Effet d'autres médicaments sur le filgotinib

Le filgotinib est principalement métabolisé par la carboxylestérase 2 (CES2), qui peut être inhibée in vitro par des médicaments tels que le fénofibrate, le carvédilol, le diltiazem ou la simvastatine. La pertinence clinique de cette interaction n'est pas connue.

Effet du filgotinib sur d'autres médicaments

Le filgotinib n'est pas un inhibiteur ou inducteur cliniquement significatif de la plupart des enzymes ou transporteurs couramment impliqués dans les interactions telles que les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les UDP-glucuronosyltransférases (UGT).

Les études in vitro ne sont pas concluantes en ce qui concerne le potentiel du filgotinib à induire le CYP2B6. Une induction in vivo ne peut pas être exclue.

Les études in vitro ne sont pas concluantes en ce qui concerne le potentiel du filgotinib à induire ou inhiber le CYP1A2. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour étudier les interactions avec les substrats de CYP1A2 et l'effet potentiel in vivo d'induction et d’inhibition concomitantes de CYP1A2 par le

filgotinib est donc inconnu. La prudence est recommandée lorsque le filgotinib est co-administré avec des substrats de CYP1A2 ayant une marge thérapeutique étroite.

Dans une étude de pharmacologie clinique, il n'y a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du contraceptif combiné éthinylestradiol et lévonorgestrel lorsqu'il était co-administré avec le filgotinib ; par conséquent, aucune adaptation de la posologie des contraceptifs oraux n'est nécessaire.

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le filgotinib et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du filgotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Sur la base des résultats obtenus chez l'animal, le filgotinib peut avoir un effet nocif sur le fœtus, par conséquent il est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ignore si le filgotinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Par conséquent, Jyseleca ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une baisse de la fertilité, une altération de la spermatogenèse et des effets histopathologiques sur les organes reproducteurs mâles (voir rubrique 5.3). Les données provenant de deux études spécifiques de phase II (MANTA et MANTA RAy, n = 240) visant à évaluer l’innocuité testiculaire chez les hommes souffrant de maladies de l’arthritiques inflammatoires et de maladies inflammatoires de l’intestin n’ont pas révélé de différence, entre les groupes de traitement, pour la proportion de patients présentant une diminution d’au moins 50 % des paramètres spermatiques par rapport à l’inclusion, à la semaine 13 (critère principal combiné : filgotinib 6,7 %, placebo 8,3 %) et à la semaine 26. En outre, les données n’ont pas montré de variations significatives des taux d’hormones sexuelles ni de variation par rapport à l’inclusion des paramètres spermatiques parmi les groupes de traitement. Globalement, ces données cliniques ne suggéraient pas d’effets liés au filgotinib sur la fonction testiculaire.

Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité chez les femelles.

Le filgotinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des étourdissements et des vertiges ont été rapportés au cours du traitement par Jyseleca (voir rubrique 4.8).

Des doses uniques de filgotinib jusqu’à 450 mg par jour ont été administrées dans le cadre des études cliniques, sans toxicité limitant la dose. Les effets indésirables étaient comparables à ceux observés à des doses plus faibles, et aucune toxicité spécifique n’a été identifiée. Les données pharmacocinétiques d'une dose unique de 100 mg de filgotinib, administrée à des sujets sains, indiquent qu'environ 50 % de la dose administrée est éliminée dans les 24 heures suivant l'administration et que 90 % de la dose est éliminée dans les 72 heures. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'effets indésirables. Le traitement du surdosage par filgotinib repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient. On ignore si le filgotinib peut être éliminé par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de la kinase associée à Janus (JAK), Code ATC : L04AF04

Mécanisme d'action

Le filgotinib est un inhibiteur de la famille des JAK qui est réversible et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux provenant des interactions entre des récepteurs de la membrane cellulaire et des cytokines ou des facteurs de croissance. JAK1 joue un rôle important dans la médiation des signaux des cytokines inflammatoires, JAK2 dans la médiation de la myélopoïèse et de l'érythropoïèse et JAK3 joue des rôles essentiels dans la lymphopoïèse et l'homéostasie immune. Dans la voie de signalisation, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. Le filgotinib module ces voies de signalisation en empêchant la phosphorylation et l'activation des STAT. Dans les essais biochimiques, le filgotinib a inhibé préférentiellement l'activité de JAK1 et a montré une puissance > 5 fois pour JAK1 par rapport à JAK2, JAK3 et TYK2. Dans des tests cellulaires humains, le filgotinib inhibait préférentiellement la signalisation médiée par JAK1/JAK3 en aval des récepteurs hétérodimères de cytokines pour les interleukines IL-2, IL-4 et IL-15, IL-6 médiée par JAK1/2, et les interférons de type I médiés par JAK1/TYK2, avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokines qui envoient un signal par l’intermédiaire de paires JAK2 ou JAK2/TYK2. GS-829845, le métabolite principal du filgotinib, était environ 10 fois moins actif que le filgotinib dans les essais in vitro, alors qu'il affichait une activité inhibitrice préférentielle de JAK1 similaire. Dans un modèle de rat in vivo, l'effet pharmacodynamique global était principalement dû au métabolite.

Effets pharmacodynamiques

Inhibition de la phosphorylation de STAT1 induite par l’IL-6 Chez des sujets sains, l'administration du filgotinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT1 induite par l’IL-6 dans le sang total. L'administration du filgotinib n'a pas affecté la phosphorylation de STAT5 induite par le GM-CSF associée à JAK2.

Immunoglobulines Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les intervalles médians et interquartiles des valeurs des IgG, IgM et IgA sériques sont restés largement compris dans les limites normales de référence pendant les 24 semaines de traitement par le filgotinib chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.

Effets hématologiques Dans les études FINCH 1, 2 et 3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par le filgotinib a été associé à une légère augmentation transitoire de la NAL moyenne qui est restée comprise dans les limites normales de référence et est revenue progressivement avec la poursuite du traitement au niveau initial ou proche du niveau initial à la semaine 12. Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les valeurs d'hémoglobine médianes sont restées stables et comprises dans les limites de la normale pendant 24 semaines de traitement par le filgotinib. Une légère diminution de la numération plaquettaire médiane est survenue au cours des 4 premières semaines de traitement par le filgotinib et est restée stable par la suite pendant 24 semaines. La numération plaquettaire médiane est restée comprise dans les limites de la normale.

Dans l’étude SELECTION, chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les valeurs d’hémoglobine médianes sont restées stables pendant les 58 semaines de traitement par le filgotinib.

Protéine C-réactive Des diminutions de la protéine C-réactive (CRP) sérique ont été observées dès la deuxième semaine de traitement par le filgotinib et se sont maintenues pendant les 24 semaines de traitement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.

Efficacité et sécurité cliniques

Polyarthrite rhumatoïde L'efficacité et la sécurité du filgotinib administré une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase III (FINCH 1, 2 et 3). Il s'agissait d'études multicentriques, randomisées, en double aveugle menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères 2010 de l’American College of Rheumatology (ACR)/de l'European League Against Rheumatism (EULAR).

FINCH 1 était une étude de 52 semaines portant sur 1 755 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate au MTX. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, l'adalimumab toutes les 2 semaines, ou le placebo, en association avec une dose stable de MTX. À la semaine 24, les patients recevant le placebo ont été randomisés une nouvelle fois pour recevoir le filgotinib 100 mg ou 200 mg une fois par jour jusqu'à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.

FINCH 2 était une étude de 24 semaines portant sur 448 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARD biologiques. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, ou le placebo, en association avec une dose stable continue de DMARDs conventionnels synthétiques (csDMARD : MTX, hydroxychloroquine, sulfasalazine ou léflunomide). Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.

FINCH 3 était une étude de 52 semaines portant sur 1 249 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et naïfs de MTX. Les patients ont reçu filgotinib 200 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 100 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 200 mg (monothérapie) une fois par jour, ou MTX seul une fois par semaine. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 24.

Réponse clinique Des taux de réponse plus élevés par rapport au placebo ou au MTX ont été observés à la semaine 2 pour ACR20, et les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.

Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné des améliorations de toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, incluant le nombre d'articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et le médecin, l'indice d'incapacité selon le questionnaire d'évaluation de l’état de santé (HAQ-DI), l'évaluation de la douleur et la CRP ultra-sensible, comparativement au placebo ou au MTX. Dans deux des études de phase III (FINCH 1 et FINCH 2), la comparaison (versus placebo) a été effectuée en sus du MTX ou d'un ou plusieurs csDMARD (voir ci-dessus).

Faible activité de la maladie et rémission Dans les études de phase III, la proportion de patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD obtenant un faible niveau d'activité de la maladie et/ou une rémission (DAS28-CRP ≤ 3,2 et DAS28-CRP < 2,6) aux semaines 12 et 24 était significativement plus élevée comparativement au placebo ou au MTX. Le filgotinib 200 mg était non inférieur à l'adalimumab à la semaine 12 pour DAS28-CRP ≤ 3,2 dans l'étude FINCH 1 (Tableau 3).

Tableau 3 : Réponse clinique aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3

FINCH 2

FINCH 1 FINCH 3 Patients avec RI au

Patients avec RI au MTX Patients jamais traités par MTX bDMARD

                FIL       FIL            FIL       FIL                     FIL       FIL      FIL
                                ADA PBO                    PBO
  Traitement   200 mg    100 mg         200 mg 100 mg                    200 mg    100 mg    200 mg MTX
                          + MTX              + csDMARD                   + MTX     + MTX      mono
  N             475        480  325 475   147       153    148             416       207       210  416

Semaine ACR20 (pourcentage de patients)

     12        77***¶     70***    71   50       66***    58***    31     77†††      72††      71††       59
     24        78 †††
                          78†††    74   59       69†††     55†††   34     81***      80*        78        71
     52          78        76      74   −         −         −      −      75†††      73††      75†††      62

ACR50 (pourcentage de patients)

     12       47†††¶¶¶    36†††    35   20       43†††    32†††    15     53†††      44†††     46†††      28
     24        58 †††

53 †††

                                   52   33       46†††    35††     19     62†††      57††      58††       46
     52          62        59      59   −         −        −       −      62†††      59††      61†††      48

ACR70 (pourcentage de patients)

     12       26†††¶¶¶    19†††    14    7       22†††     14†      7     33†††      27†††     29†††      13
     24        36 †††¶
                          30†††    30   15       32†††     20††     8     44†††      40†††     40†††      26
     52          44        38      39   −         −         −       −     48†††      40††      45†††      30

DAS28-CRP ≤ 3,2 (pourcentage de patients)

     12       50***###    39***    43   23       41***    37***    16     56†††      50†††     48†††      29
     24      61 †††§§§¶¶

53 †††§§§

                                   50   34       48†††    38†††    21     69†††      63†††     60†††      46
     52         66¶        59      59   −         −        −       −      69†††      60††      66†††      48

DAS28-CRP < 2,6 (pourcentage de patients)

     12      34†††§§§¶¶¶ 24†††§§   24    9       22†††    25†††     8     40†††      32†††     30†††      17
     24      48***§§§¶¶¶ 35***§§§ 36    16       31†††    26††     12     54***      43***     42†††      29
     52         54¶        43      46   −         −        −       −      53†††      43††      46†††      31

FINCH 2

FINCH 1 FINCH 3 Patients avec RI au

Patients avec RI au MTX Patients jamais traités par MTX bDMARD

                    FIL        FIL                     FIL       FIL               FIL       FIL        FIL
                                      ADA PBO                            PBO
  Traitement 200 mg 100 mg                           200 mg 100 mg               200 mg 100 mg 200 mg MTX
                              + MTX                       + csDMARD              + MTX + MTX           mono
  N                 475        480     325 475         147       153      148      416       207        210     416

CDAI, changement (moyen) par rapport à l'inclusion

• -

       12         -26,0††† -23,3††† -23,5            -26,2††† -23,8†††           -27,8††† -26,1††† -27,5††† -22,7
                                             20,3                        17,3

• -

       24         -30,6††† -28,6††† -28,4            -30,9††† -27,8††            -31,3††† -30,0††† -31,3††† -28,2
                                             26,3                        25,4
       52          -32,9      -30,9 -31,6      −        −         −        −     -33,8†††   -31,9†    -33,6††† -31,2

ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo. * p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité). † p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale). # p ≤ 0,05 ; ## p ≤ 0,01 ; ### p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité) (analyse des comparaisons par paires DAS28- CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement). § p ≤ 0,05 ; §§ p ≤ 0,01 ; §§§ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, valeur p nominale) (analyse des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement). ¶ p ≤ 0,05 ; ¶¶ p ≤ 0,01 ; ¶¶¶ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de supériorité, valeur p nominale) (analyse des ACR/20/50/70 et des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement). Remarque : Les comparaisons ont été réalisées en sus d'un traitement de fond stable par MTX (FINCH 1) ou un ou plusieurs csDMARDs (FINCH 2).

Réponse radiographique L'inhibition de la progression des lésions structurelles articulaires a été évaluée à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire, aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et FINCH 3.

Chez les patients qui présentaient une réponse inadéquate au MTX, le traitement par filgotinib plus MTX a entraîné une inhibition statistiquement significative de la progression des lésions articulaires structurelles comparée au placebo plus MTX à la semaine 24 (Tableau 4). Les analyses des scores d'érosion et de pincement articulaire étaient cohérentes avec les scores globaux.

Tableau 4 : Réponse radiographique aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et 3

                                 FINCH 1                                     FINCH 3
                         Patients avec RI au MTX                 Patients jamais traités par MTX
                    FIL        FIL                               FIL       FIL       FIL
                                         ADA     PBO
  Traitement       200 mg 100 mg                               200 mg 100 mg 200 mg MTX
                                  + MTX                        + MTX + MTX mono
 N                   475       480        325    475             416        207       210     416

Semaine Score total de Sharp modifié (mTSS), changement moyen (ET) par rapport à l'inclusion

0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 0,22 -0,04 0,51 24

                  (0,94)*** (0,91)*** (0,95)        (1,42)     (1,68)      (1,53) (1,71)†† (2,89)
                    0,21        0,50       0,58                 0,31        0,23      0,33       0,81
       52                                             −
                   (1,43)      (2,10)     (3,62)              (1,81) †††

(1,11) †† (1,90) †† (3,09) Proportion de patients sans progression radiographiquea

       24          88 %**      86 %       86 %      81 %       81 %†        77 %     83 %†      72 %
       52           88 %       81 %       82 %        −        81 %  ††
                                                                            76 %     77 %       71 %

ADA : adalimumab ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo. a Absence de progression définie par un changement du mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité). † p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).

Réponse fonctionnelle et résultats associés à l'état de santé Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné une amélioration significative de la capacité fonctionnelle telle que mesurée par le changement par rapport à l'inclusion du HAQ-DI (Tableau 5).

Tableau 5 : Changement moyen du HAQ-DI par rapport à l'inclusion aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3

Changement moyen par rapport à l'inclusion

FINCH 2 FINCH 3 FINCH 1

Patients avec RI au Patients jamais traités par Patients avec RI au MTX

                                               bDMARD                         MTX
                FIL      FIL               FIL      FIL           FIL      FIL      FIL
                                AD PB                       PB
 Traitemen     200 m 100 m                200 m 100 m           200 mg   100 mg  200  m MT
                                 A    O                      O
      t          g        g                 g        g           + MT + MT           g       X
                         + MTX                + csDMARD            X         X     mono
N               475      480    325 475    147      153     148   416       207     210     416

Semaine Indice d'incapacité selon le questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI) Score à

1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 l'inclusion

• -

      12     -0,69*** -0,56*** -0,61        -0,55*** -0,48***         -0,85††† -0,77††† -0,76†††      -0,61
                                      0,42                     0,23

• -

      24     -0,82††† -0,75††† -0,78        -0,75††† -0,60††          -0,94*** -0,90** -0,89†         -0,79
                                      0,62                     0,42
      52      -0,93    -0,85 -0,85 −           −        −       − -1,00††† -0,97         -0,95†       -0,88

ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo. * p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité). † p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).

Les résultats associés à l'état de santé ont été évalués par le questionnaire abrégé sur la santé (Short Form health survey, SF-36). Les patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD ont démontré une amélioration numérique plus importante par rapport à l'inclusion du score résumé des composantes physiques du SF-36 ainsi que du score d'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (FACIT-Fatigue) comparativement au placebo plus MTX/csDMARD ou MTX aux semaines 12 et 24.

Efficacité à long terme DARWIN 3 était une étude d'extension en ouvert à long terme menée chez des patients ayant participé à l'une des études initiales DARWIN 1 ou DARWIN 2 (filgotinib contre placebo, avec ou sans MTX) et qui, de l'avis de l'investigateur, continueraient à bénéficier d'un traitement par filgotinib. Au total, 739 patients ont été inclus. La durée moyenne du suivi était de 5,4 ans, avec un maximum de 8 ans. L'utilisation concomitante de MTX à n'importe quel moment de l'étude DARWIN 3 a été observée chez 70 % des sujets.

À la semaine 396, les taux de réponses ACR20/50/70 étaient de 87,3 %/65,4 %/47,8 % chez les patients qui continuaient à prendre le filgotinib avec ou sans MTX (N = 228/739). Les taux de rémission clinique DAS28 (CRP) ≤ 3,2 en cas de faible activité de la maladie et DAS28 (CRP) < 2,6 étaient de 75,5 % et 62,8 % à la semaine 396 chez les patients qui continuaient à recevoir le filgotinib avec ou sans MTX (N = 196/739).

Rectocolite hémorragique L'efficacité et la sécurité du filgotinib une fois par jour ont été évaluées dans une étude de phase IIb/III combinée, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (SELECTION) chez des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2 ; sous-score de rectorragie ≥ 1 ; sous-score de fréquence des selles ≥ 1 ; et sous-score d’évaluation globale du médecin ≥ 2). L’étude SELECTION consistait en deux études d’induction (UC-1 et UC-2) suivies d’une étude d’entretien (UC-3), pour une durée totale de 58 semaines de traitement. Les patients étaient autorisés à utiliser des doses stables de traitements concomitants pour la rectocolite hémorragique, notamment des aminosalicylates oraux, des corticoïdes oraux (dose équivalente à la prednisone jusqu’à 30 mg/jour) et des immunomodulateurs (azathioprine, 6-MP ou méthotrexate).

UC-1 était une étude d’induction de 11 semaines menée auprès de 659 patients atteints de rectocolite hémorragique naïfs de traitement biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes ou aux immunomodulateurs. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 245), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 277) ou un placebo (N = 137). À l’inclusion, 56 % des patients avaient un sous-score endoscopique de 3 ; 24 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 23 % des immunomodulateurs uniquement, 7 % des corticoïdes et des immunomodulateurs, et 47 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.

UC-2 était une étude d’induction de 11 semaines menée auprès de 689 patients atteints de rectocolite hémorragique préalablement traités par un agent biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou au vedolizumab. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 262), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 285) ou un placebo (N = 142). À l’inclusion, 78 % des patients avaient un sous- score endoscopique de 3 ; 85 % n’avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF, 52 % n’avaient pas répondu au vedolizumab et 43 % n’avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF et au vedolizumab ; 36 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 13 % des immunomodulateurs

uniquement, 10 % des corticoïdes et des immunomodulateurs et 41 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.

Le critère d’évaluation principal pour UC-1 et UC-2 était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 10. La rémission clinique était définie par un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d’un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l’absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d’au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l’inclusion pour atteindre 0 ou 1. Les principaux critères secondaires d’efficacité comprenaient la rémission du score Mayo, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 10.

UC-3 était une étude d’entretien de 47 semaines menée auprès de 558 patients atteints de rectocolite hémorragique ayant obtenu une réponse clinique ou une rémission à la semaine 10 avec le filgotinib dans UC-1 (N = 320) ou UC-2 (N = 238). La réponse clinique était définie comme une diminution du score Mayo de ≥ 3 points et une diminution ≥ 30 % par rapport au score à l’inclusion, accompagnée d’une diminution du sous-score de rectorragie de ≥ 1 point ou d’un sous-score de rectorragie absolu de 0 ou 1. Les patients ont été de nouveau randomisés à la semaine 11 pour recevoir leur dose d’induction de filgotinib ou un placebo jusqu’à la semaine 58. Comme dans UC-1 et UC-2, les patients étaient autorisés à utiliser des doses orales stables d’aminosalicylates ou d’immunomodulateurs ; cependant, une diminution progressive des corticoïdes était requise trois semaines après l’entrée dans cette étude. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 58. Les principaux critères secondaires d’efficacité étaient la rémission du score Mayo, le maintien de la rémission clinique, la rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 58.

Résultats cliniques Dans les études UC-1 et UC-2, une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 10 par rapport au placebo (Tableau 6). Une proportion significativement plus importante de patients naïfs de traitement biologique (UC-1) ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 10, par rapport au placebo (Tableau 6).

L’efficacité dans le groupe filgotinib 100 mg par rapport au placebo n’était pas statistiquement significative à la semaine 10, que ce soit dans UC-1 ou UC-2.

Tableau 6 : Proportion de patients ayant atteint les critères d’efficacité à la semaine 10 dans les études d’induction UC-1 et UC-2.

UC-2

                                     UC-1                        Préalablement traités par un agent
                        Naïfs de traitement biologique                     biologique a
                                    N = 659                                  N = 689
 Critère               FIL                  Différence de         FIL                  Différence de
 d’évaluation         200 mg     Placebo    traitement et        200 mg    Placebo     traitement et
 n (%)               N = 245     N = 137      IC à 95 %         N = 262    N = 142       IC à 95 %
                                                10,8 %                                      7,2 %
 Rémission              64          21          (2,1 %,            30         6            (1,6 %,
 clinique b          (26,1 %) (15,3 %)         19,5 %)          (11,5 %)   (4,2 %)        12,8 %)
                                              p = 0,0157                                 p = 0,0103

Échec de

traitement par 8/120 1/64

• - - -

TNF et (6,7 %) (1.6%) vedolizumab c

UC-2

                                         UC-1                       Préalablement traités par un agent
                          Naïfs de traitement biologique                         biologique a
                                       N = 659                                     N = 689
 Critère                 FIL                      Différence de       FIL                   Différence de
 d’évaluation          200 mg       Placebo       traitement et     200 mg      Placebo     traitement et
 n (%)                N = 245       N = 137         IC à 95 %      N = 262      N = 142       IC à 95 %

12,1 % 5,3 %

Rémission du 60 17 (3,8 %, 25 6 (−0,1 %,

score Mayo d (24,5 %) (12,4 %) 20,4 %) (9,5 %) (4,2%) 10,7 %) p = 0,0053 8,6 % 1,3 %

Rémission 30 5 (2,9 %, 9 3 (−2,5 %,

 endoscopique     e
                      (12,2 %)      (3,6 %)          14,3 %)        (3,4 %)      (2,1 %)

5,1 %) p = 0,0047 19,0 % 11,4 %

Rémission 86 22 (9,9 %, 52 12 (4,2 %,

histologique f (35,1 %) (16,1 %) 28,2 %) (19,8 %) (8,5 %) 18,6 %) p < 0,0001 IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo. a Préalablement traités par un agent biologique = Patients ayant déjà présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du TNF ou au vedolizumab. b Critère d’évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d’érythème, une diminution de la trame vasculaire et l’absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d’au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l’inclusion pour atteindre 0 ou 1. c Analyse de sous-groupe basée sur les patients en échec de traitement par un inhibiteur du TNF et par le vedolizumab. d La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1. e La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0. f La rémission histologique était évaluée à l’aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.

La proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse clinique était respectivement de 66,5 % et 53,1 %, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg, contre 46,7 % et 17,6 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo à la semaine 10.

Dans l’étude d’entretien (UC-3), une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ou le filgotinib 100 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique est présentée dans le Tableau 7. Une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, un maintien de la rémission clinique, une rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Les principaux résultats secondaires d’efficacité du traitement par filgotinib 100 mg par rapport au placebo n’étaient pas statistiquement significatifs à la semaine 58.

Tableau 7 : Proportion de patients ayant répondu aux critères d’efficacité à la semaine 58 dans l’étude d’entretien UC-3.

Induction FIL 200 mg Différence de

 Critère d’évaluation                FIL 200 mg                 Placebo           traitement et IC à
 n (%)                                 N = 199                  N = 98                   95 %

26.0%

                                           74                      11
 Rémission clinique a b                                                             (16.0%, 35.9%)
                                        (37,2%)                 (11,2%)

p < 0.0001

Naïfs de traitement 52/107 9/54 -

   biologique                           (48,6%)                 (16,7%)
   Préalablement traités par              22/92                   2/44

-

un agent biologique (23,9%) (4,5%) 25,5%

                                           69                       9
 Rémission du score Mayo c                                                          (16,0%, 35,0%)
                                        (34,7%)                  (9,2%)

p < 0,0001 13,0%

Maintien de la rémission 36 5 (5,3%, 20,6%)

clinique d b (18,1%) (5,1%) p = 0,0024

Naïfs de traitement 25/107 4/54 -

   biologique                           (23,4%)                  (7,4%)
   Préalablement traités par              11/92                   1/44

-

un agent biologique (12,0%) (2,3%) 20,8%

Rémission clinique de 25/92 3/47 (7,7%, 33,9%)

6 mois sans corticoïdes e b (27,2%) (6,4%) p = 0,0055

Naïfs de traitement 18/43 2/22 -

   biologique                           (41,9%)                  (9,1%)
   Préalablement traités par              7/49                    1/25

-

un agent biologique (14,3%) (4,0%) 9,5%

                                           31                       6
 Rémission endoscopique     f

(1,8%, 17,1%)

(15,6%) (6,1%) p = 0,0157 24,9%

                                             76                      13
 Rémission histologique g                                                             (14,6%, 35,2%)
                                          (38,2%)                 (13,3%)

p < 0,0001 IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo. a Critère d’évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous- score de 1 étant défini comme la présence d’un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l’absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d’au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l’inclusion dans l’étude d’induction pour atteindre 0 ou 1. b Analyse de sous-groupe basée sur la participation des patients à UC-1 (naïfs de traitement biologique) ou UC-2 (préalablement traités par un agent biologique ; inhibiteur du TNF et/ou vedolizumab). c La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1. d Une rémission clinique durable était définie comme une rémission clinique à la fois à la semaine 10 et à la semaine 58. e La rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes était définie comme une rémission clinique à la semaine 58 chez les patients qui étaient sous corticoïdes à l’inclusion dans UC 3 et n’ayant pas reçu de corticoïdes pendant au moins 6 mois avant la semaine 58. f La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0.

g La rémission histologique était évaluée à l'aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.

Réponse endoscopique La réponse endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1. La proportion de patients dans UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse endoscopique était respectivement de 33,9% et 17,2%, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 20,4 % et 7,7 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo, à la semaine 10. Dans UC-3, 40,7 % des patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 15,3 % des patients ayant reçu le placebo ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 58.

Résultats concernant la qualité de vie liée à la santé (QVLS) Les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ont rapporté une augmentation (amélioration) du score total et des scores des quatre domaines du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin ([IBDQ] symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la semaine 10 dans UC-1 et UC-2, et à la semaine 58 dans UC-3.

Étude d’extension à long terme Les patients n’ayant pas obtenu de réponse clinique ou de rémission à la semaine 10 dans UC-1 ou UC-2 avaient la possibilité de recevoir du filgotinib 200 mg en ouvert dans l’étude SELECTION LTE. Après 12 semaines de traitement supplémentaire par filgotinib 200 mg dans l’étude SELECTION LTE, la proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une rémission du score Mayo partiel était respectivement de 17,1 % (12/70) et 16,7 % (15/90), et une réponse du score Mayo partiel était obtenue respectivement par 65,7 % (46/70) et 62,2 % (56/90). La rémission du score Mayo partiel était définie comme un score Mayo partiel ≤ 1 et la réponse au score Mayo partiel était définie comme une réduction de ≥ 2 du score Mayo partiel et une réduction d’au moins 30 % par rapport au score à l’inclusion dans l’étude d’induction, avec une diminution concomitante de ≥ 1 du sous-score de rectorragie ou un sous- score de rectorragie absolu de 0 ou 1.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le filgotinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'arthrite chronique idiopathique (y compris la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et l'arthrite chronique juvénile idiopathique) et de la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, le filgotinib a été absorbé rapidement et la médiane de sa concentration plasmatique maximale a été observée 2 à 3 heures après la dernière dose suivant l'administration de doses multiples ; les médianes des concentrations plasmatiques maximales de son métabolite principal GS-829845 ont été observées 5 heures après la dernière dose suivant l'administration de doses multiples. Les expositions (ASC) et Cmax du filgotinib et du GS-829845 étaient similaires chez les sujets adultes sains et les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rectocolite hémorragique. Les expositions (ASC) et Cmax du filgotinib et du GS-829845 sont proportionnelles à la dose dans l’intervalle des doses thérapeutiques. Les concentrations à l'état d'équilibre du filgotinib sont atteintes en 2 - 3 jours avec une accumulation négligeable après administration une fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre du GS-829845 sont atteintes en 4 jours avec une accumulation approximativement doublée après administration une fois par jour du filgotinib.

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant les expositions lorsque le filgotinib était administré avec un repas riche en graisses et un repas pauvre en graisses par rapport à un état de jeûne. Le filgotinib peut être administré avec ou sans nourriture.

Les expositions à l’état d’équilibre du filgotinib et du GS-829845 sont fournies dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques de l'administration répétée du filgotinib et du GS-829845 après l'administration orale du filgotinib 200 mg avec ou sans nourriture dans les populations de patients

Polyarthrite rhumatoïde a Rectocolite hémorragique b Paramètre

Moyenne Filgotinibc GS-829845d Filgotinib GS-829845 (%CV)

 Cmax (µg/mL)            2,15 (48,1)        4,43 (29,3)         2,12 (50,3) e           4,02 (30,5) e
 ASCtau                  6,77 (43,7)        83,2 (27,3)
                                                                6,15 (28,1) f           72,1 (33,9) g

(µg•h/mL) CV : coefficient de variation. a D'après des analyses PK approfondies des études FINCH 1, FINCH 2 et FINCH 3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant 200 mg de filgotinib une fois par jour. b D’après l’analyse PK intensive de l’étude SELECTION chez les patients atteints de rectocolite hémorragique recevant 200 mg de filgotinib une fois par jour. c N = 37 d N = 33 e N = 13 f N = 12 g N = 11

Distribution

La liaison du filgotinib et du GS-829845 aux protéines plasmatiques humaines est faible (55 - 59 % et 39 - 44 %, respectivement). Le rapport sang/plasma du filgotinib était compris entre 0,85 et 1,1 ce qui n'indique aucune distribution préférentielle du filgotinib et du GS-829845 dans les cellules sanguines. Le filgotinib et le GS-829845 sont des substrats du transporteur glycoprotéine P (P-gp).

Biotransformation

Le filgotinib est largement métabolisé, environ 9,4 % et 4,5 % d'une dose administrée par voie orale étant récupérés sous forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le filgotinib est principalement métabolisé par la CES2, et dans une moindre mesure par la CES1. Les CES2 et CES1 forment le GS-829845, un métabolite actif circulant qui est environ 10 fois moins puissant que le composé parent. Dans une étude de pharmacologie clinique, le filgotinib et le GS-829845 représentaient la majorité de la radioactivité circulant dans le plasma (2,9 % et 92 %, respectivement). Aucun autre métabolite principal n'a été identifié.

Dans la mesure où tant le filgotinib que le GS-829845 contribuent à l'efficacité, leurs expositions ont été combinées en un seul paramètre, ASCeff. L'ASCefff est la somme de l'ASC du filgotinib et du GS-829845, corrigée en fonction de leurs poids moléculaires et puissances respectifs.

Élimination

Environ 87 % de la dose administrée a été éliminée dans les urines sous forme de filgotinib et de ses métabolites, tandis qu'environ 15 % de la dose a été éliminée dans les selles. Le GS-829845 représentait

respectivement environ 54 % et 8,9 % de la dose récupérée dans les urines et les selles. Les demi-vies terminales moyennes du filgotinib et du GS-829845 étaient respectivement d'environ 7 et 19 heures.

Autres populations particulières

Poids, sexe, race et âge Le poids corporel, le sexe, la race et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique (ASC) du filgotinib ou du GS-829845.

Personnes âgées Il n'y avait aucune différence cliniquement pertinente des expositions (ASC et Cmax) moyennes du filgotinib et du GS-829845 entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les patients adultes âgés de < 65 ans.

Insuffisance rénale Les pharmacocinétiques du filgotinib et du GS-829845 n'ont pas été affectées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60 à < 90 mL/min). Des augmentations des expositions (ASC) du filgotinib, du GS-829845 et de l'ASCeff combinée (multipliées par ≤ 2) ont été observées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à < 60 mL/min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 15 à < 30 mL/min), l'exposition (ASC) du filgotinib a été multipliée par 2,2 et l'exposition du GS-829845 a augmenté de manière significative de 3,5 fois, ce qui a entraîné une augmentation de 3 fois de l'ASCeff. La pharmacocinétique du filgotinib n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min).

Insuffisance hépatique Aucune modification cliniquement pertinente des expositions (ASC) du filgotinib et du GS-829845 individuellement ou de leur exposition combinée (ASCeff) n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (grade B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du filgotinib n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Grade C de Child-Pugh).

Effet du filgotinib sur d’autres médicaments

Les interactions potentielles entre le filgotinib et les médicaments co-administrés sont répertoriées dans le Tableau 9 ci-dessous (une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ », et une absence de changement par « ↔ » ; les variations dans les limites 70 % à 143 % sont considérées sans effet sauf indication contraire).

Tableau 9 : Études d'interactions avec le filgotinib1

     Médicament par classe            Effets sur les concentrations des             Recommandation
   thérapeutique/Mécanisme                     médicaments.                          concernant la
     d'interaction possible          Changement moyen de pourcentage            co-administration avec le
                                                d'ASC, Cmax                            filgotinib

ANTI-INFECTIEUX Antimycobactériens

Rifampicine (600 mg une fois         Filgotinib :                              En cas de co-administration,
par jour)2                           ASC : ↓ 27 %                              aucune adaptation de la
                                     Cmax : ↓ 26 %                             posologie n'est nécessaire.

(Induction de la P-gp) GS-829845 : ASC : ↓ 38 % Cmax : ↓ 19 %

ASCeff 6 : ↓ 33 %

    Médicament par classe        Effets sur les concentrations des        Recommandation
  thérapeutique/Mécanisme                 médicaments.                     concernant la
    d'interaction possible      Changement moyen de pourcentage       co-administration avec le
                                           d'ASC, Cmax                       filgotinib

Antifongiques

Itraconazole (200 mg dose       Filgotinib :                         En cas de co-administration,
unique)3                        ASC : ↑ 45 %                         aucune adaptation de la
                                Cmax : ↑ 64 %                        posologie n'est nécessaire.

(Inhibition de la P-gp) GS-829845 : ASC : ↔ Cmax : ↔

ASCeff : ↑ 21 % RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ GASTRIQUE

Famotidine (40 mg deux fois Filgotinib : En cas de co-administration, par jour) 2

                               ASC : ↔                               aucune adaptation de la
                               Cmax : ↔                              posologie n'est nécessaire.

(Augmente le pH gastrique) GS-829845 : ASC : ↔ Cmax : ↔

Oméprazole (40 mg une fois par Filgotinib :                          En cas de co-administration,
jour)2                         ASC : ↔                               aucune adaptation de la
                               Cmax : ↓ 27 %                         posologie n'est nécessaire.

(Augmente le pH gastrique) GS-829845 : ASC : ↔ Cmax : ↔ INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE

Atorvastatine (40 mg dose      Atorvastatine :                       En cas de co-administration,
unique)                        ASC : ↔                               aucune adaptation de la
                               Cmax : ↓ 18 %                         posologie n'est nécessaire.

(Inhibition des CYP3A4/

OATP/BCRP) 2-hydroxy-atorvastatine : ASC : ↔ Cmax : ↔

Pravastatine (40 mg dose       Pravastatine :                        En cas de co-administration,
unique)4                       ASC : ↔                               aucune adaptation de la
                               Cmax : ↑ 25 %                         posologie n'est nécessaire.

(Inhibition des OATP)

Rosuvastatine (10 mg dose      Rosuvastatine :                       En cas de co-administration,
unique)4                       ASC : ↑ 42 %                          aucune adaptation de la
                               Cmax : ↑ 68 %                         posologie n'est nécessaire.

(Inhibition des OATP et de la BCRP) ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX

Metformine (850 mg dose        Metformine :                          En cas de co-administration,
unique)4                       ASC : ↔                               aucune adaptation de la
                               Cmax : ↔                              posologie n'est nécessaire.

(Inhibition des OCT2, MATE1 et MATE-2K)

        Médicament par classe        Effets sur les concentrations des            Recommandation
      thérapeutique/Mécanisme                 médicaments.                         concernant la
        d'interaction possible      Changement moyen de pourcentage           co-administration avec le
                                               d'ASC, Cmax                           filgotinib

CONTRACEPTIFS ORAUX

Éthinylestradiol (0,03 mg dose      Éthinylestradiol :                       En cas de co-administration,
unique)/lévonorgestrel (0,15 mg                                              aucune adaptation de la

ASC : ↔

dose unique)4 posologie n'est nécessaire. Cmax : ↔

Lévonorgestrel : ASC : ↔ Cmax : ↔ SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Midazolam (2 mg dose                Midazolam :                              En cas de co-administration,
unique)4,5                          ASC : ↔                                  aucune adaptation de la
                                    Cmax : ↔                                 posologie n'est nécessaire.

(Inhibition du CYP3A4) 1’OH-midazolam : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-829845 : métabolite principal du filgotinib. 1 Toutes les études d'interactions ont été menées chez des volontaires sains. 2 Étude menée avec une dose unique de filgotinib 200 mg. 3 Étude menée avec une dose unique de filgotinib 100 mg. 4 Étude menée avec filgotinib 200 mg une fois par jour. 5 Les limites de bioéquivalence sont de 80 – 125 % pour le midazolam et le 1’OH-midazolam. 6 Dans la mesure où tant le filgotinib que le GS-829845 contribuent à l'efficacité, leurs expositions ont été combinées en un seul paramètre, ASCeff. L'ASCefff est l'ASC combinée du filgotinib et du GS-829845, corrigée en fonction de leurs poids moléculaires et puissances respectifs.

Effet potentiel du filgotinib sur d'autres médicaments In vitro, les données indiquent que le filgotinib et le GS-829845 ne sont pas des inhibiteurs de l'activité de : CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le potentiel du filgotinib à induire in vivo le métabolisme médié par le récepteur constitutif de l'androstane (CAR) du CYP2B6 est inconnu. Aucune conclusion ne peut être tirée des données in vitro en ce qui concerne le potentiel du filgotinib à inhiber ou induire le CYP1A2. Les données in vivo disponibles ont démontré l'absence d'inhibition ou d'induction du métabolisme médié par le CYP3A4.

Les études in vitro indiquent que le filgotinib et le GS-829845 ne sont pas des inhibiteurs de P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ou OAT4 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le potentiel cancérogène du filgotinib a été évalué dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique rasH2 et une étude de 2 ans chez le rat. Le filgotinib n'était pas cancérogène chez les souris à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, ce qui a entraîné des expositions environ 25 et 12 fois celles observées chez l'homme aux doses de 100 mg et 200 mg une fois par jour, respectivement. Dans l'étude de 2 ans chez le rat, le traitement par le filgotinib a entraîné une augmentation de l'incidence et une diminution de la latence des tumeurs bénignes à cellules de Leydig à la dose maximale de 45 mg/kg/jour (expositions

d'environ 4,2 fois les expositions chez l'homme à la dose de 200 mg une fois par jour) ; la pertinence clinique de cette observation est minime.

Le filgotinib n'était ni mutagène ni clastogène dans le test de mutation inverse bactérien in vitro, le test d'aberration chromosomique in vitro et le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Des effets indésirables de dégénération/nécrose d'améloblastes d'incisives ont été faites chez le rat à des expositions de 21 à 28 fois supérieures aux expositions cliniques à la dose de 200 mg de filgotinib, avec des marges d'exposition aux niveaux sans effet nocif observé (NOAEL) allant de 3,5 à 8 fois. La pertinence de ces effets dentaires chez l'homme est considérée comme faible puisqu'à la différence des patients adultes, les améloblastes chez le rat persistent à l'âge adulte pour soutenir la croissance continue à vie des incisives.

Une altération de la spermatogenèse et des effets histopathologiques sur les organes reproducteurs mâles (testicules et épididyme) ont été observés avec le filgotinib chez les rats et les chiens. Aux niveaux sans effet nocif observé chez les chiens (l'espèce la plus sensible), la marge d'exposition est multipliée par 2,7 par rapport à la dose de 200 mg une fois par jour chez l'homme. La gravité des effets histologiques dépendait de la dose. Les effets spermatogéniques et histopathologiques n'étaient pas entièrement réversibles à des marges d'exposition d'environ 7 à 9 fois l'exposition à la dose de 200 mg une fois par jour chez l'homme.

Des études sur le développement embryofœtal chez les rats et les lapins ont démontré l'embryolétalité et la tératogénicité à des expositions comparables à 200 mg de filgotinib une fois par jour chez l'homme. Des malformations et/ou des variations viscérales et squelettiques ont été observées à toutes les doses de filgotinib.

Le filgotinib a été administré à des rates gravides à des doses de 25, 50 et 100 mg/kg/jour. Des augmentations liées à la dose de l'incidence de l'hydrocéphalie interne, des uretères dilatés et des anomalies vertébrales multiples ont été observées à toutes les doses. À 100 mg/kg/jour, un nombre accru de résorptions précoces et tardives ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus viables ont été observés. En outre, le poids des fœtus a diminué.

Chez le lapin, le filgotinib a provoqué des malformations viscérales principalement dans les poumons et le système cardiovasculaire, à une dose de 60 mg/kg/jour. Le filgotinib a provoqué des malformations du squelette affectant la région de la colonne vertébrale à des doses de 25 et 60 mg/kg/jour, principalement dans les vertèbres, les côtes et les sternèbres. Des sternèbres fusionnés sont également apparus à la dose de 10 mg/kg/jour de filgotinib. Une ossification squelettique retardée a été mise en évidence à la dose de 60 mg/kg/jour.

Aucun effet délétère sur le développement pré/postnatal n'a été observé chez les rats dans une étude sur le développement pré/postnatal du filgotinib et du GS-829845. Le filgotinib et le GS-829845 ont été détectés chez des ratons allaités après l'administration du filgotinib à des rates en lactation du 6e jour de la gestation jusqu'à 10 jours après la mise-bas à des doses de 2, 5 et 15 mg/kg/jour, probablement en raison de la présence du filgotinib dans le lait. À la dose maximale testée, l'exposition systémique maternelle (ASC) au filgotinib chez les rates était environ 2 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose de 200 mg une fois par jour ; l'exposition des ratons allaités était inférieure à 6 % de l'exposition maternelle au 10e jour après la mise-bas. En raison de la faible exposition des animaux, l'étude sur le développement pré/postnatal a été jugée non concluante.

Sans objet.

4 ans

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD), fermés par un bouchon à vis en polypropylène (PP) avec une sécurité enfant, revêtus d'une feuille d'aluminium scellée par induction. Chaque flacon contient une cartouche ou un sachet contenant un déshydratant à base de gel de silice.

Les présentations suivantes sont disponibles : emballages extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et emballages extérieurs contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del '99, n. 5 40133 Bologna Italie

Jyseleca 100 mg comprimés pelliculés

EU/1/20/1480/001 EU/1/20/1480/002

Jyseleca 200 mg comprimés pelliculés

EU/1/20/1480/003 EU/1/20/1480/004

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 24 septembre 2020 Date du dernier renouvellement :

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.