L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C’est un inhibiteur faible du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) et un inhibiteur potentiel du CYP2C9. Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor n’est pas un substrat de la P-gp.

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l’ivacaftor

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l’exposition systémique de l’ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l’exposition systémique de l’hydroxyméthyl-ivacaftor (métabolite M1) dans une moindre mesure comparativement à l’ivacaftor. L’administration concomitante d’ivacaftor et d’inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum), n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Aucune adaptation de la posologie n’est préconisée en cas d’utilisation de l’ivacaftor avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.

Inhibiteurs du CYP3A

L’ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique de l’ivacaftor (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l’exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de l’ivacaftor est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir tableau 2 à la rubrique 4.2 et rubrique 4.4).

L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique de l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de l’ivacaftor est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole, l’érythromycine et le vérapamil (voir tableau 2 à la rubrique 4.2 et rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’ivacaftor et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition systémique de l’ivacaftor. La consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par l’ivacaftor (voir rubrique 4.2).

Interactions potentielles entre l’ivacaftor et les transporteurs

Les études in vitro ont montré que l’ivacaftor n’est pas un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3. In vitro, l’ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l’ivacaftor et de sa faible élimination sous forme inchangée, l’administration concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions systémiques de l’ivacaftor et du M1-IVA. Les éventuelles modifications de l’exposition systémique du M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatives.

Ciprofloxacine

L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’ivacaftor n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique de l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie en cas de traitement concomitant par l’ivacaftor et la ciprofloxacine.

Médicaments dont la pharmacocinétique est modifiée par l’ivacaftor

L’administration d’ivacaftor peut augmenter l’exposition systémique des médicaments qui sont des substrats ayant une forte affinité pour le CYP2C9 et/ou la P-gp et/ou le CYP3A, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.

Substrats du CYP2C9

L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR (International Normalized Ratio - rapport normalisé international) est recommandée en cas d’administration concomitante de warfarine avec l’ivacaftor. Les autres médicaments dont l’exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

Digoxine et autres substrats de la P-gp

L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration d’ivacaftor peut augmenter l’exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Substrats du CYP3A

L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique du midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l’ivacaftor. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie des substrats du CYP3A tels que le midazolam, l’alprazolam, le diazépam ou le triazolam en cas d’administration concomitante avec l’ivacaftor.

Contraceptifs hormonaux

Il n’a pas été mis en évidence d’effet significatif de l’ivacaftor sur les expositions systémiques d’un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Aucune adaptation de la posologie des contraceptifs oraux n’apparaît nécessaire.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de l’ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’ivacaftor pendant la grossesse.

Allaitement

Des données limitées montrent une excrétion de l’ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet de l’ivacaftor sur la fertilité humaine. L’ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).

L’ivacaftor a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique 4.8). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.

Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec l’ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures générales d’appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l’état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX02

Mécanisme d’action

Ivacaftor en monothérapie

L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR. In vitro, il augmente l’ouverture du canal CFTR pour améliorer le transport des ions chlorures dans les mutations de défaut de régulation spécifiques (dont la liste figure à la rubrique 4.1) impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une amplitude du courant ionique (conductance) réduite. La mutation G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui peut expliquer les résultats observés dans l’étude 770-111 chez les patients porteurs de cette mutation (voir Effets pharmacodynamiques et Efficacité et sécurité cliniques).

Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l’ivacaftor potentialise l’activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n’est pas totalement élucidé.

Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

L’elexacaftor et le tezacaftor sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents

sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. Lorsque l’ivacaftor est administré en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l’effet combiné est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l’activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal.

Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée

La réponse de la protéine CFTR mutée à l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d’électrophysiologie en chambre d’Ussing menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées de CFTR.

Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini comme l’augmentation nette d’au moins 10 % de l’activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu’il peut être raisonnablement attendu qu’elle soit prédictive d’une réponse clinique. Pour chaque mutation, l’amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu’observée in vitro n’est pas corrélée à l’amplitude de la réponse clinique.

Dans la mucoviscidose, la présence d’une mutation du gène CFTR répondant à l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor selon les données in vitro sur cellules FRT permettra probablement l’obtention d’une réponse clinique.

Le tableau 6 présente la liste des mutations du gène CFTR répondant à l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription. Tableau 6. Mutations du gène CFTR ayant été identifiées comme répondant à l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor d’après les données cliniques et/ou les données in vitro

293A→G           E217G             H620Q           N900K                S50P
314del9          E264V             H939R           N1088D               S108F
546insCTA        E282D             H939R;H949L‡    N1195T               S158N
548insTAC        E292K             H954P           N1303I               S182R
711+3A→G*        E384K             H1054D          N1303K*              S308P
1140-1151dup     E403D             H1079P          P5L†                 S341P
1336K            E474K             H1085P          P67L*                S364P
1461insGAT       E527G             H1085R          P111L                S434P
1507_1515del9    E588V             H1375N          P140S                S492F
2055del9         E822K             H1375P          P205S                S519G
2183A→G          E831X             I86M            P439S                S531P
                 E1104K            I105N           P499A                S549I

2789+5G→A*

E1104V I125T P574H S549N 2851A/G

E1126K I148L P750L S549R* 3007del6

                 E1221V            I148N           P798S                S557F
3132T→G          E1228K            I175V           P988R                S589I
3141del9         E1409K            I331N           P1013H               S589N
3143del9         E1433K            I336L           P1013L               S624R
3272-26A→G*†     F87L              I444S           P1021L               S686Y
3331del6         F191V             I497S           P1021T               S737F
3410T→C          F200I             I502T           P1372T               S821G
3523A→G          F311del           I506L           Q30P                 S898R
3601A→C          F311L             I506V           Q98P                 S912L
3761T→G          F312del           I506V;D1168G‡   Q98R                 S912L;G
3791C/T          F433L             I521S           Q151K                1244V‡
3849+10kbC→T*†   F508C;S1251 N‡    I530N           Q179K                S912T
                 F508del*          I556V           Q237E                S945L*†

3850G→A

                 F508del;R1438W‡   I586V           Q237H                S955P
3978G→C          F575Y             I601F           Q237P                S977F
A46D             F587I             I618N           Q359K;T360K‡         S977F;R
A62P             F587L             I618T           Q359R                1438W‡
A107G            F693L(TTG)        I980K           Q372H                S1045Y
A120T            F932S             I1023R          Q493L                S1118F
A141D            F1016S            I1139V          Q493R                S1159F
A155P            F1052V            I1203V          Q552P                S1159P
A234D            F1074L            I1234L          Q1012P               S1188L
A234V            F1078S            I1234V          Q1209P               S1251N
A238V            F1099L            I1269N          Q1291H               S1255P
A309D            F1107L            I1366N          Q1291R               T338I
A349V            G27E              I1366T          Q1313K               T351I
A357T            G27R              K162E           Q1352H               T351S
A455E*†          G126D             K464E           R31L                 T351S;R
A455V            G178E             K464N           R74Q                 851L‡
A457T            G178R             K522E           R74Q;R297Q‡          T388M
A462P            G194R             K522Q           R74Q;V201M;D1270N‡   T465I
A534E            G194V             K951E           R74W                 T501A
A554E            G213E             K1060T          R74W;D1270N‡         T582S
A566D            G213E;R668C‡      L15P            R74W;R1070W;D1270    T908N
A872E            G213V             L15P;L1253F‡    N‡                   T990I
A1006E           G226R             L32P            R74W;S945L‡          T1036N*
A1025D           G239R             L88S            R74W;V201M‡          T1057R
A1067P           G253R             L102R;F1016S‡   R74W;V201M;D1270N‡   T1086A
A1067T           G314E             L137P           R74W;V201M;L997F‡    T1086I
A1067V           G314R             L159S           R75L                 T1246I
A1081V           G424S             L165S           R75Q;L1065P‡         T1299I
A1087P           G437D             L167R           R75Q;N1088D‡         T1299K
A1319E           G461R             L206W*†         R75Q;S549N‡          V11I
A1374D           G461V             L210P           R117C†               V93D
A1466S           G463V             L293P           R117C;G576A;R668C‡   V201M
C225R            G480C             L327P           R117G                V232A
C491R            G480D             L333F           R117H*               V232D
C590Y            G480S             L333H           R117L                V317A
C866Y            G500D             L346P           R117L;L997F‡         V322M

c.1367_1369dupTTG           G545R                       L441P                R117P                        V392G
D58H                        G551A                       L453S                R248K                        V456A
D58V                        G551D*                      L467F                R258G                        V456F
D110E                       G551R                       L558F                R297Q                        V520I
D110H                       G551S                       L619S                R334L                        V562I;A
D110N                       G576A;R668C‡                L633P                R334Q                        1006E‡
D192G                       G576A;S1359Y‡               L636P                R334W                        V562L
D192N                       G622D                       L927P                R347H*                       V591A
D373N                       G622V                       L967F;L1096R‡        R347L                        V603F
D426N                       G628A                       L973F                R347P                        V920L
D443Y                       G628R                       L1011S               R352Q                        V920M
D443Y;G576A;R668C‡          G85E*†                      L1065R               R352W                        V1008D
D529G                       G930E                       L1077P*†             R516S                        V1010D
D565G                       G970D                       L1227S               R553Q                        V1153E
D567N                       G970S                       L1324P               R555G                        V1240G
D579G                       G970V                       L1335P               R600S                        V1293G
D614G                       G1047D                      L1388P               R709Q                        V1293I
D651H                       G1047R                      L1480P               R751L                        V1415F
D651N                       G1061R                      M150K                R792G                        W202C
D806G                       G1069R                      M150R                R792Q                        W361R
D924N                       G1123R                      M152L                R810G                        W496R
D979A                       G1173S                      M152V                R851L                        W1098C
D979V                       G1237V                      M265R                R933G                        W1282G
D985H                       G1244E                      M348K                R1048G                       W1282R
D985Y                       G1244R                      M394L                R1066C                       Y89C
D993A                       G1247R                      M469V                R1066G                       Y109H
D993G                       G1249E                      M498I                R1066H*†                     Y109N
D993Y                       G1249R                      M952I                R1070P                       Y122C
D1152A                      G1265V                      M952T                R1070Q                       Y161C
D1152H*†                    G1298V                      M961L                R1070W                       Y161D
D1270N*                     G1349D                      M1101K*†             R1162Q                       Y161S
D1270Y                      G149R;G576A;R668C‡          M1137R               R1239S                       Y301C
D1312G                      H139L                       M1137V               R1283G                       Y563N
D1377H                      H139R                       M1210K               R1283M                       Y913S
D1445N                      H146R                       N186K                R1283S                       Y919C
E56K                        H199Q                       N187K                R1438W                       Y1014C
E60K                        H199Y                       N396Y                S13F                         Y1032C
E92K                        H609L                       N418S                S13P                         Y1032N
E116K                       H620P                                            S18I                         Y1073C
E116Q                                                                        S18N                         Y1092H
E193K                                                                                                     Y1381H

Certains patients sont porteurs de deux mutations du gène CFTR autres que F508del rares non répertoriées dans le tableau 6. Sous réserve qu’ils ne soient pas porteurs de deux mutations de classe I (non-sens : mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR ; voir rubrique 4.1), il est possible qu’ils répondent au traitement. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels.

Chez chaque patient, le diagnostic de mucoviscidose doit être établie en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l’appréciation clinique car il existe une très grande variabilité du phénotype chez les patients de même génotype. ⁎ Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données cliniques. † Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données en vie réelle chez ≥ 5 patients. ‡ Mutations complexes ou composites où un seul allèle du gène CFTR porte plusieurs mutations ; celles-ci sont observées indépendamment de la présence de mutations sur l’autre allèle. Les mutations non annotées sont incluses compte tenu des résultats observés in vitro sur cellules FRT, montrant une réponse positive évocatrice d’une possible réponse clinique.

Effets pharmacodynamiques

Ivacaftor en monothérapie

Dans les études 770-102 et 770-103 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l’ivacaftor a entraîné des diminutions du taux de chlorures dans la sueur qui étaient rapides (15 jours), importantes (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était respectivement de -48 mmol/L [IC à 95 % : -51 ; -45] et de -54 mmol/L [IC à 95 % : -62 ; -47]) et prolongées (jusqu’à 48 semaines).

Dans l’étude 770-111, partie 1, menée chez des patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57 ; -41) jusqu’à la semaine 8 de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 était de -6,25 mmol/L (écart-type : ± 6,55). Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi de la semaine 4 (4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.

Dans l’étude 770-110 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale dans chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20). Dans les analyses en sous-groupes en fonction de l’âge, la différence entre les traitements était de -21,87 mmol/L (IC à 95 % : -26,46 ; -17,28) chez les patients âgés de 18 ans et plus et de -27,63 mmol/L (IC à 95 % : -37,16 ; -18,10) chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Deux patients âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans cette étude.

Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor

Dans l’étude 661-106 (menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre les groupes traités par ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo, observée jusqu’à la semaine 24 concernant la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/L (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8).

Dans l’étude 661-108 (menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence entre les traitements observée jusqu'à la semaine 8 concernant la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/L (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3) entre l’ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo et de -4,5 mmol/L (IC à 95 % : -6,7 ; -2,3) entre l’ivacaftor et le placebo.

Dans l’étude 661-115 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/L (IC à 95 % : -15,3 ; -9,3) dans le groupe traité par tezacaftor/ivacaftor.

Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Dans l’étude 445-102 (menée chez des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle et d’une mutation sur le second allèle prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures (mutation à fonction minimale) et ne répondant pas à l’ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l’inclusion jusqu’à la semaine 24 entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et placebo était de -41,8 mmol/L (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3).

Dans l’étude 445-103 (menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et tezacaftor/ivacaftor était de -45,1 mmol/L (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1).

Dans l’étude 445-104 (menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs sur le second allèle d’une mutation de défaut de régulation ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l’inclusion à la semaine 8 entre le groupe ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe contrôle (groupe ivacaftor en monothérapie ou groupe ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/L (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1).

Dans l’étude 445-106 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/L (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/L (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1). * Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12.

Dans l’étude 445-116 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe placebo était de -51,2 mmol/L (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1).

Dans l’étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor autre que F508del éligible, la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était de -28,3 mmol/L (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001).

Efficacité et sécurité cliniques

Ivacaftor en monothérapie

Études 770-102 et 770-103 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D

L’efficacité de l’ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.

Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 afin de recevoir 150 mg d’ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas riches en graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L’utilisation d’une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n’était pas autorisée.

L’étude 770-102 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d’étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par l’ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase alfa (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l’association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le

VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l’âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).

L’étude 770-103 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de sélection ; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l’âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.

La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 10,6 % (8,6 ; 12,6) dans l’étude 770-102 et de 12,5 % (6,6 ; 18,3) dans l’étude 770-103. La différence entre ivacaftor et placebo de la variation relative moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans l’étude 770-102 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l’étude 770-103. La variation moyenne du VEMS (L) entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l’étude 770-102 ; elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l’étude 770-103. Dans les deux études, l’amélioration du VEMS était obtenue rapidement (jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.

La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l’étude 770-102 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l’étude 770-103 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,6).

Le tableau 7 ci-dessous présente les résultats concernant les critères d’évaluation secondaires pertinents d’un point de vue clinique. Tableau 7 : Effet de l’ivacaftor sur les autres critères d’évaluation de l’efficacité dans les études 770-102 et 770-103

                                         Étude 770-102                  Étude 770-103
                              Différence entre                Différence entre
                               les traitementsa      Valeur   les traitementsa      Valeur
        Critère d’évaluation     (IC à 95 %)           de p     (IC à 95 %)           de p

Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-Rb (points) par rapport à sa valeur initialec

 Jusqu’à la semaine 24                 8,1          < 0,0001          6,1           0,1092
                                  (4,7 ; 11,4)                   (-1,4 ; 13,5)
 Jusqu’à la semaine 48                 8,6          < 0,0001          5,1           0,1354
                                  (5,3 ; 11,9)                   (-1,6 ; 11,8)

Risque relatif d’exacerbation pulmonaire

 Jusqu’à la semaine 24               0,40d           0,0016           NA              NA
 Jusqu’à la semaine 48               0,46d           0,0012           NA              NA

Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale

 À la semaine 24                       2,8          < 0,0001          1,9           0,0004
                                   (1,8 ; 3,7)                    (0,9 ; 2,9)
 À la semaine 48                       2,7           0,0001           2,8           0,0002
                                   (1,3 ; 4,1)                    (1,3 ; 4,2)

Variation absolue moyenne de l’IMC (kg/m2) par rapport à sa valeur initiale

 À la semaine 24                   0,94           < 0,0001             0,81                         0,0008
                               (0,62 ; 1,26)                       (0,34 ; 1,28)
 À la semaine 48                   0,93           < 0,0001             1,09                         0,0003
                               (0,48 ; 1,38)                       (0,51 ; 1,67)

Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale

 Score z du poids pour l’âge              0,33               0,0260              0,39              < 0,0001
 à la semaine 48                      (0,04 ; 0,62)                          (0,24 ; 0,53)
 Score z de l’IMC pour l’âge              0,33               0,0490              0,45              < 0,0001
 à la semaine 48e                    (0,002 ; 0,65)                          (0,26 ; 0,65)

IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements. a Différence entre les traitements = effet de l’ivacaftor - effet du placebo. b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose. c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans dans l’étude 770-102 ont été regroupées ; les données de l’étude 770-103 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans. d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d’apparition de la première exacerbation pulmonaire. e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).

Étude 770-111 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D

L’étude 770-111 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d’une phase d’extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation G970R ou d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D).

Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant 8 semaines 150 mg d’ivacaftor ou le placebo avec un repas riche en graisses, en plus de leurs

traitements prescrits pour la mucoviscidose, puis ont permuté après une période d’arrêt de traitement de 4 à 8 semaines pour recevoir l’autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les nébulisations de solution saline hypertonique n’étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l’ivacaftor était administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l’ivacaftor était de 24 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.

Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion (VEMS moyen : 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l’étude ; 62 % des patients (24/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l’étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).

Dans la partie 1 de l’étude 770-111, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu’elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l’ivacaftor. La valeur globale moyenne après le début du traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (critère d’évaluation principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l’ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l’ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC 95 % : 7,3 ; 14,1) (p < 0,0001).

L’effet de l’ivacaftor dans la population totale de l’étude 770-111 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l’IMC à la semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 8 de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8) est présenté dans le tableau 8. Au vu des réponses cliniques (VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamiques (taux de chlorures dans la sueur), l’efficacité à l’ivacaftor n’a pas pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R.

Tableau 8 : Effet de l’ivacaftor sur les variables d’efficacité dans la population totale et dans les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR

    Variation absolue du VEMS                          IMC                         Score du domaine
     exprimé en pourcentage de                        (kg/m )
                                                            2                respiratoire du questionnaire
          la valeur théorique                                                        CFQ-R (points)
         Jusqu’à la semaine 8                     À la semaine 8                  Jusqu’à la semaine 8

Tous les patients (N = 39) Résultats présentés sous forme de variation moyenne (IC à 95 %) par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l’ivacaftor comparativement au placebo :

10,7 (7,3 ; 14,1) 0,66 (0,34 ; 0,99) 9,6 (4,5 ; 14,7) Groupes de patients en fonction du type de mutation (n) Résultats présentés sous forme de moyenne (minimum, maximum) pour la variation à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l’ivacaftor* :

     Mutation (n)            Variation absolue du taux de               Variation absolue du VEMS en
                                chlorures dans la sueur                pourcentage de la valeur théorique
                                         (mmol/L)                                       (%)
                                      À la semaine 8                              À la semaine 8
      G1244E (5)                      -55 (-75 ; -34)                               8 (-1 ; 18)
      G1349D (2)                      -80 (-82 ; -79)                               20 (3 ; 36)
       G178R (5)                      -53 (-65 ; -35)                               8 (-1 ; 18)
       G551S (2)                            -68†                                         3†
      G970R# (4)                        -6 (-16 ; -2)                                3 (-1 ; 5)
      S1251N (8)                       -54 (-84 ; -7)                              9 (-20 ; 21)
      S1255P (2)                      -78 (-82 ; -74)                                3 (-1 ; 8)
       S549N (6)                      -74 (-93 ; -53)                              11 (-2 ; 20)
       S549R (4)                     -61†† (-71 ; -54)                              5 (-3 ; 13)

* Il n’a pas été effectué de tests statistiques en raison du faible effectif pour chaque mutation. † Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d’évaluation de la semaine 8. †† n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur. # Provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire.

Dans la partie 2 de l’étude 770-111, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l’ivacaftor (patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (écart-type : ± 13,2 %). Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor, la variation absolue moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de -5,9 % (écart-type : ± 9,4 %). Chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) de 3,3 % (écart-type : ± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires de traitement par l’ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (écart-type : ± 5,5 %)

Étude 770-104 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR- F508del

L’étude 770-104 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4:1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, de l’ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.

La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 16 et la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 1,5 % dans le groupe ivacaftor et de -0,2 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l’ivacaftor et le placebo était de 1,7 %t (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n’était pas statistiquement significative (p = 0,15).

Étude 770-105 : étude d’extension en ouvert

Dans l’étude 770-105, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 770-102 et 770-103 ont permuté pour recevoir l’ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l’ivacaftor ont continué à recevoir l’ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de traitement par l’ivacaftor était donc d’au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d’au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.

Cent quarante-quatre (144) patients de l’étude 770-102 ont été inclus dans l’étude 770-105 : 67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l’étude 770-103 sont entrés dans l’étude 770-105 : 22 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.

Le tableau 9 ci-dessous présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l’étude 770-105, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 770-102 et 770-103. Tableau 9 : Effet de l’ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans l’étude 770-105

    Étude initiale et         Durée du traitement par             Variation absolue du VEMS exprimé en
    groupe de                  l’ivacaftor (semaines)             pourcentage de la valeur théorique par
    traitement                                                        rapport à la valeur initiale (%)
                                                                       N                  Moyenne (ET)

Étude 770-102

          Ivacaftor                        48*                         77                     9,4 (8,3)
                                           144                         72                     9,4 (10,8)
          Placebo                           0*                         67                    -1,2 (7,8)†
                                            96                         55                     9,5 (11,2)

Étude 770-103

          Ivacaftor                        48*                         26                    10,2 (15,7)
                                           144                         25                    10,3 (12,4)
          Placebo                           0*                         22                    -0,6 (10,1)†
                                            96                         21                    10,5 (11,5)

* Traitement pendant l’étude de phase III de 48 semaines randomisée en insu. † Variation par rapport à la valeur initiale de l’étude antérieure après 48 semaines de traitement par le placebo.

Lorsque la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l’étude 770-105 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l’étude 770-102, cette variation était de 0,0 % (écart-type : ± 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l’étude 770-103, elle était de 0,6 % (écart-type : ± 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la semaine 48 de l’étude initiale (jour 0 à jour 48) a été maintenue jusqu’à la semaine 144. Il n’a pas été constaté d’améliorations supplémentaires dans l’étude 770-105 (semaine 48 à semaine 144).

Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l’étude 770-102, le taux annualisé d’exacerbations pulmonaires a été plus élevé dans l’étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo (1,34 événement/an) que pendant l’étude 770-105 qui l’a suivie quand les patients ont permuté pour recevoir l’ivacaftor (0,48 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et 0,67 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor /ivacaftor de l’étude 770-102, le taux annualisé d’exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du jour 1 à la semaine 48 lorsqu’ils recevaient l’ivacaftor. Après la transition dans l’étude 770-105, le taux annualisé d’exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et de 0,77 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96.

Chez les patients qui avaient participé à l’étude 770-103, le nombre d’événements a été globalement faible.

Étude 770-110 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR

L’étude 770-110 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l’âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu’à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].

Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus (26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l’ivacaftor). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].

Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe recevant le placebo était de 5,3 % [IC à 95 % : 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].

Pour les critères d’efficacité secondaires, il n’a pas été observé de différences entre le traitement par l’ivacaftor et le placebo pour la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale ou pour le délai jusqu’à la première exacerbation pulmonaire. Des différences ont été observées pour la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 (la différence entre l’ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [IC à 95 % : 2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques).

Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

L’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont été évaluées dans deux études cliniques : une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 504 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del (étude 661-106), et une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo plus ivacaftor, comportant deux périodes, trois traitements, d’une durée de 8 semaines menée chez 244 patients âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 661-108). La sécurité et l’efficacité à long terme du

traitement en association ont également été évaluées dans les deux populations de patients dans une étude d’extension en ouvert à long terme de 96 semaines (étude 661-110). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.

L’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimés chez les patients âgés de 12 ans et plus ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale sur le second allèle, n = 403) et contre comparateur actif (patients homozygotes pour la mutation F508del, n = 107 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation de défaut de régulation ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, n = 258) d’une durée de 24 semaines (étude 445-102), 4 semaines (étude 445-103) et 8 semaines (étude 445-104) respectivement. Les patients de toutes les études étaient éligibles pour entrer dans des études d’extension à long terme en ouvert (étude 445-105 ou étude 445-110).

L’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimés chez les patients âgés de 6 ans et plus porteurs de mutations du gène CFTR répondant à l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor autres que F508del ont été démontrées dans une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (n = 307) et dans une étude observationnelle rétrospective des résultats cliniques en vie réelle (étude CFD-016 ; n = 422).

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données complémentaires.

Population pédiatrique

Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor

L’efficacité et la sécurité chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ont été évaluées dans une étude de phase III en double aveugle d’une durée de 8 semaines (étude 661-115) menée chez 67 patients ayant été randomisés selon un rapport 4:1 dans le groupe recevant l’ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en aveugle. Quarante-deux patients étaient homozygotes pour la mutation F508del (F/F) et 12 étaient hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (F/RF). Les patients étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 96 semaines (étude 661-116 partie A). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.

Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

La pharmacocinétique et la sécurité chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (n = 66) et chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 75) porteurs d’au moins une mutation F508del ont été évaluées dans deux études en ouvert de 24 semaines (étude 445-106 et étude 445-116). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données supplémentaires.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires entre les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose.

Après administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et Cmax moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10,60 (5,26) µg∙h/mL et de 0,768 (0,233) µg/mL, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de l’ivacaftor étaient atteintes aux jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation compris entre 2,2 et 2,9.

Absorption

Après administrations orales répétées d’ivacaftor, l’exposition de l’ivacaftor augmentait généralement avec la posologie, comprise entre 25 mg toutes les 12 heures et 450 mg toutes les 12 heures. Après administration avec un repas riche en graisses, l’exposition systémique de l’ivacaftor était de 2,5 à 4 fois supérieure environ. Après administration concomitante avec le tezacaftor et l’elexacaftor, l’augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) était similaire (augmentation d’environ 3 fois et 2,5 à 4 fois respectivement). Par conséquent, l’ivacaftor, en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, doit être administré avec un repas riche en graisses. Le tmax médian (valeurs extrêmes) est de 4,0 (3,0 ; 6,0) heures environ après administration avec un repas.

La biodisponibilité des granulés d’ivacaftor (2 sachets de 75 mg) est comparable à celle du comprimé de 150 mg lorsqu’ils sont administrés avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains adultes. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour les granulés par rapport aux comprimés était de 0,951 [IC à 90 % : 0,839 ; 1,08] pour l’ASC0-∞ et de 0,918 [IC à 90 % : 0,750 ; 1,12] pour la Cmax. L’effet des aliments sur l’absorption de l’ivacaftor est comparable pour les deux formulations comprimés et granulés.

Distribution

L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1 glycoprotéine acide et à l’albumine. L’ivacaftor ne se fixe pas sur les hématies humaines. Après administration orale d’ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours à des volontaires sains avec un repas, le volume apparent de distribution moyen (± ET) était de 353 (122) litres.

Biotransformation

L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est essentiellement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l’ivacaftor et M1 est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6 correspond à moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et M6 n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition de l’ivacaftor, du tezacaftor et de l’elexacaftor correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible du CYP3A4, celui-ci n’étant pas cliniquement significatif. Aucun ajustement de la dose d’ivacaftor, de tezacaftor ou d’elexacaftor n’est jugé nécessaire. Chez les patients homozygotes pour le génotype CYP3A4*22, un effet plus important est attendu. Cependant, il n’existe pas de données chez ce type de patients.

Élimination

Après administration orale chez des volontaires sains, la majorité de l’ivacaftor (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient 65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente (Cl/F) de l’ivacaftor était comparable entre les volontaires sains et les patients atteints de

mucoviscidose. Le Cl/F moyen (± ET) était de 17,3 (8,4) L/h pour une dose unique de 150 mg administrée à des volontaires sains.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l’ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps ou de la dose pour des doses comprises entre 25 et 250 mg.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, la Cmax de l’ivacaftor (moyenne : 0,735 µg/mL [écart- type : 0,331]) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor (moyenne : 16,80 µg∙h/mL [écart-type : ± 6,14]) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l’exposition de l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la dose de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l’équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), l’ASC de l’ivacaftor était augmentée d’environ 50 % après administrations répétées pendant 10 jours de tezacaftor et d’ivacaftor ou d’ivacaftor, de tezacaftor et d’elexacaftor.

Le retentissement de l’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor n’a pas été étudié. Le niveau d’augmentation de l’exposition systémique chez ces patients n’est pas connu, mais une exposition systémique plus importante que celle observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée est attendue.

Pour les recommandations sur l’utilisation appropriée et les modifications posologiques, voir le tableau 3 à la rubrique 4.2.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec l’ivacaftor en monothérapie, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l’urine). L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg).

Aucune adaptation de la posologie n’est préconisée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Origine ethnique

Selon une analyse de pharmacocinétique de population, l’origine ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor observés chez les patients caucasiens (n = 379) et chez les patients d’autres origines ethniques (n = 29).

Influence du sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.

Sujets âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques de l’ivacaftor n’était pas suffisant pour déterminer si les paramètres pharmacocinétiques sont comparables ou non à ceux observés chez les adultes plus jeunes.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor en association avec le tezacaftor sont comparables chez les patients âgés (65 à 72 ans) et chez les adultes plus jeunes.

Population pédiatrique

L’exposition systémique attendue de l’ivacaftor, déterminée suivant une analyse compartimentale à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d’âge dans le tableau 10. Tableau 10 : Exposition moyenne (écart-type) de l’ivacaftor, par tranche d’âge

             Tranche d’âge                               Dose                       Cmin, ss        ASC0-12h,ss
                                                                                    µg/mL           µg∙h/mL
    1 mois à moins de 2 mois              13,4 mg toutes les 24 heures               0,300         5,84 (2,98)†
    (≥ 3 kg)⁎                                                                      (0,221)†
    2 mois à moins de 4 mois              13,4 mg toutes les 12 heures               0,406         6,45 (3,43)†
    (≥ 3 kg)⁎                                                                      (0,266)†
    4 mois à moins de 6 mois              25 mg toutes les 12 heures            0,371 (0,183)       6,48 (2,52)

(≥ 5 kg)⁎

6 mois à moins de 12 mois 25 mg toutes les 12 heures 0,336 5,41 (≥ 5 kg à < 7 kg)‡

6 mois à moins de 12 mois 50 mg toutes les 12 heures 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) (7 kg à < 14 kg)

12 mois à moins de 24 mois 50 mg toutes les 12 heures 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) (7 kg à < 14 kg)

12 mois à moins de 24 mois 75 mg toutes les 12 heures 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) (≥ 14 kg à < 25 kg)

2 à 5 ans 50 mg toutes les 12 heures 0,577 (0,317) 10,50 (4,26) (< 14 kg)

2 à 5 ans 75 mg toutes les 12 heures 0,629 (0,296) 11,30 (3,82) (≥ 14 kg à < 25 kg)

6 à 11 ans§ 75 mg toutes les 12 heures 0,641 (0,329) 10,76 (4,47) (≥ 14 kg à < 25 kg)

6 à 11 ans§ 150 mg toutes les 12 heures 0,958 (0,546) 15,30 (7,34) (≥ 25 kg)

12 à 17 ans 150 mg toutes les 12 heures 0,564 (0,242) 9,24 (3,42)

Adultes (≥ 18 ans) 150 mg toutes les 12 heures 0,701 (0,317) 10,70 (4,10) ⁎ Les patients âgés d’1 mois à moins de 6 mois étaient nés à un âge gestationnel ≥ 37 semaines. † Les expositions chez les patients âgés d’1 mois à moins de 4 mois sont estimées à partir de simulations issues du modèle pharmacocinétique physiologique intégrant les données recueillies dans cette tranche d’âge.

‡ Valeurs basées sur les données d’un seul patient ; écart-type non rapporté. § Les expositions chez les patients âgés de 6 à 11 ans sont estimées à partir de simulations issues du modèle de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d’âge.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Gestation et fertilité

L’ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution de l’indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation avec les diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d’embryons viables par portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité entraîne un niveau d’exposition correspondant à environ 4 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsque l’ivacaftor est administré en monothérapie chez l’humain adulte à la dose maximale préconisée chez l’homme. Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.

Développement péri- et postnatal

L’ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation et une réduction du poids des petits. La NOAEL pour la viabilité et la croissance des petits correspond à un niveau d’exposition environ 3 fois supérieur à l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites lorsque l’ivacaftor est administré en monothérapie chez l’humain adulte à la dose maximale préconisée.

Études chez les animaux juvéniles

Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats traités, du jour 7 au jour 35 de la période postnatale, à des niveaux d’exposition de l’ivacaftor correspondant à 0,22 fois ceux observés avec la dose maximale préconisée chez l’homme lorsque l’ivacaftor est administré en monothérapie. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées par l’ivacaftor du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits exposés à l’ivacaftor par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines et des chiens âgés de 3,5 à 5 mois traités par l’ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.

Sans objet.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette (polychlorotrifluoroéthylène [PCTFE]/aluminium) ou flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène, film en aluminium scellé par induction et dessicant de type tamis moléculaire.

Kalydeco 75 mg comprimés pelliculés

La présentation suivante est disponible :

• plaquette contenant 28 comprimés pelliculés dans une pochette en carton.

Kalydeco 150 mg comprimés pelliculés

Les présentations suivantes sont disponibles :

• plaquette contenant 28 comprimés pelliculés dans une pochette en carton ;
• plaquette contenant 56 comprimés pelliculés ;
• flacon contenant 56 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

EU/1/12/782/001 EU/1/12/782/002 EU/1/12/782/005 EU/1/12/782/007

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 juillet 2012 Date du dernier renouvellement : 29 avril 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.