails, voir les rubriques 4.4 et 5.1 ci-dessous).

Association avec d’autres traitements

Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru d’infection.

L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.

L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale, de thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC), et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib (voir tableau 7 rubrique 4.8). Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères ≥ 2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères étaient significativement

réduits au Mois 12 par rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D- dimères ≥ 2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne (voir également rubrique 4.4 « Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde » et « Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives »), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV autres que des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne, le tofacitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de MTEV autres que les facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est ≥ 2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.

Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou l’indication.

Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8). Il convient de conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.

Infections graves

Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib (voir rubrique 4.8). Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets aux infections.

Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :  atteints d’infections récurrentes,  présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,  atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique 4.2.

Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :  ayant été exposés à la TB,  ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez :  Les patients japonais ou coréens.  Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).  Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.

 Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.

L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques. Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.

Au moins un cas confirmé de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapporté chez les patients atteints de PR traités par tofacitinib lors de la période post-commercialisation. La LEMP peut être mortelle et doit être évoquée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés chez lesquels des symptômes neurologiques apparaissent ou s’aggravent.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ont été observés chez des patients prenant du tofacitinib.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs malignes, en particulier des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM), des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Des CCNM, des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.

D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1). Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de cancer cutané (voir tableau 7 de la rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu. Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti- inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Fractures

Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.

Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles que soient l’indication et la posologie.

Enzymes hépatiques

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.

Hypersensibilité

Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.

Paramètres biologiques

Lymphocytes Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.

Neutrophiles Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, voir rubrique 4.2.

Hémoglobine Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.

Surveillance des lipides Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du

traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés après l’instauration du tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie.

Vaccinations

Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d’utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du patient.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu’aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec tofacitinib.

Occlusion gastro-intestinale avec une formulation à libération prolongée indéformable

L’administration de tofacitinib, comprimés à libération prolongée doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère (pathologique ou iatrogène) préexistant. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients présentant des sténoses connues en association avec l’ingestion d’autres médicaments utilisant une formulation à libération prolongée indéformable.

Teneur en excipients

Tofacitinib, comprimés à libération prolongée contient du sorbitol. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Résumé du profil de tolérance

Polyarthrite rhumatoïde Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures, (3,8 %), infection virale des voies aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).

Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d’un événement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).

Rhumatisme psoriasique Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Spondylarthrite ankylosante Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 : Effets indésirables

  Classe de          Fréquent           Peu fréquent             Rare           Très rare       Indéterminée
   système        ≥ 1/100, < 1/10        ≥ 1/1 000,           ≥ 1/10 000,       < 1/10 000      (impossible à
  d’organes                               < 1/100              < 1/1 000                        estimer sur la

base des données disponibles)

Infections et     Pneumonie         Tuberculose             Septicémie        Tuberculose du
infestations      Grippe            Diverticulite           Sepsis urinaire   système
                  Zona              Pyélonéphrite           TB disséminée     nerveux central
                  Infection des     Cellulite               Bactériémie       Méningite à
                  voies urinaires   Herpès simplex          Pneumonie à       cryptocoque
                  Sinusite          Gastro-entérite         Pneumocystis      Fasciite
                  Bronchite         virale                  jirovecii         nécrosante
                  Rhinopharyngite   Infection virale        Pneumonie à       Encéphalite
                  Pharyngite                                pneumocoque       Bactériémie à
                                                            Pneumonie         staphylocoque
                                                            bactérienne       Infection à
                                                            Infection à       complexe
                                                            cytomégaloviru    Mycobacteriu
                                                            s                 m avium
                                                            Arthrite          Infection
                                                            bactérienne       mycobacté-

rienne atypique

Tumeurs                             Cancer du poumon        Lymphome
bénignes,                           Cancers cutanés
malignes et                         non mélanomateux

non précisées (incl kystes et polypes)

  Classe de          Fréquent          Peu fréquent             Rare       Très rare     Indéterminée
   système        ≥ 1/100, < 1/10       ≥ 1/1 000,           ≥ 1/10 000,   < 1/10 000    (impossible à
  d’organes                              < 1/100              < 1/1 000                  estimer sur la

base des données disponibles)

Affections        Lymphopénie        Leucopénie
hématologique     Anémie             Neutropénie

s et du système lymphatique

Affections du                                                                           Hypersensibilité
système                                                                                 *
immunitaire                                                                             Angioœdème*

Urticaire*

Troubles du                          Dyslipidémie
métabolisme                          Hyperlipidémie
et de la                             Déshydratation

nutrition

Affections Insomnie psychiatriques

Affections du Céphalées Paresthésies système nerveux

Affections                           Infarctus du
cardiaques                           myocarde
Affections        Hypertension       Maladie
vasculaires                          thromboembolique

veineuse**

Affections        Toux               Dyspnée
respiratoires,                       Congestion des
thoraciques et                       sinus

médiastinales

Affections        Douleurs
gastro-           abdominales
intestinales      Vomissements

Diarrhée Nausées Gastrite Dyspepsie

Affections                           Stéatose hépatique    Exploration
hépatobiliaires                      Enzymes               fonctionnelle
                                     hépatiques            hépatique
                                     augmentées            anormale

Transaminases augmentées Gamma-glutamyl transférase augmentée

Affections de     Éruption cutanée   Érythème
la peau et du     Acné               Prurit

tissu sous- cutané

Affections        Arthralgie         Tuméfaction           Douleur
musculo-                             articulaire           musculo-
squelettiques                        Tendinite             squelettique

et systémiques

  Classe de         Fréquent         Peu fréquent            Rare          Très rare       Indéterminée
   système       ≥ 1/100, < 1/10      ≥ 1/1 000,          ≥ 1/10 000,      < 1/10 000      (impossible à
  d’organes                            < 1/100             < 1/1 000                       estimer sur la

base des données disponibles)

Troubles         Œdème             Fièvre
généraux et      périphérique      Fatigue

anomalies au site d’administrati on

Investigations   Créatine          Créatinine
                 phosphokinase     sanguine
                 sanguine          augmentée
                 augmentée         Cholestérol

sanguin augmenté Lipoprotéines de faible densité (LDL) augmentées Prise de poids

Lésions,                           Entorse d’un
intoxications                      ligament
et                                 Claquage de
complications                      muscle

liées aux interventions * Données issues des notifications spontanées ** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose veineuse rétinienne, et la Thrombose des Sinus Veineux Cérébraux

Description de certains effets indésirables

Maladie thromboembolique veineuse

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste étude post-autorisation randomisée d’évaluation de la sécurité (N = 4 362) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 5.1). La majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné des décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,17 (0,08 – 0,33), de 0,50 (0,32 – 0,74) et de 0,06 (0,01 – 0,17) patient avec des événements pour 100 patient-années. Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de 2,93 (0,79 – 10,83) et de 8,26 (2,49 – 27,43) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Chez les patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée, la majorité (97 %) présentait des facteurs de risque de MTEV.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun événement de MTEV n’a été observé chez les 420 patients (233 patients-années d’observation) recevant du tofacitinib jusqu’à 48 semaines.

Infections

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie, comprimés pelliculés, 5 mg deux fois par jour

(616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre placebo allant jusqu’à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients) était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu’à 48 semaines, la fréquence des infections était de 35,1 %.

Infections graves

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation dose-dépendante des infections graves a été observée avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.4).

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient de 2,86 (2,41 ; 3,37), de 3,64 (3,11 ; 4,23) et de 2,44 (2,02 ; 2,92) patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves était de 1,17 (0,92 ; 1,50) et de 1,48 (1,17 ; 1,87) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave (méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des événements pour 100 patients-années.

Infections graves chez les personnes âgées Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de 608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités par tofacitinib était supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années versus 2,4 pour 100 patient-années, respectivement).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des infections graves a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour par rapport aux inhibiteurs du TNF et au tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4). Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves chez les patients âgés de ≥ 65 ans étaient de 4,03 (3,02 , 5,27), de 5,85 (4,64 , 7,30) et de 3,73 (2,81 , 4,85) patients avec des événements pour 100 patient-années pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF, respectivement.

Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves chez les patients âgés de ≥ 65 ans était de 1,08 (0,74 ; 1,58) et de 1,55 (1,10 ; 2,19) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves au cours d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation Les données d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d’un registre (US Corrona) ont révélé qu’un taux d’incidence numériquement plus élevé d’infections graves a été observé pour le comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré deux fois par jour. Les taux d’incidence bruts (IC à 95 %) (c’est-à-dire non ajustés en fonction de l’âge ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l’instauration du traitement ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ; 3,77) patients avec des événements pour 100 patients-années dans le groupe des comprimés à libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements observés présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.

Réactivation virale

Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.

Analyses biologiques

Lymphocytes Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue d’infections graves (voir rubrique 4.4).

Neutrophiles Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de 1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.4).

Plaquettes Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA) devaient avoir une numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement, par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients ayant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant le début du traitement par tofacitinib.

Tests des enzymes hépatiques Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois), (Etude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois) (Etude VI, voir rubrique 5.1),

des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois) (Etude II–V, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 % et 1,6 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF.

Lipides Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec le tofacitinib au cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite.

Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

 Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.

Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.

Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et 24 mois après sont résumées ci-dessous :

 Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,

 Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

Infarctus du myocarde

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16 (0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 – 0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Noyau du comprimé

sorbitol (E420) hydroxyéthylcellulose copovidone stéarate de magnésium

Pelliculage

acétate de cellulose hydroxypropylcellulose (E463) hypromellose (E464) dioxyde de titane (E171) triacétine oxyde de fer rouge (E172)

Encre d’impression

gomme laque (E904) hydroxyde d’ammonium (E527) propylène glycol (E1520) oxyde de fer noir (E172)

XELJANZ est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.

XELJANZ est utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires suivantes :

   polyarthrite rhumatoïde
   rhumatisme psoriasique
   spondylarthrite ankylosante

Polyarthrite rhumatoïde XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un gonflement au niveau de vos articulations.

XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate lorsqu’un précédent traitement de la PR a été insuffisant ou mal toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque l’administration du méthotrexate n’est pas conseillée.

Il a été démontré que XELJANZ réduit les douleurs et le gonflement des articulations et améliore la capacité à effectuer les activités quotidiennes lorsqu’il est administré seul ou en association avec le méthotrexate.

Rhumatisme psoriasique XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une affection appelée rhumatisme psoriasique. Cette affection est une maladie inflammatoire des articulations, souvent accompagnée de psoriasis. Si vous souffrez de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez d’abord un autre médicament pour traiter votre rhumatisme psoriasique. Si vous ne répondez pas assez bien ou si le médicament n’est pas toléré, vous pourrez recevoir XELJANZ pour réduire les signes et symptômes du rhumatisme psoriasique actif et améliorer votre capacité à effectuer les activités quotidiennes.

XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter les patients adultes souffrant de rhumatisme psoriasique actif.

Spondylarthrite ankylosante XELJANZ est utilisé pour traiter une maladie appelée spondylarthrite ankylosante. Il s’agit d’une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale.

Si vous souffrez de spondylarthrite ankylosante, vous pourrez d’abord recevoir d’autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à ces médicaments, vous pourrez recevoir XELJANZ. XELJANZ peut aider à réduire les douleurs dorsales et à améliorer la fonction physique. Ces effets peuvent faciliter vos activités quotidiennes normales et ainsi améliorer votre qualité de vie.

Ne prenez jamais XELJANZ :

• si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
• si vous avez une infection sévère telle qu’une infection du sang ou une tuberculose active
• si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose (cicatrices au foie)
• si vous êtes enceinte ou si vous allaitez

En cas de doute concernant l’une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre médecin.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :  si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d’infection tels que fièvre, sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps, déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l’estomac, sensation de brûlure en urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême  si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète, VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)  si vous souffrez d’une infection quelle qu’elle soit, si vous recevez actuellement un traitement pour une infection, ou si vous souffrez d’infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien, signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une nouvelle infection  si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les tests au cours du traitement  si vous avez une maladie pulmonaire chronique  si vous avez des problèmes hépatiques  si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie). Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer des prises de sang pour recherche d’hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ  si vous avez 65 ans ou plus, si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de cancer des globules blancs, cancer du poumon et d’autres cancers (tels que cancer du sein, cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par XELJANZ, votre médecin évaluera l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ

 si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez 65 ans ou plus, si vous êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)

 des cas de cancer cutané non mélanomateux ont été observés chez des patients sous XELJANZ. Votre médecin peut vous recommander d’effectuer des examens réguliers de la peau pendant le traitement par XELJANZ. Si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des lésions existantes changent d’aspect, prévenez votre médecin.

 si vous avez eu une diverticulite (un type d’inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4)

       si vous avez des problèmes rénaux
       si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de

vaccins ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous devez être vacciné(e) contre le zona

 si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol, et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur

 si vous avez un rétrécissement du tube digestif, informez-en votre médecin, car de rares cas d’obstruction du tube digestif ont été rapportés chez des patients prenant d’autres médicaments utilisant des comprimés à libération prolongée similaires

 lorsque vous prenez XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée, il est possible que vous observiez quelque chose qui ressemble à un comprimé dans vos selles. Il s’agit de l’enveloppe vide du comprimé à libération prolongée après absorption du médicament par votre organisme. Il faut s’y attendre et cela ne doit pas vous inquiéter.

Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru d’en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer, des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la coagulation), si vous avez un âge avancé, ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin pourra décider que XELJANZ n’est pas adapté à votre cas.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin :  si vous souffrez d’essoufflement soudain ou de difficultés à respirer, de douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans les poumons ou les veines.  si vous observez des changements soudains de la vue (vision trouble, perte partielle ou complète de la vue), parce que cela peut être un signe de présence de caillot sanguin dans les yeux.  si vous, votre partenaire ou votre aidant remarquez l’apparition soudaine de fortes céphalées, pouvant s’accompagner de nausées et vomissements, évanouissement, vertiges ou étourdissement, troubles visuels temporaires, faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience, cela peut être le signe de caillots sanguins dans les veines autour du cerveau.  si vous présentez des signes et symptômes d’une crise cardiaque, notamment de fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos), un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains. Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise cardiaque, ont été rapportés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous.

 si vous, votre partenaire ou votre soignant remarquez l’apparition ou l’aggravation de symptômes neurologiques, y compris une faiblesse musculaire générale, des troubles de la vision, des troubles de la pensée, de le mémoire et de l’orientationentraînant une confusion et des changements de la personnalité, contactez votre médecin immédiatement, car ces symptômes peuvent correspondre à une infection cérébrale très rare et grave portant le nom de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Tests de surveillance supplémentaires Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges est faible (anémie).

Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes) ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d’infection (taux de globules blancs) ou d’anémie (taux de globules rouges).

Votre médecin pourrait également vous prescrire d’autres examens, pour vérifier vos taux de cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira des tests hépatiques régulièrement.

Personnes âgées Le risque d’infections, dont certaines peuvent être graves, est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin dès que vous remarquez tout signe ou symptôme d’infections.

Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter des risques plus élevés d’infections, de crise cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin peut décider que XELJANZ n’est pas adapté pour vous.

Patients asiatiques Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.

Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.

Enfants et adolescents XELJANZ n’est pas recommandé chez les enfants ou adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et les bénéfices de XELJANZ chez les enfants n’ont pas été établis.

Autres médicaments et XELJANZ Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous êtes diabétique ou si vous prenez des médicaments pour le traitement du diabète. Votre médecin pourra décider si vous avez besoin de moins de médicaments antidiabétiques pendant le traitement par le tofacitinib.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S’ils sont pris avec XELJANZ, ils pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant l’une des substances actives suivantes :  certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes  le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques

L’utilisation de XELJANZ n’est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l’interleukine-17, de l’interleukine-12/interleukine-23, les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l’azathioprine, la mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces médicaments pourrait augmenter le risque d’effets indésirables y compris l’infection.

Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).

Grossesse et allaitement Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le signaler immédiatement à votre médecin.

Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement jusqu’à ce que vous discutiez avec votre médecin de l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ.

Conduite de véhicules et utilisation de machines XELJANZ n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

XELJANZ 11 mg, comprimé à libération prolongée contient du sorbitol Ce médicament contient environ 152 mg de sorbitol dans chaque comprimé à libération prolongée.

Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et qui assurera le suivi de votre traitement.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante La dose recommandée est d’un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour.

Essayez de prendre votre comprimé (un comprimé à libération prolongée de 11 mg) à la même heure chaque jour, par exemple le matin ou le soir.

Avalez en entier les comprimés à libération prolongée de 11 mg de XELJANZ afin de vous assurer que toute la dose est administrée correctement. Ne pas écraser, fractionner ou mâcher.

Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou si d’autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible taux de globules blancs ou de globules rouges.

Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, ou de spondylarthrite ankylosante, votre médecin peut être amené à remplacer vos comprimés de XELJANZ 5 mg,

comprimés pelliculés deux fois par jour par XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée une fois par jour. Vous pouvez commencer à prendre XELJANZ, comprimés à libération prolongée une fois par jour ou XELJANZ, comprimés pelliculés deux fois par jour le lendemain de l’administration de la dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés. Vous ne devez pas remplacer XELJANZ, comprimés pelliculés par XELJANZ, comprimés à libération prolongée si ce remplacement n’a pas été préconisé par votre médecin.

XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Spondylarthrite ankylosante Votre médecin peut decider d’interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez vous au bout de 16 semaines.

Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de comprimés à libération prolongée que vous n’auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou pharmacien.

Si vous oubliez de prendre XELJANZ Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé à libération prolongée de 11 mg que vous avez oublié de prendre. Prenez le prochain comprimé à libération prolongée à l’heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.

Si vous arrêtez de prendre XELJANZ Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains d’entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.

Effets indésirables graves éventuels Dans de rares cas, l’infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.

Si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Les signes d’infections graves (fréquents) incluent :  fièvre et frissons  toux  cloques sur la peau  douleurs de l’estomac  maux de tête persistants

Les signes d’ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents) incluent :  fièvre  douleurs de l’estomac ou abdominales  présence de sang dans les selles  changements inexpliqués du transit intestinal

Les perforations au niveau de l’estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple, la prednisone).

Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :  oppression thoracique  respiration sifflante  étourdissements ou sensations vertigineuses sévères  gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge  éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)

Les signes de caillots sanguins dans les poumons, les veines ou les yeux (peu fréquent : maladie thromboembolique veineuse) :  essoufflement soudain ou difficultés à respirer  douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos  gonflement de la jambe ou du bras  douleur ou sensibilité à la jambe  rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras  des changements soudains de la vue  apparition soudaine de fortes céphalées  évanouissement, vertiges ou étourdissement  faiblesse d’un côté du corps, détérioration progressive de l’état mental, convulsions ou perte de conscience

Les signes d’une crise cardiaque (peu fréquents) incluent  des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos)  un essoufflement  des sueurs froides  des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains

D’autres effets indésirables observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite, infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d’une inflammation de la paroi de l’estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs, faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée, acné.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée (signe éventuel d’atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue, prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse, sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales touchant l’intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome (cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.

En général, il a été observé moins d’effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt qu’en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite de plaquettes, le flacon ou le carton. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les comprimés comportent des signes visibles de détérioration (par exemple, s’ils sont cassés ou présentent une décoloration).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient XELJANZ

• La substance active est le tofacitinib.
• Chaque comprimé à libération prolongée de 11 mg contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
• Les autres composants sont les suivants : sorbitol (E420) (voir rubrique 2 « XELJANZ 11 mg, comprimé à libération prolongée contient du sorbitol »), hydroxyéthylcellulose, copovidone, stéarate de magnésium, acétate de cellulose, hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172), gomme laque (E904), hydroxyde d’ammonium (E527), propylène glycol (E1520) et oxyde de fer noir (E172).

Comment se présente XELJANZ et contenu de l’emballage extérieur

XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée se présente sous forme de comprimés roses et ovales.

Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 7 comprimés. Chaque boîte contient 28 ou 91 comprimés.

Les comprimés sont également disponibles en flacons avec gel de silice déshydratant contenant 30 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Fabricant

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België /Belgique / Belgien

 Luxembourg/Luxemburg                              Lietuva
 Pfizer NV/SA                                      Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11                       Tel. +3705 2514000

 България                                          Magyarország
 Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България            Pfizer Kft.
 Тел.: +359 2 970 4333                             Tel.: +36 1 488 37 00

 Česká republika                                   Malta
 Pfizer, spol. s r.o.                              Vivian Corporation Ltd.
 Tel: +420 283 004 111                             Tel: +35621 344610

 Danmark                                           Nederland
 Pfizer ApS                                        Pfizer bv
 Tlf.: +45 44 20 11 00                             Tel: +31 (0)10 406 43 01

 Deutschland                                       Norge
 PFIZER PHARMA GmbH                                Pfizer AS
 Tel: +49 (0)30 550055-51000                       Tlf: +47 67 52 61 00

 Eesti                                             Österreich
 Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal              Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
 Tel: +372 666 7500                                Tel: +43 (0)1 521 15-0

 Ελλάδα                                            Polska
 PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.                                 Pfizer Polska Sp. z o.o.,
 Τηλ.: +30 210 67 85 800                           Tel.: +48 22 335 61 00

 España                                            Portugal
 Pfizer, S.L.                                      Laboratórios Pfizer, Lda.
 Tel: +34 91 490 99 00                             Tel: +351 21 423 5500

 France                                            România
 Pfizer                                            Pfizer Romania S.R.L.
 Tél: +33 (0)1 58 07 34 40                         Tel: +40 21 207 28 00

 Hrvatska                                          Slovenija
 Pfizer Croatia d.o.o.                             Pfizer Luxembourg SARL
 Tel: +385 1 3908 777                              Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: +386 (0) 1 52 11 400

 Ireland                                           Slovenská republika
 Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company       Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
 Tel: +1800 633 363 (toll free)                    Tel: +421-2-3355 5500

Tel: +44 (0)1304 616161

 Ísland                                            Suomi/Finland
 Icepharma hf.                                     Pfizer Oy
 Sími: +354 540 8000                               Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

 Italia                                            Sverige
 Pfizer S.r.l.                                     Pfizer AB
 Tel: +39 06 33 18 21                              Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.