Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l’ELX, du TEZ et/ou de l’IVA

Inducteurs du CYP3A L’ELX, le TEZ et l’IVA sont des substrats du CYP3A (l’IVA est un substrat de forte affinité du CYP3A). L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A peut diminuer les expositions systémiques et donc entraîner une diminution de l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX. L’administration concomitante d’IVA et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l’aire sous la courbe (ASC) de l’IVA. Une diminution significative de l’exposition systémique de l’ELX et du TEZ est également attendue en cas d’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l’association avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple :

• rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum).

Inhibiteurs du CYP3A L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 2,8 fois l’ASC de l’ELX et de 4 à 4,5 fois l’ASC du TEZ. L’administration concomitante d’itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l’ASC de l’IVA. La dose d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2 et la rubrique 4.4).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple :

• kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole ;

• télithromycine et clarithromycine.

Des modèles de simulations ont indiqué que l’administration concomitante avec le fluconazole, l’érythromycine et le vérapamil, des inhibiteurs modérés du CYP3A, peut augmenter d’environ 1,9 à 2,3 fois l’ASC de l’ELX et du TEZ. L’administration concomitante de fluconazole a augmenté de 2,9 fois l’ASC de l’IVA. La posologie d’IVA/TEZ/ELX et de l’IVA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2 et rubrique 4.4).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple :

• fluconazole ;
• érythromycine.

L’administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition de l’ELX, du TEZ et de l’IVA. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par l’IVA/TEZ/ELX et l’IVA (voir rubrique 4.2).

Ciprofloxacine L’utilisation concomitante de la ciprofloxacine avec l’ELX, le TEZ et l’IVA n’a pas été évaluée. Cependant, la ciprofloxacine n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au TEZ ou à l’IVA et ne devrait pas avoir d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à l’ELX. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation concomitante de la ciprofloxacine avec l’IVA/TEZ/ELX.

Interactions potentielles avec les transporteurs Les études in vitro ont montré que l’ELX est un substrat des transporteurs d’efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), mais pas d’OATP1B1 et d’OATP1B3. L’exposition systémique de l’ELX ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée de l’ELX et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée.

Les études in vitro ont montré que le TEZ est un substrat du transporteur d’influx OATP1B1 et des transporteurs d’efflux P-gp et BCRP. Le TEZ n’est pas un substrat d’OATP1B3. L’exposition systémique du TEZ ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs d’OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du TEZ et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, l’exposition de M2-TEZ (un métabolite du TEZ) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la P-gp (par exemple ciclosporine) avec l’IVA/TEZ/ELX.

Les études in vitro ont montré que l’IVA n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou de la P-gp. L’IVA et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l’IVA et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l’administration concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions de l’IVA et de M1-IVA, et les éventuelles modifications de l’exposition de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatives.

Médicaments affectés par l’ELX, le TEZ et/ou l’IVA

Substrats du CYP2C9 L’IVA peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine avec l’IVA/TEZ/ELX et l’IVA. Les autres médicaments dont l’exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

Interactions potentielles avec les transporteurs L’administration concomitante d’IVA ou de TEZ/IVA et de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’ASC de la digoxine d’un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’IVA. L’administration d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA peut augmenter l’exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

L’ELX et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L’association TEZ/IVA a augmenté d’1,2 fois l’ASC de la pitavastatine, un substrat d’OATP1B1. L’administration concomitante d’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec des substrats d’OATP1B1 et d’OATP1B3. La bilirubine est un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3. Dans l’étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu’à 4,0 µmol/L par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l’inhibition des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l’ELX et M23-ELX in vitro.

L’ELX et l’IVA sont des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de la BCRP tels que la rosuvastatine. Une surveillance est préconisée en cas d’utilisation concomitante avec des substrats de la BCRP.

Contraceptifs hormonaux

L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a été étudié avec l’éthinylestradiol/lévonorgestrel et il n’a pas été mis en évidence d’effet cliniquement pertinent sur les expositions systémiques du contraceptif oral. L’IVA/TEZ/ELX et l’IVA ne devraient pas avoir d’effet sur l’efficacité des contraceptifs oraux.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l’ELX, du TEZ ou de l’IVA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’IVA/TEZ/ELX pendant la grossesse.

Allaitement

Des données limitées montrent que l’ELX, le TEZ et l’IVA sont excrétés dans le lait maternel et ils ont été détectés dans le plasma de nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes traitées. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’IVA/TEZ/ELX chez les nouveau-nés/nourrissons. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’IVA/TEZ/ELX en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sur la fertilité humaine. Le TEZ n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez le rat, l’ELX et l’IVA ont eu un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, le TEZ/IVA en association avec l’IVA ainsi que l’IVA (voir rubrique 4.8). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’IVA/TEZ/ELX. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32

Mécanisme d’action

L’ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L’IVA potentialise la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.

L’effet combiné de l’ELX, du TEZ et de l’IVA est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l’activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal.

Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée

La réponse de la protéine CFTR mutée à l’IVA/TEZ/ELX en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d’électrophysiologie en chambre d’Ussing menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L’IVA/TEZ/ELX a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées de CFTR.

Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini par l’augmentation nette d’au moins 10 % de l’activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu’il peut être raisonnablement attendu qu’elle soit prédictive d’une réponse clinique. Pour chaque mutation, l’amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu’observée in vitro n’est pas corrélée à l’amplitude de la réponse clinique.

Dans la mucoviscidose, la présence d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT correspondra probablement à l’obtention d’une réponse clinique.

Le tableau 5 présente la liste des mutations du gène CFTR évoquées dans l’indication de Kaftrio. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.

Tableau 5 : Mutations du gène CFTR ayant été identifiées comme répondant à l’IVA/TEZ/ELX d’après les données cliniques et/ou les données in vitro

293A→G                   E264V                    H939R              N1088D                    S108F
314del9                  E282D                    H939R;H949L‡       N1195T                    S158N
546insCTA                E292K                    H954P              N1303I                    S182R
548insTAC                E384K                    H1054D             N1303K*                   S308P
711+3A→G*                E403D                    H1079P             P5L†                      S341P
1140-1151dup             E474K                    H1085P             P67L*                     S364P
1461insGAT               E527G                    H1085R             P111L                     S434P
1507_1515del9            E588V                    H1375N             P140S                     S492F
2055del9                 E822K                    H1375P             P205S                     S519G
2183A→G                  E831X                    I86M               P439S                     S531P
2789+5G→A*               E1104K                   I105N              P499A                     S549I
2851A/G                  E1104V                   I125T              P574H                     S549N
3007del6                 E1126K                   I148L              P750L                     S549R*
3132T→G                  E1221V                   I148N              P798S                     S557F
3141del9                 E1228K                   I175V              P988R                     S589I

3143del9             E1409K            I331N           P1013H               S589N
3272-26A→G*†         E1433K            I336K           P1013L               S624R
3331del6             F87L              I336L           P1021L               S686Y
3410T→C              F191V             I444S           P1021T               S737F
3523A→G              F200I             I497S           P1372T               S821G
3601A→C              F311del           I502T           Q30P                 S898R
3761T→G              F311L             I506L           Q98P                 S912L
3791C/T              F312del           I506V           Q98R                 S912L;G1244V‡
3849+10kbC→T*†       F433L             I506V;D1168G‡   Q151K                S912T
3850G→A              F508C;S1251 N‡    I521S           Q179K                S945L*†
3978G→C              F508del*          I530N           Q237E                S955P
A46D                 F508del;R1438W‡   I556V           Q237H                S977F
A62P                 F575Y             I586V           Q237P                S977F;R1438W
A107G                F587I             I601F           Q359K;T360K‡         ‡

A120T                F587L             I618N           Q359R                S1045Y
A141D                F693L(TTG)        I618T           Q372H                S1118F
A155P                F932S             I980K           Q493L                S1159F
A234D                F1016S            I1023R          Q493R                S1159P
A234V                F1052V            I1139V          Q552P                S1188L
A238V                F1074L            I1203V          Q1012P               S1251N
A309D                F1078S            I1234L          Q1209P               S1255P
A349V                F1099L            I1234V          Q1291H               T338I
A357T                F1107L            I1269N          Q1291R               T351I
A455E*†              G27E              I1366N          Q1313K               T351S
A455V                G27R              I1366T          Q1352H               T351S;R851L‡
A457T                G126D             K162E           R31L                 T388M
A462P                G178E             K464E           R74Q                 T465I
A534E                G178R             K464N           R74Q;R297Q‡          T501A
A554E                G194R             K522E           R74Q;V201M;D1270N‡   T582S
A566D                G194V             K522Q           R74W                 T908N
A872E                G213E             K951E           R74W;D1270N‡         T990I
A1006E               G213E;R668C‡      K1060T          R74W;R1070W;D1270    T1036N*
A1025D               G213V             L15P            N‡                   T1057R
A1067P               G226R             L15P;L1253F‡    R74W;S945L‡          T1086A
A1067T               G239R             L32P            R74W;V201M‡          T1086I
A1067V               G253R             L88S            R74W;V201M;D1270N‡   T1246I
A1081V               G314E             L102R;F1016S‡   R74W;V201M;L997F‡    T1299I
A1087P               G314R             L137P           R75L                 T1299K
A1319E               G424S             L159S           R75Q;L1065P‡         V11I
A1374D               G437D             L165S           R75Q;N1088D‡         V93D
A1466S               G461R             L167R           R75Q;S549N‡          V201M
C225R                G461V             L206W*†         R117C†               V232A
C491R                G463V             L210P           R117C;G576A;R668C‡   V232D
C590Y                G480C             L293P           R117G                V317A
C866Y                G480D             L327P           R117H*               V322M
c.1367_1369dupTTG    G480S             L333F           R117L                V392G
D58H                 G500D             L333H           R117L;L997F‡         V456A
D58V                 G545R             L346P           R117P                V456F
D110E                G551A             L441P           R248K                V520I
D110H                G551D*            L453S           R258G                V562I;A1006E‡
D110N                G551R             L467F           R297Q                V562L
D192G                G551S             L558F           R334L                V591A
D192N                G576A;R668C‡      L619S           R334Q                V603F
D373N                G576A;S1359Y‡     L633P           R334W†               V920L
D426N                G622D             L636P           R347H*               V920M
D443Y                G622V             L927P           R347L                V1008D
D443Y;G576A;R668C‡   G628A             L967F;L1096R‡   R347P                V1010D
D529G                G628R             L973F           R352Q                V1153E
D565G                G85E*†            L1011S          R352W                V1240G
D567N                G930E             L1065R          R516S                V1293G
D579G                G970D             L1077P*†        R553Q                V1293I
D614G                G970S             L1227S          R555G                V1415F
D651H                G970V             L1324P          R600S                W202C

D651N                      G1047D                      L1335P                R709Q                       W361R
D806G                      G1047R                      L1388P                R751L                       W496R
D924N                      G1061R                      L1480P                R792G                       W1098C
D979A                      G1069R                      M150K                 R792Q                       W1282G
D979V                      G1123R                      M150R                 R810G                       W1282R
D985H                      G1173S                      M152L                 R851L                       Y89C
D985Y                      G1237V                      M152V                 R933G                       Y109H
D993A                      G1244E                      M265R                 R1048G                      Y109N
D993G                      G1244R                      M348K                 R1066C†                     Y122C
D993Y                      G1247R                      M394L                 R1066G                      Y161C
D1152A                     G1249E                      M469V                 R1066H*†                    Y161D
D1152H*†                   G1249R                      M498I                 R1070P                      Y161S
D1270N*                    G1265V                      M952I                 R1070Q                      Y301C
D1270Y                     G1298V                      M952T                 R1070W                      Y563N
D1312G                     G1349D                      M961L                 R1162Q                      Y913S
D1377H                     G149R;G576A;R668C‡          M1101K*†              R1239S                      Y919C
D1445N                     H139L                       M1137R                R1283G                      Y1014C
E56K                       H139R                       M1137V                R1283M                      Y1032C
E60K                       H146R                       M1210K                R1283S                      Y1032N
E92K                       H199Q                       N186K                 R1438W                      Y1073C
E116K                      H199Y                       N187K                 S13F                        Y1092H
E116Q                      H609L                       N396Y                 S13P                        Y1381H
E193K                      H620P                       N418S                 S18I
E217G                      H620Q                       N900K                 S18N

S50P Certains patients sont porteurs de deux mutations du gène CFTR autres que F508del rares non répertoriées dans le tableau 5. Sous réserve qu’ils ne soient pas porteurs de deux mutations de classe I (non-sens ; mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR ; voir rubrique 4.1), il est possible qu’ils répondent au traitement. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels.

Chez chaque patient, le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l’appréciation clinique car il existe une très grande variabilité du phénotype chez les patients de même génotype. ⁎ Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données cliniques. † Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données en vie réelle chez ≥ 5 patients. ‡ Mutations complexes ou composites où un seul allèle du gène CFTR porte plusieurs mutations ; celles-ci sont observées indépendamment de la présence de mutations sur l’autre allèle. Les mutations non annotées sont mentionnées compte tenu des résultats observés in vitro sur cellules FRT, montrant une réponse positive évocatrice d’une possible réponse clinique.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le taux de chlorures dans la sueur Dans l’étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures et ne répondant pas aux autres modulateurs de la protéine CFTR (IVA et TEZ/IVA) in vitro, une diminution du taux de chlorures dans la sueur a été observée à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale et s’est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3 ; P < 0,0001).

Dans l’étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe TEZ/IVA associé à l’IVA était de -45,1 mmol/l (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1 ; P < 0,0001).

Dans l’étude 445-104 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA était de -22,3 mmol/l (IC à 95 % : -24,5 ; -20,2 ; P < 0,0001). La différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe contrôle (groupe IVA ou groupe TEZ/IVA associé à l’IVA) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1 ; P < 0,0001).

Dans l’étude 445-106 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/l (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1). * Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12.

Dans l’étude 445-116 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), une réduction du taux de chlorures dans la sueur a été observée jusqu’à la semaine 24 dans le groupe traité par IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA comparativement au placebo. La moyenne des moindres carrés de la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo était de -51,2 mmol/l (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; p < 0,0001).

Dans l’étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del [voir tableau 6 pour les mutations éligibles]), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était de -28,3 mmol/l (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001).

Effets cardiovasculaires

Effet sur l’intervalle QT À des doses allant jusqu’à 2 fois la dose maximale recommandée d’ELX et jusqu’à 3 fois la dose maximale recommandée de TEZ et d’IVA, il n’a pas été observé d’allongement de l’intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains.

Fréquence cardiaque Dans l’étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans six études de phase III. Les patients inclus dans ces études étaient homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation à fonction minimale (MF), d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. L’étude 445-124 a été menée chez des patients porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles).

L’étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle et d’une mutation à fonction minimale sur le second allèle. Les patients atteints de mucoviscidose éligibles à

cette étude devaient être porteurs soit de mutations de classe I prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR (incluant les mutations non-sens, les mutations d’un site d’épissage canonique et les petites (≤ 3 nucléotides) et plus importantes (> 3 nucléotides) mutations avec décalage du cadre de lecture par insertion/délétion) soit de mutations faux-sens entraînant la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des chlorures et ne répondant pas à l’IVA ni au TEZ/IVA in vitro. Les allèles à fonction minimale les plus fréquents évalués dans l’étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X ; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A ; 3659delC et 394delTT ; CFTRdele2,3 ; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 32,3 % à 97,1 %).

L’étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 28,4 ans) ont reçu un traitement par le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir soit l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA soit le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion sous TEZ/IVA, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 35,0 % à 89,0 %).

L’étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Au total, 258 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 37,7 ans) ont reçu un traitement par l’IVA (F/Gating) ou par le TEZ/IVA en association avec l’IVA (F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines et sont ensuite entrés dans la période de traitement. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l’IVA pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA ou pour poursuivre le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Les patients avaient un VEMS compris entre 40 et 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion, était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 29,7 % à 113,5 %).

L’étude 445-106 était une étude en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion : 9,3 ans) ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/ 50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et pesaient au moins 15 kg lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 88,8 % (valeurs extrêmes : 39,0 % à 127,1 %).

L’étude 445-116 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion : 9,2 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 121 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir. Lors de la sélection, les patients avaient un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique (valeur initiale

moyenne du VEMS : 89,3 %) (valeurs extrêmes : 44,6 % à 121,8%), un ICP2,5 ≥ 7,5 (valeur initiale moyenne de l’ICP2,5 : 10,01 %) (valeurs extrêmes : 6,91 à 18,36) et pesaient au moins 15 kg.

L’étude 445-124 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients admissibles dans cette étude étaient porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles) et sans mutation constituant un critère de non-inclusion (autre mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX)

Tableau 6 : Mutations du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX éligibles dans l’étude 445-124

 2789+5G>A            D1152H           L997F             R117C             T338I
 3272-26A>G           G85E             M1101K            R347H             V232D
 3849+10kbC>T         L1077P           P5L               R347P
 A455E                L206W            R1066H            S945L

Un total de 307 patients ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction de l’âge et du poids. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion (n = 31) recevaient l’ELX 100 mg une fois par jour, le TEZ 50 mg une fois par jour et l’IVA 75 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant 30 kg et plus lors de l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans et plus lors de l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % et ≤ 100 % de la valeur théorique et étaient âgés de 6 ans ou plus lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 67,7 % (valeurs extrêmes : 34,0 % à 108,7 %).

Dans ces études, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l’exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose.

L’étude CFD-016 était une étude observationnelle rétrospective visant à évaluer les résultats cliniques en vie réelle chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients étaient porteurs d’au moins une mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX, sans mutation F508del. Un total de 422 patients représentant un total de 82 mutations répondant à l’IVA/TEZ/ELX autres que F508del ont été évalués. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 74,15 %.

Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et 445-124, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l’état pulmonaire, incluant, mais sans s’y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d’un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105).

Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106, 445-116 et 445-124 étaient éligibles pour entrer dans des études d’extension en ouvert séparées.

Étude 445-102 Dans l’étude 445-102, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 % : 12,7 ; 15,8 ; P < 0,0001) (voir tableau 7). L’amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du

VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le VEMS initial, le sexe et la région géographique.

Un total de 18 patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA avaient un VEMS initial < 40 % de la valeur théorique. La sécurité et l’efficacité dans ce sous-groupe concordaient avec celles observées dans la population totale. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 18,4 % (IC à 95 % : 11,5 ; 25,3).

Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires.

Tableau 7 : Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 445-102) IVA/TEZ/ELX

                                                                     Placebo       en association
          Analyse                         Statistique
                                                                     N = 203         avec l’IVA

N = 200 Critère principal VEMS initial

Moyenne (ET) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)

 Variation absolue du VEMS        Différence entre les traitements          S/O        14,3 (12,7 ; 15,8)
 jusqu’à la semaine 24 par                            (IC à 95 %)
 rapport à la valeur initiale                         Valeur de P           S/O           P < 0,0001
 (%)                                  Variation intragroupe (ES)         -0,4 (0,5)       13,9 (0,6)

Principaux critères secondaires

 Variation absolue du VEMS        Différence entre les traitements          S/O        13,7 (12,0 ; 15,3)
 à la semaine 4 par rapport à                         (IC à 95 %)
 la valeur initiale (%)                               Valeur de P           S/O           P < 0,0001
                                      Variation intragroupe (ES)         -0,2 (0,6)       13,5 (0,6)
 Nombre d’exacerbations              Nombre d’événements (taux           113 (0,98)        41 (0,37)
 pulmonaires jusqu’à la                   d’événements annuel†)
 semaine 24 par rapport à la   Rapport des taux (RR) (IC à 95 %)            S/O        0,37 (0,25 ; 0,55)
 valeur initiale*                                     Valeur de P           S/O           P < 0,0001

Taux de chlorures dans la

Moyenne (ET) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) sueur initial (mmol/l)

 Variation absolue du taux de     Différence entre les traitements          S/O               -41,8
 chlorures dans la sueur                              (IC à 95 %)                        (-44,4 ; -39,3)
 jusqu’à la semaine 24 par                            Valeur de P           S/O            P < 0,0001
 rapport à la valeur initiale         Variation intragroupe (ES))        -0,4 (0,9)        -42,2 (0,9)

(mmol/l)

 Variation absolue du taux de     Différence entre les traitements          S/O               -41,2
 chlorures dans la sueur à la                         (IC à 95 %)                        (-44,0 ; -38,5)
 semaine 4 par rapport à la                           Valeur de P           S/O            P < 0,0001
 valeur initiale (mmol/l)             Variation intragroupe (ES)          0,1 (1,0)        -41,2 (1,0)

Score initial du domaine

respiratoire du questionnaire Moyenne (ET) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9) CFQ-R (points)

 Variation absolue du score       Différence entre les traitements          S/O        20,2 (17,5 ; 23,0)
 du domaine respiratoire                              (IC à 95 %)
 CFQ-R jusqu’à la                                     Valeur de P           S/O           P < 0,0001
 semaine 24 par rapport au            Variation intragroupe (ES)         -2,7 (1,0)       17,5 (1,0)

score initial (points)

Tableau 7 : Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 445-102) IVA/TEZ/ELX

                                                                     Placebo       en association
            Analyse                       Statistique
                                                                     N = 203         avec l’IVA

N = 200

 Variation absolue du score       Différence entre les traitements     S/O       20,1 (16,9 ; 23,2)
 du domaine respiratoire                              (IC à 95 %)
 CFQ-R à la semaine 4 par                             Valeur de P      S/O           P < 0,0001
 rapport au score initial              Variation intragroupe (ES) -1,9 (1,1)          18,1 (1,1)

(points)

 IMC initial (kg/m2)                                                  21,31
                                                   Moyenne (ET)                     21,49 (3,07)

(3,14)

 Variation absolue de l’IMC       Différence entre les traitements     S/O       1,04 (0,85 ; 1,23)
 à la semaine 24 par rapport à                        (IC à 95 %)
 la valeur initiale (kg/m2)                           Valeur de P      S/O           P < 0,0001
                                       Variation intragroupe (ES) 0,09 (0,07)        1,13 (0,07)

VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle. * Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l’antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d’au moins 4 des 12 signes/symptômes sino-pulmonaires prédéfinis. † Taux annuel d’événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-103 Dans l’étude 445-103, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par TEZ/IVA en association avec l’IVA, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 % : 7,4 ; 12,6 ; P < 0,0001) (voir tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique.

Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans la population complète de l’étude.

Dans une analyse post hoc chez des patients ayant reçu récemment un modulateur de CFTR (N = 66) et des patients n’en ayant pas reçu récemment (N = 41), il a été observé une amélioration du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 7,8 % (IC à 95 % : 4,8 ; 10,8) et 13,2 % (IC à 95 % : 8,5 ; 17,9).

Tableau 8 : Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 445-103)

                                                               TEZ/IVA en       IVA/TEZ/ELX
                                                                association      en association
           Analyse*                    Statistique
                                                                avec l’IVA        avec l’IVA
                                                                  N = 52             N = 55

Critère principal

  VEMS initial                                Moyenne (ET)      60,2 (14,4)        61,6 (15,4)
  Variation absolue du                   Différence entre les       S/O         10,0 (7,4 ; 12,6)
  VEMS à la semaine 4 par           traitements (IC à 95 %)
  rapport à la valeur initiale                  Valeur de P         S/O            P < 0,0001
  (%)                            Variation intragroupe (ES)      0,4 (0,9)         10,4 (0,9)

Principaux critères secondaires Taux de chlorures dans la

Moyenne (ET) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) sueur initial (mmol/l)

  Variation absolue du taux             Différence entre les                  S/O                 -45,1
  de chlorures dans la sueur       traitements (IC à 95 %)                                    (-50,1 ; -40,1)
  à la semaine 4 par rapport                   Valeur de P                   S/O
  à la valeur initiale          Variation intragroupe (ES)                 1,7 (1,8)           P < 0,0001
  (mmol/l)                                                                                     -43,4 (1,7)

Score initial du domaine respiratoire du

Moyenne (ET) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) questionnaire CFQ-R (points)

  Variation absolue du                  Différence entre les                  S/O           17,4 (11,8 ; 23,0)
  score du domaine                 traitements (IC à 95 %)
  respiratoire CFQ-R à la                      Valeur de P                    S/O              P < 0,0001
  semaine 4 par rapport au      Variation intragroupe (ES)                 -1,4 (2,0)          16,0 (2,0)

score initial (points) VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les principaux critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous TEZ/IVA en association avec l’IVA.

Étude 445-104 Dans l’étude 445-104, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 3,7 % du VEMS par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : 2,8 ; 4,6 ; P < 0.0001) (voir tableau 9). Les améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial, la région géographique et le génotype (F/Gating ou F/RF).

Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l’étude.

Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/Gating, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 50) et le groupe IVA (N = 45) était de 5,8 % (IC à 95 % : 3,5 ; 8,0). Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/RF, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 82) et le groupe TEZ/IVA en association avec l’IVA (N = 81) était de 2,0 % (IC à 95 % : 0,5 ; 3,4). Les résultats dans les sous-groupes de génotypes F/Gating et F/RF en termes d’amélioration du taux de chlorures dans la sueur et du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R concordaient avec les résultats globaux de l’étude.

Tableau 9 : Analyses du critère d’efficacité principal et des critères secondaires, population complète d’analyse (étude 445-104) IVA/TEZ/ELX en Groupe

                                                                         †      association avec
              Analyse*                  Statistique             contrôle

l’IVA N = 126 N = 132 Critère principal

  VEMS initial                              Moyenne (ET)       68,1 (16,4)         67,1 (15,7)
  Variation absolue du VEMS          Variation intragroupe 0,2 (-0,7 ; 1,1)      3,7 (2,8 ; 4,6)
  jusqu’à la semaine 8 par                     (IC à 95 %)
  rapport à la valeur initiale (%)             Valeur de P         S/O             P < 0,0001

Principaux critères secondaires et autres critères secondaires

  Variation absolue du VEMS            Différence entre les        S/O           3,5 (2,2 ; 4,7)
  jusqu’à la semaine 8 par                      traitements
  rapport à la valeur initiale                 (IC à 95 %)
  comparativement au groupe                    Valeur de P         S/O             P < 0,0001

contrôle (%) Taux de chlorures dans la

  sueur initial (mmol/l)                    Moyenne (ET)       56,4 (25,5)         59,5 (27,0)
  Variation absolue du taux de       Variation intragroupe 0,7 (-1,4 ; 2,8)            -22,3
  chlorures dans la sueur                      (IC à 95 %)                       (-24,5 ; -20,2)
  jusqu’à la semaine 8 par                     Valeur de P         S/O
  rapport à la valeur initiale                                                     P < 0,0001

(mmol/l)

  Variation absolue du taux de         Différence entre les        S/O                 -23,1
  chlorures dans la sueur de                    traitements                      (-26,1 ; -20,1)
  jusqu’à la semaine 8 par                     (IC à 95 %)
  rapport à la valeur initiale                 Valeur de P         S/O
  comparativement au groupe                                                        P < 0,0001

contrôle (mmol/l) Score initial du domaine

respiratoire du questionnaire Moyenne (ET) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) CFQ-R (points) Variation absolue du score du

  domaine respiratoire CFQ-R à       Variation intragroupe
  la semaine 8 par rapport au                  (IC à 95 %) 1,6 (-0,8 ; 4,1)     10,3 (8,0 ; 12,7)

score initial (points) Variation absolue du score du

  domaine respiratoire CFQ-R à         Différence entre les
  la semaine 8 par rapport au                   traitements
  score initial comparativement                (IC à 95 %)         S/O           8,7 (5,3 ; 12,1)

au groupe contrôle (points) VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous IVA ou sous TEZ/IVA en association avec l’IVA. † Groupe IVA ou groupe TEZ/IVA en association avec l’IVA.

Étude 445-105 L’étude 445-105 était une étude d’extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement à long terme par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Des patients qui avaient participé à l’étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107) ont reçu l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA.

Dans l’étude 445-105, les patients randomisés dans les groupes contrôles des études principales ont présenté des améliorations des composants des critères d’évaluation de l’efficacité concordant avec celles observées chez les patients qui recevaient l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Les améliorations se sont maintenues chez les patients des groupes contrôles ainsi que chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité est présentée dans le tableau 10.

Tableau 10 : Analyse des critères d’efficacité secondaires, population complète d’analyse (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F) (étude 445-105) À la semaine 192 de l’étude 445-105

                                     Placebo        IVA/TEZ/EL       TEZ/IVA         IVA/TEZ/EL
                                   dans l’étude         X dans     dans l’étude X dans l’étude
                                     445-102            l’étude       445-103            445-103
                                     N = 203           445-102         N = 52             N = 55
 Analyse             Statistique                       N = 196
 Variation absolue n                    136               133            32                 36
 du VEMS par         Moyenne           15,3               13,8          10,9               10,7
 rapport à la        des MC
 valeur initiale*    (IC à 95 %)   (13,7 ; 16,8)     (12,3 ; 15,4)  (8,2 ; 13,6)       (8,1 ; 13,3)

(%)

 Variation absolue n                    133               128            31                 38
 du taux de          Moyenne           -47,0             -45,3          -48,2             -48,2

chlorures dans la des MC sueur par rapport (IC à 95 %) (-50,1 ; -43,9 (-48,5 ; -42,2) (-55,8 ; -40,7 (-55,1 ; -41,3)

à la valeur ) ) initiale* (mmol/l)

 Nombre              Nombre
 d’exacerbations     d’événemen                  385                               71
 pulmonaires         ts
 pendant la          Taux annuel
 période             d’événemen
 d’évaluation de     ts estimé
                                          0,21 (0,17 ; 0,25)               0,18 (0,12 ; 0,25)
 l’efficacité        (IC à 95 %)

cumulée de la triple association†

 Variation absolue n                    144               139            32                 42
 de l’IMC par        Moyenne           1,81               1,74          1,72               1,85
 rapport à la        des MC
 valeur initiale*    (IC à 95 %)   (1,50 ; 2,12)     (1,43 ; 2,05) (1,25 ; 2,19)      (1,41 ; 2,28)

(kg/m2)

 Variation absolue n                    144               139            32                 42
 du poids par        Moyenne            6,6                6,0           6,1                6,3
 rapport à la        des MC
 valeur initiale*    (IC à 95 %)    (5,5 ; 7,6)       (4,9 ; 7,0)    (4,6 ; 7,6)        (4,9 ; 7,6)

(kg)

Tableau 10 : Analyse des critères d’efficacité secondaires, population complète d’analyse (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F) (étude 445-105) À la semaine 192 de l’étude 445-105

                                     Placebo        IVA/TEZ/EL       TEZ/IVA       IVA/TEZ/EL
                                   dans l’étude        X dans      dans l’étude X dans l’étude
                                     445-102           l’étude        445-103         445-103
                                     N = 203           445-102         N = 52          N = 55
 Analyse             Statistique                       N = 196
 Variation absolue n                    148              147             33              42
 du score du         Moyenne           15,3              18,3           14,8            17,6
 domaine             des MC
 respiratoire        (IC à 95 %)   (12,3 ; 18,3)     (15,3 ; 21,3)  (9,7 ; 20,0)    (12,8 ; 22,4)

CFQ-R par rapport au score initial* (points) VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IMC = indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; n : taille du sous-groupe. * Valeur initiale = valeur initiale dans l’étude principale. † Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe IVA/TEZ/ELX, la période d’évaluation de l’efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales et les données jusqu’à la semaine 192 de traitement dans l’étude 445-105 (N = 255, dont 4 patients qui ne sont pas entrés dans l’étude d’extension 445-105). Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d’évaluation de l’efficacité cumulée de la triple association inclut les données jusqu’à la semaine 192 de traitement dans l’étude 445-105 uniquement (N = 255).

Étude 445-124 La sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez 307 patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del mais porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX éligible (étude 445-124).

Dans l’étude 445-124, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les critères secondaires étaient les variations absolues du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, des paramètres de croissance (indice de masse corporelle [IMC], poids) et le nombre d’exacerbations pulmonaires. Voir le tableau 11 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires.

Tableau 11 : Analyses du critère d’efficacité principal et des critères secondaires, population complète d’analyse (étude 445-124)

                                                                 Placebo        IVA/TEZ/ELX
          Analyse                     Statistique
                                                                  N = 102           N = 205

Critère principal

 Variation absolue du        Différence entre les traitements       S/O          9,2 (7,2 ; 11,3)
 VEMS jusqu’à la                                 (IC à 95 %)
 semaine 24 par rapport à                        Valeur de P        S/O            P < 0,0001
 la valeur initiale (%)          Variation intragroupe (ES)      -0,4 (0,8)         8,9 (0,6)

Tableau 11 : Analyses du critère d’efficacité principal et des critères secondaires, population complète d’analyse (étude 445-124)

                                                                 Placebo        IVA/TEZ/ELX
           Analyse                    Statistique
                                                                  N = 102           N = 205

Critères secondaires

 Variation absolue du        Différence entre les traitements       S/O               -28,3
 taux de chlorures dans la                       (IC à 95 %)                     (-32,1 ; -24,5)
 sueur jusqu’à la                                Valeur de P        S/O            P < 0,0001
 semaine 24 par rapport à        Variation intragroupe (ES)       0,5 (1,6)        -27,8 (1,1)

la valeur initiale (mmol/l)

 Variation absolue du        Différence entre les traitements       S/O               19,5
 score du domaine                                (IC à 95 %)                      (15,5 ; 23,5)
 respiratoire CFQ-R                              Valeur de P        S/O            P < 0,0001
 jusqu’à la semaine 24           Variation intragroupe (ES)      -2,0 (1,6)        17,5 (1,2)

par rapport au score initial (points)

 Variation absolue de        Différence entre les traitements       S/O               0,47
 l’IMC à la semaine 24                           (IC à 95 %)                      (0,24  ; 0,69)
 par rapport à la valeur                         Valeur de P        S/O            P < 0,0001
 initiale (kg/m2)                Variation intragroupe (ES) 0,35 (0,09)            0,81 (0,07)
 Variation absolue du        Différence entre les traitements       S/O                1,3
 poids à la semaine 24                           (IC à 95 %)                       (0,6 ; 1,9)
 par rapport à la valeur                         Valeur de P        S/O            P < 0,0001
 initiale (kg)                   Variation intragroupe (ES)       1,2 (0,3)         2,4 (0,2)
 Nombre d’exacerbations        Rapport des taux (IC à 95 %)         S/O        0,28 (0,15 ; 0,51)
 pulmonaires jusqu’à la                          Valeur de P        S/O            P < 0,0001
 semaine 24                          Nombre d’événements             40                 21
                                 Taux d’événements annuel           0,63               0,17

estimé IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IC : intervalle de confiance ; IV : intraveineuse ; IVA : ivacaftor ; MS : moindres carrés ; N : taille de l’échantillon total ; P : probabilité ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; ES : erreur standard ; TEZ : tezacaftor.

Étude CFD-016 L’étude CFD-016 a inclus 422 patients homozygotes porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR autre que F508del répondant à l’IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT. Après une durée médiane de suivi de 1,31 an, la variation moyenne du VEMS était de 4,53 % (IC à 95 % : 3,5 ; 5,56). Dans pratiquement tous les sous-groupes définis en fonction de la mutation du gène CFTR incluant ≥ 5 patients, une amélioration du VEMS a été observée au cours de cette période, à l’exception du sous-groupe porteur de la mutation R74W.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans

Étude 445-106 Dans l’étude 445-106, la sécurité et la tolérance (critère d’évaluation principal) ont été évaluées jusqu’à la semaine 24 chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de la pharmacocinétique et de l’efficacité.

Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité.

Tableau 12 : Analyses des critères secondaires d’évaluation de l’efficacité, population complète d’analyse (N = 66) (étude 445-106) Variation absolue Variation absolue

                                              Valeur           jusqu’à la     jusqu’à la semaine
                                             initiale,        semaine 12               24

Analyse

                                             moyenne           Variation           Variation
                                               (ET)          intragroupe          intragroupe
                                                             (IC à 95 %)         (IC à 95 %)*
                                              n = 62             n = 59              n = 59

VEMS (%)

                                            88,8 (17,7)     9,6 (7,3 ; 11,9)    10,2 (7,9 ; 12,6)
  Score du domaine respiratoire du            n = 65             n = 65              n = 65
  questionnaire CFQ-R (points)              80,3 (15,2)     5,6 (2,9 ; 8,2)      7,0 (4,7 ; 9,2)
                                              n = 66             n = 58              n = 33

Z-score de l’IMC pour l’âge

-0,16 (0,74) 0,22 (0,13 ; 0,30)† 0,37 (0,26 ; 0,48)‡ n = 58

                                              n = 66                                 n = 33
  Z-score du poids pour l’âge                             0,13 (0,07 ; 0,18)†
                                           -0,22 (0,76)                        0,25 (0,16 ; 0,33)‡
                                                   n = 66               n = 58                  n = 33

Z-score de la taille pour l’âge

                                                -0,11 (0,98)     -0,03 (-0,06 ; 0,00)†   -0,05 (-0,12 ; 0,01)‡
                                                                         S/O                    n = 66
  Nombre d’exacerbations pulmonaires††               S/O

4 (0,12)§

n = 53 n = 48 n = 50 ICP2,5

9,77 (2,68) -1,83 (-2,18 ; -1,19) -1,71 (-2,11 ; -1,30) ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance : VEMS : volume expiratoire maximum par seconde en pourcentage de la valeur théorique ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle ; S/O : sans objet ; ICP : index de clairance pulmonaire ; n : taille du sous-groupe. * Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12. † Évaluation à la semaine 12. ‡ Évaluation à la semaine 24 †† Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l’antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d’au moins 4 des 12 signes/symptômes sino--pulmonaires prédéfinis. § Nombre d’événements et taux annuel d’événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-107 L’étude 445-107 était une étude d’extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement IVA/TEZ/ELX à long terme chez des patients ayant terminé l’étude 445-106. Les critères d’efficacité étaient évalués en tant que critères d’évaluation secondaires. L’analyse finale de cette étude a porté sur 64 patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. Après 192 semaines supplémentaires de traitement, les améliorations du VEMS, du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de l’ICP2,5 ont été maintenues, ce qui concordait avec les résultats observés dans l’étude 445-106.

Étude 445-116 Dans l’étude 445-116, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’ICP2,5 (critère d’évaluation principal) jusqu’à la semaine 24. La moyenne des moindres carrés de la différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le groupe placebo de la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,26 (IC à 95 % : -2,71 ; -1,81 ; P < 0,0001).

Étude 445-124 Dans l’étude 445-124, la sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez des patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del. Une analyse post hoc de l’efficacité a été effectuée sur 31 patients âgés de 6 à 12 ans, dont 23 patients qui avaient reçu l’IVA/TEZ/ELX. Les

variations moyennes (ET) par rapport aux valeurs initiales étaient de 10,2 % (16,2) pour le VEMS et de -37,7 mmol/l (18,8) pour le taux de chlorures dans la sueur.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après le début de l’administration d’ELX et de TEZ une fois par jour et d’IVA deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont atteintes en 7 jours environ pour l’ELX, en 8 jours pour le TEZ et en 3 à 5 jours pour l’IVA. Après administration de l’association IVA/TEZ/ELX jusqu’à l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation est d’environ 3,6 pour l’ELX, 2,8 pour le TEZ et 4,7 pour l’IVA. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus

                               Substance                                    ASC0-24h,ss ou ASC0-12h,ss
           Dose                                        Cmax (μg/ml)
                                 active                                            (μg∙h/ml)*
IVA 150 mg toutes les             ELX                   9,15 (2,09)                162 (47,5)

12 heures/TEZ 100 mg et

TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) ELX 200 mg une fois par

jour IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) ET : écart-type ; Cmax : concentration maximale observée ; ASCss : aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l’état d’équilibre. * ASC0-24h pour l’ELX et le TEZ et ASC0-12h pour l’IVA.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’ELX administré par voie orale avec un repas est d’environ 80 %. L’ELX est absorbé avec un temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian (valeurs extrêmes) d’environ 6 heures (4 à 12 heures), tandis que les tmax médians (valeurs extrêmes) du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 3 heures (2 à 4 heures) et 4 heures (3 à 6 heures). L’exposition systémique (ASC) de l’ELX augmente d’environ 1,9 à 2,5 fois après administration avec un repas à teneur modérée en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’exposition systémique de l’IVA augmente d’environ 2,5 à 4,0 fois après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun, tandis que les aliments n’ont pas d’effet sur l’exposition systémique du TEZ (voir rubrique 4.2).

Dans la mesure où les expositions de l’ELX étaient inférieures d’environ 20 % après l’administration des granulés d’IVA/TEZ/ELX par rapport à l’administration des comprimés d’IVA/TEZ/ELX de référence, ces présentations ne sont pas considérées comme interchangeables.

Distribution

Le taux de fixation de l’ELX aux protéines plasmatiques est de plus de 99 % environ et celui du TEZ est de 99 % environ, essentiellement à l’albumine dans les deux cas. Le taux de fixation de l’IVA aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, essentiellement à l’albumine, et également à l’alpha-1-glycoprotéine acide et à la gammaglobuline humaine. Après administration orale d’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, le volume apparent de distribution moyen (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était de respectivement 53,7 (17,7) litres, 82 (22,3) litres et

293 (89,8) litres. Ni l’ELX, ni le TEZ ni l’IVA ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.

Biotransformation

L’ELX est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 200 mg de 14C-ELX chez des hommes volontaires sains, M23-ELX était le seul métabolite majeur en circulation. L’activité de M23-ELX est comparable à celle de l’ELX et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif.

Le TEZ est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de 14C-TEZ chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites circulants du TEZ. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du TEZ et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du TEZ ou de M1-TEZ et M5-TEZ n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du TEZ.

L’IVA est également fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’IVA est métabolisé principalement par les CYP3A4/5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l’IVA chez l’homme. L’activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l’IVA et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition du TEZ, de l’IVA et de l’ELX correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible du CYP3A4 qui est considéré comme cliniquement non significatif. Aucun ajustement de la dose de TEZ, d’IVA ou d’ELX n’est jugé nécessaire. L’effet chez les patients homozygotes pour le génotype CYP3A4*22 devrait être plus puissant. Cependant, il n’existe pas de données chez ces patients.

Élimination

Après administration répétée avec un repas, la clairance apparente moyenne (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre était respectivement de 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h et 10,2 (3,13) l/h. Après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés, les demi-vies terminales moyennes (ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 24,7 (4,87) heures, 60,3 (15,7) heures et 13,1 (2,98) heures. La demi-vie effective moyenne (ET) de l’ELX après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés est de 11,9 (3,79) heures.

Après administration orale de 14C-ELX seul, la majorité de la dose d’ELX (87,3 %) était éliminée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.

Après administration orale de 14C-TEZ seul, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme de M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à 26 jours post-dose.

Après administration orale de 14C-IVA seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée.

L’excrétion urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sous forme inchangée était négligeable.

Insuffisance hépatique

L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d’ELX, de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC de l’ELX était augmentée d’environ 25 % et la Cmax

de 12 %, l’ASC de M23-ELX était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l’ASC du TEZ était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable, l’ASC de M1-TEZ était diminuée de 22 % et l’ASC de 20 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. L’effet de l’insuffisance hépatique modérée sur l’exposition systémique totale (d’après le total des valeurs de l’ELX et de son métabolite M23-ELX) était une augmentation de 36 % de l’ASC et de 24 % de la Cmax par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Tezacaftor et ivacaftor Après administration répétée de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC du TEZ était augmentée d’environ 36 % et la Cmax de 10 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois mais la Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.

Ivacaftor Dans une étude menée avec l’IVA seul, la Cmax de l’IVA était comparable mais l’ASC0-∞ était augmentée d’un facteur 2 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.

Insuffisance rénale

L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 ml/min] ou une insuffisance rénale en phase terminale.

Dans les études pharmacocinétiques chez l’homme menées avec l’ELX, le TEZ et l’IVA, l’élimination urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était minime (seulement 0,23 %, 13,7 % [0,79 % sous forme inchangée] et 6,6 % de la radioactivité totale respectivement).

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition de l’ELX était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 75, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 341, DFGe ≥ 90 ml/min).

Une analyse pharmacocinétique de population portant sur 817 patients recevant le TEZ seul ou en association avec l’IVA dans les études de phase II ou de phase III a montré que l’insuffisance rénale légère (N = 172, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et l’insuffisance rénale modérée (N = 8, DFGe de 30 à < 60 ml/min) ne modifiaient pas significativement la clairance du TEZ (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX (244 hommes comparés à 174 femmes) du TEZ et de l’IVA sont similaires chez les hommes et les femmes.

Groupe ethnique

Selon une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients blancs (N = 373) et des patients d’autres groupes ethniques (N = 45), le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique de l’ELX. Les autres groupes ethniques étaient composés de 30 patients noirs ou afro-américains, d’un patient d’origine multi-ethnique et de 14 patients d’autres origines ethniques (non asiatiques).

Des données pharmacocinétiques très limitées indiquent que l’exposition systémique du TEZ est comparable chez les patients blancs (N = 652) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 8). Les autres groupes ethniques étaient composés de 5 patients noirs ou afro-américains et de 3 patients autochtones d’Hawaï ou d’autres îles du Pacifique.

Selon une analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’IVA chez les patients blancs (N = 379) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 29). Les autres groupes ethniques étaient composés de 27 patients afro-américains et de 2 patients asiatiques.

Sujets âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques conduites avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’était pas suffisant pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les adultes plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA observées dans les études de phase III, déterminées à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées par tranche d’âge dans le tableau 14. Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA chez les patients âgés de 2 à moins de 18 ans sont dans les valeurs observées chez les patients âgés de 18 ans et plus.

Tableau 14. Exposition moyenne (ET) de l’ELX, du M23-ELX, du TEZ du M1-TEZ et de l’IVA observées à l’état d’équilibre, par tranche d’âge et dose administrée

ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA Tranche

Dose ASC0-24h,ss ASC0-24h,ss ASC0-24h,ss ASC0-24h,ss ASC0-12h,ss d’âge/Poids

(μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) IVA 60 mg chaque matin/ Patients âgés TEZ 40 mg une de 2 à < 6 ans, fois par jour/

10 kg à 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86) ELX 80 mg une < 14 kg fois par jour et (N = 16) IVA 59,5 mg chaque soir IVA 75 mg toutes

Patients âgés       les 12 heures/
de 2 à < 6 ans,   TEZ 50 mg une
                                        138 (47,0)    59,0 (32,7)    90,2 (27,9)  197 (43,2)  13,0 (6,11)
 ≥ 14 kg             fois par jour/
(N = 59)         ELX 100 mg une

fois par jour

Patients âgés    IVA 75 mg toutes
de 6 à              les 12 heures/
< 12 ans,         TEZ 50 mg une
                                        116 (39,4)    45,4 (25,2)    67,0 (22,3)  153 (36,5)  9,78 (4,50)
< 30 kg              fois par jour/
(N = 36)         ELX 100 mg une

fois par jour

Patients âgés        IVA 150 mg
de 6 à                 toutes les
< 12 ans,              12 heures/
≥ 30 kg           TEZ 100 mg une        195 (59,4)    104 (52,0)     103 (23,7)   220 (37,5)  17,5 (4,97)
(N = 30)             fois par jour/

ELX 200 mg une fois par jour

Adolescents          IVA 150 mg
(12 à < 18 ans)        toutes les
(N = 72)               12 heures/
                  TEZ 100 mg une        147 (36,8)    58,5 (25,6)    88,8 (21,8)  148 (33,3)  10,6 (3,35)

fois par jour/ ELX 200 mg une fois par jour

Adultes              IVA 150 mg
(≥ 18 ans)              toutes les
(N = 179)              12 heures/
                  TEZ 100 mg une        168 (49,9)    64,6 (28,9)    89,5 (23,7)  128 (33,7)  12,1 (4,17)

fois par jour/ ELX 200 mg une fois par jour ET : écart-type ; ASCSS : aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l’état d’équilibre.

Elexacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Fertilité et gestation La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la fertilité était de 55 mg/kg/jour (2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH] d’après l’ensemble des ASC de l’ELX et de son métabolite) chez le rat mâle et de 25 mg/kg/jour (4 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite) chez la rate. Chez le rat, aux doses supérieures à la dose maximale tolérée (DMT), la dégénérescence et l’atrophie des tubes séminifères sont corrélées à une oligospermie/aspermie et à la présence de débris cellulaires dans les épididymes. Dans les testicules de chien, il a été observé chez les animaux ayant reçu l’ELX à la dose de 14 mg/kg/jour (15 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite) une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubes séminifères qui ne s’est pas résolue pendant la période de récupération, sans séquelles ultérieures toutefois. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.

L’ELX n’a pas été tératogène à la dose de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ 9 fois et 4 fois respectivement la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite [chez le rat] et d’après l’ASC de l’ELX [chez le lapin], les anomalies du développement étant limitées à un poids fœtal moyen plus faible aux doses ≥ 25 mg/kg/jour.

Un passage transplacentaire de l’ELX a été observé chez des rates gestantes.

Tezacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Un passage transplacentaire du TEZ a été observé chez des rates gestantes.

Les études de toxicologie effectuées chez des rats juvéniles ayant reçu le tezacaftor pendant les jours 7 à 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même à doses faibles. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l’administration de tezacaftor commençait en début de période postnatale. L’exposition chez le rat du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n’a pas entraîné d’effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l’exposition attendue chez l’homme. Le tezacaftor et son métabolite M1-TEZ sont des substrats de la glycoprotéine P. Chez les jeunes rats, l’activité plus faible de la glycoprotéine P dans le cerveau a résulté en des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont probablement pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus relevant de l’indication, dans la mesure où les niveaux d’expression de la glycoprotéine P sont équivalents à ceux observés chez les adultes.

Ivacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Fertilité et gestation La DSENO pour la fertilité était de 100 mg/kg/jour (5 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’IVA et de ses métabolites) chez le rat mâle et de 100 mg/kg/jour (3 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’IVA et de ses métabolites) chez la rate.

Dans l’étude du développement pré- et postnatal, l’IVA a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation ainsi qu’une réduction du poids des petits. La DSENO pour la viabilité et la croissance des petits entraîne un niveau d’exposition correspondant à environ 3 fois l’exposition systémique de l’IVA et de ses métabolites chez l’humain adulte à la DMRH. Un passage transplacentaire de l’IVA a été observé chez des rates et des lapines gestantes.

Études chez des animaux juvéniles Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d’IVA correspondant à 0,21 fois la dose maximale recommandée chez l’homme selon l’exposition systémique de l’IVA et de ses métabolites. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l’IVA par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l’IVA. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Des études de toxicologie en administration répétée menées avec l’association chez le rat et le chien impliquant l’administration concomitante d’ELX, de TEZ et d’IVA afin d’évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n’ont pas montré de toxicités ni d’interactions inattendues. Le potentiel de toxicité synergique sur la reproduction chez le mâle n’a pas été évalué.

Sans objet.

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés

4 ans

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette composée d’un film en PCTFE (polychlorotrifluoroéthylène) laminé sur un film en PVC (polychlorure de vinyle) et fermée par une pellicule.

Boîte de 56 comprimés (4 plaquettes dans une pochette en carton contenant chacune 14 comprimés).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

EU/1/20/1468/001 EU/1/20/1468/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 août 2020 Date du dernier renouvellement : 22 mai 2025

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.