Apretude 30 mg, comprimé pelliculé

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du cabotégravir

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT) 1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l’UGT1A1 ou de l’UGT1A9 devraient diminuer les concentrations plasmatiques de cabotégravir, entraînant ainsi un manque d’efficacité (voir rubrique 4.3 et tableau 2 ci-dessous). Chez les métaboliseurs lents de l’UGT1A1, ce qui représente une inhibition clinique maximale de l’UGT1A1, les valeurs moyennes de l’ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir oral ont été majorées jusqu’à 1,5 fois (voir rubrique 5.2). Aucune adaptation posologique d’Apretude n’est recommandée en présence d’inhibiteurs de l’UGT1A1.

Le cabotégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ; toutefois, en raison de sa haute perméabilité, aucune modification de l’absorption n’est attendue en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.

Effet du cabotégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

In vivo, le cabotégravir n’a pas eu d’effet sur le midazolam, un substrat de référence du cytochrome P450 (CYP) 3A4. In vitro, le cabotégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4.

In vitro, le cabotégravir a inhibé les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 (CI50 = 0,81 µM) et OAT3 (CI50 = 0,41 µM). Le cabotégravir peut augmenter l’ASC des substrats de l’OAT1/3 jusqu’à environ 80% ; la prudence est donc recommandée lors de l’administration concomitante avec des médicaments substrats de l’OAT1/3 à marge thérapeutique étroite (par exemple, le méthotrexate).

D’après le profil d’interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations des autres médicaments antirétroviraux, notamment les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d’intégrase, les inhibiteurs d’entrée et l’ibalizumab.

Les données d’interaction médicamenteuse fournies dans le Tableau 2 sont issues d’études sur le cabotégravir oral (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification, « ASC » signifie l’aire sous la courbe concentration/temps, « Cmax » signifie la concentration maximale observée, « Cτ » signifie la concentration au terme d’un intervalle entre deux doses).

Tableau 2 Interactions médicamenteuses

 Médicaments par         Interaction                     Recommandations concernant la
 classe thérapeutique    Variation de la moyenne         co-administration

géométrique (%) Médicaments antiviraux contre le VIH-1

 Inhibiteur non-         Cabotégravir                   L’étravirine n’a pas modifié de façon
 nucléosidique de la     ASC  1%                        significative la concentration plasmatique de
 transcriptase inverse : Cmax  4%                       cabotégravir. Aucune adaptation posologique
 Étravirine              Cτ  0%                         d’Apretude comprimés n’est nécessaire.

 Inhibiteur non-           Cabotégravir                 La rilpivirine n’a pas modifié de façon
 nucléosidique de la       ASC  12%                     significative la concentration plasmatique de
 transcriptase inverse :   Cmax  5%                     cabotégravir ou vice versa. Aucune
 Rilpivirine               Cτ  14%                      adaptation posologique d’Apretude ou de

rilpivirine n’est nécessaire en cas de co-

Rilpivirine  administration. ASC  1% Cmax  4% Cτ  8%

Anticonvulsivants

 Carbamazépine             Cabotégravir                 Les inducteurs métaboliques sont susceptibles
 Oxcarbazépine                                           de diminuer de façon significative les
 Phénytoïne                                              concentrations plasmatiques de cabotégravir ;
 Phénobarbital                                           l’utilisation concomitante est contre-indiquée

(voir rubrique 4.3). Antiacides

 Antiacides (par           Cabotégravir ↓                L’administration concomitante de
 exemple magnésium,                                      compléments antiacides peut potentiellement
 aluminium ou                                            diminuer l’absorption orale du cabotégravir et
 calcium)                                                n’a pas été étudiée.

Il est recommandé d’administrer les antiacides contenant des cations polyvalents au moins 2 heures avant ou 4 heures après la prise d’Apretude par voie orale (voir rubrique 4.4). Antimycobactériens

 Rifampicine               Cabotégravir                 La rifampicine a diminué de façon
                           ASC  59%                     significative la concentration plasmatique de
                           Cmax  6%                     cabotégravir, ce qui est susceptible

d’entraîner une perte de l’effet thérapeutique. Les recommandations posologiques en cas d’administration concomitante d’Apretude

 Médicaments par          Interaction                    Recommandations concernant la
 classe thérapeutique     Variation de la moyenne        co-administration

géométrique (%) avec la rifampicine n’ont pas été établies et l’administration concomitante d’Apretude avec la rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifapentine Cabotégravir  La rifapentine est susceptible de diminuer de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir ; l’utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

 Rifabutine               Cabotégravir ↓                 La rifabutine n’a pas modifié de façon
                          ASC ↓ 21 %                     significative la concentration plasmatique de
                          Cmax ↓ 17 %                    cabotégravir. Aucune adaptation posologique
                          Cτ ↓ 26 %                      n’est nécessaire.

Contraceptifs oraux

 Éthinylestradiol (EE)    EE                            Le cabotégravir n’a pas modifié de façon
 et Lévonorgestrel        ASC  2%                       cliniquement significative les concentrations
 (LNG)                    Cmax  8%                      plasmatiques d’éthinylestradiol et de
                          Cτ  0%                        lévonorgestrel. Aucune adaptation

posologique des contraceptifs oraux n’est

                          LNG                           nécessaire lorsqu’ils sont co-administrés avec
                          ASC  12%                      Apretude comprimés.

Cmax  5% Cτ  7%

Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Femmes en âge de procréer

Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à l'instauration/la poursuite de la PrEP avec Apretude doivent être discutés.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du cabotégravir chez la femme enceinte. L’effet du cabotégravir sur la grossesse est inconnu.

Le cabotégravir n’a pas été tératogène lors des études chez les rates et les lapines gravides mais des expositions supérieures à la dose thérapeutique ont montré une toxicité sur la reproduction chez l’animal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces données pour la grossesse chez la femme est inconnue.

Apretude comprimés n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Selon les données obtenues chez l’animal, le cabotégravir devrait être excrété dans le lait maternel bien que cela n’ait pas été confirmé chez l'humain.

Il est recommandé aux femmes d’allaiter seulement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le nourrisson.

Fertilité

Il n’existe pas de données chez l’homme concernant les effets du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du cabotégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Les sujets doivent être informés que des sensations vertigineuses, une somnolence et une fatigue ont été rapportées au cours du traitement par Apretude comprimés. L’état clinique du sujet et le profil des effets indésirables d’Apretude comprimés doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du sujet à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d’Apretude. En cas de surdosage, le sujet doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate, si nécessaire.

Il est établi que le cabotégravir se lie fortement aux protéines plasmatiques ; c’est pourquoi il est peu probable que le médicament puisse être éliminé de l’organisme par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteur d’intégrase, code ATC : J05AJ04.

Mécanisme d’action

Le cabotégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale en culture cellulaire Le cabotégravir a montré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de la concentration moyenne de cabotégravir nécessaire pour réduire la réplication virale de 50% (CE50) de 0,22 nM dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs), 0,74 nM dans les cellules 293T et 0,57 nM dans les cellules MT-4. Le cabotégravir a montré une activité antivirale en culture cellulaire contre un panel de 24 isolats cliniques du VIH-1 (trois isolats de chacun des sous-types du groupe M [A, B, C, D, E, F et G] et 3 isolats du groupe O) avec des valeurs de CE50 allant de 0,02 nM à 1,06 nM dans le cas du VIH-1. Les valeurs de CE50 du cabotégravir pour trois isolats cliniques du VIH-2 allaient de 0,10 nM à 0,14 nM.

Activité antivirale en association avec d’autres médicaments antiviraux Aucun médicament à l’activité anti-VIH intrinsèque n’a été antagoniste de l’activité antirétrovirale du cabotégravir (des analyses ont été menées in vitro en association avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l’emtricitabine).

Résistance in vitro Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre des souches résistantes : aucun virus ayant multiplié la CE50 du cabotégravir par plus de 10 fois n’a été constaté après le passage de la souche IIIB dans des milieux de culture durant 112 jours. Les mutations suivantes de l’intégrase (IN) sont apparues après le passage du VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir : Q146L (indice de résistance (« fold-change » = FC) : 1,3 - 4,6), S153Y (FC : 2,8

• 8,4) et I162M (FC = 2,8). Comme mentionné ci-dessus, la détection de T124A correspond à la

sélection d’un variant minoritaire préexistant n’ayant pas de sensibilité différentielle au cabotégravir. Aucune substitution d’acide aminé dans la région de l’intégrase n’a été sélectionnée après le passage de la souche NL-432 du VIH-1 de type sauvage en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu’au Jour 56.

Parmi les différents mutants, l’indice de résistance le plus élevé a été observé avec les mutants contenant Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148R ont entraîné une diminution d’un facteur 12 de la sensibilité et les mutations E138K/Q148K une diminution d’un facteur 81 de la sensibilité au cabotégravir. Les mutations G140C/Q148R et les mutations G140S/Q148R ont respectivement entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 22 et 12. Même si la mutation N155H n’a pas modifié la sensibilité au cabotégravir, les mutations N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 61. Les autres mutants ayant entraîné un FC allant de 5 à 10 sont : T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) et E92Q/N155H (FC = 5,3).

Résistance in vivo

HPTN 083 Dans l’analyse principale de l’étude HPTN 083, 13 nouvelles infections ont été rapportées dans le bras cabotégravir et 39 dans le bras fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC). Dans le bras cabotégravir, 5 nouvelles infections sont survenues pendant l’administration des injections de cabotégravir en PrEP, dont 4 chez des participants ayant reçu des injections au moment prévu et 1 chez un participant ayant reçu une injection en dehors du calendrier prévu. Cinq nouvelles infections sont survenues ≥ 6 mois après la dernière dose de cabotégravir en PrEP. Trois nouvelles infections sont survenues pendant la période d’instauration par voie orale.

Le phénotypage et le génotypage du VIH ont été réalisés lors de la première visite, au cours de laquelle la charge virale du VIH était > 500 copies/mL. Sur les 13 nouvelles infections dans le bras cabotégravir, 4 participants présentaient des mutations de résistance aux INIs. Dans le bras TDF/FTC, les 4 participants présentant une résistance aux INTIs (dont 3 présentant une résistance multi-classe) incluaient 3 participants avec une mutation M184V/I et un avec une mutation K65R.

Aucun des 5 participants infectés après une interruption prolongée de l’administration de cabotégravir ne présentait de mutations de résistance aux INIs. Ni le génotype ni le phénotype n’ont pu être générés pour l’un des 5 participants, dont l’ARN du VIH-1 n’était que de 770 copies/mL. Le phénotype de l’intégrase n’a pas pu être généré pour l’un des 4 participants restants. Les 3 autres participants sont restés sensibles à tous les INIs.

Trois participants ont été infectés pendant la phase d’instauration par voie orale, avant de recevoir les injections de cabotégravir. Un participant dont les concentrations plasmatiques de cabotégravir étaient indétectables ne présentait pas de mutations de résistance aux INIs et était sensible à tous les INIs. Deux participants dont les concentrations plasmatiques de cabotégravir étaient détectables présentaient des mutations de résistance aux INIs. Le premier participant présentait les mutations de résistance aux INIs suivantes : E138E/K, G140G/S, Q148R et E157Q. Le phénotype de l’intégrase n’a pas pu être généré. Le deuxième participant présentait les mutations de résistance aux INIs suivantes : E138A et Q148R. Ce virus était résistant au cabotégravir (FC = 5,92), mais sensible au dolutégravir (FC = 1,69).

Cinq participants ont contracté le VIH-1, malgré des injections de cabotégravir reçues au moment prévu chez 4 participants et une injection en dehors du calendrier prévu chez un participant. Deux participants présentaient des charges virales trop basses pour être analysées. Le troisième participant ne présentait pas de mutations de résistance aux INIs lors de la première visite virémique (Semaine 17), mais avait une mutation R263K 112 et 117 jours plus tard. Bien que le phénotype n’ait pas pu être déterminé 112 jours plus tard, celui du jour 117 a montré que ce virus était sensible à la fois au cabotégravir (FC = 2,32) et au dolutégravir (FC = 2,29). Le quatrième participant présentait les mutations de résistance aux INIs suivantes : G140A et Q148R. Le phénotype a montré une résistance au cabotégravir (FC = 13), mais une sensibilité au dolutégravir (FC = 2,09). Le cinquième participant ne présentait aucune mutation de résistance aux INIs.

Outre les 13 nouvelles infections, un autre participant était infecté par le VIH-1 au recrutement et ne présentait aucune mutation de résistance aux INIs à ce moment-là. Toutefois, 60 jours plus tard, les mutations de résistance aux INIs E138K et Q148K ont été détectées. Le phénotype n’a pas pu être généré.

Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH. Au final, l’une des 13 nouvelles infections, chez un participant ayant reçu des injections de cabotégravir au moment prévu s’est avérée être une infection prévalente.

HPTN 084 Dans l’analyse principale de l’étude HPTN 084, 4 nouvelles infections ont été rapportées dans le bras cabotégravir et 36 dans le bras TDF/FTC.

Dans le bras cabotégravir, 2 nouvelles infections sont survenues pendant l’administration des injections ; un participant avait reçu 3 injections de cabotégravir en retard et aucun des deux participants n’était observant avec la prise de cabotégravir par voie orale.

Deux nouvelles infections sont survenues après la dernière dose de cabotégravir par voie orale ; aucun des deux participants n’était observant avec la prise de cabotégravir par voie orale. La première visite avec résultat positif au VIH a eu lieu environ 11 semaines après le recrutement pour l’un des participants et 57 semaines après le recrutement pour l’autre participant.

Le génotypage du VIH a été réalisé lors de la première visite au cours de laquelle la charge virale du VIH était > 500 copies/mL (première visite virémique). Les résultats de génotypage du VIH étaient disponibles pour 3 des 4 participants du bras cabotégravir. Aucune mutation majeure de résistance aux INIs n’a été détectée.

Des résultats de génotypage du VIH étaient disponibles pour 33 nouvelles infections sur 36 dans le groupe TDF/FTC. Un participant présentait une mutation majeure de résistance aux INTIs (M184V) ; ce participant présentait également une résistance aux INNTIs associée à la mutation K103N. Neuf

autres participants présentaient une résistance aux INNTIs (7 avaient la mutation K103N, seule ou avec la mutation E138A ou P225H ; 1 avait la mutation K101E seule ; 1 avait la mutation E138K seule).

Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH-1. Au final, l’une des 4 nouvelles infections par le VIH-1 chez des participants ayant reçu du cabotégravir s’est avérée être une infection prévalente.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du cabotégravir dans la PrEP a été évaluée lors de deux études contrôlées, randomisées (1:1), en double aveugle, multicentriques et à deux bras. L’efficacité du cabotégravir a été comparée à celle du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC) administré quotidiennement par voie orale.

Les participants randomisés pour recevoir du cabotégravir ont commencé par une période d’instauration par voie orale avec un comprimé de 30 mg de cabotégravir et un placebo par jour, pendant 5 semaines maximum, suivie d’une injection intramusculaire (IM) de cabotégravir (injection unique de 600 mg, aux mois 1 et 2, puis tous les 2 mois) et d’un comprimé de placebo par jour. Les participants randomisés pour recevoir du TDF/FTC ont commencé un traitement oral par TDF 300 mg/FTC 200 mg et un placebo pendant 5 semaines maximum, suivi de TDF 300 mg/FTC 200 mg par voie orale tous les jours et d’une injection (IM) de placebo (3 mL, émulsion injectable lipidique à 20% aux mois 1 et 2, puis tous les 2 mois).

HPTN 083 Dans l’étude HPTN 083, une étude de non-infériorité, 4 566 hommes cisgenres et femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du cabotégravir (n = 2 281) ou du TDF/FTC (n = 2 285) en aveugle jusqu’à la Semaine 153.

À l’inclusion, l’âge médian des participants était de 26 ans, 12% d’entre eux étaient des femmes transgenres, 72% n’étaient pas caucasiens, 67% étaient âgés de < 30 ans et < 1% avaient plus de 60 ans.

Le critère d’évaluation principal était le taux de nouvelles infections par le VIH parmi les participants randomisés dans le groupe cabotégravir oral et cabotégravir injectable en comparaison avec le groupe TDF/FTC oral (corrigé en fonction des arrêts prématurés). L’analyse principale a démontré la supériorité du cabotégravir par rapport au TDF/FTC, avec une réduction de 66% du risque de contracter une infection par le VIH et un rapport de risques (IC à 95%) de 0,34 (0,18 ; 0,62) ; une analyse supplémentaire a révélé que l’une des infections survenues dans le groupe cabotégravir était prévalente, ce qui a entraîné la réduction du risque d’infection à 69% par rapport au TDF/FTC (voir Tableau 4).

Tableau 4 Critère d’évaluation principal de l’efficacité : comparaison des taux de nouvelles infections par le VIH pendant la phase randomisée de l’étude HPTN 083 (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)

                                        Cabotégravir           TDF/FTC                Valeur-P de
                                        (N = 2 278)            (N = 2 281)            supériorité
    Personnes-années                    3 211                  3 193
    Incidence des infections par le     121 (0,37)             39 (1,22)

VIH-1 (taux d’incidence par 100 personnes-années)

Rapport de risques (IC à 95%) 0,31 (0,16 ; 0,58) p = 0,0003 1 Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH. En conséquence, l’une des 13 nouvelles infections dans le

groupe cabotégravir s’est avérée être une infection prévalente. Le rapport de risques de départ (IC à 95%) de l’analyse principale est de 0,34 (0,18 ; 0,62).

Les résultats de toutes les analyses en sous-groupes étaient cohérents avec l’effet protecteur global, avec un taux plus faible de nouvelles infections par le VIH-1 observé chez les participants randomisés dans le groupe cabotégravir par rapport aux participants randomisés dans le groupe TDF/FTC (voir Tableau 5).

Tableau 5 Taux de nouvelles infections par le VIH-1 par sous-groupe dans l’étude HPTN 083 (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)

 Sous-           Cabotégravir -      Cabotégravir -         TDF/FTC -         TDF/FTC - Rapport de
 groupe          incidence pour      personnes-             incidence pour    personnes- risques (IC à
                 100 personnes-      années                 100 personnes-    années     95 %)
                 années                                     années

Âge

 < 30 ans    0,47              2 110             1,66             1987                        0,29 (0,15 ; 0,59)
 ≥ 30 ans    0,18              1 101             0,50             1 206                       0,39 (0,08 ; 1,84)

Sexe

 HSH         0,35              2 836             1,14             2 803                       0,32 (0,16 ; 0,64)
 FTG         0,54              371               1,80             389                         0,34 (0,08 ; 1,56)

Origine ethnique (États- Unis)

 Noirs       0,58              691               2,28             703                         0,26 (0,09 ; 0,76)
 Non-Noirs   0,00              836               0,50             801                         0,11 (0,00 ; 2,80)

Région

 États-Unis  0,26              1 528             1,33             1 504                       0,21 (0,07 ; 0,60)
 Amérique    0,49              1 020             1,09             1 011                       0,47 (0,17 ; 1,35)

latine

 Asie        0,35              570               1,03             581                         0,39 (0,08 ; 1,82)
 Afrique     1,08              93                2,07             97                          0,63 (0,06 ; 6,50)

HSH = hommes cisgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes FTG = femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes

HPTN 084 Dans l’étude HPTN 084, une étude de supériorité, 3 224 femmes cisgenres ont été randomisées selon un rapport 1:1 pour recevoir du cabotégravir (n = 1 614) ou du TDF/FTC (n = 1 610) en aveugle jusqu’à la Semaine 153.

À l’inclusion, l’âge médian des participantes était de 25 ans, > 99% n’étaient pas caucasiennes, > 99% étaient des femmes cisgenres et 49% avaient < 25 ans, avec un âge maximum de 45 ans.

Le critère d’évaluation principal était le taux de nouvelles infections par le VIH parmi les participantes randomisées dans le groupe cabotégravir oral et cabotégravir injectable en comparaison avec le groupe TDF/FTC oral (corrigé en fonction des arrêts prématurés). L’analyse principale a démontré la supériorité du cabotégravir par rapport au TDF/FTC, avec une réduction de 88% du risque de contracter une infection par le VIH-1 et un rapport de risques (IC à 95%) de 0,12 (0,05 ; 0,31) ; une analyse supplémentaire a révélé que l’une des infections survenues dans le groupe cabotégravir était prévalente, ce qui a entraîné la réduction du risque d’infection par le VIH-1 à 90% par rapport au TDF/FTC (voir Tableau 6).

Tableau 6 Critère d’évaluation principal de l’efficacité dans l’étude HPTN 084 : comparaison des taux de nouvelles infections par le VIH pendant la phase randomisée (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)

                              Cabotégravir               TDF/FTC                     Valeur-P de
                              (N = 1 613)                (N = 1 610)                 supériorité
    Personnes-années          1 960                      1 946
    Incidence des             31 (0,15)                  36 (1,85)

infections par le VIH-1 (taux d’incidence par 100 personnes-années)

Rapport de risques (IC 0,10 (0,04 ; 0,27) p < 0,0001 à 95%) 1 Après l’analyse principale, une analyse virologique rétrospective approfondie a été réalisée afin de mieux caractériser la chronologie des infections par le VIH-1. En conséquence, l’une des 4 nouvelles infections par le VIH-1 chez des participantes ayant reçu du cabotégravir s’est avérée être une infection prévalente. Le rapport de risques de départ corrigé en fonction des arrêts prématurés (IC à 95%) de l’analyse principale est de 0,12 (0,05 ; 0,31).

Les résultats des analyses en sous-groupes planifiées à l’avance étaient cohérents avec l’effet protecteur global, avec un taux plus faible de nouvelles infections par le VIH-1 observé chez les participantes randomisées dans le groupe cabotégravir par rapport aux participantes randomisées dans le groupe TDF/FTC (voir Tableau 7).

Tableau 7 Taux de nouvelles infections par le VIH-1 par sous-groupe dans l’étude HPTN 084 (ITTm, analyse virologique rétrospective approfondie)

    Sous-       Cabotégravir -     Cabotégravir -        TDF/FTC -           TDF/FTC - Rapport de
    groupe      incidence pour     personnes-            incidence pour      personnes- risques (IC à
                100 personnes-     années                100 personnes-      années     95%)
                années                                   années

Âge

< 25 ans 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03 ; 0,46)

≥ 25 ans 0,09 1 093 1,46 1 093 0,09 (0,02 ; 0,49) IMC

< 30 0,22 1 385 1,88 1 435 0,12 (0,04 ; 0,38)

≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00 ; 0,93)

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec les comprimés d’Apretude chez les enfants âgés de moins de 12 ans, dans la prévention de l’infection par le VIH-1.

Les propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont comparables entre les sujets sains et les sujets infectés par le VIH, les paramètres ADME observés étant identiques dans toutes les populations. La variabilité PK du cabotégravir est modérée. Dans les études de Phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle CVb% pour l’ASC, la Cmax et la Ctau se situait entre 26% et 34% dans les études chez les sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.

Tableau 8 Paramètres pharmacocinétiques suite à l’administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour chez les adultes Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile)1

          Phase             Schéma             ASC(0-tau)2               Cmax                     Ctau
    d’administration     posologique          (µg•h/mL)                (µg/mL)                  (µg/mL)
     Instauration par        30 mg                145                     8,0                      4,6
       voie orale3      une fois par jour     (93,5 ; 224)            (5,3 ; 11,9)             (2,8 ; 7,5)

1 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) étaient basées sur des estimations post-hoc individuelles à partir de modèles pharmacocinétiques de population pour les sujets des études de Phase III. 2 tau correspond à l’intervalle entre deux doses : 24 heures pour l’administration orale. 3 Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’instauration par voie orale représentent l’état d’équilibre.

Absorption

Le cabotégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé. Lorsque le cabotégravir est administré une fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint en 7 jours. Le cabotégravir peut être administré avec ou sans nourriture. La biodisponibilité du cabotégravir ne dépend pas du contenu du repas : les repas riches en matières grasses ont augmenté l’ASC(0-∞) du cabotégravir de 14% et augmenté la Cmax de 14% par rapport à la prise à jeun. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.

La biodisponibilité absolue du cabotégravir n’a pas été établie.

Distribution

D’après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines. Suite à l’administration orale de comprimés, le volume apparent de distribution moyen (Vz/F) dans le plasma était de 12,3 L. Chez l’homme, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 L et à 2,43 L. Ces estimations des volumes de distribution, et l’hypothèse selon laquelle la biodisponibilité serait élevée, semblent indiquer qu’une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.

Le cabotégravir détecté dans les voies génitales féminines et masculines après une injection IM unique de 600 mg, comme observé lors d’une étude chez des participants sains (n = 15). Les concentrations médianes de cabotégravir au Jour 3 (premier échantillon pharmacocinétique de tissu) étaient de 0,49 µg/mL dans le tissu cervical, 0,29 µg/mL dans le liquide cervicovaginal, 0,37 µg/mL dans le tissu vaginal, 0,32 µg/mL dans le tissu rectal et 0,69 µg/mL dans le liquide rectal, ces valeurs étant supérieures à la CI90-AP in vitro.

In vitro, le cabotégravir n’était pas un substrat du polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP) 1B1, de l’OATP2B1, de l’OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT1).

Biotransformation

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’UGT1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma : il représente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après son administration orale chez l’homme, le cabotégravir est principalement éliminé par voie métabolique ; son élimination rénale sous forme inchangée est faible (<1% de la dose). Quarante-sept pourcents de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans les fèces sous forme inchangée. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption du médicament ou à l’excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le glucurono-conjugué était également présent

dans certains échantillons de bile duodénale (mais pas tous). Vingt-sept pourcents de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans l’urine, principalement sous la forme d’un glucurono-conjugué (75% de la substance radioactive récupérée dans l’urine ; 20% de la dose totale).

Le cabotégravir n’est pas un inhibiteur cliniquement pertinent des enzymes et des transporteurs suivants : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17, P- gp, BCRP, pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, MATE 2-K, protéine de résistance multimédicamenteuse (MRP) 2 ou MRP4.

Élimination

Le cabotégravir a une demi-vie terminale moyenne de 41 h et une clairance apparente (CL/F) de 0,21 L par heure.

Polymorphismes

Selon une méta-analyse de données recueillies dans les essais cliniques auprès de sujets sains et de sujets infectés par le VIH, l’ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir à l’état d’équilibre ont été multipliées en moyenne par un facteur de 1,3 à 1,5 chez les sujets porteurs de génotypes de l’UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir, par rapport aux sujets dont les génotypes étaient associés à un métabolisme normal du cabotégravir via l’UGT1A1. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets présentant des polymorphismes du gène UGT1A1.

Populations particulières

Sexe Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Origine ethnique Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’origine ethnique sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique.

Indice de masse corporelle (IMC) Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’IMC sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’IMC.

Adolescents Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucune différence cliniquement pertinente concernant l’exposition entre les participants adolescents et les participants adultes infectés et non infectés par le VIH-1 dans le programme de développement du cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les adolescents pesant ≥ 35 kg.

Tableau 9 Propriétés pharmacocinétiques suite à l’administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour chez des adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans (≥ 35 kg)

Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile)a

          Phase        Schéma               ASC(0-tau)b               Cmax                     Ctau
    d’administration posologique            (µg•h/mL)               (µg/mL)                  (µg/mL)

30 mg

Instauration par 203 11 6,4 une fois par

voie oralec (136 ; 320) (7,4 ; 16,6) (4,2 ; 10,5) jour a Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) étaient basées sur des estimations post-hoc individuelles à partir de modèles pharmacocinétiques de population, à la fois dans une population d’adolescents infectés par le VIH-1 (n=147) pesant entre 35,2 et 98,5 kg et dans une population d'adolescents non infectés par le VIH (n=62) pesant entre 39,9 et 167 kg. b tau correspond à l’intervalle entre deux doses : 24 heures pour l’administration orale. c Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’instauration par voie orale représentent l’état d’équilibre.

Enfants La pharmacocinétique et les recommandations posologiques du cabotégravir chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies.

Sujets âgés Les analyses pharmacocinétiques de population du cabotégravir n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au cabotégravir. Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Insuffisance rénale Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥15 à <30 mL/min et non dialysés) et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (non dialysées). Le cabotégravir n’a pas été étudié chez les sujets dialysés.

Insuffisance hépatique Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child- Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n’a pas été étudié.

Carcinogénicité et mutagénicité

Le cabotégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène lors de tests in vitro effectués sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que lors d’un test du micronoyau in vivo chez les rongeurs. Le cabotégravir n’a pas eu d’effet cancérigène lors des études à long terme chez la souris et le rat.

Études de toxicité sur la reproduction

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité de rats mâles ou femelles traités par cabotégravir à des doses orales pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour (> 20 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de 30 mg/jour par voie orale).

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, aucun effet adverse sur le développement n’a été observé après l’administration orale de cabotégravir à des lapines gravides jusqu’à une dose toxique maternelle de 2 000 mg/kg/jour (0,66 fois l’exposition humaine à la DMRH par voie orale) ou à des rates gravides à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (> 30 fois l’exposition humaine à la DMRH

par voie orale). Chez le rat, des anomalies de la croissance fœtale (diminution du poids corporel) ont été observées à une dose orale de 1 000 mg/kg/jour. Les études menées chez les rates gravides ont démontré que le cabotégravir traverse la barrière placentaire et que sa présence peut être décelée dans les tissus fœtaux.

Dans des études sur le développement prénatal et postnatal (PPN) chez le rat, le cabotégravir a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, ainsi qu’à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale à une dose orale de 1 000 mg/kg/jour (> 30 fois l’exposition humaine à la DMRH par voie orale). À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (environ 10 fois l’exposition humaine à la DMRH par voie orale), le cabotégravir n’a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale. Que ce soit dans les études menées chez le lapin ou celles menées chez le rat, il n’y a eu aucun effet sur la survie des fœtus mis au monde par césarienne. Compte tenu du taux d’exposition, la pertinence chez l'homme est inconnue.

Toxicité à dose répétée

L’effet d'un traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de cabotégravir a été évalué dans des études de toxicité avec administration par voie orale de doses répétées à des rats (26 semaines) et à des singes (39 semaines). Aucun effet indésirable lié au médicament à l’étude n’a été observé chez les rats ou les singes ayant reçu du cabotégravir par voie orale à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour ou 500 mg/kg/jour, respectivement.

Lors d’une étude de toxicité de 14 jours et de 28 jours menée chez le singe, des effets gastro- intestinaux (GI) (perte de poids corporel, vomissement, selles molles/liquides et déshydratation modérée à sévère) ont été observés et ont résulté de l’administration locale (orale) du médicament et non d’une toxicité systémique.

Dans une étude de 3 mois menée chez le rat, lorsque le cabotégravir a été administré par injection sous-cutanée (SC) mensuelle (jusqu’à 100 mg/kg/dose), par injection IM mensuelle (jusqu’à 75 mg/kg/dose) ou par injection SC hebdomadaire (100 mg/kg/dose), aucun effet indésirable et aucun nouvel effet toxique sur les organes cibles n’a été observé (à des expositions > 49 fois l’exposition humaine à la DMRH de 600 mg par voie IM).

Sans objet.

5 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) dotés d’une fermeture avec sécurité enfant en polypropylène et d’un opercule en polyéthylène thermosoudé par induction. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

EU/1/23/1760/001

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 Septembre 2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.