Effet potentiel d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’upadacitinib

L’upadacitinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. Par conséquent, les expositions plasmatiques à l’upadacitinib peuvent être affectées par les médicaments inhibant ou induisant fortement le CYP3A4.

Co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4

L’exposition à l’upadacitinib est augmentée en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine et le pamplemousse). Dans une étude clinique, la co-administration d’upadacitinib et de kétoconazole a entraîné des augmentations respectives de 70 % et 75 % de la Cmax et de l’ASC de l’upadacitinib. L’upadacitinib à la dose de 15 mg une fois par jour doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’upadacitinib à la dose de 30 mg une fois par jour n’est pas recommandé chez les patients atteints de dermatite atopique recevant un traitement chronique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). Des alternatives aux puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être envisagées en cas d’utilisation sur le long terme. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par l’upadacitinib.

Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4

L’exposition à l’upadacitinib est diminuée en cas de co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine et la phénytoïne), ce qui peut entraîner une réduction de l’effet thérapeutique de l’upadacitinib. Dans une étude clinique, la co-administration d’upadacitinib après l’administration de plusieurs doses de rifampicine (puissant inducteur du CYP3A) a entraîné une diminution d’environ 50 % et 60 % de la Cmax et de l’ASC de l’upadacitinib, respectivement. Des modifications de l’activité de la maladie doivent être surveillées chez les patients si l’upadacitinib est co- administré avec de puissants inducteurs du CYP3A4.

Le méthotrexate et les médicaments modifiant le pH (par exemple, les antiacides ou les inhibiteurs de pompe à protons) n’ont aucun effet sur les expositions plasmatiques à l’upadacitinib.

Effet potentiel de l’upadacitinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

L’administration de plusieurs doses de 30 mg ou de 45 mg d’upadacitinib une fois par jour chez des sujets sains a eu un effet limité sur l’exposition plasmatique au midazolam (substrat sensible du CYP3A) (diminution de 24 à 26 % de l’ASC et de la Cmax du midazolam), ce qui indique que 30 mg ou 45 mg d’upadacitinib une fois par jour peuvent avoir un faible effet d’induction sur le CYP3A. Dans une étude clinique, les ASC de la rosuvastatine et de l’atorvastatine ont été réduites de 33 % et 23 %, respectivement, et la Cmax de la rosuvastatine a été réduite de 23 % après l’administration de plusieurs doses de 30 mg d’upadacitinib une fois par jour chez des sujets sains. L’upadacitinib n’a eu aucun effet significatif sur la Cmax de l’atorvastatine ni sur les expositions plasmatiques à l’orthohydroxyatorvastatine (principal métabolite actif de l’atorvastatine). L’administration de plusieurs doses de 45 mg d’upadacitinib une fois par jour chez des sujets sains a conduit à une augmentation limitée de l’ASC et de la Cmax du dextrométhorphane (substrat sensible du CYP2D6), de 30 % et 35 %, respectivement, ce qui indique que 45 mg d’upadacitinib une fois par jour a un faible effet inhibiteur sur le CYP2D6. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les substrats du CYP3A ou du CYP2D6, ni pour la rosuvastatine ou l’atorvastatine en cas de co-administration avec l’upadacitinib.

L’upadacitinib n’a aucun effet significatif sur les expositions plasmatiques à l’éthinylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou à des médicaments qui sont des substrats pour une métabolisation par le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9 ou le CYP2C19.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 semaines suivant la dernière dose d’upadacitinib. Les patientes pédiatriques et/ou leurs parents/entourage doivent être informé(e)s de la nécessité de contacter leur médecin traitant dès la ménarche chez la patiente en cours de traitement avec l’upadacitinib.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’upadacitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’upadacitinib est tératogène chez le rat et le lapin, avec des effets sur les os du fœtus de rat et sur le cœur du fœtus de lapin lors d’une exposition in utero.

L’upadacitinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Si une patiente tombe enceinte alors qu’elle prend de l’upadacitinib, les parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l’upadacitinib et/ou des métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré que l’upadacitinib est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’upadacitinib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Une décision doit être prise : soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement avec l’upadacitinib, en tenant compte des avantages de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

L’effet de l’upadacitinib sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

L’upadacitinib peut avoir un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car des sensations vertigineuses et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement par RINVOQ (voir rubrique 4.8).

L’upadacitinib a été administré dans le cadre d’études cliniques jusqu’à des doses correspondant à une ASC quotidienne équivalant à une libération prolongée de 60 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux observés à des doses plus faibles et aucune toxicité spécifique n’a été identifiée. Environ 90 % d’upadacitinib dans la circulation systémique est éliminé dans les 24 heures suivant l’administration (dans la plage de doses évaluée dans les études cliniques). En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes et symptômes de réactions indésirables. Les patients qui présentent des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des Janus Kinases (JAK), Code ATC : L04AF03

Mécanisme d’action

L’upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de Janus kinases (JAK). Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux de cytokines ou de facteurs de croissance impliqués dans un grand éventail de processus cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, l’hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK contient quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui travaillent par paires pour phosphoryler et activer des transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT). Cette phosphorylation, à son tour, module l’expression de gènes et la fonction cellulaire. JAK1 est important dans la signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est important pour la maturation des globules rouges et que la signalisation via JAK3 joue un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction des lymphocytes.

Dans des tests sur cellules humaines, l’upadacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par JAK1 ou JAK1/3 avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokine qui effectuent une signalisation via des paires de JAK2. La dermatite atopique est provoquée par des cytokines pro- inflammatoires (notamment IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 et IFN-γ). Ces cytokines transduisent des signaux via la voie JAK1. L’inhibition de JAK1 par l’upadacitinib réduit la signalisation de nombreux médiateurs à l’origine des signes et symptômes de la dermatite atopique, tels que les lésions cutanées eczémateuses et le prurit. Les cytokines pro-inflammatoires (principalement IL-6, IL-7, IL-15 et IFN-γ) transduisent des signaux via la voie JAK1 et sont impliquées dans la pathologie des maladies inflammatoires de l’intestin. L'inhibition de JAK1 par l'upadacitinib module la signalisation des cytokines JAK-dépendantes à l'origine de l'inflammation et des signes et symptômes des maladies inflammatoires de l’intestin.

Effets pharmacodynamiques

Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par IL-6 et de STAT5 induite par IL-7

Chez des volontaires sains, l’administration d’upadacitinib (formulation à libération immédiate) a entraîné une inhibition dose et concentration-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-6 (JAK1/JAK2) et de STAT5 induite par l’IL-7 (JAK1/JAK3) dans le sang total. L’inhibition maximale a été observée 1 heure après l’administration de la dose, qui revient pratiquement à la valeur initiale à la fin de l’intervalle entre les doses.

Lymphocytes

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitinib a été associé à une légère augmentation transitoire du NAL moyen par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 36, qui est revenue progressivement au niveau de base ou proche du niveau de base avec la poursuite du traitement.

hsCRP

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitinib a été associé à une diminution par rapport à la valeur initiale des taux moyens de hsCRP dès la première semaine, qui a été maintenue avec la poursuite du traitement.

Etudes sur des vaccins

L’influence de l’upadacitinib sur la réponse humorale suite à l’administration d’un vaccin recombinant avec adjuvant contenant une glycoprotéine E du virus varicelle zona a été évaluée chez 93 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par upadacitinib 15 mg à dose stable. 98 % des patients étaient traités en association au méthotrexate. 49 % des patients étaient sous corticoïdes par voie orale à l’inclusion. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme une augmentation des niveaux d’anti-glycoprotéine E supérieure ou égale à 4 fois la concentration avant

vaccination, à la semaine 16 (4 semaines après la 2e dose de vaccination). La vaccination des patients traités par l’upadacitinib 15 mg entraînait une réponse humorale satisfaisante chez 79 patients sur 90 (88 % [IC 95 % : 81,0 ; 94,5]) à la semaine 16.

L’influence de l’upadacitinib sur la réponse humorale suite à l’administration d’un vaccin inactivé pneumococcique polyosidique conjugué (13-valent, adsorbé) a été évaluée chez 111 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par upadacitinib 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24), à dose stable. 97 % des patients (n=108) étaient traités en association au méthotrexate. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme une augmentation de la concentration en anticorps à la semaine 4 supérieure ou égale à 2 fois la valeur initiale pour au moins 6 des 12 antigènes pneumococciques (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, et 23F). Les résultats à la semaine 4 ont montré une réponse humorale satisfaisante chez 67,5 % (IC 95% : 57,4 ; 77,5) et chez 56,5 % (IC95% : 36,3 ; 76,8) des patients traités par upadacitinib 15 mg et 30 mg respectivement.

Efficacité et sécurité cliniques

Polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans cinq études multicentriques de phase 3 randomisées, en double aveugle, chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et répondant aux critères de classification ACR/EULAR 2010 (voir Tableau 4). Les patients âgés de 18 ans et plus pouvaient participer. La présence d’au moins 6 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées et une preuve d’inflammation systémique basée sur l’augmentation de la hsCRP étaient requises à l’inclusion. Quatre études comprenaient des périodes d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 5 ans et une étude (SELECT-COMPARE) comprenait une période d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 10 ans.

L’analyse primaire de chacune de ces études incluait tous les sujets randomisés ayant reçu au moins 1 dose d’upadacitinib ou de placebo, et l’imputation pour non-répondeur a été utilisée pour les critères qualitatifs.

Dans les études de phase 3, l’efficacité observée avec upadacitinib 15 mg par jour était généralement similaire à celle observée avec upadacitinib 30 mg par jour.

Tableau 4 Résumé des essais cliniques

                          Population         Groupes de
  Nom de l’étude               (n)           traitement              Principales mesures de résultats
 SELECT-EARLY            Naïve de        •    Upadacitinib       •      Critère d’évaluation principal :
                         MTXa                 15 mg                     rémission clinique (DAS28-CRP)
                         (947)           •    Upadacitinib              à la semaine 24
                                              30 mg              •      Faible activité de la maladie

• MTX (DAS28-CRP)
• ACR50

Monothérapie • Progression radiographique (mTSS)

• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS

 SELECT-                 MTX-RIb         •     Upadacitinib      •      Critère d’évaluation principal :
 MONOTHERAPY             (648)                 15 mg                    faible activité de la maladie

• Upadacitinib (DAS28-CRP) à la semaine 14

30 mg • Rémission clinique (DAS28-CRP)

• MTX • ACR20
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)

Monothérapie • SF36 PCS

• Raideur matinale

SELECT-NEXT           csDMARD-         •     Upadacitinib      •     Critère d’évaluation principal :
                      RIc                    15 mg                   faible activité de la maladie
                      (661)            •     Upadacitinib            (DAS28-CRP) à la semaine 12
                                             30 mg             •     Rémission clinique (DAS28-CRP)

• Placebo • ACR20
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)

                                       En association avec     •     SF36 PCS
                                       des csDMARDs            •     Faible activité de la maladie

(CDAI)

• Raideur matinale
• FACIT-F

SELECT-               MTX-RId          •     Upadacitinib      •     Critère d’évaluation principal :
COMPARE               (1 629)                15 mg                   rémission clinique (DAS28-CRP)

• Placebo à la semaine 12
• Adalimumab • Faible activité de la maladie

40 mg (DAS28-CRP)

• ACR20

                                       En association au       •     Faible activité de la maladie
                                       MTX                           (DAS28-CRP) par rapport à

l’adalimumab

• Progression radiographique (mTSS)
• Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS
• Faible activité de la maladie (CDAI)
• Raideur matinale
• FACIT-F

SELECT-               bDMARD-          •     Upadacitinib      •     Critère d’évaluation principal :
BEYOND                RIe                    15 mg                   faible activité de la maladie
                      (499)            •     Upadacitinib            (DAS28-CRP) à la semaine 12
                                             30 mg             •     ACR20

• Placebo • Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)
• SF36 PCS

En association avec des csDMARDs Abréviations : ACR20 (ou 50) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 % (ou ≥ 50 %) ; bDMARDs=traitement de fond biologique, CRP = protéine C réactive, DAS28 = Mesure de l’activité de la maladie sur 28 articulations, mTSS = score total de Sharp modifié, csDMARDs = traitement de fond conventionnel synthétique, HAQ-DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, SF-36 PCS = Score des Composantes Physiques du questionnaire d’état de santé SF-36, CDAI = indice de l’activité clinique de la maladie, FACIT-F = Score d’évaluation fonctionnelle de la fatigue, RI = réponse inadéquate, MTX = méthotrexate, n= nombre randomisé a Les patients étaient naïfs de MTX ou n’avaient pas reçu plus de 3 doses hebdomadaires de MTX b Les patients avaient une réponse inadéquate au MTX c Les patients ayant eu une réponse inadéquate aux csDMARDs ; les patients ayant déjà été exposés à au plus un bDMARDs étaient éligibles (jusqu’à 20 % du nombre total de patients) s’ils présentaient une exposition limitée (moins de 3 mois) ou s’ils devaient arrêter le traitement par bDMARDs à cause d’une intolérance. d Les patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX ; les patients ayant déjà été exposés à au plus un bDMARDs (à l’exception de l’adalimumab) étaient éligibles (jusqu’à 20 % du nombre total de

patients participant à l’étude) s’ils présentaient une exposition limitée (< 3 mois) ou s’ils devaient arrêter le traitement par bDMARDs à cause d’une intolérance. e Les patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un bDMARDs

Réponse clinique

Rémission et faible activité de la maladie

Dans les études, une proportion significativement plus élevée de patients traités par upadacitinib 15 mg ont atteint une faible activité de la maladie (DAS28-CRP ≤ 3,2) et une rémission clinique (DAS28- CRP < 2,6) par rapport au placebo, au MTX ou à l’adalimumab (Tableau 5). Par rapport à l’adalimumab, des taux significativement plus élevés de faible activité de la maladie ont été obtenus à la semaine 12 dans SELECT-COMPARE. Globalement, à la fois les taux de faible activité de la maladie et de rémission clinique étaient cohérents pour toutes les populations de patients, avec ou sans MTX. A 3 ans dans l’étude SELECT-COMPARE, 297 patients sur 651 (45,6 %) et 111 patients sur 327 (33,9 %) sont restés sous le traitement initial reçu lors de la randomisation, respectivement upadacitinib 15 mg ou adalimumab et dans l’étude SELECT-EARLY, 216 patients sur 317 (68,1 %) et 149 patients sur 315 (47,3 %) sont restés sous le traitement initial reçu lors de la randomisation, respectivement upadacitinib 15 mg ou MTX en monothérapie. La faible activité de la maladie et la rémission clinique ont été maintenues jusqu’à 3 ans chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial.

Réponse ACR

Dans toutes les études, un nombre plus important de patients traités avec upadacitinib 15 mg ont obtenu des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 semaines par rapport au placebo, au MTX ou à l’adalimumab (Tableau 5). Le délai d’apparition de l’efficacité a été rapide pour toutes les mesures, avec des réponses plus importantes observées dès la première semaine pour l’ACR20. Des taux de réponse durable ont été observés (avec ou sans MTX), avec des réponses ACR20/50/70 maintenues jusqu’à 3 ans chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial.

Le traitement avec upadacitinib 15 mg, seul ou en association avec des csDMARDs a permis d’améliorer chaque composant de l’ACR, notamment le nombre d’articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et par le médecin, le HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la hsCRP.

Tableau 5 Réponse et rémission

SELECT

              SELECT            SELECT              NEXT                 SELECT                  SELECT
               EARLY             MONO             csDMARD-              COMPARE                 BEYOND
  Étude     Naïfs de MTX        MTX-RI               RI                  MTX-RI                bDMARD-RI
                     UPA            UPA                 UPA               UPA ADA                    UPA
            MTX 15 mg          MTX 15 mg         PBO 15 mg          PBO 15 mg 40 mg            PBO 15 mg
 N           314     317       216   217         221    221         651    651  327            169   164

Semaine LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% de patients)

  12a/14b     28       53g       19    45e    17      48e     14     45e,h             29       14          43e
  24c/26d     32       60f                                    18     55g,h             39
 48           39       59g                                           50h               35

CR DAS28-CRP <2,6 (% de patients)

  12a/14b     14       36g        8    28e    10      31e      6     29e,h             18       9       29g
  24c/26d     18       48e                                     9     41g,h             27
 48           29       49g                                            38i              28

ACR20 (% de patients)

12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e

  24c/26d     59       79g                                          36      67g,i      57
 48           57       74g                                                  65i        54

ACR50 (% de patients)

   a    b                 g
 12 /14       28       52       15       42g   15      38g      15          45g,h      29      12      34g
 24c/26d      33       60e                                      21          54g,h      42
 48           43       63g                                                   49i       40

ACR70 (% de patients)

 12a/14b      14       32g       3       23g    6      21g       5          25g,h      13      7       12
 24c/26d      18       44g                                      10          35g,h      23
 48           29       51g                                                  36h        23

CDAI ≤10 (% de patients)

 12a/14b        30       46g     25      35l      19       40e      16     40e,h     30     14    32g
    c    d                  g                                                 g,h
 24 /26         38       56                                         22     53        38
                            g                                                  h
 48             43       60                                                 47       34

Abréviations : ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 % (ou ≥ 50 % ou ≥ 70 %) ; ADA = adalimumab ; CDAI = indice de l’activité clinique de la maladie ; CR = rémission clinique ; CRP = protéine C-réactive, DAS28 = mesure de l’activité de la maladie sur 28 articulations ; RI = Réponse Inadéquate ; LDA = faible activité de la maladie ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX f multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX g qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX h qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab i qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab j qualitatif p < 0,05 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab k qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX l qualitatif p < 0,05 comparaison de l’upadacitinib par rapport au MTX Note : Les données à 48 semaines proviennent de l’analyse complète par groupe randomisé utilisant l’Imputation des Non Répondeurs

Réponse radiographique

L’inhibition de la progression des lésions articulaires structurales a été évaluée à l’aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, du score d’érosion et du score de pincement articulaire, aux semaines 24/26 et 48, dans SELECT-EARLY et SELECT-COMPARE.

Le traitement avec upadacitinib 15 mg a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions articulaires structurales par rapport au placebo en association avec le MTX dans SELECT-COMPARE et en monothérapie par rapport au MTX dans SELECT-EARLY (Tableau 6). Les analyses des scores d’érosion et de pincement articulaire étaient cohérentes avec l’ensemble des scores. La proportion de patients sans progression radiographique (modification de mTSS ≤ 0) était significativement plus élevée avec upadacitinib 15 mg dans les deux études. L’inhibition de la progression des lésions articulaires structurales s’est maintenue jusqu’à la semaine 96 dans les deux études chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial par upadacitinib 15 mg (d’après les résultats disponibles sur 327 patients dans SELECT-COMPARE et sur 238 patients dans SELECT-EARLY).

Tableau 6 Changements radiographiques

                                             SELECT                                  SELECT
              Étude                          EARLY                                  COMPARE

                                           Naïfs de MTX                          MTX-RI
                                                      UPA                           UPA         ADA
      Groupe de traitement             MTX           15 mg           PBOa          15 mg        40 mg

Score total de Sharp modifié, variation moyenne par rapport à l’inclusion

Semaine 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1 e

Semaine 48 1,0 0,03 1,7 0,3e 0,4 Proportion de patients sans progression radiographiqued

Semaine 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8 e

Semaine 48 74,3 89,9 74,1 86,4e 87,9 Abréviations : ADA = adalimumab ; RI = répondeur inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib a Toutes les données du placebo à la semaine 48 sont calculées par l’extrapolation linéaire b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Absence de progression définie par une variation du mTSS ≤ 0 e qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX f multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX g multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX

Réponse fonctionnelle et résultats associés à l’état de santé

Le traitement par upadacitinib 15 mg, seul ou en association avec des csDMARDs, a entraîné une amélioration significativement plus importante de la capacité fonctionnelle par rapport à tous les comparateurs, telle que mesurée par le HAQ-DI (voir le Tableau 7). L’amélioration du HAQ-DI s’est maintenue jusqu’à 3 ans chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial par upadacitinib 15 mg, d’après les résultats disponibles des études SELECT-COMPARE et SELECT-EARLY.

Tableau 7 Variation moyenne du HAQ-DIa,b par rapport à l’inclusion

                   SELECT              SELECT               SELECT                SELECT                     SELECT
                   EARLY                MONO                 NEXT                COMPARE                    BEYOND
     Étude       Naïfs de MTX           MTX-RI           csDMARD-RI               MTX-RI                      BIO-RI
   Groupe de              UPA               UPA                 UPA                UPA   ADA                      UPA
   traitement    MTX 15 mg            MTX 15 mg          PBO 15 mg           PBO 15 mg 40 mg               PBO 15 mg
 N               313      317         216   216           220   216          648   644   324               165     163

Score à

l’inclusion, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 moyenne Semaine

-0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0,6g -0,3 -0,6g,i -0,5 -0,2 -0,4g 12c/14d Semaine

-0,6 -0,9g -0,3 -0,7h,i -0,6 24e/26f Abréviations : ADA = adalimumab ; HAQ-DI = indice d’invalidité selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; RI = répondeur inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib a Les données présentées sont des moyennes b Indice d’invalidité selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé : 0 = le meilleur, 3 = le pire ; 20 questions ; 8 catégories : s’habiller et faire sa toilette, se lever, manger, marcher, l’hygiène, tendre les bras pour attraper, saisir et les activités. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX h qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX i qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab

Dans les études SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT, et SELECT-COMPARE, le traitement avec upadacitinib 15 mg a entraîné une amélioration significativement plus importante de la durée moyenne de la raideur matinale des articulations par rapport au placebo ou au MTX.

Dans les études cliniques, les patients traités avec l’upadacitinib ont signalé une amélioration significative de la qualité de vie rapportée par le patient, mesurée à l’aide du score des composantes physiques du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey-36) comparé au placebo et au MTX. De plus, les patients traités par l’upadacitinib ont rapporté des améliorations significatives de la fatigue, mesurée à l’aide du score d’évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), par rapport au placebo.

Rhumatisme psoriasique

L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études multicentriques de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés de 18 ans et plus souffrant de rhumatisme psoriasique actif modéré à sévère. Tous les patients présentaient un rhumatisme psoriasique actif depuis au moins 6 mois selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique (CASPAR), au moins 3 articulations douloureuses et au moins 3 articulations gonflées, et un psoriasis en plaques actif ou des antécédents de psoriasis en plaques. Dans les deux études, le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12.

L’étude SELECT-PsA 1 était une étude de 24 semaines chez 1 705 patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD non biologique. À l’inclusion, 1 393 (82 %) patients recevaient au moins un DMARD non biologique en association ; 1 084 (64 %) patients recevaient uniquement du MTX en association ; et 311 (18 %) patients étaient en monothérapie. Les patients recevaient de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, de l’adalimumab ou un placebo. À partir de la semaine 24, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, en aveugle. L’étude SELECT-PsA 1 comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 5 ans.

L’étude SELECT-PsA 2 était une étude de 24 semaines chez 642 patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD biologique. À l’inclusion, 296 (46 %) patients recevaient au moins un DMARD non biologique en association ; 222 (35 %) patients recevaient uniquement du MTX en association ; et 345 (54 %) patients étaient en monothérapie. Les patients recevaient de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la semaine 24, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, en aveugle. L’étude SELECT-PsA 2 comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 3 ans.

Réponse clinique

Dans les deux études, une proportion plus élevée, de manière statistiquement significative, de patients traités avec l’upadacitinib 15 mg a obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12 par rapport au placebo (Tableau 8). Le délai d’apparition de l’efficacité a été rapide pour toutes les mesures, avec des réponses plus importantes observées dès la semaine 2 pour l’ACR20.

Les composantes individuelles de l’ACR ont été améliorées par le traitement avec l’upadacitinib 15 mg, notamment le nombre d’articulations sensibles/douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et par le médecin, le HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la hsCRP par rapport au placebo.

Dans l’étude SELECT-PsA 1, l’upadacitinib 15 mg a démontré une non-infériorité par rapport à l’adalimumab pour la proportion de patients répondeurs ACR20 à la semaine 12 ; cependant, la supériorité par rapport à l’adalimumab n’a pas pu être démontrée.

Dans les deux études, des réponses similaires ont été observées en monothérapie ou en association au méthotrexate pour le critère d’évaluation principal et les critères d’évaluation secondaires clés.

L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris en fonction de l’IMC initial, la valeur de la hsCRP à l’inclusion et le nombre de DMARD non biologiques antérieurs (≤ 1 ou > 1).

Tableau 8 Réponse clinique dans l’étude SELECT-PsA 1 et l’étude SELECT-PsA 2

 Étude                                     SELECT-PsA 1                         SELECT-PsA 2
                                     DMARD non biologique-RI                     bDMARD-RI
 Groupe de                     PBO                 UPA          ADA            PBO        UPA
 traitement                                       15 mg        40 mg                     15 mg
 N                              423                 429          429           212        211

ACR20, % de patients (IC à 95 %)

 Semaine 12                 36 (32 ; 41)       71 (66 ; 75)f 65 (61 ; 70)   24 (18 ; 30)    57 (50 ; 64)
 Différence par                                                   -
 rapport au placebo                  35 (28 ; 41)d,e                               33 (24 ; 42)d,e

(IC à 95 %)

 Semaine 24                 45 (40 ; 50)     73 (69 ; 78)    67 (63 ; 72)   20 (15 ; 26)    59 (53 ; 66)
 Semaine 56                                  74 (70 ; 79)    69 (64 ; 73)                   60 (53 ; 66)

ACR50, % de patients (IC à 95 %)

 Semaine 12                13 (10 ; 17)      38 (33 ; 42)    38 (33 ; 42)      5 (2 ; 8)    32 (26 ; 38)
 Semaine 24                19 (15 ; 23)      52 (48 ; 57)    44 (40 ; 49)     9 (6 ; 13)    38 (32 ; 45)
 Semaine 56                                  60 (55 ; 64)    51 (47 ; 56)                   41 (34 ; 47)

ACR70, % de patients (IC à 95 %)

 Semaine 12                  2 (1 ; 4)       16 (12 ; 19)    14 (11 ; 17)      1 (0 ; 1)     9 (5 ; 12)
 Semaine 24                  5 (3 ; 7)       29 (24 ; 33)    23 (19 ; 27)      1 (0 ; 2)    19 (14 ; 25)
 Semaine 56                                  41 (36 ; 45)    31 (27 ; 36)                   24 (18 ; 30)

MDA, % de patients (IC à 95 %)

 Semaine 12                  6 (4 ; 9)       25 (21 ; 29)    25 (21 ; 29)      4 (2 ; 7)   17 (12 ; 22)
 Semaine 24                 12 (9 ; 15)      37 (32 ; 41)e   33 (29 ; 38)      3 (1 ; 5)   25 (19 ; 31)e
 Semaine 56                                  45 (40 ; 50)    40 (35 ; 44)                  29 (23 ; 36)

Résolution des enthésites (LEI = 0), % de patients (IC à 95 %)a

 Semaine 12                33 (27 ; 39)      47 (42 ; 53)    47 (41 ; 53)   20 (14 ; 27)    39 (31 ; 47)
 Semaine 24                32 (27 ; 39)      54 (48 ; 60)e   47 (42 ; 53)    15 (9 ; 21)    43 (34 ; 51)
 Semaine 56                                  59 (53 ; 65)    54 (48 ; 60)                   43 (34 ; 51)

Résolution des dactylites (LDI = 0), % de patients (IC à 95 %)b

 Semaine 12                42 (33 ; 51)      74 (66 ; 81)    72 (64 ; 80)   36 (24 ; 48)    64 (51 ; 76)
 Semaine 24                40 (31 ; 48)      77 (69 ; 84)    74 (66 ; 82)   28 (17 ; 39)    58 (45 ; 71)
 Semaine 56                                  75 (68 ; 82)    74 (66 ; 82)                   51 (38 ; 64)

PASI75, % de patients (IC à 95 %)c

 Semaine 16                21 (16 ; 27)      63 (56 ; 69)e   53 (46 ; 60)   16 (10 ; 22)   52 (44 ; 61)e
 Semaine 24                27 (21 ; 33)      64 (58 ; 70)    59 (52 ; 65)   19 (12 ; 26)   54 (45 ; 62)
 Semaine 56                                  65 (59 ; 72)    61 (55 ; 68)                  52 (44 ; 61)

PASI90, % de patients (IC à 95 %)c

 Semaine 16                  12 (8 ; 17)       38 (32 ; 45)    39 (32 ; 45)      8 (4 ; 13)     35 (26 ; 43)
 Semaine 24                 17 (12 ; 22)       42 (35 ; 48)    45 (38 ; 52)      7 (3 ; 11)     36 (28 ; 44)
 Semaine 56                                    49 (42 ; 56)    47 (40 ; 54)                     41 (32 ; 49)

Abréviations : ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 % (ou ≥ 50 % ou ≥ 70 %) ; ADA = adalimumab ; bDMARD = traitement de fond biologique ; RI = réponse inadéquate ; MDA = activité minimale de la maladie ; PASI75 (ou 90) = ≥ 75 % (ou ≥ 90 %) d’amélioration du score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib Les patients ayant arrêté le traitement randomisé ou ayant des données manquantes lors des visites d’évaluation étaient considérés comme non-répondeurs pour les analyses. Pour la MDA, la résolution des enthésites et la résolution des dactylites aux semaines 24/56, les patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 16 étaient considérés comme non-répondeurs pour les analyses. a Chez les patients ayant des enthésites à l’inclusion (n = 241, 270 et 265, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 1 et n = 144 et 133, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2) b Chez les patients ayant des dactylites à l’inclusion (n = 126, 136 et 127, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 1 et n = 64 et 55, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2) c Chez les patients ayant une surface corporelle atteinte par le psoriasis ≥ 3 % à l’inclusion (n = 211, 214 et 211, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 1 et n = 131 et 130, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2) d critère d’évaluation principal e multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo f multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab (test de non-infériorité)

Réponse radiographique

Dans l’étude SELECT-PsA 1, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée par la variation par rapport à l’inclusion du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d’érosion et du score de pincement articulaire à la semaine 24.

Le traitement avec l’upadacitinib 15 mg a entraîné une inhibition plus importante, de manière statistiquement significative, de la progression des lésions articulaires structurales par rapport au placebo à la semaine 24 (Tableau 9). Les scores d’érosion et de pincement articulaire étaient cohérents avec l’ensemble des scores. La proportion de patients sans progression radiographique (variation du mTSS ≤ 0,5) était plus élevée avec l’upadacitinib 15 mg par rapport au placebo à la semaine 24.

Tableau 9 Changements radiographiques dans l’étude SELECT-PsA 1

 Groupe de                       PBO                         UPA                           ADA
 traitement                                                 15 mg                         40 mg

Score total de Sharp modifié, variation moyenne par rapport à l’inclusion (IC à 95 %)

Semaine 24 0,25 (0,13 ; 0,36) -0,04 (-0,16 ; 0,07)c 0,01 (-0,11 ; 0,13) a

Semaine 56 0,44 (0,29 ; 0,59) -0,05 (-0,20 ; 0,09) -0,06 (-0,20 ; 0,09) Proportion de patients sans progression radiographiqueb, % (IC à 95 %)

 Semaine 24                  92 (89 ; 95)                96 (94 ; 98)                  95 (93 ; 97)
 Semaine 56a                 89 (86 ; 92)                97 (96 ; 99)                  94 (92 ; 97)

Abréviations : ADA = adalimumab ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib a Toutes les données du placebo à la semaine 56 sont calculées par l’extrapolation linéaire b Absence de progression définie par une variation du mTSS ≤ 0,5 c multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo

Capacité fonctionnelle et résultats associés à l’état de santé

Dans l’étude SELECT-PsA 1, les patients traités avec l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative par rapport à l’inclusion de la capacité fonctionnelle, telle que mesurée par le HAQ-DI à la semaine 12 (-0,42 [IC à 95 % : -0,47 ; -0,37]) par rapport au placebo (-0,14 [IC à 95 % : - 0,18 ; -0,09]) ; l’amélioration chez les patients traités avec l’adalimumab était de -0,34 (IC à 95 % : -0,38 ; -0,29). Dans l’étude SELECT-PsA 2, les patients traités avec l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative du HAQ-DI par rapport à l’inclusion à la semaine 12 (-0,30 [IC à 95 % : -0,37 ; -0,24]) comparativement au placebo (-0,10 [IC à 95 % : -0,16 ; -0,03]). L’amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.

La qualité de vie liée à l’état de santé a été évaluée à l’aide du SF-36v2. Dans les deux études, les patients recevant de l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration plus importante, de manière statistiquement significative, par rapport à l’inclusion pour le score des composantes physiques à la semaine 12 comparativement au placebo. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.

Les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative par rapport à l’inclusion de la fatigue, mesurée à l’aide du score FACIT-F, à la semaine 12 comparativement au placebo dans les deux études. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.

À l’inclusion, une atteinte axiale a été rapportée chez 31 % et 34 % des patients dans l’étude SELECT-PsA 1 et l’étude SELECT-PsA 2, respectivement. Les patients ayant une atteinte axiale traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration par rapport à l’inclusion du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) comparativement au placebo à la semaine 24. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.

Spondyloarthrite axiale

Spondyloarthrite axiale non radiographique

L’efficacité et la tolérance d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique active. L’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) était une étude contrôlée versus placebo de 52 semaines menée chez 314 patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique active ayant eu une réponse inadéquate à au moins deux AINS, ou une intolérance ou une contre-indication aux AINS. Les patients devaient avoir des signes objectifs d’inflammation indiqués par un taux de protéine C réactive (CRP) élevé (défini comme > à la limite supérieure de la normale), et/ou une sacro-iliite à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) mais sans signe visible à la radiographie de lésion structurale au niveau des articulations sacro-iliaques. Les patients présentaient une maladie active, définie par un score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 et un score du Patient's Assessment of Total Back Pain ≥ 4 sur une échelle d’évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 lors des visites de sélection et d’inclusion. À l’inclusion, les patients présentaient des symptômes de spondyloarthrite axiale non radiographique depuis 9,1 ans en moyenne et 29,1 % des patients recevaient un csDMARD en association. 32,9 % des patients avaient eu une réponse inadéquate ou une intolérance à un bDMARD. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À la semaine 52, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14. L’étude comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 2 ans.

Parmi les patients initialement randomisés dans le groupe upadacitinib, 75 % (117/156) dans SELECT- AXIS 2 (nr-axSpA) ont poursuivi le traitement jusqu’à 2 ans.

Réponse clinique

Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont obtenu une réponse ASAS40 à la semaine 14 par rapport au groupe placebo (Tableau 10). Une différence numérique entre les groupes de traitement a été observée à chaque évaluation, de la semaine 2 à la semaine 14.

Le traitement par l’upadacitinib 15 mg a permis une amélioration des composants individuels de l’ASAS (évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, évaluation de la douleur rachidienne globale, inflammation et capacité fonctionnelle) et des autres mesures de l’activité de la maladie, y compris la hsCRP, à la semaine 14 par rapport au placebo.

L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris le genre, l’IMC initial, la durée des symptômes de la spondyloarthrite axiale non radiographique, la valeur de la hsCRP à l’inclusion, la sacro-illiite à l’IRM et l’utilisation antérieure de bDMARDs.

Tableau 10. Réponse clinique dans l’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Groupe de traitement                              PBO                                 UPA 15 mg
N                                                  157                                  156

ASAS40, % de patients (IC à 95 %) a

Semaine 14 22,5 (16,0 ; 29,1) 44,9 (37,1 ; 52,7) Différence par rapport au placebo 22,2 (12,1 ; 32,3)b (IC à 95 %)

Semaine 52 42,7 (34,9 ; 50,4) 62,8 (55,2 ; 70,4)d a ASAS20, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 43,8 (36,0 ; 51,5) 66,7 (59,3 ; 74,1)b ASAS Rémission Partielle, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 7,6 (3,5 ; 11,8) 18,6 (12,5 ; 24,7)c BASDAI 50, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 22,1 (15,5 ; 28,6) 42,3 (34,6 ; 50,1)b Variation par rapport à l’inclusion de l’ASDAS-CRP (IC à 95 %)

Semaine 14 -0,71 (-0,85 ; -0,56) -1,36 (-1,50 ; -1,21)b ASDAS maladie inactive, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 5,2 (1,7 ; 8,7) 14,1 (8,6 ; 19,6)c ASDAS faible activité de la maladie, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 18,3 (12,2 ; 24,4) 42,3 (34,6 ; 50,1)b Abréviations : ASAS20 (ou ASAS40) = amélioration du score d’évaluation de la spondyloarthrite ≥ 20 % (ou ≥ 40 %) ; ASDAS-CRP = score d’activité de la spondylarthrite ankylosante-protéine C réactive ; BASDAI = index d’activité de la spondylarthrite ankylosante ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib a Une réponse ASAS20 (ASAS40) est définie comme une amélioration ≥ 20 % (≥ 40 %) et une amélioration absolue par rapport à l’inclusion de ≥ 1 (≥ 2) unité(s) (valeurs allant de 0 à 10) dans ≥ 3 domaines parmi 4 (évaluation globale par le patient, douleur rachidienne globale, capacité fonctionnelle, et inflammation), et aucune aggravation dans le domaine potentiellement restant (définie par une aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité pour l’ASAS20 ou définie par une aggravation > 0 unité pour l’ASAS40). b multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo c multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo d p nominal ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo, conformément à la séquence de tests préétablie de contrôle pour la multiplicité

Pour les critères d’évaluation binaires, l’imputation des non-répondeurs en association avec une imputation multiple a été utilisée pour les analyses. Pour les critères d’évaluation continus, la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion en utilisant un modèle mixte pour mesures répétées a été utilisée pour les analyses.

L’efficacité, évaluée par les critères présentés dans le tableau 10, a été maintenue jusqu’à 2 ans.

Capacité fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé

À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de la capacité fonctionnelle, évaluée par le BASFI, par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo.

À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, comparativement au placebo.

À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de la qualité de vie liée à l’état de santé et de l’état de santé général évalués respectivement par les scores ASQoL et ASAS Health Index, comparativement au placebo.

L’amélioration du BASFI, de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, des scores ASQoL et ASAS Health Index ont été maintenues jusqu’à 2 ans.

Mesure objective de l’inflammation

Les signes d’inflammation ont été évalués par IRM et exprimés par la variation par rapport à l’inclusion du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour les articulations sacro- iliaques. À la semaine 14, une amélioration significative des signes d’inflammation au niveau des articulations sacro-iliaques a été observée chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg par rapport au placebo. L’amélioration de l’inflammation évaluée par IRM a été maintenue jusqu’à 2 ans.

Spondylarthrite ankylosante (SA, spondyloarthrite axiale radiographique)

L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de spondylarthrite ankylosante active définie par un score BASDAI ≥ 4 et un score du Patient’s Assessment of Total Back Pain ≥ 4. Les deux études comprenaient une période d’extension à long terme allant jusqu’à 2 ans.

SELECT-AXIS 1 était une étude contrôlée versus placebo de 14 semaines chez 187 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant une réponse inadéquate à au moins deux AINS, une intolérance ou une contre-indication aux AINS, et n’ayant pas eu de traitement antérieur par DMARD biologique. À l’inclusion, les patients avaient des symptômes de spondylarthrite ankylosante depuis 14,4 ans en moyenne et environ 16 % des patients recevaient un csDMARD en association. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la semaine 14, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14.

SELECT-AXIS 2 (AS) était une étude contrôlée versus placebo de 14 semaines chez 420 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant déjà été traités par bDMARDs (77,4 % avaient eu un manque d’efficacité d’un inhibiteur du TNF ou d’un inhibiteur de l’interleukine-17 (IL-17i) ; 30,2 % avaient eu une intolérance ; 12,9 % avaient été traités par deux bDMARDs, mais n’avaient pas eu de manque d’efficacité aux deux bDMARDs). À l’inclusion, les patients présentaient des symptômes de spondylarthrite ankylosante depuis 12,8 ans en moyenne et environ 31 % recevaient un csDMARD en association. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la

semaine 14, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14. Parmi les patients initialement randomisés dans le groupe upadacitinib, 72% (67/93) dans SELECT-AXIS 1 et 77% (163/211) dans SELECT-AXIS 2 (SA) ont poursuivi le traitement jusqu’à 2 ans.

Réponse clinique

Dans les deux études, une proportion significativement plus élevée de patients traités avec l’upadacitinib 15 mg ont obtenu une réponse ASAS40 à la semaine 14 par rapport au groupe placebo (Tableau 11). Une différence numérique entre les groupes de traitement a été observée à partir de la semaine 2 dans l’étude SELECT-AXIS 1 et de la semaine 4 dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS) pour l’ASAS40.

Le traitement par l’upadacitinib 15 mg a permis des améliorations des composants individuels de l’ASAS (évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, évaluation de la douleur rachidienne globale, inflammation et capacité fonctionnelle) et des autres mesures de l’activité de la maladie, y compris la hsCRP, à la semaine 14 par rapport au placebo.

L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris le genre, l’IMC initial, la durée des symptômes de la spondylarthrite ankylosante, la valeur de la hsCRP à l’inclusion et l’utilisation antérieure de bDMARDs.

Tableau 11 Réponse clinique

 Étude                       SELECT-AXIS 1                              SELECT-AXIS 2 (AS)
                            Naïfs de bDMARD                                bDMARD-RI
 Groupe de                PBO           UPA 15 mg                      PBO         UPA 15 mg

traitement

N 94 93 209 211 ASAS40, % de patients (IC à 95 %)a,b

 Semaine 14         25,5 (16,7 ; 34,3)    51,6 (41,5 ; 61,8) 18,2 (13,0 ; 23,4) 44,5 (37,8 ; 51,3)
 Différence par                26,1 (12,6 ; 39,5)c                     26,4 (17,9 ; 34,9)c

rapport au placebo (IC à 95 %) ASAS20, % de patients (IC à 95 %)a

Semaine 14 40,4 (30,5 ; 50,3) 64,5 (54,8 ; 74,2)e 38,3 (31,7 ; 44,9) 65,4 (59,0 ; 71,8)c ASAS Rémission Partielle, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 1,1 (0,0 ; 3,1) 19,4 (11,3 ; 27,4)c 4,3 (1,6 ; 7,1) 17,5 (12,4 ; 22,7)c BASDAI 50, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 23,4 (14,8 ; 32,0) 45,2 (35,0 ; 55,3)d 16,7 (11,7 ; 21,8) 43,1 (36,4 ; 49,8)c Variation par rapport à l’inclusion de l’ASDAS-CRP (IC à 95 %)

 Semaine 14           -0,54 (-0,71 ; -     -1,45 (-1,62 ; -     -0,49 (-0,62 ; -  -1,52 (-1,64 ; -
                            0,37)               1,28)c                0,37)            1,39)c

ASDAS maladie inactive, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 0 16,1 (8,7 ; 23,6)e 1,9 (0,1 ; 3,8) 12,8 (8,3 ; 17,3)c ASDAS faible activité de la maladie, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 10,6 (4,4 ; 16,9) 49,5 (39,3 ; 59,6)f 10,1 (6,0 ; 14,2) 44,1 (37,4 ; 50,8)c ASDAS amélioration majeure, % de patients (IC à 95 %)

Semaine 14 5,3 (0,8 ; 9,9) 32,3 (22,8 ; 41,8)e 4,8 (1,9 ; 7,7) 30,3 (24,1 ; 36,5)e

a Une réponse ASAS20 (ASAS40) est définie comme une amélioration ≥ 20 % (≥ 40 %) et une amélioration absolue par rapport à l’inclusion de ≥ 1 (≥ 2) unité(s) (valeurs allant de 0 à 10) dans ≥ 3 domaines parmi 4 (évaluation globale par le patient, douleur rachidienne globale, capacité fonctionnelle, et inflammation), et aucune aggravation dans le domaine potentiellement restant (définie par une aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité pour l’ASAS20 ou définie par une aggravation > 0 unité pour l’ASAS40). b critère d’évaluation principal c multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo d multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo e multiplicité non contrôlée de la comparaison f analyse post-hoc pour l’étude SELECT-AXIS 1, multiplicité non contrôlée Pour les critères d’évaluation binaires, l’imputation des non-répondeurs (SELECT-AXIS 1) et l’imputation des non-répondeurs associée à une imputation multiple (SELECT-AXIS 2 [AS]) ont été utilisées pour les analyses à la semaine 14. Pour les critères d’évaluation continus, la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion en utilisant un modèle mixte pour mesures répétées a été utilisée pour les analyses à la semaine 14.

Dans les 2 études, l’efficacité, évaluée par les critères présentés dans le Tableau 11, s’est maintenue jusqu’à 2 ans.

Capacité fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé

Dans les deux études, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14, une amélioration significative de la capacité fonctionnelle, évaluée par la variation du BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo. L’amélioration du BASFI s’est maintenue jusqu’à 2 ans.

Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14, une amélioration significative de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, comparativement au placebo. L’amélioration de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne ont été maintenues jusqu’à 2 ans.

Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14, une amélioration significative de la qualité de vie liée à l’état de santé et de l’état de santé général évalués respectivement par les scores ASQoL et ASAS Health Index, comparativement au placebo. L’amélioration des scores ASQoL et ASAS Health Index ont été maintenues jusqu’à 2 ans.

Enthésites

A la semaine 14 dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients ayant des enthésites à l’inclusion (n = 310) traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative par rapport à l’inclusion des enthésites mesurée par la variation du score MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis), comparativement au placebo. L’amélioration des enthésites a été maintenue jusqu’à 2 ans.

Mobilité rachidienne

Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14 une amélioration significative de la mobilité rachidienne mesurée par la variation du BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo. L’amélioration du BASMI a été maintenue jusqu’à 2 ans.

Mesure objective de l’inflammation

Les signes d’inflammation ont été évalués par IRM et exprimés par la variation par rapport à l’inclusion du score SPARCC pour le rachis. Dans les deux études, à la semaine 14, une amélioration significative des

signes d’inflammation au niveau du rachis a été observée chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg par rapport au placebo. L’amélioration de l’inflammation évaluée par IRM s’est maintenue jusqu’à 2 ans.

Artérite à cellules géantes

L’efficacité et la tolérance d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans l’étude SELECT- GCA, étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, chez des patients âgés de 50 ans et plus souffrant d’artérite à cellules géantes d’apparition récente ou en rechute. SELECT-GCA (Période 1) est une étude de 52 semaines dans laquelle 428 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1:1 et ont reçu une fois par jour une dose d’upadacitinib 15 mg, d’upadacitinib 7,5 mg ou de placebo. Tous les patients ont reçu un traitement de fond par corticoïdes (prednisone ou prednisolone). Les groupes traités par upadacitinib ont suivi un schéma prédéfini de décroissance progressive de la corticothérapie afin d’atteindre 0 mg à 26 semaines ; le groupe traité par placebo a suivi un schéma prédéfini de décroissance progressive de la corticothérapie afin d’atteindre 0 mg à 52 semaines. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission maintenue à la semaine 52, définie par l’absence de signes et symptômes d’artérite à cellules géantes de la semaine 12 jusqu’à la semaine 52 et l’adhésion au schéma de décroissance progressive de la corticothérapie tel que défini dans le protocole. Les patients qui ont arrêté le traitement (upadacitinib ou placebo) prématurément ou qui ont eu une évaluation manquante ont été classés comme non-répondeurs. L’étude a inclus une extension en aveugle de 52 semaines (Période 2) pour une durée totale de l’étude allant jusqu’à 2 ans.

Réponse clinique

L’upadacitinib 15 mg en association avec une corticothérapie dégressive sur 26 semaines a montré une supériorité pour atteindre la rémission maintenue sans corticoïdes à la semaine 52, en comparaison au placebo en association avec une corticothérapie dégressive sur 52 semaines (tableau 12). Les résultats sur chaque composante de la rémission maintenue et de la rémission complète maintenue à la semaine 52 étaient similaires à ceux des critères composites. Pour la rémission maintenue à la semaine 52 (le critère principal), le pourcentage de patients classés comme non-répondeurs en raison d’un arrêt prématuré du traitement à l’étude (placebo : 19,6 % ; upadacitinib 15 mg : 20,1 %) ou en raison d’une évaluation manquante (placebo : 0,9 % ; upadacitinib 15 mg : 0,5 %) était similaire dans chaque bras.

Les effets du traitement dans les sous-groupes (sexe, âge, origine ethnique, utilisation antérieure d’un inhibiteur de l’interleukine 6, apparition récente ou rechute de l’artérite à cellules géantes, dose de corticoïdes initiale et artérite à cellules géantes avec ou sans pseudopolyarthrite rhizomélique) concordaient avec les résultats de l’ensemble de la population de l’étude.

Jusqu’à la semaine 52, la proportion de patients ayant présenté au moins une poussée d’artérite à cellules géantes était significativement inférieure dans le groupe upadacitinib 15 mg en association avec une corticothérapie dégressive sur 26 semaines par rapport au groupe placebo en association avec une corticothérapie dégressive sur 52 semaines. En outre, le risque de poussée, mesuré par le délai avant la première poussée jusqu’à la semaine 52, était significativement inférieur dans le bras upadacitinib par rapport à celui dans le bras placebo (tableau 12).

Tableau 12 Réponse clinique dans l’étude SELECT-GCA (Période 1)

Groupe de          PBO + corticothérapie UPA 15 mg + corticothérapie               Différence entre les
traitement         dégressive sur        dégressive sur 26 semaines                traitements (IC à
                   52 semaines           N=209                                     95 %)

N=112

Rémission                    29,0 %                           46,4 %                        17,1 %e
maintenue à la                                                                            (6,3 ; 27,8)

semaine 52a

Rémission                    16,1 %                           37,1 %                        20,7 %f
complète                                                                                 (11,3 ; 30,2)

maintenue à la semaine 52b

Rémission                    19,6 %                           50,2 %                        30,3 %f
complète à la                                                                            (20,4 ; 40,2)

semaine 52c

Rémission                    36,1 %                           57,2 %                        20,8 %f
complète à la                                                                             (9,7 ; 31,9)

semaine 24c

Délai avant la                                                                               0,57e,g
première poussée                                                                        (0,399 ; 0,826)

d’ACG jusqu’à la semaine 52d

Patients avec une            55,6 %                           34,3 %                         0,47e,h
ou plusieurs                                                                             (0,29 ; 0,74)

poussées d’ACG jusqu’à la semaine 52d Abréviations : VS = vitesse de sédimentation ; ACG = artérite à cellules géantes ; CRPus = protéine C- réactive ultrasensible ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib a La rémission maintenue est définie comme l’absence de signes et symptômes d’ACG de la semaine 12 jusqu’à la semaine 52 et l’adhésion au schéma de décroissance progressive des corticoïdes tel que défini dans le protocole. b La rémission complète maintenue est définie comme l’absence de signes et symptômes d’ACG de la semaine 12 jusqu’à la semaine 52, avec la normalisation de la VS (à ≤ 30 mm/h ; si VS > 30 mm/h et que l’augmentation n’est pas due à l’ACG, ce critère peut malgré tout être rempli) de la semaine 12 jusqu’à la semaine 52, la normalisation de la CRPus à < 1 mg/dL sans augmentation à ≥ 1 mg/dL (sur 2 visites consécutives) de la semaine 12 jusqu’à la semaine 52 et l’adhésion au schéma de décroissance progressive des corticoïdes tel que défini dans le protocole. c La rémission complète est définie comme l’absence de signes et symptômes d’ACG, avec la normalisation de la VS (à ≤ 30 mm/h ; si VS > 30 mm/h et que l’augmentation n’est pas due à l’ACG, ce critère peut malgré tout être rempli), la normalisation de la CRPus à < 1 mg/dL et l’adhésion au schéma de décroissance progressive des corticoïdes tel que défini dans le protocole. d Une poussée d’ACG est définie comme un événement correspondant à la réapparition des signes et symptômes d’ACG ou une VS > 30 mm/h (attribuable à l’ACG) et nécessitant l’augmentation de la dose de corticoïdes, et est uniquement pris en compte une fois que les 3 critères suivants ont été remplis : absence de récurrence de signes et symptômes d’ACG, normalisation de la VS et aucune augmentation de la dose de corticoïdes. Les patients n’ayant pas rempli les 3 critères sont considérés comme présentant une poussée d’ACG à l’inclusion. Le délai avant la première poussée d’ACG est calculé à partir du moment où l’ensemble de ces trois critères est rempli. Les patients qui remplissent les 3 critères ci-dessus, mais qui ne présentent jamais de poussée d’ACG sont censurés lors de la dernière évaluation. e p ≤ 0,01 f p ≤ 0,001

g Hazard ratio h Odds ratio

Dose cumulative de corticoïdes

Parmi les patients ayant terminé les 52 semaines de suivi, l’exposition cumulée aux corticoïdes à la semaine 52 était significativement inférieure chez les patients traités par upadacitinib 15 mg en association avec une corticothérapie dégressive sur 26 semaines par rapport à ceux traités par placebo en association avec une corticothérapie dégressive sur 52 semaines (médiane de 1 615 mg contre 2 882 mg, respectivement). La comparaison de la dose cumulée de corticoïdes entre le bras upadacitinib et le bras placebo est influencée par les différents schémas prédéfinis de décroissance progressive de la corticothérapie dans le bras upadacitinib et le bras placebo.

Résultats liés à l’état de santé

La fatigue a été évaluée à l’aide du score FACIT-Fatigue. A la semaine 52, les patients traités par upadacitinib 15 mg en association avec une corticothérapie dégressive sur 26 semaines ont présenté une amélioration significativement supérieure du score FACIT-Fatigue par rapport aux valeurs à l’inclusion en comparaison à ceux traités par placebo en association avec une corticothérapie dégressive sur 52 semaines (4,0, IC à 95 % : 1,33 ; 6,76).

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du SF-36. A la semaine 52, les patients recevant de l’upadacitinib 15 mg en association avec une corticothérapie dégressive sur 26 semaines ont présenté une amélioration significativement supérieure du score des composantes physiques du questionnaire d’état de santé SF-36 par rapport aux valeurs à l’inclusion en comparaison à ceux traités par placebo en association avec une corticothérapie dégressive sur 52 semaines (3,75, IC à 95 % : 1,39 ; 6,11).

Maintien de la réponse

Un total de 223 patients est entré dans la période d’extension en aveugle (Période 2) de l’étude SELECT- GCA. Les patients initialement randomisés dans le groupe upadacitinib 15 mg dans la période 1 et ayant atteint une rémission maintenue (définie par l’absence de signes et symptômes d’artérite à cellules géantes sans recevoir de corticoïdes) pendant au moins 24 semaines avant la semaine 52, ont été re-randomisés pour continuer upadacitinib 15 mg (N = 68) ou pour recevoir le placebo (N = 35).

Parmi les patients ayant atteint une rémission maintenue à la semaine 52, 71,7 % des patients re- randomisés pour continuer le traitement par upadacitinib 15 mg ont maintenu une rémission sans corticoïdes jusqu’à 104 semaines comparé à 31,4 % des patients re-randomisés vers le placebo.

Parmi les patients re-randomisés vers le placebo, 59,5 % ont eu une poussée d’artérite à cellules géantes comparé à 7,4 % des patients re-randomisés pour continuer upadacitinib 15 mg. Le délai médian jusqu’à la poussée était de 113 jours pour les patients re-randomisés vers le placebo et de plus de 365 jours (médiane non atteinte) pour les patients re-randomisés vers upadacitinib 15 mg.

Dermatite atopique

L’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase 3 multicentriques randomisées, menées en double aveugle (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 et AD UP) chez un total de 2782 patients (âgés de 12 ans et plus). L’upadacitinib a été évalué chez 542 (344 dans l’analyse primaire) patients adolescents et 2240 patients adultes atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère insuffisamment contrôlée par un ou plusieurs médicaments topiques. À l’inclusion, les patients devaient présenter l’ensemble des caractéristiques suivantes : un score vIGA-AD (validated Investigator's Global Assessment, score validé d’évaluation globale par l’investigateur) ≥ 3 dans l’évaluation globale de la DA (érythème, induration/papulation et suintement/formation de croûtes)

sur une échelle de sévérité croissante de 0 à 4, un score EASI (Eczema Area and Severity Index, indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ≥ 16 (score composite évaluant l’étendue et la sévérité de l’érythème, de l’œdème/papulation, des excoriations et de la lichénification en 4 endroits différents du corps), une surface corporelle atteinte minimale (BSA) ≥ 10 %, et un score hebdomadaire moyen ≥ 4 sur l’échelle numérique d’évaluation du prurit maximal (Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS)).

Dans les trois études, les patients ont reçu des doses d’upadacitinib de 15 mg ou 30 mg une fois par jour, ou l’équivalent placebo pendant 16 semaines. Dans l’étude AD UP, les patients ont aussi reçu un traitement concomitant par dermocorticoïdes topiques (DCT). Après la fin de la phase en double aveugle, les patients initialement randomisés pour recevoir l’upadacitinib ont continué à recevoir la même dose jusqu’à la semaine 260. Les patients du groupe placebo ont été randomisés une nouvelle fois selon un ratio 1:1 pour recevoir de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg jusqu’à la semaine 260.

Caractéristiques à l’inclusion

Dans les études en monothérapie (MEASURE UP 1 et 2), 50,0 % des patients avaient un score vIGA-AD de 3 (modéré) et 50,0 % un score vIGA-AD de 4 (sévère) à l’inclusion. À l’inclusion, le score EASI moyen était de 29,3 et le score moyen hebdomadaire sur l’échelle NRS de prurit maximal était de 7,3. Dans l’étude avec traitement DCT concomitant (AD UP), 47,1 % des patients avaient un score vIGA-AD de 3 (modéré) et 52,9 % un score de 4 (sévère) à l'inclusion. À l’inclusion, le score EASI moyen était de 29,7 et le score moyen hebdomadaire sur l’échelle NRS de prurit maximal était de 7,2.

Réponse clinique

Études en monothérapie (MEASURE UP 1 ET MEASURE UP 2) et DCT concomitant (AD UP)

Un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par upadacitinib 15 mg ou 30 mg a obtenu à la semaine 16 un score vIGA-AD de 0 ou 1, un score EASI 75 ou une amélioration ≥ 4 points sur l’échelle NRS de prurit maximal en comparaison avec le placebo. Des améliorations rapides de l’état de la peau et des démangeaisons ont également été obtenues (voir Tableau 13).

La Figure 1 montre le pourcentage de patients ayant atteint une réponse EASI 75 et la variation moyenne en pourcentage depuis l’inclusion du score NRS de prurit maximal jusqu’à la semaine 16 pour respectivement, MEASURE UP 1 et 2.

Tableau 13 Résultats d’efficacité de l’upadacitinib

 Étude               MEASURE UP 1                  MEASURE UP 2                         AD UP
 Groupe de         PBO   UPA    UPA              PBO   UPA    UPA             PBO +      UPA   UPA
 traitement             15 mg  30 mg                  15 mg  30 mg             DCT      15 mg 30 mg

+ DCT + DCT Nombre de sujets

281 281 285 278 276 282 304 300 297 randomisés

Critères d’évaluation à la semaine 16, % de répondeurs (IC à 95 %) vIGA-AD

 0/1a,b            8         48d     62d        5      39d       52d             11       40d       59d
 (co-critère     (5,12) (42,54) (56,68)       (2,7)  (33,45) (46,58)           (7,14)   (34,45)   (53,64)

d’évaluation principal)

 EASI 75a          16        70d     80d       13      60d       73d            26      65d         77d
 (co-critère    (12,21) (64,75) (75,84) (9,17) (54,66) (68,78)                (21,31) (59,70)     (72,82)

d’évaluation principal)

EASI 90a           8        53d        66d        5        42d       58d        13        43d       63d
                 (5,11)   (47,59)    (60,71)    (3,8)    (37,48)   (53,64)    (9,17)    (37,48)   (58,69)

EASI 100a          2        17d        27d        1        14d       19d         1       12e        23d
                 (0,3)    (12,21)    (22,32)    (0,2)    (10,18)   (14,23)     (0,3)    (8,16)    (18,27)

Score NRS         12      52d      60d       9       42d     60d                15      52d         64d
de prurit       (8,16) (46,58) (54,66) (6,13) (36,48) (54,65)                 (11,19) (46,58)     (58,69)

maximalc (amélioration ≥ 4 points) Critères d’évaluation précoces, % de répondeurs (IC à 95 %)

EASI 75a           4      38d      47d       4       33d     44d                7         31d       44d
(semaine 2)      (1,6)  (32,44) (42,53)    (1,6)   (27,39) (38,50)            (4,10)    (26,36)   (38,50)

Score NRS            0        15d        20d        1        7d        16d        3        12d       19d
de prurit          (0,1)    (11,19) (15,24)       (0,2)    (4,11) (11,20)       (1,5)    (8,16) (15,24)

maximal (amélioration ≥ 4 points à la semaine 1)c,f Abréviations : UPA= upadacitinib (RINVOQ) ; PBO = placebo Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. Le nombre et le pourcentage de sujets imputés comme non- répondeurs pour les critères EASI 75 et vIGA-AD 0/1 à la semaine 16 suite à l’utilisation de traitement de secours ont été respectivement pour les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg : 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) dans l’étude MEASURE UP 1 ; 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) dans MEASURE UP 2, et 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) dans l’étude AD UP. a Sur la base du nombre de sujets randomisés. b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur une échelle ordinale de 0 à 4. c Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score ≥ 4 sur l’échelle NRS de prurit maximal à l’inclusion). d Statistiquement significatif par comparaison avec le placebo, avec p < 0,001. e p < 0,001 par comparaison avec le placebo, sans contrôle de la multiplicité. f Des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été observées dès le premier jour après l’instauration du traitement par l’upadacitinib 30 mg et dès le deuxième jour après l’instauration du traitement par l’upadacitinib 15 mg dans les études MEASURE UP 1 et 2.

Figure 1 Pourcentage de patients obtenant une réponse EASI 75 et pourcentage moyen de changement par rapport à l’inclusion pour le score NRS de prurit maximal dans MEASURE UP 1 et MEASURE UP 2

Changement moyen en pourcentage par Proportion de patients obtenant rapport à l’inclusion pour le score NRS de une réponse EASI 75 prurit maximal

Variation en pourcentage depuis l'inclusion Taux de réponse (%) et intervalle de

confiance à 95 % (%) et intervalle de confiance à 95 %

                                                       Semaines                                                 Semaines
                                                       Placebo                                              Placebo
                                                     RINVOQ 15 mg 1x/j                                       RINVOQ 15 mg 1x/j
                                                     RINVOQ 30 mg 1x/j                                       RINVOQ 30 mg 1x/j

* : p < 0,001 vs placebo, sans contrôle de la multiplicité ** : statistiquement significatif vs placebo avec p < 0,001

Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement systémique antérieur par immunosuppresseurs) concordaient avec les résultats de l’ensemble de la population de l’étude.

Les résultats observés à la semaine 16 ont persisté jusqu’à la semaine 52 chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg.

Qualité de vie/résultats rapportés par les patients

Tableau 14 Résultats rapportés par les patients avec upadacitinib à la semaine 16

 Étude                                      MEASURE UP 1                           MEASURE UP 2
 Groupe de traitement                   PBO    UPA      UPA                    PBO     UPA     UPA
                                              15 mg    30 mg                          15 mg   30 mg
 Nombre de sujets                       281    281       285                   278     276      282

Randomisés % de répondeurs (IC à 95 %)

 ADerm-SS Skin Pain (douleur             15          54e          63e           13          49e          65e
 cutanée)                              (10,20)     (47,60)      (57,69)       (9,18)      (43,56)      (59,71)

(amélioration ≥ 4 points)a

 ADerm-IS Sleep (sommeil)                13         55e         66e          12         50e          62e
 (amélioration ≥ 12 points)a,b         (9,18)     (48,62)     (60,72)      (8,17)     (44,57)      (56,69)
 DLQI 0/1c                                4         30 e

41 e

5 24 e 38e

                                        (2,7)     (25,36)     (35,47)       (2,7)     (19,29)      (32,44)
 Score HADS anxiété < 8 et               14         46e         49e          11         46e          56e

d

score HADS dépression < 8 (8,20) (37,54) (41,57) (6,17) (38,54) (48,64) Abréviations : UPA= upadacitinib (RINVOQ) ; PBO = placebo ; DLQI = Dermatology Life Quality Index (indice de qualité de vie en dermatologie) ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale (échelle d’anxiété et de dépression en milieu hospitalier) Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non‑répondeurs. Les valeurs seuils indiquées correspondent à la différence minimale cliniquement importante (DMCI) et ont été utilisées pour déterminer la réponse. a Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients avec un score d’évaluation > DMCI à l’inclusion) b L’ADerm-IS Sleep (sommeil) évalue les difficultés d’endormissement, l’impact sur le sommeil et les réveils nocturnes dus à la DA. c Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score DLQI > 1 à l’inclusion). d Résultats présentés dans un sous‑groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score HADS anxiété ≥ 8 ou un score HADS dépression ≥ 8 à l’inclusion). e Statistiquement significatif par rapport au placebo avec p < 0,001.

Rectocolite hémorragique

L'efficacité et la tolérance de l'upadacitinib ont été évaluées dans trois études cliniques de phase 3 multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo : deux études d'induction, l'étude UC-1 (U-ACHIEVE Induction) et l'étude UC-2 (U-ACCOMPLISH), et une étude d'entretien UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). De plus, l’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib ont été évaluées dans une étude d’extension à long terme, UC-4 (U-ACTIVATE).

L'évaluation de l’activité de la maladie était basée sur le score Mayo adapté (aMS, score Mayo excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une relecture centralisée.

Études d'induction (UC-1 et UC-2)

Dans les études UC-1 et UC-2, 988 patients (473 et 515 patients, respectivement) ont été randomisés pour recevoir l'upadacitinib 45 mg une fois par jour ou un placebo pendant 8 semaines, avec une répartition de patients 2:1, et ont été inclus dans l’analyse de l'efficacité. Tous les patients recrutés étaient atteints d'une rectocolite hémorragique active modérée à sévère, définie par un score aMS de 5 à 9, avec un sous-score

ES de 2 ou 3, et avaient présenté un échec au traitement antérieur incluant une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance au traitement conventionnel et/ou biologique. L'échec à au moins un traitement biologique antérieur (échec d'un traitement biologique antérieur) a été observé chez 52 % (246/473) et 51 % (262/515) des patients, respectivement. L'échec d’un traitement conventionnel antérieur sans échec d’un traitement biologique (sans échec d’un traitement biologique antérieur) a été observé chez 48 % (227/473) et 49 % (253/515) des patients, respectivement.

À l'inclusion dans les études UC-1 et UC-2, 39 % et 37 % des patients ont reçu des corticoïdes, 1,1 % et 0,6 % ont reçu du méthotrexate et 68 % et 69 % ont reçu des aminosalicylés. L'utilisation concomitante de thiopurine n'était pas autorisée pendant les études. L’activité de la maladie était modérée (aMS ≥ 5 ; ≤ 7) chez 61 % et 60 % des patients et sévère (aMS > 7) chez 39 % et 40 % des patients.

Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 8. Le tableau 15 indique le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires comprenant la réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse et la cicatrisation profonde de la muqueuse.

Tableau 15 Proportion de patients répondant au critère principal et aux principaux critères secondaires d'efficacité à la semaine 8 dans les études d'induction UC-1 et UC-2

                                           UC-1                                    UC-2
                                      (U-ACHIEVE)                           (U-ACCOMPLISH)
                                                  Différence                             Différence
 Critère d'évaluation                    UPA       entre les                     UPA      entre les
                                PBO     45 mg    traitements            PBO     45 mg   traitements
                              N = 154 N = 319 (IC à 95 %)             N = 174 N = 341 (IC à 95 %)
 Rémission cliniquea          4,8 %    26,1 %   21,6 %*               4,1 %    33,5 %   29,0 %*
                                                (15,8 ; 27,4)                           (23,2 ; 34,7)
  Avec échec d’un             0,4 %    17,9 %   17,5 %                2,4 %    29,6 %   27,1 %

traitement biologique antérieur+

Sans échec d’un 9,2 % 35,2 % 26,0 % 5,9 % 37,5 % 31,6 % traitement biologique antérieur+

 Réponse cliniqueb            27,3 %      72,6 %     46,3 %*          25,4 %     74,5 %       49,4 %*
                                                     (38,4 ; 54,2)                            (41,7 ; 57,1)
  Avec échec d’un             12,8 %      64,4 %     51,6 %           19,3 %     69,4 %       50,1 %

traitement biologique antérieur+

Sans échec d’un 42,1 % 81,8 % 39,7 % 31,8 % 79,8 % 48,0 % traitement biologique antérieur+

 Cicatrisation de la          7,4 %       36,3 %     29,3 %*          8,3 %      44,0 %       35,1 %*
 muqueusec                                           (22,6 ; 35,9)                            (28,6 ; 41,6)
  Avec échec d’un             1,7 %       27,0 %     25,3 %           4,8 %      37,1 %       32,3 %

traitement biologique antérieur+

Sans échec d’un 13,2 % 46,8 % 33,6 % 12,0 % 51,2 % 39,2 % traitement biologique antérieur+

 Cicatrisation histo-            6,6 %      30,1 %      23,7 %*         5,9 %       36,7 %      30,1 %*
 endoscopique de la                                     (17,5 ; 30,0)                           (24,1 ; 36,2)

muqueused

Avec échec d’un 1,4 % 22,7 % 21,3 % 4,6 % 30,7 % 26,1 % traitement biologique antérieur+

Sans échec d’un 11,8 % 38,2 % 26,4 % 7,2 % 42,9 % 35,7 % traitement biologique antérieur+

 Cicatrisation profonde          1,3 %      10,7 %      9,7 %*          1,7 %       13,5 %      11,3 %*
 de la muqueusee                                        (5,7 ; 13,7)                            (7,2 ; 15,3)
    Avec échec d’un              0          6,5 %       6,5 %           1,1 %       9,2 %       8,1 %

traitement biologique antérieur+

Sans échec d’un 2,6 % 15,4 % 12,8 % 2,4 % 17,9 % 15,5 % traitement biologique antérieur+ Abréviations : PBO = placebo ; UPA = upadacitinib ; aMS = score Mayo adapté, basé sur le système de notation Mayo (excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une relecture centralisée. + Le nombre de patients en « échec d’un traitement biologique antérieur » dans les études UC-1 et UC-2 est de 78 et 89 dans le groupe placebo, et de 168 et 173 dans le groupe upadacitinib 45 mg, respectivement ; le nombre de patients « sans échec d’un traitement biologique antérieur » dans les études UC-1 et UC-2 est de 76 et 85 dans le groupe placebo, et de 151 et 168 dans le groupe upadacitinib 45 mg, respectivement. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) a Selon le score aMS : sous-score SFS ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, sous-score RBS = 0, sous-score ES ≤ 1 sans friabilité b Selon le score aMS : diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion et diminution du sous- score RBS ≥ 1 par rapport à l'inclusion ou sous-score RBS absolu ≤ 1. c Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité d Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration neutrophile dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire.) e Sous-score ES = 0, score Geboes < 2 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propia et l'absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire)

Activité et symptômes de la maladie

Le score Mayo partiel adapté (paMS) se compose des sous-scores SFS et RBS. La réponse symptomatique, évaluée par le score paMS, est définie comme une diminution ≥ 1 point et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion et une diminution du sous-score RBS ≥ 1 ou par un sous-score RBS absolu ≤ 1. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo, évaluée par le score paMS, a été observée dès la semaine 2 (UC-1 : 60,1 % contre 27,3 % et UC-2 : 63,3 % contre 25,9 %).

Prolongation de l'induction

Au total, 125 patients des études UC-1 et UC-2 qui n'ont pas obtenu de réponse clinique après 8 semaines de traitement par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour sont entrés dans une période d'induction prolongée en ouvert de 8 semaines. Après le traitement par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines supplémentaires (16 semaines au total), 48,3 % des patients avaient obtenu une réponse clinique, selon le score aMS. Parmi les patients ayant répondu au traitement de 16 semaines par

l’upadacitinib 45 mg une fois par jour, 35,7 % et 66,7 % d'entre eux ont maintenu une réponse clinique, évaluée par le score aMS, et 19,0 % et 33,3 % sont parvenus à une rémission clinique, évaluée par le score aMS à la semaine 52, avec un traitement d'entretien par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour, respectivement.

Étude d'entretien (UC-3)

Une analyse de l'efficacité a été conduite dans l'étude UC-3 chez 451 patients ayant obtenu une réponse clinique évaluée par le score aMS, avec un traitement d'induction par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'upadacitinib à la dose de 15 mg, de 30 mg ou un placebo une fois par jour jusqu’à 52 semaines.

Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52. Le tableau 16 indique les principaux critères secondaires comprenant le maintien de la rémission clinique, la rémission clinique sans corticoïdes, la cicatrisation de la muqueuse, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse et la cicatrisation profonde de la muqueuse.

Tableau 16 Proportion de patients répondant au critère principal et aux principaux critères secondaires d'efficacité à la semaine 52 dans l'étude d'entretien UC-3

                                                                            Différence        Différence
                                                                             entre les         entre les
                                                  UPA          UPA
                                     PBO                                   traitements       traitements
                                                 15 mg        30 mg
                                    N = 149                                  15 mg vs          30 mg vs
                                                 N = 148      N = 154
                                                                               PBO               PBO
                                                                           (IC à 95 %)       (IC à 95 %)
 Rémission cliniquea              12,1 %        42,3 %       51,7 %       30,7 %*           39,0 %*
                                                                          (21,7 ; 39,8)     (29,7 ; 48,2)
  Avec échec d’un traitement      7,5 %         40,5 %       49,1 %       33,0 %            41,6 %

biologique antérieur+

Sans échec d’un traitement 17,6 % 43,9 % 54,0 % 26,3 % 36,3 % biologique antérieur+

 Maintien de la rémission         N = 54        N = 47       N = 58       37,4 %*           47,0 %*
 cliniqueb                        22,2 %        59,2 %       69,7 %       (20,3 ; 54,6)     (30,7 ; 63,3)
  Avec échec d’un traitement      N = 22        N = 17       N = 20
                                                                          62,8 %            59,4 %
  biologique antérieur            13,6 %        76,5 %       73,0 %
  Sans échec d’un traitement      N = 32        N = 30       N = 38
                                                                          21,3 %            39,9 %
  biologique antérieur            28,1 %        49,4 %       68,0 %
 Rémission clinique sans          N = 54        N = 47       N = 58       35,4 %*           45,1 %*
 corticoïdesc                     22,2 %        57,1 %       68,0 %       (18,2 ; 52,7)     (28,7 ; 61,6)
  Avec échec d’un traitement      N = 22        N = 17       N = 20       57,0 %            59,4 %
  biologique antérieur            13,6 %        70,6 %       73,0 %
  Sans échec d’un traitement      N = 32        N = 30       N = 38       21,3 %            37,2 %
  biologique antérieur            28,1 %        49,4 %       65,4 %
 Cicatrisation de la              14,5 %        48,7 %       61,6 %       34,4 %*           46,3 %*
 muqueused                                                                (25,1 ; 43,7)     (36,7 ; 55,8)
  Avec échec d’un traitement      7,8 %         43,3 %       56,1 %       35,5 %            48,3 %

biologique antérieur+

Sans échec d’un traitement 22,5 % 53,6 % 66,6 % 31,1 % 44,1 % biologique antérieur+

 Cicatrisation histo-               11,9 %       35,0 %        49,8 %       23,8 %*          37,3 %*
 endoscopique de la                                                         (14,8 ; 32,8)    (27,8 ; 46,8)

muqueusee

Avec échec d’un traitement 5,2 % 32,9 % 47,6 % 27,7 % 42,4 % biologique antérieur+

Sans échec d’un traitement 20,0 % 36,9 % 51,8 % 16,9 % 31,8 % biologique antérieur+

Cicatrisation profonde de la 4,7 % 17,6 % 19,0 % 13,0 %* 13,6 %* f

 muqueuse                                                                   (6,0 ; 20,0)     (6,6 ; 20,6)
   Avec échec d’un traitement       2,5 %        17,2 %        16,1 %       14,7 %           13,6 %

biologique antérieur+

Sans échec d’un traitement 7,5 % 18,0 % 21,6 % 10,6 % 14,2 % biologique antérieur+ Abréviations : PBO = placebo ; UPA = upadacitinib ; aMS = score Mayo adapté, basé sur le système de notation Mayo (excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une relecture centralisée. + Le nombre de patients ayant présenté un « échec d’un traitement biologique antérieur » est de 81, 71 et 73, respectivement dans les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg. Le nombre de patients « sans échec d’un traitement biologique antérieur » est de 68, 77 et 81, respectivement dans les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) a Selon le score aMS : sous-score SFS ≤ 1 et non supérieur au score d'inclusion, sous-score RBS = 0, sous-score ES ≤ 1 sans friabilité b Rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52 parmi les patients ayant atteint une rémission clinique à la fin du traitement d'induction. c Rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52 et sans corticothérapie pendant au moins 90 jours précédant la semaine 52 parmi les patients ayant atteint une rémission clinique à la fin du traitement d'induction. d Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité e Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration neutrophile dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire). f Sous-score ES = 0, score Geboes < 2 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propia et l'absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).

Symptômes de la maladie

Une rémission symptomatique, évaluée par le score paMS, défini comme un sous-score SFS ≤ 1 et un sous-score RBS = 0, a été obtenue au cours du temps jusqu'à la semaine 52 par une proportion plus importante de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour comparativement à ceux ayant reçu le placebo (Figure 2).

Figure 2 Proportion de patients présentant une rémission symptomatique évaluée par le score Mayo adapté partiel au cours du temps dans l'étude d’entretien UC-3

Pourcentage de répondeurs et 64,5 57,4

intervalle de confiance à 95 % 17,5

Semaine s

Placebo (N = 149) UPA 15 mg 1xj (N = 148) UPA 30 mg 1xj (N = 154)

Évaluation endoscopique

La rémission endoscopique (normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse) était définie comme un sous-score ES de 0. À la semaine 8, une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ont atteint une rémission endoscopique par rapport à ceux recevant le placebo (étude UC-1 : 13,7 % contre 1,3 % ; étude UC-2 : 18,2 % contre 1,7 %). Dans l'étude UC-3, une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour ont présenté une rémission endoscopique à la semaine 52 par rapport au placebo (24,2 % et 25,9 % contre 5,6 %). Le maintien de la cicatrisation de la muqueuse à la semaine 52 (sous-score ES ≤ 1 sans friabilité) a été observé dans une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour que chez ceux recevant le placebo (61,6 % et 69,5 % contre 19,2 %), parmi les patients ayant obtenu une cicatrisation de la muqueuse à la fin du traitement d'induction.

Qualité de vie

Comparativement aux patients ayant reçu le placebo, ceux traités par l’upadacitinib ont présenté une amélioration significativement plus importante et cliniquement significative de leur qualité de vie liée à la santé, mesurée par le score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ). Les améliorations ont été observées dans les 4 domaines du score : symptômes systémiques (dont la fatigue), fonction sociale, troubles émotionnels et symptômes intestinaux (dont les douleurs abdominales et le besoin impérieux). Les variations du score IBDQ total à la semaine 8 par rapport à l'inclusion étaient de 55,3 et 21,7 dans l’étude UC-1 et de 52,2 et 21,1 dans l’étude UC-2, pour les patients traités par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou par le placebo, respectivement. Les variations du score IBDQ total à la semaine 52 par rapport à l'inclusion étaient de 49,2, 58,9 et 17,9 chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg, 30 mg une fois par jour ou le placebo, respectivement.

Eude d’extension à long terme (UC-4)

Les patients qui ont atteint la rémission clinique selon le score aMS à 1 an dans UC-3 étaient éligibles pour continuer avec la même dose dans l’étude d’extension (UC-4). A l’entrée dans UC-4, 96 et 146 patients étaient en rémission clinique et 49 et 82 patients étaient en rémission endoscopique avec upadacitinib 15 mg et 30 mg, respectivement. La population de l’étude est partiellement, mais pas complètement, superposable à celle présentée dans le tableau ci-dessus indiquant la proportion de patients

atteignant les critères d’évaluation à la semaine 52 dans l’étude d’entretien UC-3. Parmi les patients qui ont atteint la rémission selon le score aMS à 1 an dans UC-3 et qui avaient des données disponibles à 96 semaines, 55/70 (78,6 %) et 75/89 (84,3 %) ont maintenu la rémission clinique et 22/34 (64,7 %) et 40/54 (74,1 %) ont maintenu la rémission endoscopique après 96 semaines de traitement supplémentaire avec upadacitinib 15 mg et 30 mg, respectivement.

Chez les patients qui sont entrés dans l’étude d’extension à la fin de l’étude UC-3 (1 an) et qui avaient des données disponibles à 96 semaines, les améliorations des scores de l’IBDQ total et des scores des domaines de l’IBDQ ont été maintenues jusqu’à la semaine 96 d’UC-4.

Le profil de tolérance de l’upadacitinib lors du traitement à long terme était similaire à celui observé lors de la période contrôlée par placebo.

Maladie de Crohn

L’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib ont été évaluées dans trois études cliniques de Phase 3 multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo : deux études d’induction, les études CD-1 (U-EXCEED) et CD-2 (U-EXCEL), suivies d’une étude d’entretien et d’extension à long terme d’une durée de 52 semaines, l’étude CD-3 (U-ENDURE). Les co-critères principaux d’évaluation étaient la rémission clinique et la réponse endoscopique à la semaine 12 dans les études CD-1 et CD-2 et à la semaine 52 dans l’étude CD-3.

Les patients inclus étaient âgés de 18 à 75 ans et étaient atteints de maladie de Crohn (MC) active modérée à sévère, définie comme une fréquence quotidienne moyenne des selles (FS) très molles ou liquides ≥ 4 et/ou un score de douleurs abdominales (SDA) quotidiennes moyen ≥ 2, et un score SES-CD (Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 ou ≥ 4 en cas d’atteinte iléale isolée, à l’exclusion de la composante de sténose, déterminé par revue centralisée. Les patients présentant des sténoses intestinales symptomatiques étaient exclus des études menées dans la MC.

Études d’induction (CD-1 et CD-2)

Dans les études CD-1 et CD-2, 1 021 patients (495 et 526 patients, respectivement) ont été randomisés pour recevoir l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou un placebo pendant 12 semaines, avec une répartition de patients 2:1.

Dans l’étude CD-1, tous les patients avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement biologique (échec d’un traitement biologique antérieur). Parmi ces patients, 61 % (301/495) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux traitements biologiques.

Dans l’étude CD-2, 45 % des patients (239/526) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement biologique (échec d’un traitement biologique antérieur) et 55 % (287/526) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel mais pas à un traitement biologique (sans échec d’un traitement biologique antérieur).

Lors de l’inclusion dans les études CD-1 et CD-2, 34 % et 36 % des patients recevaient des corticoïdes, 7 % et 3 % recevaient des immunomodulateurs et 15 % et 25 % recevaient des aminosalicylés.

Dans les deux études, un schéma de réduction progressive de la corticothérapie était instauré à la semaine 4 chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion.

Les deux études comportaient une période de 12 semaines de prolongation du traitement par l’upadacitinib 30 mg une fois par jour pour les patients qui recevaient l’upadacitinib 45 mg une fois par jour et n’avaient pas obtenu de réponse clinique selon la FS/le SDA (diminution ≥ 30 % de la fréquence quotidienne

moyenne des selles très molles ou liquides et/ou diminution ≥ 30 % du score de douleurs abdominales quotidiennes moyen, sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion) à la semaine 12.

Activité clinique et symptômes de la maladie

Dans les études CD-1 et CD-2, le co-critère principal de rémission clinique à la semaine 12 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 17). L’efficacité est apparue rapidement et a été obtenue dès la semaine 2 (tableau 17).

Dans les deux études, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par l’upadacitinib 45 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante de la fatigue, mesurée par le score FACIT-F à la semaine 12, par rapport à l’inclusion.

Évaluation endoscopique

Dans les études CD-1 et CD-2, le co-critère principal de réponse endoscopique à la semaine 12 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 17). Dans les études CD-1 et CD-2, la proportion de patients ayant obtenu un score SES-CD de 0 à 2 était plus élevée dans le groupe traité par l’upadacitinib 45 mg (14 % et 19 % respectivement) que dans le groupe recevant le placebo (0 % et 5 % respectivement).

Tableau 17 Proportion de patients répondant aux critères principaux et supplémentaires d’évaluation de l’efficacité dans les études d’induction CD-1 et CD-2

 Étude                                    CD-1                                  CD-2
                                      (U-EXCEED)                             (U-EXCEL)
 Groupe de traitement                                                                  Différence

Différence

                                         UPA                                   UPA      entre les
                             PBO                     entre les  PBO
                                        45 mg                                 45 mg   traitements
                            N = 171                traitements N = 176
                                        N = 324                               N = 350    (IC à

(IC à 95 %) 95 %) Co-critères principaux à la semaine 12 a

 Rémission clinique          14 %       40 %        26 %        22 %            51 %         29 %
                                                  (19 ; 33)*                               (21 ; 36)*
 Avec échec d’un                                               N = 78    N = 161             33 %
 traitement biologique                                          14 %      47 %             (22 ; 44)

antérieur

 Sans échec d’un                                               N = 98    N = 189              26 %
 traitement biologique                                          29 %      54 %              (14 ; 37)

antérieur

 Réponse                     4%        35 %         31 %        13 %      46 %               33 %
 endoscopiqueb                                    (25 ; 37)*                               (26 ; 40)*
 Avec échec d’un                                               N = 78    N = 161             29 %
 traitement biologique                                           9%       38 %             (19 ; 39)

antérieur

 Sans échec d’un                                               N = 98    N = 189              36 %
 traitement biologique                                          16 %      52 %              (25 ; 46)

antérieur Critères d’évaluation supplémentaires à la semaine 12

 Rémission clinique         21 %       39 %         18 %        29 %      49 %               21 %
 selon le score CDAIc                             (10 ; 26)*                               (13 ; 29)*

 Réponse clinique             27 %        51 %            23 %       37 %        57 %           20 %
 (CR-100)d                                              (14 ; 31)*                            (11 ; 28)*
 Rémission clinique           N = 60      N = 108         30 %      N = 64     N = 126          33 %
 sans corticoïdesa,e            7%           37 %       (19 ; 41)*   13 %        44 %         (22 ; 44)*
 Rémission                      2%           19 %         17 %        7%         29 %           22 %
 endoscopiquef                                          (12 ; 22)*                            (16 ; 28)*
 Cicatrisation de la          N = 171 N = 322             17 %      N = 174 N = 349             20 %
 muqueuseg                      0%           17 %      (13 ; 21)***   5%         25 %        (14 ; 25)***

Critères d’évaluation précoces

 Rémission clinique à           9%           32 %         23 %       15 %        36 %           21 %
 la semaine 4a                                          (17 ; 30)*                            (14 ; 28)*
 Score CR-100 à la             12 %          33 %         21 %       20 %        32 %           12 %
            d                                                     *
 semaine 2                                              (14 ; 28)                             (4 ; 19)**

Abréviations : PBO = placebo, UPA = upadacitinib. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). ** p < 0,01, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). *** Valeur p nominale < 0,001, comparaison UPA versus PBO, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). a FS quotidienne moyenne ≤ 2,8 et SDA ≤ 1,0 et sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion. b Diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (ou, pour les patients ayant un score SES-CD de 4 lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, réduction d’au moins 2 points par rapport au score à l’inclusion). c Score CDAI < 150. d Diminution d’au moins 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion. e Arrêt de la corticothérapie et obtention d’une rémission clinique chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion. f Score SES-CD ≤ 4 et réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion, sans sous-score > 1 pour l’une des variables. g Sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à l’inclusion.

Étude d’entretien (CD-3)

L’analyse de l’efficacité dans l’étude CD-3 a été effectuée sur 502 patients qui avaient obtenu une réponse clinique selon la FS/le SDA avec le traitement d’induction par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines. Les patients ont été randomisés à nouveau pour recevoir un traitement d’entretien par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour ou un placebo pendant 52 semaines.

Activité clinique et symptômes de la maladie

Le co-critère principal de rémission clinique à la semaine 52 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg par rapport aux patients recevant le placebo (figure 3, tableau 18).

Figure 3 Proportion de patients présentant une rémission clinique dans l’étude d’entretien CD-3

Pourcentage de répondeurs et

intervalle de confiance à 95 %

Semaine s

Placebo (N = 165) UPA 15 mg 1xj (N = 169) UPA 30 mg 1xj (N =1 68)

Comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par l’upadacitinib 30 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante de la fatigue, mesurée par le score FACIT-F à la semaine 52, par rapport à l’inclusion.

Tableau 18 Proportion de patients répondant aux critères principaux et supplémentaires d’évaluation de l’efficacité à la semaine 52 dans l’étude d’entretien CD-3

                                 Groupe de traitement              PBO+       UPA            UPA        Différence       Différence
                                                                  N = 165    15 mg          30 mg        entre les        entre les
                                                                             N = 169        N = 168    traitements      traitements
                                                                                                      15 mg versus     30 mg versus
                                                                                                           PBO              PBO
                                                                                                      (IC à 95 %)      (IC à 95 %)

Co-critères d’évaluation principaux

                                                                                                          22 %             32 %
   Rémission cliniquea                                             14 %        36 %           46 %
                                                                                                       (14 ; 30)*        (23 ; 40)*
   Avec échec d’un traitement                                     N = 126    N = 124        N = 127       24 %             34 %
   biologique antérieur                                             9%        32 %           43 %      (14 ; 33)         (24 ; 44)
   Sans échec d’un traitement                                     N = 39     N = 45         N = 41        12 %             26 %
   biologique antérieur                                            33 %       44 %           59 %       (-9 ; 33)         (5 ; 47)
                                                                                                          21 %             34 %
   Réponse endoscopiqueb                                           7%          28 %           40 %
                                                                                                       (14 ; 28)*        (26 ; 41)*
   Avec échec d’un traitement                                  N = 126     N = 124     N = 127            19 %             35 %
   biologique antérieur                                          4%         23 %        39 %           (11 ; 27)         (26 ; 44)
   Sans échec d’un traitement                                   N = 39      N = 45     N = 41             22 %             26 %
   biologique antérieur                                         18 %        40 %        44 %            (3 ; 41)          (7 ; 45)

Critères d’évaluation supplémentaires

   Rémission clinique selon le                                                                           24 %              33 %
                                                                   15 %        37 %           48 %
   score CDAIc                                                                                         (15 ; 32)*        (24 ; 42)*
                                                                                                         27 %              36 %
   Réponse clinique (CR-100)d                                      15 %        41 %           51 %
                                                                                                       (18 ; 36)*        (28 ; 45)*
   Rémission clinique sans                                                                               21 %              30 %
                                                                   14 %        35 %           45 %
   corticoïdesa,e                                                                                      (13 ; 30)*        (21 ; 39)*

Maintien de la rémission             N = 101     N = 105      N = 105          32 %            40 %
cliniquea,f                           20 %        50 %         60 %         (20 ; 44)*       (28 ; 52)*
                                                                               14 %            24 %
Rémission endoscopiqueg                5%          19 %         29 %
                                                                             (8 ; 21)*       (16 ; 31)*
                                     N = 164     N = 167      N = 168          10 %            21 %

Cicatrisation de la muqueuseh

                                       4%         13 %         24 %         (4 ; 16)***     (14 ; 27)***
                                                                               10 %            18 %
Rémission profondea,i                  4%          14 %         23 %
                                                                            (4 ; 16)**       (11 ; 25)*

Abréviations : PBO = placebo, UPA = upadacitinib. + Le groupe placebo était composé des patients qui avaient obtenu une réponse clinique selon la FS/le SDA à la fin de l’étude d’induction avec l’upadacitinib 45 mg et qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo au début de l’étude d’entretien. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). ** p < 0,01, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). *** Valeur p nominale < 0,001, comparaison UPA versus PBO, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). a FS quotidienne moyenne ≤ 2,8 et SDA ≤ 1,0 et sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion. b Diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (ou pour les patients ayant un score SES-CD de 4 lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, réduction d’au moins 2 points par rapport au score à l’inclusion). c Score CDAI < 150. d Diminution d’au moins 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion. e Sans corticothérapie pendant les 90 jours précédant la semaine 52 et obtention d’une rémission clinique. Dans le sous-groupe de patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, 38 % (N = 63) des patients du groupe upadacitinib 15 mg, 38 % (N = 63) du groupe upadacitinib 30 mg et 5 % (N = 61) du groupe placebo étaient en rémission clinique sans corticothérapie pendant les 90 jours précédant la semaine 52. f Défini comme l’observation d’une rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui présentaient une rémission clinique lors de l’inclusion dans l’étude d’entretien. g Score SES-CD ≤ 4 et réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion, sans sous-score > 1 pour l’une des variables. h Sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à l’inclusion. i Rémission clinique et rémission endoscopique.

Les patients qui ne présentaient pas à la semaine 12 de réponse clinique selon la FS/le SDA au traitement d’induction par l’upadacitinib dans les études CD-1 et CD-2 (122 patients) ont reçu l’upadacitinib 30 mg une fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires. Parmi ces patients, 53 % avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 24. Parmi les patients qui avaient répondu au traitement prolongé et qui continuaient à recevoir un traitement d’entretien par l’upadacitinib 30 mg, 25 % avaient obtenu une rémission clinique et 22 % une réponse endoscopique à la semaine 52.

Évaluation endoscopique

Dans l’étude CD-3, le co-critère principal de réponse endoscopique à la semaine 52 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 18). Outre les critères endoscopiques présentés dans le tableau 18, un score SEC-CD de 0 à 2 à la semaine 52 a été atteint chez une proportion plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg (11 % et 21 % respectivement) que de patients recevant le placebo (3 %). Chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion, une rémission endoscopique sans corticothérapie a été obtenue à la semaine 52 chez une proportion plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg (17 % et 25 % respectivement) par rapport aux patients

recevant le placebo (3 %).

Résolution des manifestations extra-intestinales

Une résolution des manifestations extra-intestinales a été observée à la semaine 52 chez des proportions plus élevées de patients traités par l’upadacitinib 15 mg (25 %) ou l’upadacitinib 30 mg (36 %) que de patients recevant le placebo (15 %).

Traitement de secours

Dans l’étude CD-3, les patients qui avaient présenté une réponse inadéquate ou une perte de réponse pendant le traitement d’entretien étaient éligibles à un traitement de secours par l’upadacitinib 30 mg. Parmi les patients randomisés dans le groupe upadacitinib 15 mg et ayant reçu un traitement de secours par l’upadacitinib 30 mg pendant au moins 12 semaines, 84 % (76/90) avaient obtenu une réponse clinique selon la SF/le SDA et 48 % (43/90) une rémission clinique 12 semaines après l’instauration du traitement de secours.

Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé

Comparativement aux patients ayant reçu le placebo, les patients traités par l’upadacitinib ont présenté une amélioration plus importante de leur qualité de vie liée à la santé, mesurée par le score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Des améliorations ont été observées dans les quatre domaines du score : symptômes systémiques (dont la fatigue) et symptômes intestinaux (dont les douleurs abdominales et le besoin impérieux) ainsi que fonction sociale et troubles émotionnels. Les variations du score IBDQ total à la semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de 46,0 et 21,6 dans l’étude CD-1 et de 46,3 et 24,4 dans l’étude CD-2 chez les patients recevant l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou le placebo, respectivement. Les variations du score IBDQ total à la semaine 52 par rapport à l’inclusion étaient de 59,3, 64,5 et 46,4 chez les patients recevant l’upadacitinib 15 mg une fois par jour, l’upadacitinib 30 mg une fois par jour ou le placebo, respectivement.

Population pédiatrique

Un total de 542 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère a été randomisé dans les trois études mondiales de phase 3, dont 344 ont été évalués pour l’analyse primaire. Les adolescents dans l’analyse primaire étaient randomisés pour recevoir soit 15 mg (N=114) d’upadacitinib, soit 30 mg (N=114) d’upadacitinib, soit l’équivalent placebo (N=116), en monothérapie ou en association avec des dermocorticoïdes topiques. L’efficacité s’est avérée comparable chez les adolescents et les adultes. Le profil de tolérance chez les adolescents a été, de manière générale, comparable à celui observé chez les adultes avec des augmentations dose-dépendantes du taux de certains effets indésirables, notamment la neutropénie et le zona. Avec les deux doses, le taux de neutropénie était légèrement plus élevé chez les adolescents que chez les adultes. Avec les deux doses, le taux de zona était plus élevé chez les adultes que chez les adolescents.

Tableau 19 Résultats d’efficacité de l’upadacitinib chez les adolescents à la semaine 16

 Étude               MEASURE UP 1                 MEASURE UP 2                         AD UP
 Groupe de         PBO   UPA   UPA              PBO   UPA   UPA              PBO +     UPA    UPA 30
 traitement             15 mg 30 mg                  15 mg 30 mg              DCT     15 mg +  mg +
                                                                                       DCT     DCT

Nombre de

sujets 40 42 42 36 33 35 40 39 37 adolescents randomisés % de répondeurs (IC à 95 %)

 vIGA-AD             8       38        69        3        42        62         8         31         65
 0/1a,b            (0,16) (23,53) (55,83) (0,8) (26,59) (46,79) (0,16) (16,45) (50,80)
 EASI 75a            8       71        83       14        67        74        30         56         76

(0,17) (58,85) (72,95) (3,25) (51,83) (59,90) (16,44) (41,72) (62,90)

 Score NRS de        15      45        55        3        33        50        13         42         55
 prurit            (4,27) (30,60) (40,70) (0,8) (16,50) (33,67) (2,24) (26,58) (38,72)

maximalc (amélioration ≥ 4 points) Abréviations: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. a Sur la base du nombre de sujets randomisés. b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur une échelle ordinale de 0 à 4. c Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score ≥ 4 sur l’échelle NRS de prurit maximal à l’inclusion).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec RINVOQ dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique souffrant d’arthrite idiopathique chronique (notamment la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondyloarthrite et l’arthrite juvénile idiopathique), de dermatite atopique, de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour plus d’informations concernant l’usage pédiatrique).

Les expositions plasmatiques à l’upadacitinib sont proportionnelles à la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 4 jours avec une accumulation minimale après plusieurs administrations quotidiennes.

Absorption

Après administration orale de la formulation à libération prolongée de l’upadacitinib, celui-ci est absorbé avec un Tmax médian de 2 à 4 heures. La co-administration de l’upadacitinib avec un repas riche en graisse n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur les expositions à l’upadacitinib (augmentation de l’ASC de 29 % et de la Cmax de 39 à 60 %). Lors des essais cliniques, l’upadacitinib a été administré sans tenir compte des repas (voir rubrique 4.2). In vitro, l’upadacitinib est un substrat pour les transporteurs d’efflux P-gp et BCRP.

Distribution

L’upadacitinib est lié à 52 % aux protéines plasmatiques. L’upadacitinib se partage de manière similaire entre les composants cellulaires plasmatiques et sanguins, comme l’indique le rapport sang/plasma de 1,0.

Métabolisme

Le métabolisme de l’upadacitinib est médié par le CYP3A4 avec une contribution mineure potentielle du CYP2D6. L’activité pharmacologique de l’upadacitinib est attribuée à la molécule d’origine. Dans une étude avec radiomarqueur chez l’homme, la molécule d’upadacitinib d’origine représentait 79 % de la radioactivité totale dans le plasma, tandis que le principal métabolite (produit obtenu par monooxydation puis glucuronidation) représentait 13 % de la radioactivité plasmatique totale. Aucun métabolite actif n’a été identifié pour l’upadacitinib.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique de solution à libération immédiate de [14C]-upadacitinib, l’upadacitinib a été éliminé principalement sous la forme de la substance d’origine non modifiée dans les urines (24 %) et les fèces (38 %). Environ 34 % de la dose d’upadacitinib a été excrété sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination terminale moyenne de l’upadacitinib est de 9 à 14 heures.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’ASC de l’upadacitinib était plus élevée de 18 %, 33 % et 44 % chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé de 60 à 89 ml/min/1,73 m2), modérée (débit de filtration glomérulaire estimé de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et sévère (débit de filtration glomérulaire estimé de 15 à 29 ml/min/1,73 m2), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. La Cmax de l’upadacitinib était similaire chez les sujets ayant une fonction rénale normale ou altérée. L'insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’upadacitinib (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique légère (grade A de Child Pugh) et modérée (grade B de Child Pugh) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’upadacitinib. L’ASC de l’upadacitinib était plus élevée de 28 % et 24 % chez les sujets souffrant respectivement d’insuffisance hépatique légère et modérée, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La Cmax de l’upadacitinib était inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et 43 % plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. L’upadacitinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (grade C de Child Pugh).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’upadacitinib n’a pas encore été évaluée chez des patients pédiatriques atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondyloarthrite axiale, de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique et les concentrations à l’équilibre de l’upadacitinib sont similaires chez les adultes et les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique. Chez les patients adolescents avec un poids compris entre 30 kg et < 40 kg, la posologie a été déterminée par modélisation de la pharmacocinétique de la population et en faisant des simulations. Aucune donnée d’exposition clinique n’est disponible chez les adolescents pesant moins de 40 kg.

La pharmacocinétique de l’upadacitinib chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 12 ans) atteints de dermatite atopique n’a pas été établie.

Facteurs intrinsèques

L’âge, le sexe, le poids, la race et l’appartenance ethnique n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’upadacitinib. La pharmacocinétique de l’upadacitinib est cohérente entre les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondyloarthrite axiale, d’artérite à cellules géantes, de dermatite atopique, de rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

L’upadacitinib, à des expositions (sur la base de l’ASC) d’environ 4 et 10 fois la dose clinique de 15 mg, 2 et 5 fois la dose clinique de 30 mg et 1,7 et 4 fois la dose clinique de 45 mg chez des rats mâles et femelles Sprague-Dawley, respectivement, n’a pas été cancérogène lors d’une étude de 2 ans sur la cancérogénicité menée avec les rats Sprague-Dawley. L’upadacitinib n’a pas été cancérogène dans le cadre d’une étude de cancérogénicité d’une durée de 26 semaines menée avec des souris transgéniques CByB6F1-Tg (HRAS)2Jic.

L’upadacitinib n’a été ni mutagène ni génotoxique d’après les résultats de tests in vitro et in vivo de mutations géniques et d’aberrations chromosomiques.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce, l’upadacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions allant jusqu'à environ 17 fois (chez les mâles) et 34 fois (chez les femelles) la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 45 mg en prenant en compte l'ASC. Les augmentations dose-dépendantes de résorptions fœtales associées à des pertes post- implantatoires dans cette étude sur la fertilité chez le rat, ont été attribuées aux effets tératogènes et aux effets sur le développement de l’upadacitinib. Aucun effet indésirable n’a été observé à des expositions en deçà de l’exposition clinique (basée sur l’ASC). Des pertes post-implantatoires ont été observées à des expositions représentant 9 fois l’exposition clinique à la DMRH de 45 mg (basée sur l’ASC).

Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez l'animal, l'upadacitinib a été tératogène à la fois chez les rats et les lapins. À des expositions de 1,6, 0,8 et 0,6 fois l’exposition clinique (basée sur l’ASC) aux doses respectives de 15, 30 et 45 mg (DMRH), l’upadacitinib a entraîné des augmentations de malformations du squelette chez les rats. Chez les lapins, une augmentation de l’incidence des malformations cardiovasculaires a été observée à 15, 7,6 et 6 fois l’exposition clinique aux doses respectives de 15, 30 et 45 mg (basée sur l’ASC).

Après l’administration d’upadacitinib à des rates allaitantes, les concentrations en upadacitinib dans le lait au cours du temps étaient généralement similaires à celles du plasma, avec une exposition environ 30 fois supérieure dans le lait par rapport au plasma maternel. Environ 97 % des substances apparentées à l’upadacitinib se trouvant dans le lait étaient la molécule d’origine, l’upadacitinib.

Sans objet.

RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée

Comprimés à libération prolongée en plaquettes : 2 ans Comprimés à libération prolongée en flacons : 3 ans

RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée

Comprimés à libération prolongée en plaquettes : 2 ans Comprimés à libération prolongée en flacons : 3 ans

RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée

Comprimés à libération prolongée en plaquettes : 2 ans Comprimés à libération prolongée en flacons : 3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation en ce qui concerne la température.

Conserver dans l’emballage ou le flacon d’origine afin de le protéger de l’humidité. Maintenir le flacon hermétiquement fermé.

RINVOQ 15 mg comprimés à libération prolongée

Plaquettes calendaires en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène - aluminium dans des boîtes contenant 28 ou 98 comprimés à libération prolongée, ou des emballages multiples contenant 84 (3 boîtes de 28) comprimés à libération prolongée.

Flacons en PEHD avec absorbeur d’humidité et bouchon en polypropylène dans une boîte contenant 30 comprimés à libération prolongée. Boîte de 1 flacon (30 comprimés à libération prolongée) ou de 3 flacons (90 comprimés à libération prolongée).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

RINVOQ 30 mg comprimés à libération prolongée

Plaquettes calendaires en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène - aluminium dans des boîtes contenant 28 ou 98 comprimés à libération prolongée.

Flacons en PEHD avec absorbeur d’humidité et bouchon en polypropylène dans une boîte contenant 30 comprimés à libération prolongée. Boîte de 1 flacon (30 comprimés à libération prolongée) ou de 3 flacons (90 comprimés à libération prolongée).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

RINVOQ 45 mg comprimés à libération prolongée

Plaquettes calendaires en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène - aluminium dans des boîtes contenant 28 comprimés à libération prolongée.

Flacons en PEHD avec absorbeur d’humidité et bouchon en polypropylène dans une boîte contenant 28 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 décembre 2019 Date du dernier renouvellement : 19 septembre 2024

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.