Médicaments modifiant la pharmacocinétique du tezacaftor et de l’ivacaftor

Inducteurs du CYP3A

Le tezacaftor et l’ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l’ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A peut diminuer les expositions systémiques et donc entraîner une diminution de l’efficacité de Symkevi et de l’ivacaftor. L’administration concomitante d’ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l’exposition systémique [aire sous la courbe (ASC)] de l’ivacaftor. Une diminution significative de l’exposition systémique du tezacaftor est également attendue en cas d’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l’association avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée.

Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum).

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois l’exposition systémique du tezacaftor (mesurée par l’ASC) et de 15,6 fois l’ASC de l’ivacaftor. La dose de Symkevi doit être adaptée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine.

Un modèle pharmacocinétique physiologique a semblé indiquer que l’administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d’environ 2 fois l’exposition systémique (ASC) du tezacaftor. L’administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l’ASC de l’ivacaftor. La posologie de Symkevi et de l’ivacaftor doit être adaptée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple le fluconazole, l’érythromycine et le vérapamil.

L’administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition de l’ivacaftor et du tezacaftor ; par conséquent, les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement (voir rubrique 4.2).

Interactions potentielles de l’association tezacaftor/ivacaftor avec les transporteurs

Les études in vitro ont montré que le tezacaftor est un substrat du transporteur d’influx OATP1B1 et des transporteurs d’efflux glycoprotéine P (P-gp) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le tezacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B3. L’exposition systémique du tezacaftor ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs d’OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du tezacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, l’exposition de M2-TEZ (un métabolite du tezacaftor) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la P-gp avec Symkevi.

Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou de la P-gp. L’ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l’ivacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l’administration concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions de l’ivacaftor et de M1-IVA, et les éventuelles modifications de l’exposition de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatives.

Ciprofloxacine

L’administration concomitante de ciprofloxacine n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique de l’ivacaftor ou du tezacaftor. Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie en cas de traitement concomitant par Symkevi et la ciprofloxacine.

Médicaments affectés par le tezacaftor et l’ivacaftor

Substrats du CYP2C9

L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine avec Symkevi en association avec l’ivacaftor. Les autres médicaments dont l’exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

CYP3A, digoxine et autres substrats de la P-gp

Substrats du CYP3A

L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique du midazolam. Aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP3A n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Symkevi en association avec l’ivacaftor.

Digoxine et autres substrats de la P-gp

L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Symkevi en association avec l’ivacaftor peut augmenter l’exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables.

La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Contraceptifs hormonaux

Il n’a pas été mis en évidence d’effet significatif de Symkevi en association avec l’ivacaftor sur les expositions systémiques d’un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Symkevi et l’ivacaftor ne devraient pas modifier l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Substrats d’OATP1B1

Symkevi en association avec l’ivacaftor a été étudié avec la pitavastatine, un substrat d’OATP1B1, et il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique de la pitavastatine (augmentation de 1,24 fois de l’exposition systémique mesurée par l’ASC). Aucun ajustement de la dose des substrats d’OATP1B1 n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Symkevi.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du tezacaftor ou de l’ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du traitement pendant la grossesse.

Allaitement

Des données limitées montrent une excrétion du tezacaftor et de l’ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Tezacaftor

Il n’existe pas de données sur l’effet du tezacaftor sur la fertilité humaine. Le tezacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.

Ivacaftor

Il n’existe pas de données sur l’effet de l’ivacaftor sur la fertilité humaine. Chez le rat, l’ivacaftor a eu un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Symkevi en association avec l’ivacaftor a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients recevant Symkevi en association avec l’ivacaftor, ainsi que l’ivacaftor en monothérapie (voir rubrique 4.8). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.

Il n’existe pas de risques connus dus à un surdosage de Symkevi et il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien générales, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX31

Mécanisme d’action

Le tezacaftor est un correcteur sélectif de la protéine CFTR qui se lie au premier domaine transmembranaire MSD-1 (Membrane Spanning Domain) de la protéine CFTR. Le tezacaftor facilite la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures in vitro.

L’ivacaftor est un activateur de la protéine CFTR qui potentialise la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire pour augmenter le transport des ions chlorures. Pour que l’ivacaftor agisse, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L’ivacaftor peut potentialiser l’activité de la protéine CFTR amenée à la surface cellulaire par l’action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. L’association de tezacaftor et d’ivacaftor cible la protéine CFTR anormale en augmentant la quantité de protéines CFTR et leur fonction à la surface cellulaire et en augmentant par conséquent le poids du liquide de surface des voies respiratoires et la fréquence de battements ciliaires in vitro dans des cellules d’épithélium bronchique humain (HBE) provenant de patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del. Les mécanismes exacts par lesquels le tezacaftor améliore la maturation et le trafic intracellulaire de la protéine F508del-CFTR et l’ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le taux de chlorures dans la sueur

Dans l’étude 661-106 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre le groupe Symkevi associé à l’ivacaftor et le groupe placebo de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/l (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8 ; valeur P nominale < 0,0001*).

Dans l’étude 661-108 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3 ; valeur P nominale < 0,0001*) entre le groupe Symkevi associé à l’ivacaftor et le groupe placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 % : -6,7 ; -2,3 ; valeur P nominale < 0,0001*) entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo.

Dans l’étude 661-115 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne intragroupe du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/l (IC à 95 % : -15,3 ; -9,3 ; valeur P nominale < 0,0001). Dans les analyses en sous-groupes, la variation absolue moyenne était de -12,9 mmol/l (IC à 95 % : -16,0 ; -9,9) chez les patients porteurs du génotype F/F et de -10,9 mmol/l (IC à 95 % : -20,8 ; -0,9) chez les patients porteurs du génotype F/RF. * Valeur de P nominale, basée sur la procédure de tests hiérarchisés.

Dans l’étude 661-116 partie A (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l’étude 661-113 partie B ou à l’étude 661-115), les variations du taux de chlorures dans la sueur observées dans l’étude 661-113 partie B et dans l’étude 661-115 se sont maintenues pendant 96 semaines de traitement par Symkevi en association avec l’ivacaftor. À la semaine 96, la variation absolue de la moyenne des moindres carrés du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur à

l’inclusion dans l’étude précédente était de -16,2 mmol/l (IC à 95 % : -21,9 ; -10,5) chez les patients de l’étude 661-113 partie B et de -13,8 mmol/l (IC à 95 % : -17,7 ; -9,9) chez les patients de l’étude 661-115.

Électrocardiographie

Ni le tezacaftor ni l’ivacaftor n’ont entraîné d’allongement de l’intervalle QTcF chez des volontaires sains à une dose représentant trois fois la dose thérapeutique.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de Symkevi en association avec l’ivacaftor 150 mg comprimés chez les adultes et adolescents atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase III contrôlées en double aveugle (étude 661-106 et étude 661-108) et une étude d’extension de phase III en ouvert (étude 661-110).

L’étude 661-106 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1 : 248 patients dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l’inclusion, le VEMS moyen était de 60 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 27,8 % à 96,2 %).

L’étude 661-108 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, à deux périodes, trois traitements, d’une durée de 8 semaines. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symkevi en association avec l’ivacaftor, en ivacaftor et en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l’inclusion, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 34,6 % à 93,5 %).

Dans les études 661-106 et 661-108, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l’étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 96 semaines (étude 661-110). Les patients avaient un génotype confirmé de mutation du gène CFTR spécifiée par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.

Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l’état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) ou des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥ 5 × LSN étaient exclus des deux études.

Étude 661-106

Dans l’étude 661-106, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor (voir le tableau 5). La différence entre Symkevi (en association avec l’ivacaftor) et le placebo pour le critère d’évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l’inclusion jusqu’à la semaine 24, était de 4,0 % (IC à 95 % : 3,1 ; 4,8 ; P < 0,0001). L’amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soit l’âge, le sexe, le VEMS à l’inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l’utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le

tableau 5 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires.

Tableau 5 : Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 661-106) Symkevi en

                                                                    Placebo          association avec
            Analyse                     Statistique
                                                                    N = 256             l’ivacaftor

N = 248 Critère principal : VEMS

 Valeur initiale                                            n/N     256/256               247/248
                                                Moyenne (ET)       60,4 (15,7)          59,6 (14,7)
                                                            n/N     256/256               245/248
                                       Moyenne des MC de la -0,6 (-1,3 ; 0,0)          3,4 (2,7 ; 4,0)

variation intragroupe

 Variation absolue moyenne                         (IC à 95 %)
 de l’inclusion jusqu’à la             Moyenne des MC de la                 4,0 (3,1 ; 4,8)
 semaine 24 (%)**              différence entre les traitements

(IC à 95 %)

Valeur de P P < 0,0001* Principaux critères secondaires VEMS

 Valeur initiale                                            n/N     256/256               247/248
                                                Moyenne (ET)       60,4 (15,7)          59,6 (14,7)
                                                            n/N     256/256               245/248
                                       Moyenne des MC de la -0,5 (-1,7 ; 0,6)          6,3 (5,1 ; 7,4)

variation intragroupe (IC à 95 %)

 Variation relative de                 Moyenne des MC de la                  6,8 (5,3, 8,3)
 l’inclusion jusqu’à la        différence entre les traitements
 semaine 24 (%)**                                  (IC à 95 %)
                                                   Valeur de P                P < 0,0001*
 Exacerbations pulmonaires           Nombre de patients ayant        88/256                62/248

présenté des événements (n)/N

Nombre d’événements (taux 122 (0,99) 78 (0,64) d’événements annuel estimé†)

 Nombre d’exacerbations           Rapport des taux (RR) (IC à             0,65 (0,48 ; 0,88)
 pulmonaires de l’inclusion                               95 %)
 jusqu’à la semaine 24                             Valeur de P                P=0,0054*

IMC

 Valeur initiale                                            n/N     256/256               248/248
                                                Moyenne (ET)      21,12 (2,88)         20,96 (2,95)
                                                            n/N     245/256               237/248
                                       Moyenne des MC de la       0,12 (0,03 ;      0,18 (0,08 ; 0,28)
                                   variation intragroupe (IC à        0,22)

95 %)

 Variation absolue à la                Moyenne des MC de la               0,06 (-0,08 ; 0,19)
 semaine 24 par rapport à la   différence entre les traitements
 valeur initiale (kg/m2)**                         (IC à 95 %)
                                                   Valeur de P                 P=0,4127#

Score du domaine respiratoire CFQ-R

 Valeur initiale                                            n/N     256/256               248/248
                                                    Moyenne (ET)        69,9 (16,6)          70,1 (16,8)

Tableau 5 : Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 661-106) Symkevi en

                                                                          Placebo          association avec
            Analyse                           Statistique
                                                                           N = 256             l’ivacaftor

N = 248

                                                                  n/N      256/256               246/248
 Variation absolue de                        Moyenne des MC de la -0,1 (-1,6 ; 1,4)          5,0 (3,5 ; 6,5)
 l’inclusion jusqu’à la                  variation intragroupe (IC à
 semaine 24 (points)**                                          95 %)
                                             Moyenne des MC de la                  5,1 (3,2 ; 7,0)

différence entre les traitements (IC à 95 %)

Valeur de P Valeur de P nominale < 0,0001± VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de confiance ; IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. ** Modèle à effets mixtes pour mesures répétées avec le traitement, la visite, l’interaction traitement x visite, le sexe, la tranche d’âge (< 18, ≥ 18 ans) lors de la sélection, la valeur initiale et l’interaction valeur x visite initiale comme effets fixes. * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés. † Taux annuel d’événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. # Valeur de P non statistiquement significative. ± Valeur de P nominale basée sur la procédure de tests hiérarchisés.

Symkevi en association avec l’ivacaftor a été associé à un taux annuel plus faible d’événements d’exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,82 ; valeur P nominale = 0,0042). Le taux d’exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux [RR] : 0,53 [IC à 95 % : 0,34 ; 0,82] ; valeur P nominale = 0,0042). Les taux d’exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (RR : 0,78 [IC à 95 % : 0,44 ; 1,36] ; P = 0,3801).

Une augmentation de l’IMC a été observée dans les deux groupes de traitement (Symkevi en association avec l’ivacaftor : 0,18 kg/m2, placebo : 0,12 kg/m2). La différence entre les traitements de la variation moyenne de l’IMC de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 (0,06 kg/m2, IC à 95 % : -0,08 ; 0,19) n’était pas statistiquement significative (P = 0,4127).

Pour le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (une mesure des symptômes respiratoires pertinente pour les patients atteints de mucoviscidose, comprenant toux, expectorations et difficultés respiratoires), le pourcentage de patients présentant une augmentation d’au moins 4 points par rapport au score initial (différence minimale cliniquement significative) était de 51,1 % dans le groupe Symkevi et de 35,7 % dans le groupe placebo à la semaine 24.

Étude 661-108

Chez les 244 patients inclus dans l’étude 661-108, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et pour lesquelles Symkevi est indiqué étaient représentées : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.

Dans l’étude 661-108, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor (voir le tableau 6). La différence entre Symkevi en association avec l’ivacaftor et le placebo pour le critère d’évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en

pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l’inclusion dans l’étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 % : 5,7 ; 7,8 ; P < 0,0001). La différence était de 4,7 % (IC à 95 % : 3,7 ; 5,8 ; P < 0,0001) entre l’ivacaftor administré seul et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 % : 1,2 ; 2,9) entre Symkevi en association avec l’ivacaftor et l’ivacaftor administré seul. L’amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soit l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l’utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires.

Tableau 6 : Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 661-108) Symkevi en

                                                           Placebo         Ivacaftor       association
       Analyse                   Statistique
                                                            N=161           N=156        avec l’ivacaftor

N = 161 VEMS

 Valeur initiale                                  n/N      161/161          156/156          161/161
                                      Moyenne (ET)       62,2 (14,3)      62,1 (14,6)       62,1 (14,7)
                                                  n/N      160/161          156/156          159/161
                            Moyenne des MC de la -0,3 (-1,2 ; 0,6) 4,4 (3,5 ; 5,3)        6,5 (5,6 ; 7,3)

variation intragroupe (IC à 95 %)

 Variation absolue          Moyenne    des MC de la          S/O         4,7 (3,7 ; 5,8)  6,8 (5,7 ; 7,8)
 entre la valeur à               différence entre les
 l’inclusion dans       traitements versus placebo
 l’étude et la valeur                    (IC à 95 %)
 moyenne des                             Valeur de P         S/O          P < 0,0001*      P < 0,0001*
 semaines 4 et 8            Moyenne des MC de la             S/O               S/O        2,1 (1,2, 2 ; 9)
 (%)**                           différence entre les

traitements versus IVA (IC à 95 %) Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R

n/N 161/161 156/156 161/161 Valeur initiale

                                      Moyenne (ET)       68,7 (18,3)      67,9 (16,9)       68,2 (17,5)
                                                  n/N      160/161          156/156          161/161
                            Moyenne des MC de la       -1,0 (-2,9 ; 1,0)   8,7  (6,8 ;   10,1 (8,2 ; 12,1)
                               variation intragroupe                          10,7)

(IC à 95 %)

 Variation absolue          Moyenne des MC de la             S/O           9,7 (7,2 ;    11,1 (8,7 ; 13,6)
 entre la valeur à               différence  entre les                        12,2)
 l’inclusion dans       traitements versus placebo
 l’étude et la valeur                    (IC à 95 %)
 moyenne des                             Valeur de P         S/O          P < 0,0001*      P < 0,0001*
 semaines 4 et 8            Moyenne des MC de la             S/O               S/O        1,4 (-1,0 ; 3,9)
 (points)**                      différence entre les

traitements versus IVA (IC à 95 %))

Tableau 6 : Analyses du critère d’efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d’analyse (étude 661-108) Symkevi en

                                                          Placebo          Ivacaftor         association
       Analyse                   Statistique
                                                           N=161            N=156         avec l’ivacaftor

N = 161 VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; ET : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; IC : intervalle de confiance ; S/O : sans objet ; IVA : ivacaftor ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. ** Modèle linéaire à effets mixtes avec le traitement, la période et le VEMS à l’inclusion dans l’étude comme effets fixes et le patient comme effet aléatoire. * Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.

Analyse en sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère (VEMS < 40 % de la valeur théorique)

Dans les études 661-106 et 661-108, 39 patients au total ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique ont été traités par Symkevi en association avec l’ivacaftor. Vingt-trois patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique à l’inclusion ont reçu Symkevi et 24 patients ont reçu le placebo dans l’étude 661-106. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 3,5 % (IC à 95 % : 1,0 ; 6,1). Seize patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique à l’inclusion ont reçu Symkevi, 13 patients ont reçu l’ivacaftor et 15 patients ont reçu le placebo dans l’étude 661-108. La différence moyenne entre Symkevi et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur initiale et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 4,4 % (IC à 95 % : 1,1 ; 7,8). La différence moyenne entre l’ivacaftor et le placebo était de 4,4 % (IC à 95 % : 0,9 ; 7,9).

Étude 661-110

L’étude 661-110 était une étude d’extension de phase III multicentrique en ouvert visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement à long terme par Symkevi en association avec l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del. L’étude 661-110 était composée de trois parties : la partie A comprenant une période de traitement d’environ 96 semaines, la partie B comprenant une période de traitement d’environ 96 semaines et la partie C comprenant une période de traitement d’environ 192 semaines. Avant d’entrer dans l’étude, les patients avaient participé à l’une de huit études précédentes comportant différents traitements de fond et différentes périodes de traitement. L’efficacité était un critère d’évaluation secondaire dans l’étude 661-110 et il n’a pas été effectué d’ajustement pour multiplicité des critères d’efficacité.

Dans la partie A, les patients qui avaient reçu le placebo dans l’étude 661-106 ou dans l’étude 661-108 et qui étaient traités par Symkevi en association avec l’ivacaftor dans l’étude 661-110 ont présenté des améliorations du VEMS [patients de l’étude 661-106 : variation intragroupe = 2,1 % (IC à 95 % : 0,8 % ; 3,3 %) ; patients de l’étude 661-108 : variation intragroupe = 4,1 % (IC à 95 % : 2,2 % ; 6,0 %)]. Chez les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l’ivacaftor dans les études précédentes et qui poursuivaient le traitement, il a été observé une légère atténuation de l’effet sur le VEMS dans l’étude d’extension ; cependant, l’effet du traitement global était toujours positif, à savoir une amélioration par rapport à la valeur initiale, jusqu’à la semaine 120 et jusqu’à la semaine 104 dans l’étude 661-106 et l’étude 661-108 respectivement. Des tendances similaires ont été observées pour le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, le taux d’exacerbations pulmonaires et l’IMC.

Des résultats généralement comparables ont été observés dans la partie B. Seules les données de sécurité étaient collectées dans la partie C.

Population pédiatrique

Adolescents âgés de 12 ans et plus

Les adolescents étaient inclus avec les adultes dans les études.

Adolescents atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (étude 661-106)

La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 3,5 (0,6) % dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor et de -0,4 (0,6) % dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l’étude 661-106. Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l’ivacaftor dans l’étude 661-106 et qui poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations maintenues du VEMS jusqu’à la semaine 96 dans l’étude 661-110 [variation intragroupe = -1,5 (1,6) %]. Les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo et qui étaient traités par Symkevi en association avec l’ivacaftor dans l’étude 661-110 ont présenté une augmentation de 0,9 (1,7) %.

La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d’IMC par rapport à la valeur initiale était de -0,01 (0,05) kg/m2 dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor et de 0,00 (0,05) kg/m2 dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l’étude 661-106. Dans l’étude 661-110, la variation du Z-score d’IMC a été maintenue dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor et les patients qui avaient reçu antérieurement le placebo ont présenté une augmentation de 0,12 (0,07) kg/m2.

Adolescents atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 661-108)

La variation absolue moyenne (ET) du VEMS par rapport à la valeur initiale était de 11,7 (1,2) % dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor, de 7,6 (1,2) % dans le groupe dans le groupe traité par l’ivacaftor et de -0,4 (1,2) % dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l’étude 661-108. Les patients qui avaient reçu Symkevi en association avec l’ivacaftor dans l’étude 661-108 et qui poursuivaient le traitement ont présenté des améliorations maintenues du VEMS jusqu’à la semaine 96 dans l’étude 661-110 [variation intragroupe = 16,9 (4,0) %]. Les patients qui avaient reçu antérieurement l’ivacaftor ou le placebo et qui étaient traités par Symkevi en association avec l’ivacaftor dans l’étude 661-110 ont présenté une augmentation de 4,1 (4,5) % et 6,0 (3,5) % respectivement.

La variation absolue moyenne (ET) du Z-score d’IMC par rapport à la valeur initiale était de 0,24 (0,07) kg/m2 dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor, de 0,20 (0,07) kg/m2 dans le groupe traité par l’ivacaftor et de 0,04 (0,07) kg/m2 dans le groupe qui avait reçu le placebo dans l’étude 661-108. Dans l’étude 661-110, les variations du Z-score d’IMC ont été maintenues dans le groupe traité par Symkevi en association avec l’ivacaftor [0,29 (0,22) kg/m2], dans le groupe traité par l’ivacaftor [0,23 (0,27) kg/m2] et dans le groupe recevant le placebo [0,23 (0,19) kg/m2].

Enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans

Étude 661-115

L’étude 661-115 était une étude de phase III en double aveugle d’une durée de 8 semaines conduite chez 67 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ayant été randomisés selon un rapport 4:1 dans le groupe recevant Symkevi ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en aveugle. Le groupe Symkevi incluait des patients homozygotes pour la mutation F508del (F/F) (n = 42) ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (F/RF) (n = 12). Les traitements comparateurs en aveugle

étaient le placebo chez les patients homozygotes F/F (n = 10) ou l’ivacaftor chez les patients hétérozygotes F/RF (n = 3). Cinquante-quatre patients ont reçu le tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg et l’ivacaftor 75 mg (patients pesant moins de 40 kg à l’inclusion) ou le tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg et l’ivacaftor 150 mg (patients pesant 40 kg et plus à l’inclusion), administrés à 12 heures d’intervalle. Les patients recevant le tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥ 70 % lors de la sélection [VEMS moyen initial de 86,5 % (valeurs extrêmes : 57,9 % à 124,1 %)], un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) de 9,56 à l’inclusion (valeurs extrêmes : 6,95 à 15,52) et pesaient ≥ 15 kg. Les patients présentant une fonction hépatique ou rénale anormale étaient exclus de l’étude. La fonction hépatique anormale était définie par la présence d’au moins deux des critères suivants : ASAT, ALAT, GGT, PA ≥ 3 × LSN, ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN ou ALAT ou ASAT ≥ 5 × LSN. La fonction rénale anormale était définie par un DFG ≤ 45 ml/min/1,73 m2, calculé selon l’équation de Counahan-Barratt.

Dans l’étude 661-115, le traitement par Symkevi en association avec l’ivacaftor a entraîné une réduction intragroupe statistiquement significative de l’ICP2,5 de l’inclusion jusqu’à la semaine 8. La réduction de l’ICP2,5 a été observée à la semaine 2 et s’est maintenue jusqu’à la semaine 8. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires. Les paramètres de croissance, qui étaient des critères d’évaluation exploratoires, sont restés stables pendant les 8 semaines de traitement par Symkevi.

Tableau 7 : Effet de Symkevi sur les paramètres d’efficacité (étude 661-115)

Paramètre                                                Moyenne            Variation absolue jusqu’à
                                                    à l’inclusion (ET)             la semaine 8*
                                                           N = 54             Moyenne (IC à 95 %)

N = 54 Critère principal

ICP2,5 9,56 (2,06) -0,51 (-0,74 ; -0,29) P < 0,0001 Principaux critères secondaires et autres critères d’intérêt

Score du domaine respiratoire du 84,6 (11,4) 2,3 (-0,1 ; 4,6) questionnaire CFQ-R (points)

VEMS 86,5 (12,9) 2,8 (1,0 ; 4,6) ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique. * Variation intragroupe.

Dans les analyses en sous-groupes, la variation absolue moyenne intragroupe de l’ICP2,5 chez les patients F/F et F/RF était respectivement de -0,39 (IC à 95 % : -0,67 ; -10,10) et -0,92 (IC à 95 % : -1,65 ; -0,20). La variation moyenne intragroupe du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R chez les patients F/F et F/RF était respectivement de 1,4 point (IC à 95 % : -1,9 ; 4,7) et 5,6 points (IC à 95 % : -2,8 ; 13,9).

Les doses de 100 mg de tezacaftor/150 mg d’ivacaftor et de 150 mg d’ivacaftor n’ont pas été évaluées dans les études cliniques conduites chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant de 30 kg à moins de 40 kg.

Étude 661-116 partie A

L’étude 661-116 partie A était une étude d’extension de phase III multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité d’un traitement au long cours par Symkevi en association avec l’ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients inclus dans l’étude 661-116 partie A avaient participé à l’étude 661-113 partie B (n = 64) ou à l’étude 661-115 (n = 66). L’étude 661-113 était une étude de phase III en ouvert visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de Symkevi en association avec l’ivacaftor chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les estimations de la moyenne des MC pour les patients entrés dans l’étude 661-115 ont été calculées sur

la population de patients qui avaient été randomisés dans le groupe tezacaftor/ivacaftor de l’étude précédente (n = 53). L’efficacité était un critère d’évaluation secondaire pour la partie A de l’étude.

Les variations observées pendant les études précédentes se sont maintenues pendant 96 semaines de traitement par Symkevi en association avec l’ivacaftor : À la semaine 96, la variation absolue de la moyenne des MC de l’ICP2,5 par rapport à la valeur à l’inclusion dans l’étude précédente était de -0,95 (IC à 95 % : -1,38 ; -0,52) chez les patients de l’étude 661-115. La variation absolue de la moyenne des MC du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R par rapport à la valeur à l’inclusion dans l’étude précédente était de 6,0 points (IC à 95 % : 1,1 ; 10,8) chez les patients de l’étude 661-113 partie B et de 6,4 points (IC à 95 % : 3,5 ; 9,3) chez les patients de l’étude 661-115. La variation absolue de la moyenne des MC du Z-score d’IMC par rapport à la valeur à l’inclusion dans l’étude précédente était de -0,07 (ET : 0,61) chez les patients de l’étude 661-113 partie B et de 0,05 (ET : 0,52) chez les patients de l’étude 661-115.

Enfants âgés de moins de 6 ans

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Symkevi en association avec l’ivacaftor dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d’ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du tezacaftor et de l’ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation est d’environ 2,3 pour le tezacaftor et 3,0 pour l’ivacaftor. L’exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l’ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor à l’état d’équilibre sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type [ET]) du tezacaftor et de l’ivacaftor à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose

Substance Cmax ASC0-24h ou ASC0-12h t½ (h)

active (mcg/ml) (mcg∙h/ml)* 156

Tezacaftor 100 mg une fois Tezacaftor 6,52 (1,83) 82,7 (23,3) (52,7) par jour/ivacaftor 150 mg 1,28

toutes les 12 heures Ivacaftor 9,3 (1,7) 10,9 (3,89) (0,440) *ASC0-24h pour le tezacaftor et ASC0-12h pour l’ivacaftor.

Absorption

Après administration d’une dose unique avec un repas chez des volontaires sains, le tezacaftor a été absorbé avec un temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian (valeurs extrêmes) d’environ 4 heures (2 à 6 heures). Le tmax médian (valeurs extrêmes) de l’ivacaftor était d’environ 6 heures (3 à 10 heures) après administration avec un repas. L’ASC du tezacaftor n’était pas modifiée après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’ASC de l’ivacaftor administré en association avec le tezacaftor était augmentée d’environ 3 fois après administration avec un repas riche en graisses ; par conséquent, Symkevi et l’ivacaftor doivent être pris avec un repas riche en graisses.

Distribution

Le taux de fixation du tezacaftor aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine, est de 99 % environ et le taux de fixation de l’ivacaftor aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’alpha-1 glycoprotéine acide et à l’albumine, est de 99 % environ. Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, le volume apparent de distribution moyen (± ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor était de respectivement 271 (157) litres et 206 (82,9) litres. Ni le tezacaftor ni l’ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.

Biotransformation

Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor circulants, contribuant à respectivement 15 %, 31 % et 33 % de la radioactivité totale. À l’état d’équilibre, l’exposition systémique de chacun des métabolites M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ est environ 1,5 fois plus élevée que l’exposition du tezacaftor. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ et M5-TEZ n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.

L’ivacaftor est également fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition du tezacaftor et de l’ivacaftor correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible du CYP3A4 qui est considéré comme cliniquement non significatif. Aucun ajustement de la dose de tezacaftor et d’ivacaftor n’est jugé nécessaire. Il n’existe pas de données chez les patients homozygotes pour le génotype CYP3A4*22.

Élimination

Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, la clairance apparente moyenne (± ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor était respectivement de 1,31 (0,41) l/h et 15,7 (6,38) l/h. Après administration à l’état d’équilibre de tezacaftor en association avec l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose, les demi-vies terminales moyennes (ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor étaient d’environ 156 (52,7) heures et 9,3 (1,7) heures respectivement. Les demi-vies d’élimination moyennes (ET) de M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient similaires à celle de la molécule mère. Les demi-vies d’élimination moyennes (ET) de M1-IVA et M6-IVA étaient respectivement de 11,3 (2,12) heures et 14,4 (6,14) heures.

Après administration orale de 14C-tezacaftor, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme du métabolite M2-TEZ) et environ 14% étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme du métabolite M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à 21 jours post-dose. Moins de 1 % de la dose administrée était éliminé dans les urines sous forme de tezacaftor inchangé, ce qui montre que l’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination majeure du tezacaftor chez l’homme.

Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) est éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable.

Insuffisance hépatique

Après administration répétée de tezacaftor et d’ivacaftor pendant 10 jours, l’ASC du tezacaftor était augmentée d’environ 36 % et la Cmax de 10 % et l’ASC de l’ivacaftor était augmentée de 50 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une adaptation de la posologie de Symkevi est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 3 à la rubrique 4.2).

L’impact de l’insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l’ivacaftor n’a pas été étudié. L’amplitude de l’augmentation de l’exposition chez ces patients n’est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Symkevi chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques (voir le tableau 3 à la rubrique 4.2).

Aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Insuffisance rénale

Le tezacaftor en monothérapie ou en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec le tezacaftor administré seul, l’élimination urinaire du tezacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 13,7 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines, avec 0,79 % sous forme de tezacaftor inchangé).

Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines).

Dans une analyse pharmacocinétique de population, les données de 665 patients recevant le tezacaftor ou le tezacaftor en association avec l’ivacaftor dans les études cliniques de phases II/III ont montré que l’insuffisance rénale légère [N = 147 ; débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] de 60 à ≤ 89 ml/min/1,73 m2] et modérée (N = 7 ; DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) ne modifiait pas significativement la clairance du tezacaftor. Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée La prudence est recommandée lors de l’administration de Symkevi en association avec l’ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale.

Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.

Groupe ethnique

Des données pharmacocinétiques très limitées indiquent que l’exposition systémique du tezacaftor est comparable chez les patients blancs (n = 652) et chez les patients d’autres groupes ethniques (n = 8). Selon une analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor chez les patients blancs (n = 379) et chez les patients d’autres groupes ethniques (n = 29).

Sujets âgés

Aucun patient âgé de plus de 75 ans n’était inclus dans les études cliniques conduites avec Symkevi en association avec l’ivacaftor. Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor en association avec l’ivacaftor sont comparables chez les patients âgés (65 à 72 ans) et chez les adultes plus jeunes.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l’ivacaftor sont présentés dans le tableau 9. La pharmacocinétique de l’association tezacaftor/ivacaftor chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’a pas été étudiée.

Tableau 9. Exposition moyenne (ET) du tezacaftor et de l’ivacaftor, par tranche d’âge

        Tranche              Dose              ASC0-24 h          ASC0-24 h          ASC0-24 h
          d’âge                              (mcg∙h/ml)          (mcg∙h/ml)         (mcg∙h/ml)

moyenne (ET) du moyenne (ET) de moyenne (ET) de

                                              tezacaftor         l’ivacaftor         M1-TEZ
      6 à < 12 ans, Tezacaftor 50 mg         58,9 (17,5)          7,1 (1,95)         126 (30,0)
      < 30 kg       1 fois par jour/

Ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures

      6 à < 12 ans, Tezacaftor 100 mg         107 (30,1)         11,8 (3,89)         193 (45,8)
      ≥ 30 kg*      1 fois par jour/

Ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures

Adolescents Tezacaftor 100 mg 97,1 (35,8) 11,4 (5,5) 146 (35,7) 1 fois par jour/ Ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures

Adultes Tezacaftor 100 mg 85,9 (28,0) 11,4 (4,14) 126 (34,9) 1 fois par jour/ Ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures * Les expositions dans la tranche de poids ≥ 30 kg à < 40 kg sont des prédictions issues du modèle pharmacocinétique de population.

Tezacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes.

Les études de toxicologie effectuées chez des rats juvéniles traités avec le tezacaftor du le jour 7 au jour 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même aux faibles doses. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l’administration de tezacaftor commençait au début de la période postnatale. L’exposition chez les rats du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n’a pas entraîné d’effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l’exposition attendue chez l’homme. Le tezacaftor et son métabolite M1-TEZ sont des substrats de la P-gp. Chez les jeunes rats, l’activité plus faible de la P-gp dans le cerveau a entraîné des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 6 à 11 ans relevant de l’indication, dans la mesure où les niveaux d’activité de la P-gp sont équivalents à ceux observés chez les adultes.

Ivacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

L’ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution de l’indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation avec les diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d’embryons viables par portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la fertilité entraîne un niveau d’exposition correspondant à environ 5 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsqu’il est administré sous forme de l’association tezacaftor/ivacaftor chez l’humain adulte à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).

Dans l’étude du développement pré- et postnatal, l’ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation ainsi qu’une réduction du poids des petits. La DSENO pour la viabilité et la croissance des petits entraîne un niveau d’exposition correspondant à environ 4 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsqu’il est administré sous forme de l’association tezacaftor/ivacaftor chez l’humain adulte à la DMRH. Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gestantes.

Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d’ivacaftor correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l’homme selon l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsqu’il est administré sous forme de l’association tezacaftor/ivacaftor. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l’ivacaftor par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l’ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.

Tezacaftor/ivacaftor

Des études de toxicologie en administration répétée menées avec l’association chez le rat et le chien impliquant l’administration concomitante de tezacaftor et d’ivacaftor afin d’évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n’ont pas montré de toxicités ni d’interactions inattendues.

Sans objet.

Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés

4 ans

Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette en PCTFE (polychlorotrifluoroéthylène)/PVC (polychlorure de vinyle) avec pellicule en aluminium sur support papier.

Boîte de 28 comprimés (4 plaquettes contenant chacune 7 comprimés).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Bloc 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

EU/1/18/1306/001 EU/1/18/1306/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 31 octobre 2018 Date du dernier renouvellement : 23 août 2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.