Vocabria injectable est indiqué en association avec la rilpivirine injectable dans le traitement de l’infection par le VIH-1 ; par conséquent, l’information produit de la rilpivirine injectable doit être consultée afin de connaître les interactions associées.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du cabotégravir

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT) 1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l’UGT1A1 ou de l’UGT1A9 devraient diminuer les concentrations plasmatiques de cabotégravir, entraînant ainsi un manque d’efficacité (voir rubrique 4.3 et tableau 6 ci-dessous). Chez les métaboliseurs lents de l'UGT1A1, ce qui représente une inhibition clinique maximale de l'UGT1A1, les valeurs moyennes de l’ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir oral ont été majorées jusqu’à 1,5 fois. L'impact d'un inhibiteur de l'UGT1A1 peut être légèrement plus prononcé ; cependant, compte tenu des marges de sécurité du cabotégravir, cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente. Par conséquent, aucun ajustement posologique de Vocabria n'est recommandé en présence d'inhibiteurs de l'UGT1A1 (par exemple, atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Le cabotégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ; toutefois, en raison de sa haute perméabilité, aucune modification de l’absorption n’est attendue en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.

Effet du cabotégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

In vivo, le cabotégravir n’a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du cytochrome P450 (CYP) 3A4. In vitro, le cabotégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4.

In vitro, le cabotégravir a inhibé les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 (CI50 = 0,81 µM) et OAT3 (CI50 = 0,41 µM). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante avec des médicaments substrats de l'OAT1 ou 3 à marge thérapeutique étroite (par exemple, le méthotrexate).

Vocabria injectable et la rilpivirine injectable sont destinés à être utilisés comme schéma complet pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et ne doivent pas être administrés avec d’autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement du VIH. Les informations suivantes concernant les interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments antirétroviraux sont fournies dans les cas où les injections de Vocabria et de rilpivirine sont arrêtées et l’initiation d’un autre traitement antiviral est nécessaire (voir rubrique 4.4). D’après le profil d’interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations des autres médicaments antirétroviraux, notamment les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d’intégrase, les inhibiteurs d’entrée ou l’ibalizumab.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le cabotégravir injectable. Les données d’interaction médicamenteuse fournies dans le Tableau 6 sont issues d’études sur le cabotégravir oral (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification, « ASC » signifie l’aire sous la courbe concentration/temps , « Cmax » signifie la concentration maximale observée, « Cτ » signifie la concentration observée au terme d’un intervalle entre deux prises).

Tableau 6 Interactions médicamenteuses

 Médicaments par      Interaction                        Recommandations concernant la co-
 classe               Variation de la moyenne            administration
 thérapeutique        géométrique (%)

Médicaments antiviraux contre le VIH-1

 Inhibiteur non-      Cabotégravir                      L’étravirine n’a pas modifié de façon
 nucléosidique de la  ASC  1%                           significative la concentration plasmatique de
 transcriptase        Cmax  4%                          cabotégravir. Aucune adaptation posologique
 inverse :            Cτ  0%                            de Vocabria n’est nécessaire lors de l’initiation
 Étravirine                                              des injections après utilisation d’étravirine.
 Inhibiteur non-      Cabotégravir                      La rilpivirine n’a pas modifié de façon
 nucléosidique de la  ASC  12%                          significative la concentration plasmatique de
 transcriptase        Cmax  5%                          cabotégravir. Aucune adaptation posologique
 inverse :            Cτ  14%                           de Vocabria injectable n’est nécessaire
 Rilpivirine                                             lorsqu’il est co-administré avec la rilpivirine.

Rilpivirine  ASC  1% Cmax  4% Cτ  8%

Anticonvulsivants

 Carbamazépine           Cabotégravir                   Les inducteurs métaboliques sont susceptibles
 Oxcarbazépine                                           de diminuer de façon significative la
 Phénytoïne                                              concentration plasmatique de cabotégravir.
 Phénobarbital                                           L’utilisation concomitante est contre-indiquée

(voir rubrique 4.3). Antimycobactériens

 Rifampicine             Cabotégravir                   La rifampicine a diminué de façon significative
                         ASC  59%                       la concentration plasmatique de cabotégravir,
                         Cmax  6%                       ce qui est susceptible d’entraîner une perte de

l’effet thérapeutique. Les recommandations

 Médicaments par         Interaction                    Recommandations concernant la co-
 classe                  Variation de la moyenne        administration
 thérapeutique           géométrique (%)

posologiques en cas d’administration concomitante de Vocabria avec la rifampicine n’ont pas été établies et l’administration concomitante de Vocabria avec la rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifapentine Cabotégravir  La rifapentine est susceptible de diminuer de façon significative la concentration plasmatique de cabotégravir. L’utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

 Rifabutine              Cabotégravir                  La rifabutine est susceptible de diminuer la
                         ASC  21%                      concentration plasmatique de cabotégravir.
                         Cmax  17%                     L’utilisation concomitante doit être évitée.

Cτ  26% Contraceptifs oraux

 Éthinylestradiol        EE                            Le cabotégravir n’a pas modifié de façon
 (EE) et                 ASC  2%                       cliniquement significative les concentrations
 lévonorgestrel          Cmax  8%                      plasmatiques d’éthinylestradiol et de
 (LNG)                   Cτ  0%                        lévonorgestrel. Aucune adaptation posologique

des contraceptifs oraux n’est nécessaire

LNG  lorsqu’ils sont co-administrés avec Vocabria. ASC  12% Cmax  5% Cτ  7%

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du cabotégravir chez la femme enceinte. L’effet de Vocabria sur la grossesse chez la femme est inconnu.

Le cabotégravir n’a pas été tératogène lors des études chez les rates et les lapines gravides, mais des expositions supérieures à la dose thérapeutique ont montré une toxicité sur la reproduction chez l’animal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces données pour la grossesse chez la femme n’est pas connue.

Vocabria injectable n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Le cabotégravir a été détecté dans la circulation systémique jusqu’à 12 mois voire plus après une injection (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Sur la base des données obtenues chez l’animal, il est attendu que le cabotégravir soit excrété dans le lait maternel, bien que cela n’ait pas été confirmé chez l’Homme. Le cabotégravir est susceptible d’être présent dans le lait maternel jusqu’à 12 mois voire plus après la dernière injection de cabotégravir.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’existe pas de données chez l’Homme concernant les effets du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du cabotégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses, une fatigue et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement par Vocabria injectable. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Vocabria injectable doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de Vocabria. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate, si nécessaire.

Il est établi que le cabotégravir se lie fortement aux protéines plasmatiques ; c’est pourquoi il est peu probable que le médicament puisse être éliminé de l’organisme par dialyse. La prise en charge d’un surdosage avec Vocabria injectable doit tenir compte de l’exposition prolongée au médicament après une injection.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs d’intégrase, Code ATC : J05AJ04.

Mécanisme d’action

Le cabotégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale in vitro Le cabotégravir a montré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de la concentration moyenne de cabotégravir nécessaire pour réduire la réplication virale de 50% (CE50) de 0,22 nM dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), 0,74 nM dans les cellules 293T et 0,57 nM dans les cellules MT-4. Le cabotégravir a montré une activité antivirale in vitro contre un panel de 24 isolats cliniques du VIH-1 (trois isolats de chacun des sous-types du groupe M [A, B, C, D, E, F et G] et 3 isolats du groupe O) avec des valeurs de CE50 allant de 0,02 nM à 1,06 nM dans le cas du VIH-1. Les valeurs de CE50 du cabotégravir pour trois isolats cliniques du VIH-2 allaient de 0,10 nM à 0,14 nM. Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les patients infectés par le VIH-2.

Activité antivirale en association avec d’autres médicaments Aucun médicament à l’activité intrinsèque anti-VIH n’a été antagoniste de l’activité antirétrovirale du cabotégravir (des analyses ont été menées in vitro en association avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l’emtricitabine).

Résistance in vitro Isolement du VIH-1 de type sauvage et activité contre des souches résistantes : Aucun virus ayant multiplié la CE50 du cabotégravir par plus de 10 fois n’a été constaté après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l’intégrase (IN) sont apparues après le passage d’un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir : Q146L (indice de résistance (« fold change » = FC) : 1,3 - 4,6), S153Y (FC : 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). Comme mentionné ci-dessus, la détection de T124A correspond à la sélection d’un variant minoritaire préexistant n’ayant pas de sensibilité différentielle au cabotégravir. Aucune substitution d’acide aminé dans la région de l’intégrase n’a été sélectionnée avec la souche NL-432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu’au jour 56.

Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé avec les mutants contenant Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148R ont entraîné une diminution d’un facteur 12 et les mutations E138K/Q148K une diminution d’un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R et les mutations G140S/Q148R ont respectivement entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 22 et 12. Même si la mutation N155H n’a pas modifié la sensibilité au cabotégravir, les mutations N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 61. Les autres mutants ayant entraîné un FC allant de 5 à 10 sont : T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) et E92Q/N155H (FC = 5,3).

Résistance in vivo Le nombre de sujets ayant répondu au critère d’échec virologique confirmé (EVC) était faible

dans les essais FLAIR et ATLAS (données groupées). Dans l’analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras recevant le traitement antirétroviral en cours (7/591, 1,2%). Les trois patients ayant présenté un EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans l’essai FLAIR, pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient porteurs d’un sous-type A1. En outre, 2 des 3 patients ayant présenté un EVC ont développé pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux inhibiteurs d’intégrase alors qu’un patient a présenté une substitution G140R avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les 3 patients ayant développé un EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine : K101E, E138E/A/K/T ou E138K, et deux des trois sujets ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Dans l’étude ATLAS, les 3 patients en EVC étaient porteurs d’un sous-type A, A1 et AG. L’un des trois patients en EVC était porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de l’échec avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les trois patients en EVC étaient porteurs d’une substitution associée à une résistance à la rilpivirine lors de l’échec : E138A, E138E/K ou E138K, et ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de l’échec avaient également été observées à l’inclusion dans l’ADN du VIH-1 des PBMC. Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n’a jamais reçu d’injection.

Les substitutions associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, observées dans les essais ATLAS et FLAIR (données groupées), étaient G140R (n = 1), Q148R (n = 2) et N155H (n = 1).

Dans l’étude ATLAS-2M, 10 sujets ont répondu au critère d’EVC à la semaine 48 : 8 sujets (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 sujets (0,4%) dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines. Huit sujets ont répondu au critère d’EVC à la semaine 24 ou avant.

Dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 5 sujets étaient porteurs à l’inclusion de mutations associées à une résistance à la rilpivirine : Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A et 1 sujet était porteur d’une mutation de résistance au cabotégravir, G140G/R (en plus de la mutation associée à la résistance à la rilpivirine : Y188Y/F/H/L ci-dessus). Lors de l’évaluation de la suspicion d’échec virologique (SEV) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 6 sujets étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la rilpivirine, dont 2 sujets ayant développé la mutation K101E et 1 sujet la mutation E138E/K lors de la SEV par rapport à l’analyse des résistances archivées à l’inclusion. Le FC de la rilpivirine était supérieur à la valeur seuil biologique pour 7 sujets et allait de 2,4 à 15. Cinq des 6 sujets porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase (INI) : N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). La substitution L74I associée aux INI a été observée chez 4 sujets sur 7. Le génotypage et le phénotypage de l’intégrase a échoué pour un sujet et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre sujet. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 8 semaines allaient de 0,6 à 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.

Dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines, aucun sujet ne présentait de substitution associée à une résistance à la rilpivirine ou aux INI à l’inclusion. Un sujet a présenté la substitution G190Q associée aux INNTI, en association avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l’évaluation de la SEV, un sujet a développé en cours de traitement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (mutations K101E + M230L) et un 2ème a conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l’émergence de la mutation V179V/I. Les deux sujets présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Les deux sujets étaient également porteurs lors de la SEV de mutations associées à une résistance aux INI : Q148R + E138E/K ou N155N/H et 1 sujet présentait une réduction de la sensibilité au cabotégravir. Aucun des deux sujets n’était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, de 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et de 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes

L’efficacité de l’association cabotégravir plus rilpivirine a été évaluée dans le cadre de deux études de non-infériorité de Phase III, randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, en ouvert et à groupes parallèles (études FLAIR [201584] et ATLAS [201585]). L’analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l’étude prématurément.

Patients virologiquement contrôlés (sous traitement antérieur à base de dolutégravir depuis 20 semaines) Dans l’étude FLAIR, 629 sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu un traitement à base de dolutégravir, un INI, pendant 20 semaines (soit dolutégravir/abacavir/lamivudine soit dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les sujets contrôlés virologiquement (ARN du VIH-1 <50 copies par mL, n = 566) ont été randomisés (1:1) pour recevoir l’association cabotégravir plus rilpivirine ou poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l’association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par cabotégravir injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois pendant 44 semaines supplémentaires. Cette étude a été étendue à 96 semaines.

Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois) Dans l’étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virologiquement contrôlés (pendant au moins 6 mois ; taux d’ARN du VIH-1 <50 copies par mL) ont été randomisés (1:1) et ont reçu l’association cabotégravir plus rilpivirine ou ont poursuivi le TAC. Les sujets randomisés pour recevoir l’association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par cabotégravir injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) tous les mois pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l’étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des sujets ont reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d’intégrase (INI) comme 3ème agent à l’inclusion avant la randomisation et ceci de façon similaire entre les bras de traitement.

Données groupées À l’inclusion, dans l’analyse groupée des deux études pivots pour le bras recevant l’association cabotégravir plus rilpivirine, l’âge médian des sujets était de 38 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 1% étaient âgés de  65 ans et 7% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.

Le critère d’évaluation principal pour les deux études était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).

Dans une analyse groupée des deux études pivots, l’association cabotégravir plus rilpivirine était non inférieure au TAC en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,9% et 1,7%, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre les

traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC (0,2 ; IC à 95% : -1,4 ; 1,7) pour l’analyse groupée a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l’IC à 95% inférieure à 4%).

Le critère d’évaluation principal et les autres résultats de la semaine 48 (incluant les résultats selon les caractéristiques principales à l’inclusion) des études FLAIR et ATLAS sont présentés dans les Tableaux 8 et 9.

Tableau 8 Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)

                                FLAIR                               ATLAS                        Données groupées
                       Cabotégravir + RP         TAC       Cabotégravir + RP          TAC       Cabotégravi  TAC
                              V                  N = 28           V                   N = 30     r + RPV     N = 59
                           N = 283                 3           N = 308                  8         N = 591      1

ARN du VIH-

 1                                                                                                                 10
                             6 (2,1)             7 (2,5)         5 (1,6)              3 (1,0)     11 (1,9)
 ≥50 copies/mL                                                                                                    (1,7)

†, n (%) Différence entre les

traitements -0,4 (-2,8 ; 2,1) 0,7 (-1,2 ; 2,5) 0,2 (-1,4 ; 1,7) (%) (IC à 95%)*

 ARN du VIH-               265 (93,6)             264           285 (92,5)             294       550 (93,1)       558
 1                                               (93,3)                               (95,5)                     (94,4)

<50 copies/mL, n (%)

Différence 0,4 (-3,7 ; 4,5) -3,0 (-6,7 ; 0,7) -1,4 (-4,1 ; 1,4) entre les traitements (%) (IC à 95%)* Absence de données

                                                  12                                   11                          23
 virologiques à             12 (4,2)                             18 (5,8)                         30 (5,1)
 48 semaines, n                                  (4,2)                                (3,6)                       (3,9)

(%) Raisons Sortie de l’étude ou arrêt du médicament à l’étude en

raison d’un 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) évènement indésirable ou du décès, n (%)

Sortie de l’étude ou arrêt du médicament

                                                  10                                                               16
 à l’étude pour              4 (1,4)                             7 (2,3)              6 (1,9)     11 (1,9)
                                                 (3,5)                                                            (2,7)

d’autres raisons, n (%)

Données

manquantes 0 0 0 0 0 0 dans l’intervalle

                             FLAIR                         ATLAS                  Données groupées
                    Cabotégravir + RP    TAC      Cabotégravir + RP     TAC      Cabotégravi  TAC
                           V             N = 28          V              N = 30    r + RPV     N = 59
                        N = 283            3          N = 308             8        N = 591      1

de l’analyse, mais poursuite de l’étude, n (%) * Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion. † Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu’ils n’étaient pas contrôlés virologiquement. N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ; TAC = traitement antirétroviral en cours.

Tableau 9 Proportion de sujets avec un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l’inclusion (snapshot des résultats)

Données groupées des études FLAIR et ATLAS

Cabotégravir + RPV TAC Caractéristiques à l’inclusion

                                                       N = 591                   N = 591
                                                       n/N (%)                   n/N (%)
 CD4+ à              <350                                0/42                   2/54 (3,7)
 l’inclusion         350 à <500                      5/120 (4,2)                  0/117
 (cellules/ mm3)     500                             6/429 (1,4)               8/420 (1,9)
 Sexe                Hommes                           6/429 (1,4)               9/423 (2,1)
                     Femmes                             5/162 (3,1)                  1/168 (0,6)
 Origine             Caucasienne                        9/430 (2,1)                  7/408 (1,7)
 ethnique            Afro-américaine/
                                                        2/109 (1,8)                  3/133 (2,3)

africaine

                     Asiatique/autre                       0/52                         0/48
 IMC                 <30 kg/m2                          6/491 (1,2)                  8/488 (1,6)
                     ≥30 kg/m2                          5/100 (5,0)                  2/103 (1,9)
 Âge (ans)           <50                                9/492 (1,8)                  8/466 (1,7)
                     50                                2/99 (2,0)                   2/125 (1,6)
 Traitement          IP                                 1/51 (2,0)                      0/54
 antiviral à         INI                                6/385 (1,6)                  9/382 (2,4)

l’inclusion lors

de la INNTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) randomisation IMC = indice de masse corporelle IP = inhibiteur de protéase INI = inhibiteur de l’intégrase INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

Dans les études FLAIR et ATLAS, les différences entre les traitements étaient comparables quelles que soient les caractéristiques à l’inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge, classe du 3ème agent à l’inclusion).

Semaine 96 de l’étude FLAIR Dans l’étude FLAIR, les résultats à la semaine 96 sont restés cohérents avec ceux obtenus à la semaine 48. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC [0,0 ; IC à 95% : -2,9 ; 2,9]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 c/mL dans le bras cabotégravir plus rilpivirine et dans le bras TAC était respectivement de 87% et 89 % (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC [-2,8 ; IC à 95% : -8,2 ; 2,5]).

Injection directe versus instauration par voie orale à la Semaine 124 de l’étude FLAIR. Dans l'étude FLAIR, une évaluation de la sécurité et de l'efficacité a été réalisée à la Semaine 124 pour les patients choisissant de passer (à la Semaine 100) de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à cabotégravir plus rilpivirine dans la Phase d'Extension. Les sujets avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d’instauration orale, conduisant à un groupe instauration orale (OLI) (n=121) et un groupe injection directe (DTI) (n=111).

À la Semaine 124, la proportion de sujets ayant un taux d’ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL était de 0,8% et de 0,9% pour les groupes instauration orale et injection directe, respectivement. Les taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 c/mL) étaient similaires dans les groupes OLI (93,4 %) et DTI (99,1 %).

Administration tous les deux mois Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois) L’efficacité et la sécurité de cabotégravir injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase IIIb de non-infériorité, randomisée, multicentrique, en ouvert et à groupes parallèles (étude ATLAS-2M [207966]). L’analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l’étude prématurément.

Dans l’étude ATLAS-2M, 1 045 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et virologiquement contrôlés, ont été randomisés (1:1) et ont reçu le traitement injectable cabotégravir plus rilpivirine administré soit tous les 2 mois soit tous les mois. Les sujets qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu le traitement d’instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines. Les sujets randomisés pour recevoir les injections mensuelles de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et les injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les sujets randomisés pour recevoir les injections de cabotégravir tous les 2 mois (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et les injections de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des sujets avaient reçu l’association cabotégravir plus rilpivirine respectivement pendant 0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.

À l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non- caucasiens, 4% étaient âgés de ≥65 ans et 6% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement. Le critère d’évaluation principal pour l’étude ATLAS-2M était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).

Dans l’étude ATLAS-2M, l’administration tous les 2 mois de cabotégravir et rilpivirine était non inférieure à l’administration mensuelle de cabotégravir et rilpivirine en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,7% et 1,0%, respectivement) à

la semaine 48. La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir et rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,2) a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l’IC à 95% inférieure à 4%).

Tableau 10 Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de l’étude ATLAS-2M à 48 semaines (analyse snapshot)

                                              Administration tous les        Administration mensuelle
                                             2 mois (1 fois/8 semaines)        (1 fois/4 semaines)
                                                   N = 522 (%)                     N = 523 (%)

ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL†, n

9 (1,7) 5 (1,0) (%)

Différence entre les traitements (%) 0,8 (-0,6 ; 2,2) (IC à 95%)*

ARN du VIH-1 <50 copies/mL, n 492 (94,3) 489 (93,5) (%)

Différence entre les traitements (%) 0,8 (-2,1 ; 3,7) (IC à 95%)*

Absence de données virologiques à 21 (4,0) 29 (5,5) 48 semaines, n (%) Raisons :

Sortie de l’étude en raison 9 (1,7) 13 (2,5) d’évènement indésirable ou du décès, n (%)

Sortie de l’étude pour d’autres 12 (2,3) 16 (3,1) raisons, n (%)

Données manquantes dans 0 0 l’intervalle de l’analyse, mais poursuite de l’étude, n (%) * Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion. † Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu’ils n’étaient pas contrôlés virologiquement. N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ; TAC = traitement antirétroviral en cours.

Tableau 11 Proportion de sujets ayant présenté un taux plasmatique d’ARN du VIH- 1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l’inclusion (snapshot des résultats)

Nombre de sujets ayant un taux d’ARN du

Caractéristiques à l’inclusion VIH-1 ≥50 c/mL/nombre total évalué (%) Administration tous Administration

                                                          les deux mois         mensuelle
                                                          (1 fois/8 semaines)   (1 fois/4 semaines)
 CD4+ à l’inclusion       <350                            1/35 (2,9)                   1/27 (3,7)

(cellules/mm3)

350 à <500 1/96 (1,0) 0/ 89

≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Sexe Hommes 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Femmes 5/137 (3,5) 0/143

Nombre de sujets ayant un taux d’ARN du

Caractéristiques à l’inclusion VIH-1 ≥50 c/mL/nombre total évalué (%) Administration tous Administration

                                                         les deux mois         mensuelle
                                                         (1 fois/8 semaines)   (1 fois/4 semaines)
 Origine ethnique         Caucasienne                    5/370 (1,4)                  5/393 (1,3)

Non-caucasienne 4/152 (2,6) 0/130

Afro- 4/101 (4,0) 0/ 90 américaine/africaine

Non afro- 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) américaine/sans origine africaine

IMC <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)

≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Âge (ans) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)

35 à <50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)

50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Exposition antérieure Aucune 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) à CAB/RPV

1 - 24 semaines 3/69 (4,3) 0/68

>24 semaines 1/126 (0,8) 0/128

IMC = indice de masse corporelle

Dans l’étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n’étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d’évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques à l’inclusion (taux de lymphocytes CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).

Les résultats d'efficacité à la Semaine 96 sont comparables aux résultats du critère d’évaluation principal à la Semaine 48. Les injections de cabotégravir plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à cabotégravir et rilpivirine administrés tous les mois. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de 2,1% et 1,1% (différence ajustée entre les traitements cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,0 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,5]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 91% et 90,2% (différence ajustée entre les traitements cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [0,8 ; IC à 95% : -2,8 ; 4,3]).

Les résultats d'efficacité à la Semaine 152 sont comparables aux résultats du critère d’évaluation principal à la Semaine 48 et à la Semaine 96. Les injections de cabotégravir plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à cabotégravir et rilpivirine administrés tous les mois. Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de

2,7% et 1,0% (différence ajustée entre les traitements cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,7; IC à 95% : 0,1 ; 3,3]). Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 87% et 86% (différence ajustée entre les traitements cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,5; IC à 95% : - 2,6 ; 5,6]).

Analyses post-hoc Des analyses multivariées des études de phase 3 groupées (ATLAS jusqu’à 96 semaines, FLAIR jusqu’à 124 semaines et ATLAS-2M jusqu’à 152 semaines) ont examiné l'influence de divers facteurs sur le risque d’EVC. L’analyse des caractéristiques à l’inclusion (ACI) a examiné les caractéristiques des participants et les caractéristiques virologiques à l’inclusion ainsi que le schéma posologique ; et l’analyse multivariée (AMV) a inclus les caractéristiques à l’inclusion et a intégré les concentrations plasmatiques attendues du médicament post-inclusion en cas d’EVC, à l’aide d’un modèle de régression avec une procédure de sélection de variables. Sur un total de 4291 personnes-années, le taux d'incidence non ajusté des EVC était de 0,54 pour 100 personnes-années ; 23 EVC ont été rapportés (1,4% des 1651 individus de ces études).

L’ACI a démontré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence RTI=21,65 ; p<0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI=12,87 ; p<0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI=1,09 pour une augmentation de 1 unité, p=0,04 ; RTI=3,97 pour ≥30 kg/m2, p=0,01) étaient associés à un EVC. D'autres variables, incluant le schéma d’administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou des mutations de résistance au CAB/INI n’étaient pas significativement associées à un EVC. Une combinaison d'au moins 2 des caractéristiques clés suivantes présentes à l’inclusion a été associée à un risque accru d’EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou l’IMC  30 kg/m2 (voir tableau 12).

Tableau 12 Réponses virologiques selon la présence des caractéristiques clés à l’inclusion : mutations de résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A11 et IMC ≥30 kg/m2

Caractéristiques à l’inclusion Succès virologique (%)2 Echec virologique confirmé (%)3 (nombre)

  0                                     844/970 (87,0)                   4/970 (0,4)
  1                                     343/404 (84,9)                   8/404 (2,0)4
  2                                    44/57 (77,2)                     11/57 (19,3)5
  TOTAL                                 1231/1431 (86,0)                 23/1431 (1,6)6
  (Intervalle de confiance à 95%)       (84,1% ; 87,8%)                  (1,0% ; 2,4%)

1 Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (Juin 2020) 2 Basé sur l'algorithme Snapshot de la FDA : ARN <50 copies/mL à la Semaine 48 pour ATLAS, à la Semaine 124 pour FLAIR, à la Semaine 152 pour ATLAS-2M. 3 Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH ≥200 copies/mL. 4 Valeur prédictive positive (VPP) <2%; Valeur prédictive négative (VPN) : 98,5%; sensibilité : 34,8%; spécificité : 71,9% 5 VPP : 19,3%; VPN : 99,1%; sensibilité : 47,8%; spécificité : 96,7% 6 Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour les caractéristiques à l’inclusion (sur un total de 1651 individus)

Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, la proportion de sujets ayant eu un EVC était plus élevée que celle observée chez les patients n'ayant aucun ou un seul facteur de risque, avec un EVC identifié chez 6/24 patients [25,0%, IC à 95% (9,8% ; 46,7%)] traités avec le schéma posologique tous les 2 mois et chez 5/33 patients [15,2%, IC à 95% (5,1% ; 31,9%)] traités avec le schéma posologique mensuel.

Relais par voie orale avec d'autres traitements ARV Une analyse rétrospective des données groupées de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 sujets qui ont reçu un traitement de relais par voie orale pendant une durée médiane de 59 jours (25ème et 75ème centile 53-135) avec un traitement ARV autre que cabotégravir plus rilpivirine (relais oral alternatif) durant le traitement par cabotégravir plus rilpivirine à longue durée d’action en injections intramusculaires (IM). L’âge médian des sujets était de 32 ans, 14% étaient des femmes, 31% étaient d’origine non-caucasienne, 97% ont reçu un traitement à base d'inhibiteur d’intégrase (INI) pour le relais oral alternatif, 41% ont reçu un INNTI dans le cadre de leur traitement de relais oral alternatif (incluant la rilpivirine dans 11/12 cas), et 62% ont reçu un INTI. Trois sujets se sont retirés de l’étude pendant le relais oral ou peu de temps après le relais oral pour des raisons non liées à la sécurité. La suppression virologique (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 c/mL) a été maintenue chez la majorité (≥ 96 %) des sujets. Au cours du relais par un traitement oral alternatif et durant la période suivant le relais oral alternatif (jusqu'à 2 injections de cabotégravir plus rilpivirine après le relais oral), aucun cas d’EVC (ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 200 c/mL) n'a été observé.

Population pédiatrique La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) du cabotégravir injectable à longue durée d’action en association avec la rilpivirine injectable à longue durée d’action chez les adolescents, ont été évaluées dans le cadre d’une étude en cours de Phase I/II, multicentrique, menée en ouvert et non comparative : MOCHA (IMPAACT 2017).

Dans la Cohorte 2 de cette étude, 144 adolescents virologiquement contrôlés avaient arrêté leur traitement par une association d’antirétroviraux avant l'étude et ont reçu du cabotégravir 30 mg en comprimé et de la rilpivirine 25 mg en comprimé une fois par jour pendant au moins 4 semaines, suivis d'injections intramusculaires de cabotégravir (mois 1 et 2 : 600 mg, puis 600 mg tous les 2 mois) et d’injections intramusculaires de rilpivirine (mois 1 et 2 : 900 mg, puis 900 mg tous les 2 mois) tous les 2 mois.

A l’inclusion, l'âge médian des participants était de 15,0 ans, le poids médian était de 48,5 kg (écart : 35,2 ; 100,9), l’IMC médian était de 19,5 kg/m2 (écart : 16,0 ; 34,3), 51,4 % étaient des femmes, 98,6 % n'étaient pas caucasiens, et 4 participants avaient un nombre de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3.

L'activité antivirale a été évaluée comme un critère secondaire, avec 139 participants sur 144 (96,5 %) (algorithme snapshot) étant restés virologiquement contrôlés (valeur de l'ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL) à la Semaine 24.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec cabotégravir comprimés pelliculés et suspension injectable à libération prolongée dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le VIH- 1. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Adultes

Les propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du cabotégravir est modérée à élevée. Chez les sujets infectés par le VIH participant aux études de phase III, le coefficient de variabilité inter-individuelle CVb% pour la Ctau se situait entre 39 et 48%. Une plus grande variabilité inter-individuelle allant de 41% à 89% a été observée avec l’administration d’une dose unique de cabotégravir injectable à longue durée d’action.

Tableau 13 Paramètres pharmacocinétiques suite à l’administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour, et suite aux injections intramusculaires d’initiation et d’entretien, mensuelles ou tous les 2 mois chez les participants adultes

Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile)a

          Phase                  Schéma                  ASC(0-tau)b                    Cmax                        Ctau
    d’administration           posologique              (µg•h/mL)                     (µg/mL)                     (µg/mL)
       Instauration               30 mg                     145                          8,0                         4,6
           oralec            une fois par jour          (93,5 ; 224)                (5,3 ; 11,9)                 (2,8 ; 7,5)
         Injection           Dose initiale de              1591                          8,0                         1,5
       d’initiationd            600 mg IM              (714 ; 3 245)                (5,3 ; 11,9)                (0,65 ; 2,9)
                                400 mg IM                  2415                          4,2                         2,8

Injection

une fois par (1 494 ; 3 645) (2,5 ; 6,5) (1,7 ; 4,6) mensuellee mois

    Injection tous les          600 mg IM                  3764                         4,0                          1,6
         2 moise              tous les 2 mois         (2 431 ; 5 857)               (2,3 ; 6,8)                  (0,8 ; 3,0)
a    Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) étaient basées sur des estimations post-hoc individuelles à partir de

modèles pharmacocinétiques de population pour les sujets des études FLAIR et ATLAS pour le schéma d’administration mensuelle et de l’étude ATLAS-2M pour le schéma d’administration tous les deux mois.

b tau correspond à l’intervalle entre deux doses : 24 heures pour l’administration orale ; 1 mois pour les injections IM mensuelles et 2 mois pour les injections IM tous les 2 mois de suspension injectable à libération prolongée.

c    Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’instauration orale représentent l’état d’équilibre.
d    Les valeurs de la Cmax de l'injection d’initiation reflètent principalement l'administration orale car l'injection d’initiation a

été administrée le même jour que la dernière dose par voie orale ; cependant, les valeurs de l’ASC(0-tau) et de la Ctau reflètent l'injection d’initiation. En cas d’administration sans instauration orale (DTI n=110), la Cmax de la moyenne géométrique (5e, 95e percentile) observée pour CAB (1 semaine après l'injection d’initiation) était de 1,89 µg/mL (0,438 ; 5,69) et la Ctau de CAB était de 1,43 µg/mL (0,403 ; 3,90).

e Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de l’injection mensuelle et tous les deux mois représentent les données de la semaine 48.

Absorption

La pharmacocinétique du cabotégravir injectable est limitée par son absorption (modèle pharmacocinétique « flip-flop ») : la lente absorption du muscle fessier jusqu’à la circulation systémique se traduit par une concentration plasmatique constante. La concentration plasmatique du cabotégravir est détectable le jour de l’injection intramusculaire d’une dose unique de cet agent et elle augmente graduellement jusqu’à atteindre sa valeur maximale avec un Tmax médian de 7 jours. Le cabotégravir a été détecté dans le plasma jusqu’à 52 semaines au moins après l’administration d’une injection unique de cet agent. L’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint au bout de 44 semaines. L’exposition plasmatique au cabotégravir augmente proportionnellement, ou d’une manière légèrement inférieure à ce qui est jugé proportionnel à la dose après l’administration d’une injection intramusculaire unique et d’injections intramusculaires répétées de doses comprises entre 100 et 800 mg.

Distribution

D’après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (dans une proportion >99%). Suite à l’administration orale de comprimés de cabotégravir, le volume apparent de distribution moyen (Vz/F) dans le plasma était de 12,3 L. Chez l’homme, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 L et à 2,43 L. Ces estimations des volumes de distribution, et l’hypothèse selon laquelle la biodisponibilité serait élevée, semblent indiquer qu’une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.

La présence de cabotégravir a été décelée dans les voies génitales féminines et masculines. Les rapports médians entre les tissus vaginal et cervical et le plasma variaient entre 0,16 et 0,28 et les

rapports médians entre le tissu rectal et le plasma étaient 0,08 à 4, 8 et 12 semaines après l’administration d’une injection intramusculaire (IM) unique de 400 mg de cet agent.

Le cabotégravir est présent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Chez des patients infectés par le VIH qui ont reçu un traitement associant le cabotégravir injectable et la rilpivirine injectable, le rapport entre les concentrations de cabotégravir dans le LCR et dans le plasma [médiane (intervalle)] (n = 16) était de 0,003 (intervalle : 0,002 à 0,004) une semaine après l’atteinte de l’état d’équilibre du cabotégravir injectable à longue durée d’action (administré toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines). Comme cela devrait être le cas lorsque le cabotégravir atteint une concentration thérapeutique dans le LCR, l’ARN du VIH-1 dans le LCR (n = 16) était <50 copies/mL chez tous les patients (100%) et <2 copies/mL chez 15 patients sur 16 (94%). Au même moment, l’ARN du VIH-1 plasmatique (n = 18) était <50 copies/mL chez tous les patients (100%) et <2 copies/mL chez 12 patients sur 18 (66,7%).

In vitro, le cabotégravir n’était pas un substrat du polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP) 1B1, de l’OATP2B1, de l’OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT1).

Biotransformation

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’UGT1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma : il représente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après son administration orale chez l’homme, le cabotégravir est principalement éliminé par voie métabolique ; son élimination rénale sous forme inchangée est faible (<1% de la dose). Quarante-sept pourcents (47%) de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans les fèces sous forme inchangée. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption du médicament ou à l’excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le glucurono-conjugué était également présent dans certains échantillons de bile duodénale (mais pas tous). Vingt-sept pourcents (27%) de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans l’urine, principalement sous la forme d’un glucurono-conjugué (75% de la substance radioactive récupérée dans l’urine ; 20% de la dose totale).

Le cabotégravir n’est pas un inhibiteur cliniquement pertinent des enzymes et des transporteurs suivants : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17, P-gp, BCRP, pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxine (MATE) 1, MATE 2-K, protéine de résistance multimédicamenteuse (MRP) 2 ou MRP4.

Élimination

Selon les estimations, la demi-vie terminale apparente moyenne du cabotégravir, qui est limitée par la vitesse d’absorption de cet agent, varierait entre 5,6 et 11,5 semaines après l’administration d’une injection IM unique. La demi-vie apparente du cabotégravir injectable significativement plus longue que celle de la forme orale témoigne de la vitesse d’élimination à partir du site d’injection vers la circulation systémique. La clairance apparente (Cl/F) était de 0,151 L/h.

Linéarité/non-linéarité

L’augmentation de l’exposition au CAB plasmatique s’est révélée proportionnelle à la dose ou légèrement inférieure à ce qui est jugé proportionnel à la dose après l’administration d’une injection IM unique et d’injections intramusculaires répétées de doses comprises entre 100 et 800 mg.

Polymorphismes

Selon une méta-analyse de données recueillies auprès de sujets sains et de sujets infectés par le VIH dans le cadre d’essais cliniques, l’ASC, la Cmax et la Ctau moyennes du cabotégravir à l’état d’équilibre ont été multipliées par un facteur de 1,2 après l’administration du cabotégravir injectable à longue durée d’action, chez des sujets infectés par le VIH porteurs de génotypes de l’UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir, par rapport aux sujets dont les génotypes étaient associés à un métabolisme normal du cabotégravir via l’UGT1A1. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets porteurs de variantes du gène UGT1A1.

Populations particulières

Sexe Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Origine ethnique Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’origine ethnique sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique.

Indice de masse corporelle (IMC) Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’IMC sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’IMC.

Sujets âgés Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au cabotégravir. Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Insuffisance rénale Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥15 à <30 mL/min et non dialysés) et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (non dialysés). Le cabotégravir n’a pas été étudié chez les patients dialysés.

Insuffisance hépatique Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child- Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n’a pas été étudié.

Population pédiatrique Les simulations pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition entre les participants adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant 35 kg ou plus) et les participants adultes non infectés et infectés par le VIH-1 issus du programme de développement du cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les adolescents pesant ≥ 35 kg.

Tableau 14 Paramètres pharmacocinétiques suite à l’administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour, et suite aux injections intramusculaires d’initiation et d’entretien, mensuelles et tous les 2 mois chez les participants adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans (≥35 kg)

Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile)a

       Phase                    Schéma                  ASC(0-tau)b                    Cmax                         Ctau
 d’administration             posologique               (µg•h/mL)                    (µg/mL)                      (µg/mL)
    Instauration                 30 mg
                                                     203 (136 ; 320)             11 (7,4 ; 16,6)              6,4 (4,2 ; 10,5)
        oralec              une fois par jour
      Injection             Dose initiale de           2085 (1056 ;
                                                                                 11 (7,4 ; 16,6)              1,9 (0,80 ; 3,7)
    d’initiationd              600 mg IM                  4259)

400 mg IM

       Injection                                       3416 (2303 ;
                               une fois par                                       5,7 (3,8 ; 8,9)              4,2 (2,7 ; 6,5)
      mensuellee                                          5109)

mois

  Injection tous les           600 mg IM               5184 (3511 ;
                                                                                  5,1 (3,1 ; 8,2)              2,5 (1,3 ; 4,2)
       2 moise               tous les 2 mois              7677)

a Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) étaient basées sur des estimations post-hoc individuelles à partir de

modèles pharmacocinétiques de population, à la fois dans une population d'adolescents infectés par le VIH-1 (n = 147) pesant entre 35,2 et 98,5 kg et dans une population d'adolescents non infectés par le VIH-1 (n = 62) pesant entre 39,9 et 167 kg. b tau correspond à l’intervalle entre deux doses : 24 heures pour l’administration orale ; 1 mois pour l’injection d’initiation et

les injections IM mensuelles et 2 mois pour les injections IM tous les 2 mois de suspension injectable à libération prolongée. c Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’instauration orale représentent l’état d’équilibre. d Les valeurs de la C max de l'injection d’initiation reflètent principalement l'administration orale car l'injection d’initiation a été administrée le même jour que la dernière dose par voie orale ; cependant, les valeurs de l’ASC(0-tau) et de la Ctau reflètent l'injection d’initiation. e Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques représentent l’état d’équilibre.

Carcinogénicité et mutagénicité

Le cabotégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le cabotégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.

Études de toxicité sur la reproduction

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité de rats mâles ou femelles traités par cabotégravir à des doses orales pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour (>20 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée).

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, aucun effet délétère sur le développement n’a été observé après l’administration orale de cabotégravir à des lapines gravides jusqu’à une dose toxique maternelle de 2 000 mg/kg/jour (0,66 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH]) ou à des rates gravides à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (>30 fois l’exposition humaine à la DMRH). Chez le rat, des anomalies de la croissance fœtale (diminution du poids corporel) ont été observées à la posologie de 1 000 mg/kg/jour. Les études menées chez les rates gravides ont démontré que le cabotégravir traverse la barrière placentaire et que sa présence peut être décelée dans les tissus fœtaux.

Dans des études sur le développement prénatal et postnatal (PPN) chez le rat, le cabotégravir a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale à la posologie de 1 000 mg/kg/jour (>30 fois l’exposition humaine à la DMRH). À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (approximativement 10 fois l’exposition humaine à la DMRH), le cabotégravir n’a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale. Que ce soit dans les études menées chez le lapin ou celles menées chez le rat, il n’y a eu aucun effet sur la survie des fœtus mis au monde par césarienne. Compte tenu du taux d'exposition, la pertinence chez l'homme est inconnue.

Toxicité à dose répétée

L’effet d’un traitement quotidien prolongé par des doses élevées de cabotégravir a été évalué dans le cadre d’études de toxicité comportant l’administration par voie orale de doses répétées à des rats (26 semaines) et à des singes (39 semaines). Aucun effet indésirable lié au médicament à l’étude n’a été observé chez des rats ou des singes ayant reçu du cabotégravir par voie orale à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour ou 500 mg/kg/jour, respectivement.

Lors d’une étude de toxicité de 14 jours et de 28 jours menée chez le singe, des effets gastro- intestinaux (GI) (perte de poids corporel, vomissement, selles molles/liquides et déshydratation modérée à sévère) ont été observés et ont résulté de l’administration locale du médicament et non d’une toxicité systémique.

Dans une étude de 3 mois menée chez le rat, lorsque le cabotégravir a été administré par injection sous-cutanée (SC) mensuelle (jusqu’à 100 mg/kg/dose), par injection IM mensuelle (jusqu’à 75 mg/kg/dose) ou par injection SC hebdomadaire (100 mg/kg/dose), aucun effet indésirable et aucun nouvel effet toxique sur les organes cibles n’a été noté (à une exposition >30 fois l’exposition humaine à la DMRH, soit 400 mg par voie IM).

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Flacon non ouvert 3 ans

Durée de conservation de la suspension dans la seringue

La stabilité physicochimique dans les conditions d’emploi a été démontrée pendant 2 heures à 25C. Une fois la suspension prélevée dans la seringue, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Flacon non ouvert

Ne pas congeler.

Suspension dans la seringue

Pour les conditions de conservation après la première ouverture du produit, voir rubrique 6.3.

400 mg (flacon de 2 mL)

Flacon de 2 mL en verre brun de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc de bromobutyl et d’un opercule en aluminium gris, avec un capuchon amovible en plastique gris foncé.

Chaque boîte contient : 1 flacon (400 mg), 1 seringue graduée (stérile, à usage unique avec graduations de volume tous les 0,2 mL), 1 adaptateur pour flacon et 1 aiguille pour injection (0,65 mm, 38 mm [gauge 23, 1,5 pouce]).

600 mg (flacon de 3 mL)

Flacon de 3 mL en verre brun de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc de bromobutyl et d’un opercule en aluminium gris, avec un capuchon amovible en plastique orange.

Chaque boîte contient : 1 flacon (600 mg), 1 seringue graduée (stérile, à usage unique avec graduations de volume tous les 0,2 mL), 1 adaptateur pour flacon et 1 aiguille pour injection (0,65 mm, 38 mm [gauge 23, 1,5 pouce]).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les instructions complètes concernant l’utilisation et la manipulation de Vocabria injectable sont fournies dans la notice (voir « Instructions d’utilisation »).

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

EU/1/20/1481/002 EU/1/20/1481/003

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 Décembre 2020 Date du dernier renouvellement :

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.