Compte tenu de l’exposition systémique et des doses préconisées, le risque d’interactions est considéré comme similaire pour tous les dosages et formes pharmaceutiques.

Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. D’autres médicaments administrés de façon concomitante peuvent avoir des effets sur l’association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.

Effets potentiels d’autres médicaments sur l’association lumacaftor/ivacaftor

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique du lumacaftor, mais a augmenté de 4,3 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor. Du fait de l’effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A, l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner d’exposition systémique plus élevée de l’ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l’ivacaftor est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les 12 heures.

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être adaptée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation d’inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n’a eu qu’un effet minimal sur l’exposition systémique du lumacaftor, mais l’aire sous la courbe (ASC) de l’ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l’administration concomitante

de l’association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.

Effets potentiels du lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l’association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir rubrique 4.4).

Substrats de la P-gp

Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur la P-gp. De plus, une étude clinique menée avec l’ivacaftor en monothérapie a montré que l’ivacaftor est un faible inhibiteur de la P-gp. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la P-gp (par exemple digoxine) peut modifier leur exposition systémique.

Substrats du CYP2B6 et du CYP2C

Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n’ont pas été étudiées in vivo. Des études in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor peut modifier (augmenter ou diminuer) l’exposition systémique des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l’exposition systémique des substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante l’exposition systémique des substrats du CYP2B6.

Interactions potentielles de l’association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs

Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein). L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le lumacaftor inhibe les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l’ivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le lumacaftor et l’ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d’OATP1B1, d’OATP1B3 et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L’ivacaftor n’est pas un inhibiteur d’OAT1 et d’OAT3.

Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives

Le tableau 4 ci-dessous présente l’effet établi ou attendu de l’association lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur l’association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau 4 sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 4 sont basées sur les études d’interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d’élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.

Tableau 4 : Interactions avérées et autres interactions significatives potentielles – Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec d’autres médicaments

Classe thérapeutique du médicament concomitant Nom de la substance

active Effet Commentaire clinique Médicaments concomitants présentant les interactions cliniquement les plus pertinentes Anti-allergiques :

montélukast ↔ LUM, IVA

                          ↓ montélukast                  Aucune adaptation de la dose de montélukast
                          liée à l’effet inducteur du    n’est nécessaire. Seule une surveillance
                          LUM sur les                    clinique adaptée est préconisée en cas
                          CYP3A/2C8/2C9                  d’administration concomitante avec le

lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique du montélukast, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.

fexofénadine ↔ LUM, IVA

                          ↑ ou ↓ fexofénadine            Une adaptation de la dose de fexofénadine
                          liée à l’effet inducteur ou    peut être nécessaire pour obtenir l’effet
                          inhibiteur potentiel sur la    clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
                          P-gp                           peut modifier l’exposition systémique de la

fexofénadine. Antibiotiques :

 clarithromycine,         ↔ LUM                          Aucune adaptation de la dose de
 télithromycine           ↑ IVA                          lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas
                          liée à l’effet inhibiteur de   de mise en route d’un traitement par la
                          la clarithromycine, la         clarithromycine ou la télithromycine chez
                          télithromycine sur le          des patients en cours de traitement par
                          CYP3A                          l’association lumacaftor/ivacaftor.

                          ↓ clarithromycine,             La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
                          télithromycine                 réduite à 1 sachet un jour sur deux pendant la
                          liée à l’effet inducteur du    première semaine en cas d’instauration du
                          LUM sur le CYP3A               traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez

des patients en cours de traitement par la clarithromycine ou la télithromycine.

L’utilisation d’un autre antibiotique, par exemple l’azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique de la clarithromycine et de la télithromycine, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.

 érythromycine            ↔ LUM                          Aucune adaptation de la posologie de
                          ↑ IVA                          lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas
                          liée à l’effet inhibiteur de   d’administration concomitante avec
                          l’érythromycine sur le         l’érythromycine.

CYP3A

Classe thérapeutique du médicament concomitant Nom de la substance

active                 Effet                          Commentaire clinique
                       ↓ érythromycine                L’utilisation d’un autre antibiotique, par
                       liée à l’effet inducteur du    exemple l’azithromycine, doit être envisagée.
                       LUM sur le CYP3A               Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer

l’exposition systémique de l’érythromycine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Antiépileptiques :

carbamazépine,         ↔ LUM
phénobarbital,         ↓ IVA
phénytoïne             liée à l’effet inducteur de

ces antiépileptiques sur le CYP3A

                       ↓ carbamazépine,               L’administration concomitante de
                       phénobarbital,                 lumacaftor/ivacaftor avec ces
                       phénytoïne                     antiépileptiques n’est pas recommandée. Les
                       liée à l’effet inducteur du    expositions de l’ivacaftor et de
                       LUM sur le CYP3A               l’antiépileptique peuvent être

significativement diminuées, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de chacune des substances actives. Antifongiques :

itraconazole*,         ↔ LUM                          Aucune adaptation de la dose de
kétoconazole,          ↑ IVA                          lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas
posaconazole,          liée à l’effet inhibiteur de   d’instauration d’un traitement par ces
voriconazole           ces antifongiques sur le       antifongiques chez des patients en cours de
                       CYP3A                          traitement par lumacaftor/ivacaftor.

                       ↓ itraconazole,                La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
                       kétoconazole,                  réduite à 1 sachet un jour sur deux pendant la
                       voriconazole                   première semaine en cas d’instauration du
                       liée à l’effet inducteur du    traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez
                       LUM sur le CYP3A               des patients en cours de traitement par ces

antifongiques.

                       ↓ posaconazole                 L’administration concomitante de
                       liée à l’effet inducteur du    lumacaftor/ivacaftor avec ces antifongiques
                       LUM sur les UGT                n’est pas recommandée. Si l’utilisation de

ces médicaments est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter l’apparition d’infections fongiques sous traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition de ces antifongiques, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.

Classe thérapeutique du médicament concomitant Nom de la substance

active                      Effet                          Commentaire clinique
fluconazole                 ↔ LUM                          Aucune adaptation de la dose de
                            ↑ IVA                          lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas
                            liée à l’effet inhibiteur du   d’administration concomitante avec le
                            fluconazole sur le             fluconazole.

CYP3A

                            ↓ fluconazole                  Une dose plus élevée de fluconazole peut
                            liée à l’effet inducteur du    être nécessaire pour obtenir l’effet clinique
                            LUM ; le fluconazole est       attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
                            éliminé essentiellement        diminuer l’exposition systémique du
                            par excrétion rénale sous      fluconazole, ce qui peut entraîner une
                            forme inchangée ;              diminution de son efficacité.

cependant, une légère diminution de l’exposition du fluconazole a été observée avec les inducteurs puissants. Anti-inflammatoires :

ibuprofène                  ↔ LUM, IVA
                            ↓ ibuprofène                   Une dose plus élevée d’ibuprofène peut être
                            liée à l’effet inducteur du    nécessaire pour obtenir l’effet clinique
                            LUM sur les                    attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
                            CYP3A/2C8/2C9                  diminuer l’exposition de l’ibuprofène, ce qui

peut entraîner une diminution de son efficacité. Antimycobactériens :

rifabutine, rifampicine*,   ↔ LUM
rifapentine                 ↓ IVA

liée à l’effet inducteur des antimycobactériens sur le CYP3A

                            ↓ rifabutine                   L’administration concomitante de
                            liée à l’effet inducteur du    lumacaftor/ivacaftor avec ces
                            LUM sur le CYP3A               antimycobactériens n’est pas recommandée.

Diminution de l’exposition systémique de l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de lumacaftor/ivacaftor.

Une dose plus élevée de rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique de la rifabutine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. ↔ rifampicine, rifapentine

Classe thérapeutique du médicament concomitant Nom de la substance

active Effet Commentaire clinique Benzodiazépines :

midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA

                            ↓ midazolam, triazolam        L’administration concomitante de
                            liée à l’effet inducteur du   lumacaftor/ivacaftor avec ces
                            LUM sur le CYP3A              benzodiazépines n’est pas recommandée.

Diminution de l’exposition systémique du midazolam et du triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur efficacité. Contraceptifs hormonaux :

éthinylestradiol,           ↓ éthinylestradiol,           Les contraceptifs hormonaux, qu’ils soient
noréthistérone et autres    noréthistérone et autres      administrés par voie orale, injectable,
progestatifs                progestatifs                  transdermique ou par dispositif implantable,
                            liée à l’effet inducteur du   ne doivent pas être considérés comme une
                            LUM sur le CYP3A et           méthode de contraception efficace en cas
                            les UGT                       d’administration concomitante avec le

lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique des contraceptifs hormonaux, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité. Immunosuppresseurs :

ciclosporine, évérolimus, ↔ LUM, IVA sirolimus, tacrolimus (utilisés après une transplantation d’organe)

                            ↓ ciclosporine,               L’administration concomitante de
                            évérolimus, sirolimus,        lumacaftor/ivacaftor avec ces
                            tacrolimus                    immunosuppresseurs n’est pas
                            liée à l’effet inducteur du   recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor
                            LUM sur le CYP3A              diminuera l’exposition systémique de ces

immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité. L’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients greffés n’a pas été étudiée. Inhibiteurs de la pompe à protons :

ésoméprazole, ↔ LUM, IVA lansoprazole, oméprazole

                         ↓ ésoméprazole,                  Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la
                         lansoprazole, oméprazole         pompe à protons peut être nécessaire pour
                         liée à l’effet inducteur du      obtenir l’effet clinique attendu. Le
                         LUM sur les                      lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
                         CYP3A/2C19                       l’exposition systémique de ces inhibiteurs de

la pompe à protons, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.

Classe thérapeutique du médicament concomitant Nom de la substance

active Effet Commentaire clinique Produits de phytothérapie :

millepertuis (Hypericum   ↔ LUM                         L’administration concomitante de
perforatum)               ↓ IVA                         lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis
                          liée à l’effet inducteur du   n’est pas recommandée.

millepertuis sur le

CYP3A Diminution de l’exposition systémique de l’ivacaftor pouvant entraîner une diminution de l’efficacité du lumacaftor/ivacaftor. Autres médicaments concomitants cliniquement pertinents Antiarythmiques :

digoxine ↔ LUM, IVA

                          ↑ ou ↓ digoxine               Les concentrations sériques de digoxine
                          liée à l’effet inducteur ou   doivent être surveillées et la dose doit être
                          inhibiteur potentiel sur la   adaptée pour obtenir l’effet clinique attendu.
                          P-gp                          Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier

l’exposition systémique de la digoxine. Anticoagulants :

dabigatran ↔ LUM, IVA

                          ↑ ou ↓ dabigatran             Une surveillance clinique appropriée est
                          liée à l’effet inducteur ou   requise en cas d’administration concomitante
                          inhibiteur potentiel sur la   avec le lumacaftor/ivacaftor. Une adaptation
                          P-gp                          de la dose de dabigatran peut être nécessaire

pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique du dabigatran.

warfarine ↔ LUM, IVA

                          ↑ ou ↓ warfarine              Le rapport normalisé international (INR) doit
                          liée à l’effet inducteur ou   être surveillé si l’administration
                          inhibiteur potentiel du       concomitante de warfarine et de
                          LUM sur le CYP2C9             lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le

lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique de la warfarine.

Classe thérapeutique du médicament concomitant Nom de la substance

active Effet Commentaire clinique Antidépresseurs :

citalopram, escitalopram, ↔ LUM, IVA sertraline

                                    ↓ citalopram,                       Une dose plus élevée de ces antidépresseurs
                                    escitalopram, sertraline            peut être nécessaire pour obtenir l’effet
                                    liée à l’effet inducteur du         clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
                                    LUM sur les                         peut diminuer l’exposition systémique de ces
                                    CYP3A/2C19                          antidépresseurs, ce qui peut entraîner une

diminution de leur efficacité.

bupropion ↔ LUM, IVA

                                    ↓ bupropion                         Une dose plus élevée de bupropion peut être
                                    liée à l’effet inducteur du         nécessaire pour obtenir l’effet clinique
                                    LUM sur le CYP2B6                   attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut

diminuer l’exposition systémique du bupropion, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Corticoïdes systémiques :

méthylprednisolone, ↔ LUM, IVA prednisone

                                    ↓ méthylprednisolone,               Une dose plus élevée de ces corticoïdes
                                    prednisone                          systémiques peut être nécessaire pour obtenir
                                    liée à l’effet inducteur du         l’effet clinique attendu. Le
                                    LUM sur le CYP3A                    lumacaftor/ivacaftor peut diminuer

l’exposition systémique de la méthylprednisolone et de la prednisone, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité. Antagonistes des récepteurs H2 :

ranitidine ↔ LUM, IVA

                                    ↑ ou ↓ ranitidine                   Une adaptation de la dose de ranitidine peut
                                    liée à l’effet inducteur ou         être nécessaire pour obtenir l’effet clinique
                                    inhibiteur potentiel sur la         attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
                                    P-gp                                modifier l’exposition systémique de la

ranitidine. Antidiabétiques oraux :

répaglinide ↔ LUM, IVA

                                    ↓ répaglinide                       Une dose plus élevée de répaglinide peut être
                                    liée à l’effet inducteur du         nécessaire pour obtenir l’effet clinique
                                    LUM sur les                         attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
                                    CYP3A/2C8                           diminuer l’exposition systémique du

répaglinide, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Légende : ↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification ; LUM = lumacaftor ; IVA = ivacaftor. * Au vu des études cliniques d’interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.

Résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC)

Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du THC ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier les résultats.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Les données disponibles sur l’utilisation de l’association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal avec le lumacaftor et l’ivacaftor n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l’ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.

Allaitement

Des données limitées montrent une excrétion de l’ivacaftor et du lumacaftor dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets du lumacafor/ivacaftor chez les nouveau-nés/nourrissons. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l’ivacaftor sur la fertilité humaine. Le lumacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L’ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

L’ivacaftor, l’une des substances actives d’Orkambi, a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique 4.8).

Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en la surveillance de l’état clinique et des fonctions vitales du patient.

Les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥ 5 %) avec une dose supérieure à la dose thérapeutique comparativement à l’administration d’une dose thérapeutique étaient des céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30

Mécanisme d’action

La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d’ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L’effet combiné du lumacaftor et de l’ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l’activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l’ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur

Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l’ajout d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ; 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence entre l’association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).

Dans l’étude 809-109 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés [MC]) mesuré dans le groupe traité par l’association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l’association et le groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ; valeur P nominale < 0,0001).

Dans l’étude 809-115 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ;-27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants et en dessous de 30 mmol/L chez aucun d’entre eux.

Dans l’étude 809-122 menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor avait induit à la semaine 4 une réduction du taux de chlorures dans la sueur qui s’est maintenue jusqu’à la semaine 24. La variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -29,1 (écart-type [ET] : 13,5) mmol/L (IC à 95 % : -34,8 ; -23,4). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines était de 27,3 (ET : 11,1) mmol/L (IC à 95 % : 22,3 ; 32,3). Cette variation représente un retour vers la valeur initiale après le sevrage thérapeutique.

Variations du VEMS

Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans l’étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l’ajout de l’ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).

Diminution de la fréquence cardiaque

Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l’administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n’était pas contrôlée pendant la période suivant l’administration de la dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l’association lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.

Électrophysiologie cardiaque

Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc ou de la pression artérielle dans un essai clinique évaluant spécifiquement l’effet sur l’intervalle QT de l’administration de

lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.

Efficacité et sécurité cliniques

Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L’efficacité de l’association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en aveugle.

L’étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L’étude 809-104 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d’exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu’à la semaine 24.

Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (voir le tableau 6). L’amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l’analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion. La différence entre les traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l’analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 %

(P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.

Tableau 6 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 809-103 et l’étude 809-104*

Étude 809-103 Étude 809-104 Données combinées (étude 809-103 et étude 809-104)

                                              LUM                         LUM                         LUM
                                           400 mg ttes                 400 mg ttes                 400 mg ttes
                              Placebo     les 12 h/ IVA    Placebo    les 12 h/IVA     Placebo les 12 h/IVA
                             (n = 184)     250 mg ttes    (n = 187)    250 mg ttes    (n = 371) 250 mg ttes
                                             les 12 h                    les 12 h                    les 12 h
                                            (n = 182)                   (n = 187)                   (n = 369)
Variation      Différence
                                              2,41                        2,65                        2,55
absolue du       entre les       –                            –                           –
                                          (P = 0,0003)†               (P = 0,0011)†               (P < 0,0001)
VEMS en        traitements

pourcentage de la valeur

théorique à     Variation      -0,73           1,68         -0,02        2,63         -0,39        2,16
la             intragroupe (P = 0,2168)    (P = 0,0051) (P = 0,9730) (P < 0,0001) (P < 0,3494) (P < 0,0001)

semaine 24 (%)

Variation      Différence
                                              4,15                        4,69                         4,4
relative du      entre les       –                            –                           –
                                          (P = 0,0028)†               (P = 0,0009)†               (P < 0,0001)
VEMS en        traitements

pourcentage de la valeur

théorique à     Variation      -0,85            3,3         0,16         4,85         -0,34         4,1
la             intragroupe (P = 0,3934)    (P = 0,0011) (P = 0,8793) (P < 0,0001) (P = 0,6375) (P < 0,0001)

semaine 24 (%)

Variation       Différence
                                               0,13                       0,36                        0,24
absolue de       entre les       –                            –                           –
                                           (P = 0,1938)               (P < 0,0001)†               (P = 0,0004)
l’IMC à la     traitements
semaine 24      Variation      0,19            0,32         0,07         0,43         0,13         0,37
(kg/m2)        intragroupe (P = 0,0065)    (P < 0,0001) (P = 0,2892) (P < 0,0001) (P = 0,0066) (P < 0,0001)
Variation       Différence
                                                1,5                         2,9                        2,2
absolue du       entre les       –                            –                           –
                                           (P = 0,3569)                (P = 0,0736)               (P = 0,0512)
score du       traitements

domaine respiratoire du question-

Variation 1,1 2,6 2,8 5,7 1,9 4,1 naire

intragroupe (P = 0,3423) (P = 0,0295) (P = 0,0152) (P < 0,0001) (P = 0,0213) (P < 0,0001) CFQ-R à la semaine 24 (points)

Étude 809-103 Étude 809-104 Données combinées (étude 809-103 et étude 809-104)

                                                       LUM                                 LUM                            LUM
                                                    400 mg ttes                         400 mg ttes                    400 mg ttes
                                    Placebo        les 12 h/ IVA        Placebo        les 12 h/IVA        Placebo les 12 h/IVA
                                   (n = 184)        250 mg ttes        (n = 187)        250 mg ttes       (n = 371) 250 mg ttes
                                                      les 12 h                            les 12 h                       les 12 h
                                                     (n = 182)                           (n = 187)                      (n = 369)
Pourcentage            %              25 %               32 %             26 %              41 %             26 %              37 %

de patients présentant une variation relative

≥ 5 % du                                                1,43                                1,90                              1,66
VEMS en          Odds ratio             –                                   –                                   –
                                                    (P = 0,1208)                        (P = 0,0032)                      (P = 0,0013)

pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 Nombre

Nombre            d’événe-
d’exacerba-      ments (taux
                             112 (1,07)               73 (0,71)        139 (1,18)         79 (0,67)       251 (1,14)        152 (0,70)
tions            par période
pulmonaires           de
jusqu’à la      48 semaines)
semaine 24      Rapport des                             0,66                                0,57                              0,61

• – –

taux (P = 0,0169) (P = 0,0002) (P < 0,0001) * Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d’évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P ≤ 0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité statistique. † Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.

À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l’analyse regroupant les deux études, le rapport des taux d’exacerbations jusqu’à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction de 39 % par rapport au placebo. Le taux d’événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d’exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines : 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n’ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque étude.

Étude d’extension d’efficacité et de sécurité à long terme

L’étude 809-105 était une étude d’extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103 et 809-104. Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un

traitement à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l’étude 809-103 ou l’étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l’étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires (c’est-à-dire jusqu’à 120 semaines au total). L’analyse principale d’efficacité de cette étude d’extension incluait les données jusqu’à la semaine 72 de l’étude 809-105, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu’à la semaine 96 de cette étude.

Les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-103 ou 809-104 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l’inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l’étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-103 ou 809-104 (voir tableau 6). Les résultats de l’étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 7.

Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite†

Variation absolue du VEMS en % de la

valeur théorique

Moyenne des MC (IC à 95 %)

                                           Incl. J S   S   S    S Ext. Ext.    Ext.   Ext.        Ext.   Ext.        Ext.     Ext.   Ext.    Ext.
                                               15 4    8   16   24 J15    S8   S16    S24         S36    S48         S60      S72    S84     S96

Visite

LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h Placebo † Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.

Tableau 7 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-105*

                                                                   Relais du placebo au                                 lumacaftor 400 mg q12h/
                                                                lumacaftor 400 mg q12h/                                   ivacaftor 250 mg q12h
                                                                  ivacaftor 250 mg q12h                                         (n = 369)†

(n = 176)**

                                                                          Moyennes                                            Moyennes des
                                                                           des MC                                                 MC
  Valeur initiale et                                        Moyenne         (IC à                               Moyenne       (IC à 95 %)     Valeur
        résultat                                             (ET)           95 %)       Valeur P                 (ET)                           P

VEMS en pourcentage de la valeur théorique

initial1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)

Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)

                                     (n = 134)                                   (n = 273)
                                        1,5         0,0254                          0,5         0,2806

Semaine 72 de l’étude

(0,2 ; 2,9) (-0,4 ; 1,5) d’extension

Semaine 96 de l’étude                     (n = 75)          0,3495                   (n = 147)      0,4231
d’extension                                  0,8                                        0,5
                                        (-0,8 ; 2,3)                                (-0,7 ; 1,6)

Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)

                                      (n = 134)                                   (n = 273)
                                         2,6         0,0332                          1,4         0,1074

Semaine 72 de l’étude

(0,2 ; 5,0) (-0,3 ; 3,2) d’extension

Semaine 96 de l’étude                     (n = 75)          0,4415                   (n = 147)      0,2372
d’extension                                  1,1                                        1,2
                                        (-1,7 ; 3,9)                                (-0,8 ; 3,3)

IMC initial (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)

Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)

                                       (n = 145)                                      (n = 289)
                                          0,62        < 0,0001                           0,69       < 0,000
Semaine 72 de l’étude                   (0,45 ;                                     (0,56 ; 0,81)      1
d’extension                              0,79)

Semaine 96 de l’étude                    (n = 80)           < 0,0001                  (n = 155)     < 0,000
d’extension                                0,76                                          0,96          1
                                          (0,56 ;                                   (0,81 ; 1,11)

0,97)

Score initial du 70,4 (18,5) 68,3 (18,0) domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡ Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)

                                       (n = 135)                                (n = 269)
                                           3,3        0,0124                       5,7              < 0,000
Semaine 72 de l’étude                  (0,7 ; 5,9)                             (3,8 ; 7,5)             1

d’extension

Semaine 96 de l’étude                     (n = 81)          0,7665                   (n = 165)      0,0018
d’extension                                  0,5                                         3,5
                                        (-2,7 ; 3,6)                                 (1,3 ; 5,8)

                               Relais du placebo au                                            lumacaftor 400 mg q12h/
                            lumacaftor 400 mg q12h/                                              ivacaftor 250 mg q12h
                              ivacaftor 250 mg q12h                                                    (n = 369)†

(n = 176)**

                                      Moyennes                                                          Moyennes des
                                       des MC                                                               MC
   Valeur initiale et  Moyenne           (IC à                                         Moyenne          (IC à 95 %)           Valeur
       résultat          (ET)           95  %)       Valeur P                           (ET)                                    P

**†*** Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements)

Nombre                                    0,69                                                               0,65
d’événements par                        (0,56 ;                                                          (0,56 ; 0,75)
patient-année (IC à                      0,85)

95 %) (taux/48 semaines)

Nombre                                                0,30                                                   0,24
d’événements                                         (0,22 ;                                             (0,19 ; 0,29)
nécessitant une                                       0,40)

hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)

Nombre                                                0,37                                                   0,32
d’événements                                         (0,29 ;                                             (0,26 ; 0,38)
nécessitant une                                       0,49)

antibiothérapie par voie IV par patient- année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)

* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l’étude pour des raisons autres que des événements indésirables. ** Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la

durée totale d’exposition allait jusqu’à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. *** Le taux d’événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.

† Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée d’exposition totale allait jusqu’à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.

‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l’association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans les études 809-103 et 809-104.

Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L’étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro.

Les patients ont reçu l’association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor n’a pas entraîné d’amélioration significative du VEMS exprimé

en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d’améliorations significatives de l’IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L’étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen : 8,8 ans). L’index de clairance pulmonaire (ICP2,5) des patients évalués dans cette étude était ≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen lors de l’inclusion = 10,28 [valeurs extrêmes : 6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était ≥ 70 % (VEMS moyen lors de l’inclusion = 89,8 % [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous :

Tableau 8 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 809-109

LUM 200 mg/IVA

                                                                           Placebo             250 mg toutes les
                                                                           (n = 101)                 12 h

(n = 103) Critère principal

Variation absolue de l’index     Différence entre les                                                -1,09
de clairance pulmonaire                                                         –
                                 traitements                                                     (P < 0,0001)

(ICP2,5) jusqu’à la semaine 24

par rapport à la valeur                                                      0,08
                                 Variation intragroupe                                         -1,01 (P < 0,0001)
initiale                                                                 (P = 0,5390)

Principaux critères secondaires*

Variation absolue de l’IMC à     Différence entre les                                                0,11
la semaine 24 (kg/m2)                                                           –
                                 traitements                                                     (P = 0,2522)
                                                                             0,27                    0,38

Variation intragroupe

                                                                         (P = 0,0002)            (P < 0,0001)
Variation absolue du score du            Différence entre les                                         2,5

–

domaine respiratoire CFQ-R               traitements                                             (P = 0,0628)
jusqu’à la semaine 24 (points)                                                3,0                     5,5

Variation intragroupe

(P = 0,0035) (P < 0,0001) * L’étude comportait les principaux critères secondaires et d’autres critères secondaires.

Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu’autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la

différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).

Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l’étude 809-011 ou à l’étude 809-109 ont été inclus dans une étude d’extension de phase III multicentrique (étude 809-110). Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements dans l’étude 809-011 ou l’étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ; lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude d’extension pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires (soit une durée de traitement allant jusqu’à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères d’efficacité secondaires et les taux d’exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-110

                                     Relais du placebo par                    lumacaftor/ivacaftor –
                                      lumacaftor/ivacaftor                     lumacaftor/ivacaftor
                                             (P-L/I)                                  (L/I-L/I)
                                            (n = 96)*                                (n = 143)*
                                                     Moyenne des                           Moyenne des
                                                      MC (IC à             Moyenne          MC (IC à
Valeur initiale et résultat      Moyenne (ET)          95 %)                 (ET)              95 %)
                                    n = 101                                 n = 128
ICP2,5 initial‡**                 10,26 (2,24)                            10,24 (2,42)

Variation absolue de l’ICP2,5 par rapport à la valeur initiale

                                                           (n = 69)                           (n = 88)
                                                             -0,86                              -0,85
Semaine 96 de l’étude                                   (-1,33 ; -0,38)                    (-1,25 ; -0,45)

d’extension

n = 101 n = 161 2

IMC initial (kg/m )‡ 16,55 (1,96) 16,56 (1,77)

Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)

                                                          (n = 83)                            (n =130)
Semaine 96 de l’étude                                       2,04                                1,78
d’extension                                             (1,77 ; 2,31)                       (1,56 ; 1,99)

                                      n = 78                                n = 135
Score initial du domaine               77,1                                   78,5
respiratoire du                       (15,5)                                 (14,3)

questionnaire CFQ-R (points)‡ Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points)

                                                           (n = 65)                          (n = 108)
Semaine 96 de l’étude                                         6,6                               7,4
d’extension                                              (3,1 ; 10,0)                       (4,8 ; 10,0)

                               Relais du placebo par              lumacaftor/ivacaftor –
                                lumacaftor/ivacaftor               lumacaftor/ivacaftor
                                       (P-L/I)                          (L/I-L/I)
                                      (n = 96)*                        (n = 143)*
                                               Moyenne des                   Moyenne des
                                                 MC (IC à      Moyenne         MC (IC à
Valeur initiale et résultat Moyenne (ET)           95 %)         (ET)            95 %)

Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de l’étude 809-109)†

                                                   n = 96                       n = 103
Nombre d’événements par                             0,30                          0,45
patient-année (IC à 95 %)                       (0,21 ; 0,43)                 (0,33 ; 0,61)

* Patients ayant reçu le placebo dans l’étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par

LUM/IVA dans l’étude d’extension (P-L/I). Patients ayant reçu l’association LUM/IVA dans l’une des études précédentes [étude 809-011 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA dans l’étude d’extension (L/I-L/I). ‡ Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-011 ou l’étude 809-109 (étude parent) et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l’étude parent. ** Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de l’ICP. † La population FAS (full analysis set - population complète d’analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu

l’association L/I dans l’étude 809-109 et dans l’étude 809-110, évalués pendant la période d’étude cumulée de traitement par L/I ; la population ROS (rollover set - population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients ayant reçu le placebo dans l’étude 809-109 et l’association L/I dans l’étude 809-110, évalués pendant la période d’étude en cours de l’étude 809-110.

Étude 809-115 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L’étude 809-115 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à l’inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d’ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d’évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.

Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir Effets pharmacodynamiques), ainsi que les critères présentés dans le tableau 10.

Tableau 10 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l’étude 809-115

Critères secondaires*                                                                    LUM/IVA
Variation absolue de l’indice de masse corporelle                                           n = 57
(IMC) par rapport à la valeur initiale                                                       0,27

IC à 95 % : 0,07 ; 0,47 ; P = 0,0091

Variation absolue du score z d’IMC pour l’âge par                                           n = 57
rapport à la valeur initiale                                                                 0,29

IC à 95 % : 0,14 ; 0,45 ; P = 0,0003

Variation absolue du poids par rapport à la valeur                                          n = 57
initiale (kg)                                                                                 1,4

IC à 95 % : 1,2 ; 1,7 ; P < 0,0001

Variation absolue du score z de poids pour l’âge par                                        n = 57
rapport à la valeur initiale                                                                 0,26

IC à 95 % : 0,15 ; 0,38 ; P < 0,0001

Variation absolue de la taille par rapport à la valeur                                      n = 57
initiale (cm)                                                                                 3,6

IC à 95 % : 3,3 ; 3,9 ; P < 0,0001

Variation absolue du score z de la taille pour l’âge par                                    n = 57
rapport à la valeur initiale                                                                 0,09

IC à 95 % : 0,02 ; 0,15 ; P = 0,0104

Variation absolue du taux d’élastase-1 fécale (E1F)                                         n = 35
par rapport à la valeur initiale (µg/g)**                                                    52,6

IC à 95 % : 22,5 ; 82,7 ; P = 0,0012

ICP2,5 n = 17 -0,58 IC à 95 % : -1,17, 0,02 ; P = 0,0559 Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales. * Pour les critères présentés, la variation absolue par rapport à la valeur initiale est la variation absolue

moyenne à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. ** Tous les patients présentaient une insuffisance pancréatique lors de l’inclusion. Trois des 48 patients qui avaient un taux d’élastase-1 fécale < 100 µg/g lors de l’inclusion avaient obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la semaine 24.

Des tendances cohérentes dans les résultats des paramètres de croissance (IMC, poids, taille exprimés en percentiles) ont été rapportées dans l’étude 809-128, une étude de cohorte observationnelle de 6 ans à partir d’un registre.

Étude 809-122 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

Dans la partie B de l’étude 809-122, la sécurité et la tolérance (critère d’évaluation principal) ont été évaluées chez 46 patients (âge moyen à l’inclusion : 18,1 mois) pendant 24 semaines. Les critères d’évaluation secondaires étaient les paramètres pharmacocinétiques et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 75 mg de lumacaftor/94 mg d’ivacaftor (patients pesant de 7 kg à moins de 9 kg), de 100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor (patients pesant de 9 kg à < 14 kg) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d’ivacaftor (patients pesant 14 kg et plus) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d’évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash- out de 2 semaines.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans

l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition systémique de l’ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du lumacaftor et de l’ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition de l’ivacaftor à l’état d’équilibre est plus faible que l’exposition au jour 1 en raison de l’effet d’induction du CYP3A par le lumacaftor (voir rubrique 4.5).

Après administration orale de l’association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écart-type, ET : ± 64,8) µg∙h/mL et 25,0 (ET : ± 7,96) µg/mL pour le lumacaftor et de 3,66 (± 2,25) µg∙h/mL et 0,602 (± 0,304) µg/mL pour l’ivacaftor. Après administration orale d’ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg/mL (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) μg∙h/mL.

Absorption

Après administrations orales répétées de lumacaftor, l’exposition du lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L’exposition du lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l’administration à jeun. Le Tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).

Après administrations orales répétées d’ivacaftor en association avec le lumacaftor, l’exposition systémique de l’ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l’exposition systémique de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le Tmax médian de l’ivacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).

Distribution

Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine. Après administration orale d’une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres (CV : 30,5 %) respectivement.

L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1-glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV : 53,9 %) et 201 litres (CV : 26,6 %).

Les études in vitro indiquent que le lumacaftor est un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Biotransformation

Le lumacaftor n’est pas fortement métabolisé chez l’homme, la majeure partie étant éliminée sous forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.

L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6 correspond à moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et ce métabolite n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

Élimination

Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces sous forme inchangée. L’excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente est d’environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.

Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. Chez les volontaires sains, la demi-vie de l’ivacaftor administré avec le lumacaftor est d’environ 9 heures. La CL/F de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à 25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Après administration de doses répétées de l’association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC0-12 h et d’environ 30 % pour la Cmax). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.

Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Insuffisance rénale

Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques avec l’association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec le lumacaftor administré seul, l’élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

La sécurité et l’efficacité de l’association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus

n’ont pas été évaluées.

Sexe

L’influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor. Les résultats n’indiquent pas de différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l’ivacaftor entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Selon l’analyse PK de population présentée dans le tableau 11 ci-dessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques.

Tableau 11 : Exposition systémique moyenne (ET) du lumacaftor et de l’ivacaftor, par tranche d’âge

                                                                                            ASCss               ASCss
                                                                                          moyenne             moyenne
Tranche d’âge                Poids                               Dose                      (ET) du             (ET) de
                                                                                         lumacaftor          l’ivacaftor
                                                                                          (μg∙h/mL)           (μg∙h/mL)
                         7 kg à < 9 kg            Un sachet de lumacaftor
                            N=1               75 mg/ivacaftor 94 mg toutes les                234                7,98

12 heures

9 kg à < 14 kg Un sachet de lumacaftor Patients âgés de

N = 44 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes 191 (40,6) 5,35 (1,61) 1 à < 2 ans les 12 heures

                            ≥ 14 kg               Un sachet de lumacaftor
                             N=1              150 mg/ivacaftor 188 mg toutes                  116                5,82

les 12 heures

Patients âgés de            < 14 kg           Un sachet de lumacaftor
2 à 5 ans                   N = 20            100 mg/ivacaftor 125 mg toutes              180 (45,5)         5,92 (4,61)

les 12 heures

                            ≥ 14 kg           Un sachet de lumacaftor
                            N = 42            200 mg/ivacaftor 188 mg toutes              217 (48,6)         5,90 (1,93)

les 12 heures

Patients âgés de              -               lumacaftor 200 mg/ivacaftor                 203 (57,4)         5,26 (3,08)
6 à < 12 ans                N = 62            250 mg toutes les 12 heures

Patients âgés de              -               lumacaftor 400 mg/ivacaftor                 241 (61,4)         3,90 (1,56)
12 à < 18 ans               N = 98            250 mg toutes les 12 heures

Patients âgés de              -               lumacaftor 400 mg/ivacaftor                 198 (64,8)         3,66 (2,25)
18 ans et plus              N = 55            250 mg toutes les 12 heures

Remarque : les données d’exposition chez les patients agés de moins de 18 ans sont issues des analyses PK de population. Les données d’exposition chez les patients adultes sont issues d’analyses non compartimentales.

Lumacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l’évaluation des données précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.

Ivacaftor

Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l’animal uniquement avec des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l’exposition maximale de l’ivacaftor observée chez l’homme après administration d’Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Pharmacologie de sécurité

L’ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG (human ether-à-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM) de l’ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l’espace QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors de l’étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg/kg (voir rubrique 5.1).

Gestation et fertilité

L’ivacaftor n’a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la période d’organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois (exposition de l’ivacaftor et de ses métabolites) et 46 fois environ l’exposition de l’ivacaftor chez l’homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses maternotoxiques chez la rate, l’ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l’incidence de syndromes de la côte cervicale, d’hypoplasie costale, de côtes ondulées et d’irrégularités du sternum, y compris des fusions. La pertinence de ces observations chez lֹ’homme n’est pas connue.

L’ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d’ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales d’ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l’étude pilote du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n’a été observé aux doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 8 et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d’ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales d’ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l’étude du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.

Développement périnatal et postnatal

L’ivacaftor n’a pas provoqué d’anomalies du développement dans les portées de rates gravides recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 4 fois les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d’ivacaftor, un des composants d’Orkambi, selon les ASC totales de l’ivacaftor et de ses métabolites) pendant toute la durée de la gestation jusqu’à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu’une réduction du poids des petits.

Animaux juvéniles

Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l’ivacaftor à des doses représentant 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base de l’exposition systémique de l’ivacaftor et de ses métabolites après administration d’ivacaftor en association avec le lumacaftor sous forme d’Orkambi. Il n’a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la période d’organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par l’intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée d’ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l’homme n’est pas connue.

Lumacaftor et ivacaftor

Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l’administration concomitante de lumacaftor et d’ivacaftor n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en termes de potentiel de toxicités additives et/ou synergiques.

Sans objet.

4 ans

Le médicament mélangé est stable pendant une heure.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Les granulés Orkambi sont conditionnés en sachet en polyéthylène téréphtalate à orientation biaxiale/polyéthylène/aluminium/polyéthylène (BoPET/PE/aluminium/PE).

Boîtes de 56 sachets (4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

EU/1/15/1059/006 EU/1/15/1059/007 EU/1/15/1059/008

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 novembre 2015 Date du dernier renouvellement : 17 septembre 2025

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.