1Dénomination du médicament
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
2Composition qualitative et quantitative
1 mL de solution injectable contient 114,3 mg d’aflibercept*.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
Chaque flacon contient 30,1 mg d’aflibercept dans 0,263 mL de solution. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de 0,07 mL contenant 8 mg d’aflibercept.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 21 mg d’aflibercept dans 0,184 mL de solution. Ceci fournit la quantité nécessaire de produit pour délivrer une seule dose de 0,07 mL contenant 8 mg d’aflibercept.
* L’aflibercept est une protéine de fusion composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.
Excipient à effet notoire Chaque ml de solution injectable contient 0,3 mg de polysorbate 20 (E 432).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable (injection) Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, iso-osmotique, de pH 5,8.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Eylea est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :
- la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLAn) (voir rubrique 5.1),
- la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1),
- la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR), de la veine centrale de la rétine (OVCR) et veineuse hémi-rétinienne (OVHR) (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l’administration d’injections intravitréennes.
Posologie
DMLAn et OMD
La dose recommandée est de 8 mg d’aflibercept, correspondant à 0,07 mL de solution. La posologie est la même pour la DMLAn et pour l’OMD. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser Eylea 114,3 mg/mL.
Pour les patients initiant un traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs. Ensuite, en fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections peut être étendu jusqu’à quatre mois. Par la suite, l’intervalle entre deux injections peut être étendu à six mois, comme lors de l’utilisation d’un protocole « Treat and Extend », tout en maintenant des résultats visuels et/ou anatomiques stables (voir rubrique 5.1).
Pour les patients ayant été préalablement traités avec Eylea 40 mg/ml ou d’autres médicaments anti-VEGF et qui changent de traitement pour Eylea 114,3 mg/mL, le schéma thérapeutique peut être différent de celui utilisé pour les patients naïfs de traitement. Les intervalles de traitements doivent être déterminés en fonction des résultats visuels et/ou anatomiques (voir rubrique 5.1)
- Chez les patients avec des résultats visuels et anatomiques stables, les intervalles précédents de traitement peuvent être maintenus ou étendus après la première injection d’Eylea 114,3 mg/mL, comme lors de l’utilisation d’un protocole « Treat and Extend ».
- Chez les patients dont les résultats visuels et/ou anatomiques sont sous-optimaux, le traitement par Eylea 114,3 mg/mL peut être instauré avec une injection par mois jusqu'à 3 mois consécutifs, suivi d'un ajustement des intervalles d'injection, comme lors de l’utilisation d’un protocole « Treat and Extend ».
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence, en fonction du jugement du médecin. L’intervalle entre 2 injections ne doit pas être inférieur à 1 mois. Si les résultats visuels et/ou anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de bénéfice au patient, Eylea 114,3 mg/mL doit être interrompu.
La réalisation de plus de trois injections mensuelles consécutives d’une dose de 8 mg d’Eylea n’a pas été étudiée dans les études PULSAR (DMLAn) et PHOTON (OMD). Les données disponibles supportent l'administration de plus de 3 doses consécutives mensuelles pour certains patients, cependant les données sont actuellement limitées.
La fréquence des visites de suivi dépend de l’état du patient et du jugement du médecin. Les événements nécessitant la suspension du traitement sont présentés à la rubrique 4.4.
OVR
La dose recommandée est de 8 mg d’aflibercept, correspondant à 0,07 mL de solution. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser Eylea 114,3 mg/mL.
Pour les patients initiant un traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs. Ensuite, en fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections peut être étendu (voir rubrique 5.1).
Pour les patients ayant été préalablement traités avec Eylea 40 mg/mL ou d’autres médicaments anti-VEGF et qui changent de traitement pour Eylea 114,3 mg/mL, le schéma thérapeutique peut être différent de celui utilisé pour les patients naïfs de traitement. Les intervalles de traitements doivent être déterminés en fonction des résultats visuels et/ou anatomiques (voir rubrique 5.1).
- Chez les patients avec des résultats visuels et anatomiques stables, les intervalles précédents de traitement peuvent être maintenus ou étendus après la première injection d’Eylea 114,3 mg/mL, comme lors de l’utilisation d’un protocole « Treat and Extend ».
- Chez les patients dont les résultats visuels et/ou anatomiques sont sous-optimaux, le traitement par Eylea 114,3 mg/mL peut être instauré avec une injection par mois jusqu’à 3 mois consécutifs, suivi d’un ajustement des intervalles d’injection, comme lors de l’utilisation d’un protocole « Treat and Extend ».
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence, en fonction du jugement du médecin (voir rubrique 5.1). L’intervalle entre 2 injections ne doit pas être inférieur à 1 mois. Si les résultats visuels et/ou anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de bénéfice au patient, Eylea 114,3 mg/ml doit être interrompu.
La fréquence des visites de suivi dépend de l’état du patient et du jugement du médecin. Les événements nécessitant la suspension du traitement sont présentés à la rubrique 4.4.
Populations particulières
Insuffisance rénale ou hépatique Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’a été menée. Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique d’Eylea chez ces patients.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation d’Eylea 114,3 mg/mL n’est pas justifiée dans la population pédiatrique dans les indications DMLAn, OMD et OVR.
Mode d’administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce type d’injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon générale, il est nécessaire d’assurer une anesthésie et des conditions d’asepsie adéquates, y compris par l’application d’un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l’utilisation d’un champ stérile et d’un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont recommandés.
L’aiguille pour injection doit être insérée 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,07 mL peut alors être injecté. Un point d’injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l’injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire, un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l’injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai tout symptôme évocateur d’endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l’œil, photophobie, vision trouble).
Chaque flacon ou seringue préremplie doit uniquement être utilisé(e) pour le traitement d’un seul œil. Après injection, éliminer tout produit non utilisé ou déchet conformément à la réglementation locale en vigueur.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Infection oculaire ou périoculaire.
- Inflammation intraoculaire sévère active.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées aux injections intravitréennes
Les injections intravitréennes, y compris celles d’Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine, des déchirures de la rétine et des cataractes traumatiques (voir rubrique 4.8). Des techniques d’injection aseptiques appropriées doivent toujours être utilisées lors de l’administration d’Eylea. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d’une endophtalmie ou de l’un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai et faire l’objet d’une prise en charge adaptée.
Augmentation de la pression intraoculaire
Des augmentations transitoires de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des injections intravitréennes, y compris après injection d’Eylea (voir rubrique 4.8). La pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de manière appropriée. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter Eylea tant que la pression intraoculaire est ≥ 30 mmHg).
Immunogénicité
L’aflibercept étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d’immunogénicité (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d’inflammation intraoculaire doit être signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes cliniques liés à une hypersensibilité.
Effets systémiques
Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l’inhibition du VEGF (voir rubrique 4.8). Les données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une DMLAn, un OMD ou une OVR et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence s’impose lors du traitement de ces patients.
Traitement bilatéral
La sécurité et l’efficacité d’un traitement bilatéral impliquant l’injection d’Eylea 114,3 mg/mL dans chaque œil n’ont pas été étudiées (voir rubrique 5.1). Un traitement bilatéral pourrait entraîner une augmentation de l’exposition systémique et donc un risque accru d’effets indésirables systémiques.
Utilisation en association avec d’autres anti-VEGF
Les données disponibles sont limitées concernant l’utilisation d’Eylea en association avec d’autres médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).
Suspension du traitement
Le traitement doit être suspendu en cas de :
- diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥ 30 lettres par rapport à la dernière évaluation de l’acuité visuelle ;
- décollement de la rétine rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4 ;
- déchirure rétinienne ;
- hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de l’hémorragie est ≥ 50 % de la surface totale de la lésion ;
- chirurgie intraoculaire réalisée dans les 28 jours précédents ou prévue dans les 28 jours suivants.
Déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien
Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien lors du traitement de la DMLAn par un agent anti-VEGF incluent un décollement étendu et/ou profond de l’épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est nécessaire lors de l’instauration du traitement par l’aflibercept chez les patients présentant ces facteurs de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection intravitréenne d’Eylea 114,3 mg/mL (voir rubrique 4.6).
Populations chez lesquelles les données sont limitées
Les données concernant le traitement par Eylea chez les patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est supérieur à 12 %, ou les patients présentant une rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n’a pas été étudié chez les patients présentant une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la rétine ou un trou maculaire. Il n’existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient 0,021 mg de polysorbate 20 dans chaque dose de 0,07 ml, ce qui équivaut à 0,3 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection intravitréenne d’Eylea 114,3 mg/mL.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’aflibercept chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Eylea 114,3 mg/mL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d’aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L’aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l’aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson allaité ne sont pas connus. Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation d’Eylea 114,3 mg/mL.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur la fertilité chez l’être humain. Les résultats des études menées chez l’animal avec une exposition systémique élevée indiquent que l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l’injection soit à l’examen de l’œil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas récupéré une fonction visuelle suffisante.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables graves étaient la cataracte (7,1 %), l’augmentation de la pression intraoculaire (3,8 %), l’hémorragie rétinienne (2,8 %), l’hémorragie vitréenne (1,1 %), la cataracte sous-capsulaire (0,6 %), la déchirure rétinienne (0,5 %), la cataracte nucléaire (0,4 %) et le décollement de la rétine (0,4 %).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Eylea 114,3 mg/mL étaient la cataracte (7,1 %), la baisse de l’acuité visuelle (4,3%), l’hémorragie conjonctivale (4,0 %), l’augmentation de la pression intraoculaire (3,8 %), le décollement du vitré (3,5 %), les corps flottants vitréens (3,2 %) et l’hémorragie rétinienne (2,8 %).
Le profil de tolérance observé dans les 4 études cliniques a été similaire chez les patients traités par Eylea 114,3 mg/mL (N = 1 808) et par Eylea 40 mg/mL (N = 857) chez les patients présentant une DMLAn, un OMD et une OVR.
Liste tabulée des effets indésirables
Au total, 1 808 patients traités par Eylea 114,3 mg/mL jusqu’à 96 semaines ont constitué la population sélectionnée pour l’évaluation du profil de tolérance dans 4 études cliniques de phase II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR). Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables rapportés avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d’injection ou au médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d’organe et par fréquence selon les règles suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase II/III chez les patients atteints de DMLAn, d’OMD ou d’OVR et traités par Eylea 114,3 mg/mL ou lors de la surveillance post-commercialisation
Classe de système ou
Fréquence Effet indésirable d’organes Affections du système
Fréquent Hypersensibilité* immunitaire
Affections oculaires Fréquent Cataracte, Augmentation de la pression intraoculaire, Corps flottants vitréens, Décollement du vitré, Hémorragie du vitré, Hémorragie rétinienne, Baisse de l’acuité visuelle, Douleur oculaire, Hémorragie conjonctivale, Kératite ponctuée, Abrasion de la cornée
Peu Fréquent Décollement de la rétine, Déchirure de la rétine, Déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien, Décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, Uvéite, Inflammation de l’iris, Iridocyclite, Inflammation du vitré, Cataracte corticale, Cataracte nucléaire, Cataracte sous-capsulaire, Érosion de la cornée, Vision trouble, Douleur au site d’injection, Sensation de corps étrangers dans les yeux, Augmentation de la sécrétion lacrymale, Hémorragie au site d’injection, Hyperhémie conjonctivale, Opacifications du cristallin, Œdème palpébral, Hyperhémie oculaire, Irritation au site d’injection, Dégénérescence de la rétine, Œdème cornéen
Rare Cécité, Endophtalmie, , Irritation palpébrale Fréquence Sclérite** Indéterminée
* Les cas d’hypersensibilité comprenaient des éruptions cutanées, des prurits, des urticaires. ** Sur la base des déclarations post-commercialisation.
Les effets indésirables suivants d’Eylea 40 mg/mL sont également considérés comme possibles avec Eylea 114,3 mg/mL : sensation intraoculaire anormale, défaut de l’épithélium cornéen, inflammation de la chambre antérieure, cataracte traumatique, hypopyon, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères.
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables liés à la classe de médicaments Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l’inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d’ETA, y compris d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde, suite à l’utilisation intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF. L’incidence des ETA était faible au cours des études cliniques avec l’aflibercept chez les patients atteints de DMLAn, d’OMD et d’OVR. Aucune différence notable n’a été observée entre les groupes traités par Eylea 114,3 mg/mL et les groupes comparateurs traités par Eylea 40 mg/mL.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être instauré (voir rubriques 4.4 et 6.6).
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation, Code ATC : S01LA05.
L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine.
L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.
Mécanisme d’action
Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR- 1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir indépendamment en activant le VEGFR-1 de façon à promouvoir une réponse inflammatoire au sein de la rétine, et il est connu pour être augmenté dans des affections pathologiques telles que la DMLAn, la rétinopathie diabétique (RD), l’OMD et l’occlusion veineuse rétinienne (OVR).
Effets pharmacodynamiques
L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de ces récepteurs apparentés. Dans les études effectuées chez l’animal, l’aflibercept a permis de prévenir la néovascularisation pathologique et les fuites vasculaires dans différents modèles de pathologies oculaires.
DMLAn
La DMLAn est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra- rétinienne, provoquant une baisse de l’acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication DMLAn. Ces effets sont représentés par la variation de la taille de la NVC entre l’inclusion et la semaine 12 ; la variation de la surface totale de la lésion entre l’inclusion et les semaines 48, 60 et 96 ; et la variation par rapport à la valeur à l’inclusion de l'épaisseur centrale de la rétine (ECT).
Dans le groupe rassemblant les patients ayant reçu le traitement 8Q12 ou 8Q16, la réduction de la taille de la NVC (moyenne des moindres carrés, d’après un modèle mixte à mesures répétées [MMMR]) à la semaine 12 était de -1,63 mm², contre -1,17 mm² chez les patients ayant reçu le traitement 2Q8.
Les effets pharmacodynamiques se sont généralement maintenus jusqu’à la semaine 156.
Tableau 2 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude PULSAR
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 335) (N = 338) (N = 336)
Variation de la surface totale de la lésion par rapport à l’inclusion [mm 2]
MMC A 12 - 0,55 - 0,30 Moyenne arithmétique (ET), observée -0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6) MMC (ES)A -0,46 (0,19) -0,35 (0,20) 0,09 (0,22)
48
Différence des MMC -0,55 -0,44 (IC à 95 %)A,B (-1,04 ; -0,06) (-0,94 ; -0,06) Moyenne arithmétique (ET), observée -0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2) MMC (ES)A -0,48 (0,20) -0,54 (0,21) -0,24 (0,20)
60
Différence des MMC -0,24 -0,29 (IC à 95 %)A,B (-0,72 ; 0,24) (-0,79 ; 0,20) Moyenne arithmétique (ET), observée -0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4) MMC (ES)A -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20)
96
Différence des MMC -0,25 -0,24 (IC à 95 %)A,B (-0,72 ; 0,21) (-0,71 ; 0,22)
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la mesure à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la mesure à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite. B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.
ES : erreur standard ET : écart type IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Figure 1 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PULSAR
Variation de la MMC de l’ECR (microns) -146.82 -148.75 -151.97
Semaines
OMD
L’œdème maculaire diabétique se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des
lésions des capillaires rétiniens, ce qui peut entrainer une baisse de l’acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication OMD. Ces effets sont représentés par la variation de la surface de fuite entre l’inclusion et les semaines 48, 60 et 96. Les effets pharmacodynamiques se sont généralement maintenus jusqu’à la semaine 156.
Tableau 3 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude PHOTON
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 328) (N = 163) (N = 167)
Variation de la surface de fuite par rapport à l’inclusion [mm2] A
Moyenne arithmétique (ET), observée 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11)
60 -13,9 (13,54) -12,0 (13,26) -14,4 (12,89)
96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26)
A mesurée par angiographie à la fluorescéine
ET : écart type
Figure 2 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PHOTON
Variation de la MMC de l’ECR (microns) -158.39 -191.26 -193.99
Semaines
Immunogénicité Après l'administration d'Eylea 114,3 mg/mL pendant un traitement allant jusqu'à 96 semaines, des anticorps dirigés contre Eylea 114,3 mg/mL ont été détectés chez 2,5 % à 4,4 % des patients traités pour un OMD et une DMLAn. Aucune preuve de l’impact des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée.
OVR
Dans l’OVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées, et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, et cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à un œdème rétinien, une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et une néovascularisation.
Tableau 4 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d’analyse intégral) dans l’étude QUASAR
Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 293) (N = 301)
Variation de l’ECR par rapport à l’inclusion [microns] Moyenne arithmétique (ET),
-365,9 (239,9) -397,3 (257,7) observée
A 36 MMC (ES) -370,9 (3,1) -370,8 (3,9)
A,B
Différence des MMC (IC à 95 %) -0,1 (-10,0 ; 9,8) Moyenne arithmétique (ET),
-355,5 (239,5) -373,0 (252,1) observée
A 64 MMC (ES) -361,1 (4,3) -353,7 (5,2)
A,B
Différence des MMC (IC à 95 %) -7,4 (-20,7 ; 5,9) A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la mesure de l’ECR à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre l’ECR à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite. B La différence absolue se calcule comme suit : groupe Eylea 8Q8/3 moins groupe 2Q4. ECR : Épaisseur centrale rétinienne ES : Erreur standard ET : Écart type IC : Intervalle de confiance MMC : Moyenne des moindres carrés
Figure 3 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l’inclusion et la semaine 64 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude QUASAR
Variation de la MMC de l’ECR (microns)
-353,7 -361,1
semaines
2Q4 (N = 301) 8Q8/3 (N = 293)
Efficacité et sécurité cliniques
DMLAn
Objectifs de l’étude La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PULSAR) chez des patients atteints de DMLAn naïfs de traitement.
L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d’obtenir une variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines chez des patients présentant une DMLAn. Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l’immunogénicité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.
Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique). Les principaux critères secondaires étaient la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 60, et la proportion de patients sans liquide intra-rétinien (LIR) ni liquide sous-rétinien (LSR) dans le sous- champ central à la semaine 16. Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et la semaine 48.
Au total, 1 009 patients ont été traités dans l’étude PULSAR. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12) 2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16) 3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Tous les patients ont reçu 3 injections initiales à la dose qui leur était assignée à 4 semaines d’intervalles. Le protocole prévoyait une réduction de l’intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et 2. Augmentation de > 25 microns de l’ECR par rapport à la semaine 12, ou hémorragie fovéale ou
néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
A la semaine 52, indépendamment des variations d’intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d’une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et 2. Absence de liquide dans le sous-champ central à la tomographie à cohérence optique (OCT), et 3. Absence d’hémorragie fovéale ou de néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l’ensemble des groupes. Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL ou un autre médicament anti-VEGF dans l’œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l’inclusion L’âge des patients était compris entre 50 et 96 ans, avec un âge moyen de 74,5 ans. Environ 92 % (309/335) et 87 % (295/338) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 51 % (172/335) et 51 % (171/338) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Résultats Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) et 7,0 (6,9) injections, respectivement. À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 79,4 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12 tandis que dans le groupe 8Q16, 76,6 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q16. Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) et 9,0 (8,8) injections, respectivement. À la semaine 60, 43,1 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 38,5 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 20 semaines. Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) et 13,0 (12,8) injections, respectivement. À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 71,0 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 46,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20 semaines et 27,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Les traitements 8Q12 et 8Q16 se sont montrés non inférieurs et cliniquement équivalents au traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le principal critère d’efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L’effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s’est maintenu jusqu’à la semaine 96.
Par ailleurs, le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s’est montré supérieur au traitement 2Q8 en ce qui concerne le principal critère d’efficacité secondaire « proportion de patients sans liquide intra-rétinien [LIR] ni liquide sous-rétinien [LSR] dans le sous-champ central à la semaine 16 » (voir tableau 5).
Tableau 5 : Résultats d’efficacité de l’étude PULSAR
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 335) (N = 338) (N = 336)
Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusionD
Moyenne arithmétique (ET), observée 6,7 (12,6) 6,2 (11,7) 7,6 (12,2) MMC (ES)A 6,06 (0,77) 5,89 (0,72) 7,03 (0,74) Différence des MMC -0,97 -1,14 (IC à 95 %)A,B 48 (-2,87 ; 0,92) (-2,97 ; 0,69)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de 0,0009 0,0011 4 lettres)A,B
Moyenne arithmétique (ET), observée 6,6 (13,6) 6,6 (11,7) 7,8 (12,6) MMC (ES)A 6,37 (0,74) 6,31 (0,66) 7,23 (0,68) Différence des MMC -0,86 -0,92 (IC à 95 %)A,B 60 (-2,57 ; 0,84) (-2,51 ; 0,66)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de 0,0002 < 0,0001 4 lettres)A,B
Moyenne arithmétique (ET), observée 5,9 (14,2) 5,6 (13,7) 7,4 (13,8) MMC (ES)A 96 5,59 (0,77) 5,52 (0,75) 6,60 (0,73) Différence des MMC -1,01 -1,08
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 335) (N = 338) (N = 336)
(IC à 95 %)A,B (-2,82 ; 0,80) (-2,87 ; 0,71)
Patients sans LIR ni LSR dans le sous-champ centralD
Proportion (DOR) 63,3 % 51,6 % Différence ajustée de la proportion 11,7 % (5,3 % ; 18,2 %)
(IC à 95 %)B,C 16 Valeur de p (test unilatéral de 0,0002 supériorité)B, C
Proportion (DOR) 71,1 % 66,8 % 59,4 % Différence ajustée de la proportion 48 11,7 % 7,5 % (IC à 95 %)B,C (4,5 % ; 18,9 %) (0,1 % ; 14,8 %) Proportion (DOR) 74,6 % 72,2 % 74,6 % Différence ajustée de la proportion 60 0,0 % -2,2 % (IC à 95 %)B,C (-6,6 % ; 6,7 %) (-8,9 % ; 4,4 %) Proportion (DOR) 69,6 % 63,6 % 66,5 % Différence ajustée de la proportion 96 3,0 % -3,0 % (IC à 95 %)B,C (-4,1 % ;10,1 %) (-10,2 % ;4,2 %)
Patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40)D
Proportion (DOR) 56,9 % 54,3 % 57,9 % Différence ajustée de la proportion 48 -0,2 % -2,2 % (IC à 95 %)B,C (-6,6 % ; 6,2 %) (-8,4 % ; 4,0 %) Proportion (DOR) 56,3 % 54,6 % 58,2 % Différence ajustée de la proportion 60 -1,1 % -2,3 % (IC à 95 %)B,C (-7,5 % ; 5,3 %) (-8,7 % ; 4,1 %) Proportion (DOR) 53,3 % 53,1 % 56,7 % Différence ajustée de la proportion 96 -2,7 % -2,4 % (IC à 95 %)B,C (-9,4 % ; 4,0 %) (-9,1 % ; 4,2 %)
Patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l’inclusionD
Proportion (DOR) 20,7 % 21,7 % 22,1 % Différence ajustée de la proportion 48 -1,7 % -0,9 % (IC à 95 %)B,C (-7,8 % ; 4,3 %) (-7,0 % ; 5,1 %) Proportion (DOR) 23,7 % 23,1 % 23,3 % Différence ajustée de la proportion 60 0,1 % -0,7 % (IC à 95 %)B,C (-6,2 % ; 6,3 %) (-6,9 % ; 5,5 %) Proportion (DOR) 22,2 % 22,8 % 24,2 % Différence ajustée de la proportion 96 -2,4 % -2,0 % (IC à 95 %)B,C (-8,4 % ; 3,6 %) (-8,0 % ; 4,1 %)
Dernier intervalle de traitement assigné Patients à intervalles de traitement ≥Q12 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
87,8% n/a réunis) 96 Proportion 86,6% 89,0% n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q16 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
71,0% n/a réunis) 96 Proportion 63,6% 78,4% n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q20 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
46,8% n/a réunis) 96 Proportion 40,5% 53,1% n/a
Patients à intervalles de traitement Q24 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
27,8% n/a réunis) 96 Proportion 24,7% 30,8% n/a
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à
l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite. B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement. C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) et IC calculé en utilisant l’approximation normale. D Ensemble d’analyse intégral E Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée DOR : dernière observation rapportée ES : erreur standard ET : écart type IC : intervalle de confiance MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
Figure 4 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PULSAR
Variation de la MMC de l’acuité visuelle +6.60 +5.59 +5.52
(lettres) Semaines
Figure 5 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
27.8% Q24
46.8% ≥Q20
71.0%
19.0% Q20 ≥Q16 87.8% ≥Q12
24.2% Q16
16.8% Q12
12.2% Q8
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), l’aflibercept a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini.
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l’âge, le sexe, la région géographique, l’origine ethnique, l’origine raciale, la MAVC à l’inclusion et le type de lésion, les résultats d’efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale. L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 96.
Résultats – Phase d’extension de l’étude PULSAR
A la fin de la phase principale de l’étude, à la semaine 96, les patients pouvaient être inclus dans la phase d’extension, menée en ouvert et d’une durée de 60 semaines. 417 patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16 ont été maintenus sous Eylea 114,3 mg/ml tout en conservant leurs derniers intervalles de traitement. 208 patients initialement assignés au groupe 2Q8 au début de l’étude ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml en débutant le traitement à des intervalles de 12 semaines. En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections pouvait être ensuite ajusté. Chez les patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml s’est généralement maintenu pendant 3 ans (semaine 156). A la semaine 156, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, la variation de la MMC de la MAVC était de +3,41 lettres par rapport à l’inclusion et de -148,05 microns pour l’ECR.
Chez les patients initialement assignés au groupe 2Q8, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml était similaire. A la semaine 156, la variation de la MMC de la MAVC était de +4,58 lettres par rapport à l’inclusion et -145,21 microns pour l’ECR. Les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyen) de 13,0 (13,5) et 11,0 (12,2) injections, respectivement. Les patients qui ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml et qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyen) total de 18,0 (17,7) injections, dont 5,0 (4,9) injections administrées au cours des 60 semaines de la phase d’extension de l’étude, après le changement de traitement vers Eylea 114,3 mg/ml.
Le profil de sécurité général de la phase d’extension de l’étude était similaire à celui observé dans la phase principale.
Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 156 de la phase d’extension de l’étude PULSAR
8Q12 poursuivant 8Q16 poursuivant 2Q8 changeant
avec avec pour
Résultats d’efficacité
Eylea 114.3 mg/ml Eylea 114.3 mg/ml Eylea 114.3 mg/ml
(N = 185) (N = 190) (N = 208)
Variation de la MAVC par rapport à
+3.57 lettres +3.23 lettres +4.58 lettres l’inclusion (MMC) Variation de l’ECR par rapport à
-148.42 microns -147.54 microns -145.21 microns l’inclusion (MMC) A Dernier intervalle de traitement assigné
≥12 semaines 76.2% 78.4% 78.5%
≥16 semaines 53.5% 62.1% 42.5%
≥20 semaines 37.8% 42.6% 16.1%
24 semaines 23.8% 24.2% NA B
A sur la base des patients ayant terminé la semaine 156 B NA pour les patients initialement randomisés dans le groupe 2Q8, en raison de la conception et de la durée de l'étude
OMD
Objectifs de l’étude La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PHOTON) chez des patients atteints d’OMD.
L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d’obtenir une variation de la MAVC non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines. Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l’immunogénicité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.
Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique). L’un des principaux critères secondaires était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 60. Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et la semaine 48.
Au total, 658 patients ont été traités dans l’étude PHOTON. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1:1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12) 2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16) 3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Les patients sous un autre traitement anti-VEGF et qui changeaient de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml ont reçu la dernière injection du traitement précédent au moins 12 semaines avant d’initier le traitement par Eylea 114,3 mg/ml.
Tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 ont reçu 3 injections initiales et tous les patients du groupe 2Q8 ont reçu 5 injections initiales à 4 semaines d’intervalles. Le protocole prévoyait une réduction de l’intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 10 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12 associée à une persistance ou une aggravation de l’OMD, et
2. Augmentation de > 50 microns de l’ECR par rapport à la semaine 12.
A la semaine 52, indépendamment des variations d’intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d’une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et 2. ECR < 300 microns à la SD-OCT (ou < 320 microns si la mesure englobait l’épithélium
pigmentaire rétinien).
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l’ensemble des groupes. Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL dans l’œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l’inclusion L’âge des patients était compris entre 24 et 90 ans, avec un âge moyen de 62,3 ans. Environ 44 % (143/328) et 44 % (71/163) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 11 % (36/328) et 14 % (14/163) des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant déjà été traités pour un OMD était équilibrée entre les groupes de traitement (43,6 % dans le groupe 8Q12, 43,6 % dans le groupe 8Q16, 44,3 % dans le groupe 2Q8).
Résultats Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) et 8,0 (7,9) injections, respectivement. À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 91,0 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12, tandis que dans le groupe 8Q16, 89,1 % des patients ont été maintenu à des intervalles Q16. Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) et 10,0 (9,8) injections, respectivement. À la semaine 60, 42,6 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 34,2 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d’un intervalle de traitement étendu à 20 semaines. Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu’à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) et 14,0 (13,8) injections, respectivement. À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 72,4 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 44,3 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20
semaines et 26,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le critère principal d’efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L’effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s’est maintenu jusqu’à la semaine 96.
Tableau 7 : Résultats d’efficacité de l’étude PHOTON
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 328) (N = 163) (N = 167)
Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusionD
Moyenne arithmétique (ET), observée 8,77 (8,95) 7,86 (8,38) 9,21 (8,99) MMC (ES)A 8,10 (0,61) 7,23 (0,71) 8,67 (0,73) Différence des MMC -0,57 -1,44 (IC à 95 %)A,B 48 (-2,26 ; 1,13) (-3,27 ; 0,39)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de < 0,0001 0,0031 4 lettres)A,B
Moyenne arithmétique (ET), observée 9,05 (9,27) 7,96 (9,14) 9,62 (9,58) MMC (ES)A 8,52 (0,63) 7,64 (0,75) 9,40 (0,77) Différence des MMC -0,88 -1,76 (IC à 95 %)A,B 60 (-2,67 ; 0,91) (-3,71 ; 0,19)
Valeur de p (test unilatéral de non-
infériorité avec une marge de 0,0003 0,0122 4 lettres)A,B
Moyenne arithmétique (ET), observée 8,41
8,82 (9.93) 7,50 (9.86)
(11.10)
MMC (ES)A 96 8,15 (0,63) 6,59 (0,77) 7,70 (0,89) Différence des MMC 0,45 -1,11 (IC à 95 %)A,B (-1,55, 2,45) (-3,27, 1,05)
Patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40)D
Proportion (DOR) 65,3 % 62,6 % 63,0 % Différence ajustée de la proportion 2,45 % -0,67 %
48
(IC à 95 %)B,C (-6,47 % ; (-11,16 % ;
11,36 %) 9,82 %)
Proportion (DOR) 64,7 % 62,0 % 60,6 %
Différence ajustée de la proportion 60 4,34 % 1,63 %
(IC à 95 %)B,C (-4,72 % ; (-8,91 % ;
13,40 %) 12,17 %)
Proportion (DOR) 66,9% 61,3% 63.0%
Différence ajustée de la proportion 96 4,01% -1,51%
(IC à 95 %)B,C (-4,99%, 13,01%) (-11.91%, 8,89%)
Patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l’inclusionD
Proportion (DOR) 18,7 % 16,6 % 23,0 % Différence ajustée de la proportion -4,64 % -7,14 %
48
(IC à 95 %)B,C (-12,30 %, (-15,45 %,
3,02 %) 1,17 %)
Proportion (DOR) 21,5 % 16,0 % 26,1 %
Différence ajustée de la proportion -5,01 % -10,78 %
60
(IC à 95 %)B,C (-13,04 %, (-19,27 %, -2,29 %
3,02 %) )
Proportion (DOR) 24.5% 19.6% 26.1%
Différence ajustée de la proportion 96 -1,88% -7,07%
(IC à 95 %)B,C (-10,03%, 6.28%) (-15,94%, 1,80%)
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 328) (N = 163) (N = 167)
Dernier intervalle de traitement assigné Patients à intervalles de traitement ≥Q12 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
92,9% n/a
réunis) 96
Proportion 91,8% 95,0% n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q16 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
72,4% n/a
réunis) 96
Proportion 64,1% 87,8% n/a
Patients à intervalles de traitement ≥Q20 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
44,3% n/a
réunis) 96
Proportion 43,0% 46,8% n/a
Patients à intervalle de traitement Q24 E Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16
26,8% n/a
réunis) 96
Proportion 23,8% 32,4% n/a
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite. B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement. C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion) et IC calculé en utilisant l’approximation normale. D Ensemble d’analyse intégral E Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée DOR : dernière observation rapportée ES : erreur standard ET : écart type IC : intervalle de confiance MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
Figure 6 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 96 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude PHOTON
Variation de la MMC de l’acuité +8.15 +7.70 +6.59
visuelle (lettres) Semaines
Figure 7 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
26.8% Q24
44.3% ≥Q20
17.5% Q20 72.4% ≥Q16 92.9% ≥Q12
28.1% Q16
20.5% Q12
7.1% Q8
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), Eylea a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l’âge, le sexe, la région géographique, l’origine ethnique, l’origine raciale, la MAVC à l’inclusion, l’ECR à l’inclusion et le traitement antérieur de l’OMD, les résultats d’efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale. L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 96.
Les effets du traitement étaient comparables dans le sous-groupe des patients préalablement traités par rapport aux patients naïfs de traitement.
Résultats – Phase d’extension de l’étude PHOTON
A la fin de la phase d’extension de l’étude à la semaine 96, les patients pouvaient être inclus dans la phase d’extension, menée en ouvert et d’une durée de 60 semaines. 195 patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16 ont été maintenus sous Eylea 114,3 mg/ml tout en conservant leurs derniers intervalles de traitement. 70 patients initialement assignés au groupe 2Q8 au début de l’étude ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml en débutant leur traitement par des intervalles de 12 semaines. En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections pouvait être ensuite ajustés. Chez les patients initialement assignés aux groupes 8Q12 et 8Q16, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml s’est généralement maintenu pendant 3 ans (semaine 156). A la semaine 156, dans les groupes
8Q12 et 8Q16 réunis, la variation de la MMC de la MAVC était de +7,2 lettres par rapport à l’inclusion et de -192,4 microns pour l’ECR. Chez les patients initialement assignés au groupe 2Q8, l’effet du traitement par Eylea 114,3 mg/ml était similaire. A la semaine 156, la variation de la MMC de la MAVC était de +6,5 lettres par rapport à l’inclusion et de -197,4 microns pour l’ECR. Les patients dans les groupes 8Q12 et 8Q16 qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyen) de 13,0 (13,2) et 11,0 (11,4) injections, respectivement. Les patients qui ont changé de traitement pour Eylea 114,3 mg/ml et qui ont terminé la semaine 156 ont reçu un nombre médian (moyenne) total de 19,0 (18,6) injections, dont 5,0 (4,8) injections administrées au cours des 60 semaines de la phase d’extension de l’étude, après le changement de traitement vers Eylea 114,3 mg/ml.
Le profil de sécurité général de la phase d’extension de l’étude était similaire à celui observé dans la phase principale.
Tableau 8 : Résultats d’efficacité à la semaine 156 de la phase d’extension de l’étude PHOTON
8Q12 poursuivant 8Q16 poursuivant 2Q8 changeant
avec avec pour
Résultats d’efficacité
Eylea 114.3 mg/ml Eylea 114.3 mg/ml Eylea 114.3 mg/ml
(N = 103) (N = 49) (N = 70)
Variation de la MAVC par rapport à
+6.8 lettres +8.1 lettres +6.5 lettres l’inclusion (MMC) Variation de l’ECR par rapport à
-190.3 microns -198.1 microns -197.4 microns l’inclusion (MMC) Dernier intervalle de traitement assigné A
≥12 semaines 85.4% 91.8% 82.8%
≥16 semaines 62.1% 81.6% 50.0%
≥20 semaines 40.8% 63.3% 19.0%
24 semaines 20.4% 42.9% NA B
A sur la base des patients ayant terminé la semaine 156 B NA pour les patients initialement randomisés dans le groupe 2Q8, en raison de la conception et de la durée de l'étude
OVR
Objectifs de l’étude La sécurité et l’efficacité d’Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude QUASAR) chez des patients naïfs de traitement atteints d’œdème maculaire secondaire à une OVR.
L’objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 8 semaines (8Q8) permettait d’obtenir une variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 4 semaines (2Q4). Les objectifs secondaires consistaient à déterminer si le traitement 8Q8 nécessitait moins d’injections que le traitement 2Q4, à déterminer l’effet d’Eylea 114,3 mg/mL par rapport à Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité et la pharmacocinétique de l’aflibercept.
Le critère principal d’efficacité était la variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 36, telle que mesurée par le score sur l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique). Le principal critère secondaire était le nombre d’injections actives entre l’inclusion et la semaine 64.
Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, le nombre d’injections actives entre l’inclusion et la semaine 36, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 36, la proportion de patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) à la semaine 36, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l’inclusion et la semaine 36.
Au total, 892 patients ont été traités dans l’étude QUASAR. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 dans l’un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 8 semaines, après 3 injections initiales à 4 semaines d’intervalle (8Q8/3)
2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 8 semaines, après 5 injections initiales à 4 semaines d’intervalle (8Q8/5)
3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 4 semaines (2Q4)
À partir de la semaine 16 (8Q8/3), de la semaine 24 (8Q8/5) et de la semaine 40 (2Q4, si l’intervalle avait été étendu précédemment à Q8), une réduction de l’intervalle de traitement de 4 semaines pouvait être envisagée chez les patients répondant aux deux critères suivants lors d’une visite de suivi :
1. Perte de > 5 lettres de MAVC par rapport à la visite de référence, et 2. Augmentation de > 50 microns de l’ECR par rapport à la visite de référence.
A partir de la semaine 32 (2Q4 et 8Q8/3) ou de la semaine 40 (8Q8/5), une extension de l’intervalle de traitement par paliers de 4 semaines pouvait être envisagée chez les patients répondant aux deux critères suivants lors d’une visite de suivi :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la visite de référence, et 2. ECR < 320 microns à la SD-OCT (ou < 300 microns en excluant l’EPR).
Les visites de référence étaient les visites de la semaine 12 pour le traitement 8Q8/3 et les visites de la semaine 20 pour le traitement 8Q8/5 et 2Q4.
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d’allongement de l’intervalle de traitement, celui-ci n’était pas modifié. L’intervalle minimum entre les injections était de 4 semaines dans l’ensemble des groupes.
Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL ou un autre médicament anti-VEGF dans l’œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l’inclusion L’âge des patients était compris entre 23 et 95 ans, avec un âge moyen de 65,9 ans. Environ 57 % (168/293) et 57 % (170/298) des patients randomisés dans les groupes 8Q8/3 et 8Q8/5, respectivement, avaient 65 ans ou plus et environ 26 % (76/293) et 25 % (74/298) avaient 75 ans ou plus. Parmi les patients inclus, 425 (48 %) étaient atteints d’OVCR/OVHR et 467 (52 %) d’OBVR. Les proportions de patients par sous-type étaient similaires dans les différents groupes de traitement.
Résultats Le traitement par Eylea 114,3 mg/mL s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au traitement 2Q4 en ce qui concerne le critère principal d’efficacité « variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 36 telle que mesurée sur la base du score ETDRS ».
Par ailleurs, le traitement par Eylea 114,3 mg/mL s’est montré supérieur au traitement 2Q4 en ce qui concerne le principal critère secondaire d’efficacité « nombre d’injections actives entre l’inclusion et la semaine 64 ». Le groupe Eylea 8Q8/3 a bénéficié de 3,2 injections de moins que le groupe 2Q4.
À la semaine 36, 93,9 % des patients du groupe 8Q8/3 ont atteint des intervalles de traitement ≥ 8 semaines, tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
À la semaine 64, 56,1 % des patients du groupe 8Q8/3 ont complété des intervalles de traitement de 16 semaines, toute en maintenant les résultats visuels et anatomiques. À la semaine 64, le dernier intervalle de traitement assigné était de 20 semaines chez 40,5 % des patients du groupe 8Q8/3, tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude QUASAR
Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 293) (N = 301)
Variation de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion A Moyenne arithmétique (ET),
17,0 (11,8) 17,8 (13,1) observée
MMC (ES) B 17,4 (0,7) 17,5 (0,7) Différence des MMC (IC à 95 %) B, C 36 -0,1 (-2,0 ; 1,9)
Valeur de p (test unilatéral de
non-infériorité avec une marge de <0,0001 4 lettres) B, C Moyenne arithmétique (ET),
17,3 (12,7) 17,4 (14,6) observée 64
MMC (ES) B 17,8 (0,7) 17,3 (0,8) Différence des MMC (IC à 95 %) B, C 0,5 (-1,6 ; 2,7)
OVCR/OVHR D Moyenne arithmétique (ET),
16,5 (12,7) 16,2 (14,7) observée
MMC (ES) B 36 16,6 (1,1) 15,9 (1,2) Différence des MMC (IC à 95 %) B,
C 0,6 (-2,6 ; 3,9) Moyenne arithmétique (ET),
16,5 (13,8) 14,8 (16,8) observée
MMC (ES) B 64 17,2 (1,2) 15,2 (1,3) Différence des MMC (IC à 95 %) B,
C 2,0 (-1,5 ; 5,6) OBVR D Moyenne arithmétique (ET),
17,4 (10,9) 19,4 (11,0) observée
MMC (ES) B 36 18,3 (0,8) 19,0 (0,8) Différence des MMC (IC à 95 %) B,
C -0,8 (-2,9 ; 1,4) Moyenne arithmétique (ET),
18,1 (11,8) 20,1 (11,4) observée
MMC (ES) B 64 18,4 (0,9) 19,6 (0,8) Différence des MMC (IC à 95 %) B,
C -1,1 (-3,5 ; 1,2) Patients ayant obtenu un score ETDRS d’au moins 69 (équivalent Snellen d’environ 20/40) A
Proportion (CO) 36 72,7 % 67,8 %
64 70,4 % 70,2 %
Patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l’inclusion A
Proportion (CO) 36 58,8 % 59,8 %
64 61,7 % 60,4 %
Patients ayant perdu au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l’inclusion A
Proportion (CO) 36 1,2 % 1,5 %
64 1,2 % 2,4 %
Patients sans LIR ni LSR dans le sous-champ central A
Proportion (CO) 36 81,2 % 83,7 %
64 76,3 % 66,0 %
Nombre d’injections actives Moyenne arithmétique (ET),
6,1 (0,6) 8,8 (0,8) observée E 36
MMC (ES) F 6,1 (0,0) 8,8 (0,0) Différence des MMC (IC à 95 %) F, C -2,7 (-2,8 ; -2,6)
Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Résultats d’efficacité Semaine
(N = 293) (N = 301)
Moyenne arithmétique (ET),
8,4 (1,2) 11,7 (1,6) observée E
MMC (ES) F 8,5 (0,1) 11,7 (0,1) 64
Différence des MMC (IC à 95 %) F, C -3,2 (-3,5 ; -3,0) Valeur de p (test bilatéral de <0,0001 supériorité) G, C Maintien des intervalles de traitement Patients ayant maintenu un intervalle de traitement ≥ Q8 E
Proportion 36 88,5 % n/a
64 88,1 % 70,0 % H
Dernier intervalle de traitement complété Patients à l’intervalle de traitement Q4 E
Proportion 64 4,8 % 13,0 % Patients à un intervalle de traitement ≥ Q8 E
Proportion 64 95,2 % 87,0 % Patients à un intervalle de traitement ≥ Q12 E
Proportion 64 81,4 % 67,8 % Patients à l’intervalle de traitement Q16 E
Proportion 64 56,1 % n/a Dernier intervalle de traitement assigné Patients à un intervalle de traitement ≥ Q8 E
Proportion 36 93,9 % 75,6 %
64 95,9 % 92,2 %
Patients à l’intervalle de traitement Q12 E
Proportion 36 69,1 % n/a
64 21,9 % 27,8 %
Patients à un intervalle de traitement ≥ Q12 E
Proportion 64 86,2 % 77,8 % Patients à un intervalle de traitement ≥ Q16 E
Proportion 64 64,3 % 50,0 % Patients à l’intervalle de traitement Q20 E
Proportion 64 40,5 % n/a A Ensemble d’analyse intégral B Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l’inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) comme facteurs fixes et comme conditions pour l’interaction entre la MAVC à l’inclusion et la visite et pour l’interaction entre le traitement et la visite. C La différence absolue se calcule comme suit : groupe Eylea 8Q8/3 moins groupe 2Q4. D Le nombre de patients atteints d’OVCR/OVHR était respectivement de 134 et 152 dans les groupes de traitement 8Q8/3 et 2Q4. Le nombre de patients atteints d’OBVR était respectivement de 159 et 149 dans les groupes de traitement 8Q8/3 et 2Q4. E Ensemble d’analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée F Les MMC et les IC reposent sur une procédure d’imputation multiple avec application d’un modèle de régression linéaire ajusté en fonction de la MAVC à l’inclusion, de l’épaisseur du sous-champ central (ESC) à l’inclusion et des variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) pour chaque ensemble de données imputé et pour les résultats combinés à l’aide de la règle de Rubin. G Les valeurs de p reposent sur une procédure d’imputation multiple avec application d’une analyse de covariance par rangs non paramétrique ajustée en fonction de la MAVC à l’inclusion, de l’ESC à l’inclusion et des variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique,
MAVC catégorielle à l’inclusion et type d’OVR) pour chaque ensemble de données imputé et pour les résultats combinés à l’aide de la règle de Rubin. H Patients du groupe de traitement 2Q4 chez lesquels l’intervalle a été étendu à la semaine 32 et a été maintenu à ≥ Q8 jusqu’à la semaine 64.
CO : cas observés ; les données après survenue d’un événement intercurrent ont été exclues conformément à la stratégie d’estimation primaire.
ES : erreur standard ET : écart type
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
IC : intervalle de confiance MMC : moyenne des moindres carrés MMMR : modèle mixte à mesures répétées
Figure 8 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 64 (ensemble d’analyse intégral) au cours de l’étude QUASAR
Variation de la MMC de l’acuité +17,8 +17,3
visuelle
(lettres)
semaines
2Q4 (N = 301) 8Q8/3 (N = 293)
À toutes les posologies (8Q8/3, 2Q4), Eylea a montré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l’inclusion, qui était un critère d’efficacité secondaire prédéfini. L’amplitude de ces modifications correspondait à celle observée dans les études publiées, et était reflétée par les améliorations de la qualité de vie liée à la vision.
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes 8Q8/3 et 2Q4 en ce qui concerne les variations du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l’inclusion et les semaines 36 et 64.
Dans les sous-groupes évaluables prédéfinis sur la base du sous-type d’OVR, de l’âge, du sexe, de la région géographique, de l’origine ethnique, de l’origine raciale, de la MAVC à l’inclusion et de l’ECR à l’inclusion, les résultats d’efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.
L’efficacité s’est généralement maintenue jusqu’à la semaine 64.
S’agissant du critère secondaire prédéfini « participants traités uniquement à 8Q8 jusqu’à la semaine 36 dans le groupe Eylea 114,3 mg/mL 8Q8 », 88,5 % des patients du groupe 8Q8/3 se sont maintenus à
l’intervalle de traitement de 8 semaines initialement assigné lors de la randomisation, tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Figure 9 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 64 Groupe 8Q8/3
40,5 % Q20
64,3 % ≥ Q16
86,2 %
95,9 % ≥ Q12 ≥ Q8 23,8 % Q16
21,9 % Q12
9,7 % Q8
4,1 % Q4
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la DMLAn, l’OMD et l’OVR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption / Distribution
L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF endogène.
Après administration intravitréenne unilatérale de 8 mg d’aflibercept, la Cmax moyenne (ET) de l’aflibercept libre dans le plasma a été de 0,25 (0,21) mg/L et le délai médian d’obtention de la concentration maximale a été de 1 jour, dans les populations atteintes de DMLAn et d’OMD combinées. L’accumulation de l’aflibercept libre dans le plasma après les 3 doses mensuelles initiales a été minime. Aucune accumulation supplémentaire n’a été observée par la suite.
Ces données sont également confortées par des analyses pharmacocinétiques de population.
Ces résultats pharmacocinétiques étaient cohérents avec les données obtenues chez les patients atteints d’OVR.
Élimination
L’aflibercept étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.
L’aflibercept devrait être éliminé à la fois via une élimination médiée par la cible (du fait de sa liaison au VEFG endogène libre) et par métabolisme (via la protéolyse). À la dose de 8 mg administrée par voie intravitréenne, le délai médian d’obtention des dernières concentrations quantifiables d’aflibercept libre dans le plasma était de 3 semaines.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’a été menée avec Eylea 114,3 mg/mL.
L’exposition systémique à l’aflibercept est comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère sont limitées et ne montrent pas d’impact sur l’exposition systémique à l’aflibercept, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
5.3Données de sécurité préclinique
Des érosions et des ulcérations de l’épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes traités par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme. L’exposition systémique à l’aflibercept libre était environ 26 et 33 fois supérieure, sur la base de la Cmax et de l’ASC, par rapport aux valeurs correspondantes chez les patients adultes après une dose intravitréenne de 8 mg. À la Dose Sans Effet Indésirable Observé (DSEIO) de 0,5 mg/œil chez le singe, l’exposition systémique, basée sur la Cmax et l’ASC, était respectivement 3,2 et 3,8 fois supérieure, par rapport aux valeurs correspondantes chez les patients adultes.
Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l’aflibercept.
Un effet de l’aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le développement embryo-fœtal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La DSEIO maternelle était respectivement de 3 mg/kg ou 1 mg/kg. La DSEIO concernant le développement n’a pas été déterminée. À la dose de 0,1 mg/kg, l’exposition systémique à l’aflibercept libre était environ 1,0 et 1,0 fois supérieure, sur la base de la Cmax et de l’ASC cumulée, par rapport aux valeurs correspondantes chez les patients adultes après une injection intravitréenne de 8 mg.
Les effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ont été évalués au cours de l’étude pendant 6 mois chez le singe recevant une administration intraveineuse d’aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d’hormones reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont été observées à toutes les doses testées. En se basant sur la Cmax et l’ASC pour l’aflibercept libre observées à une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement environ 377 et 104 fois supérieures par rapport à l’exposition chez l’homme après une dose intravitréenne de 8 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Saccharose Chlorhydrate d’arginine Chlorhydrate d’histidine monohydraté Histidine Polysorbate 20 Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.4Précautions particulières de conservation
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Avant utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant 24 heures maximum.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans son blister et dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Avant utilisation, le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 25 °C pendant 24 heures maximum.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
Flacon (en verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) gris scellé par un opercule en aluminium avec un couvercle blanc, et une aiguille de 18 G à filtre de 5 microns. Chaque flacon contient 0,263 mL de solution. Boîte de 1 flacon et 1 aiguille à filtre.
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
Seringue préremplie (en verre de type I) munie d’un bouchon-piston gris (caoutchouc élastomère), d’un adaptateur Luer Lock blanc avec un capuchon gris à son extrémité (caoutchouc élastomère) et d’un système de dosage OcuClick bleu (plastique PC/ABS). Chaque seringue préremplie contient 0,184 mL de solution. Boîte de 1 seringue préremplie.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable
Le flacon est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de doses multiples à partir d’un flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.
Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés. Contrôler l’étiquette du flacon pour vérifier qu’il s’agit bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser le flacon d’Eylea 114,3 mg/mL.
L’aiguille de 18 G à filtre de 5 microns :
- L’aiguille à filtre blunt (fill) n’est pas destinée à l’injection cutanée.
- Ne pas autoclaver l’aiguille à filtre blunt (fill).
- L’aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l’emballage individuel est endommagé.
- Jeter l’aiguille à filtre blunt (fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets tranchants.
- Attention : La réutilisation de l’aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre maladie/blessure.
L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non fournie). L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de 30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.
1. Avant administration, inspecter la solution injectable. Ne pas utiliser le flacon si des particules sont visibles ou si la solution est trouble ou a changé de couleur.
2. Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
3. Utiliser une technique aseptique pour réaliser les étapes 3 à 10. Fixer l’aiguille à filtre, fournie dans l’emballage, sur une seringue Luer Lock stérile de 1 mL.
4. Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce que l’aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son extrémité touche le fond ou les bords du fond du flacon.
5. Prélever tout le contenu du flacon d’Eylea dans la seringue, en maintenant le flacon à la verticale et légèrement incliné pour faciliter une complète aspiration. Pour éviter la pénétration d’air, vérifier que le biseau de l’aiguille à filtre est immergé dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant l’aspiration en gardant le biseau de l’aiguille à filtre immergé dans le liquide.
biseau de
solution l’aiguille dirigé vers le bas
6. Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du contenu du flacon de manière à totalement vider l’aiguille à filtre. Après l’injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.
7. Retirer l’aiguille à filtre et l’éliminer selon la procédure appropriée. Remarque : l’aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.
8. Fixer fermement l’aiguille pour injection de 30 G × 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la seringue par un mouvement de rotation.
9. En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
10. Pour éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur le piston de telle manière que le bord plat du piston soit aligné avec le repère qui indique 0,07 mL sur la seringue.
Solution après expulsion des
Repère de dosage bulles d’air et de l’excédent de médicament pour 0,07 mL
Bord plat du piston
Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
La seringue préremplie avec système de dosage OcuClick est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de plusieurs doses à partir d’une même seringue préremplie avec système de dosage OcuClick pourrait augmenter le risque de contamination et d’infection ultérieure.
Ne pas utiliser si l’emballage ou son contenu sont périmés, endommagés ou ont été altérés. Contrôler l’étiquette de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick pour vérifier qu’il s’agit bien du dosage d’Eylea que vous avez l’intention d’utiliser. La dose de 8 mg nécessite d’utiliser la seringue préremplie d’Eylea 114,3 mg/mL.
L’injection intravitréenne doit être réalisée à l’aide d’une aiguille d’injection de 30 G × 13 mm (non fournie). L’utilisation d’une aiguille de taille inférieure (de gauge supérieure) à l’aiguille d’injection de 30 G × 13 mm recommandée pourrait conduire à une augmentation des forces d’injection.
Description de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick intégré
capuchon de la seringue
Luer Lock
bouchon-piston
Vue à 90° repose-doigts système de dosage OcuClick tige du piston
guide fente
1. Préparation Dès que tout est prêt pour l’administration d’Eylea 114,3 mg/mL, ouvrir l’emballage extérieur et en retirer le blister stérile. Ouvrir délicatement le blister en maintenant la stérilité de son contenu. Conserver la seringue sur un plateau stérile jusqu’à la fixation de l’aiguille d’injection.
Utiliser une technique aseptique pour réaliser les étapes 2 à 9.
2. Retrait de la seringue Retirer la seringue du blister stérilisé.
3. Inspection de la seringue et de la solution injectable Ne pas utiliser la seringue préremplie si
- des particules sont visibles ou si la solution est trouble ou a changé de couleur ;
- une partie de la seringue préremplie avec système de dosage OcuClick est endommagée ou détachée ;
- le capuchon de la seringue s’est détaché de l’adaptateur Luer Lock.
4. Détachement du capuchon de la seringue Pour détacher le capuchon de la seringue (ne pas le dévisser), tenir la seringue d’une main et
le capuchon de la seringue entre le pouce et DÉTACHEZ ! l’index de l’autre main. Remarque : ne pas tirer sur la tige du piston.
5. Fixation de l’aiguille Fixer fermement l’aiguille d’injection de 30 G × 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la seringue.
Luer Lock
6. Elimination des bulles d’air En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut.
TAPOTEZ !
7. Expulsion de l’air et du volume excédentaire pour amorcer la seringue La seringue ne comporte pas de graduation, car elle est conçue pour régler mécaniquement la dose, comme l’expliquent les étapes ci-dessous.
L’amorçage de la seringue et le réglage de la dose doivent être réalisés en suivant les étapes ci- dessous. Pour éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur la tige du piston (figure de gauche ci-dessous) jusqu’à ce qu’elle se bloque, c.-à-d. jusqu’à ce que le guide de la tige du piston entre en contact avec le repose-doigts (figure de droite ci-dessous). S’assurer que
les bulles se bulle
trouvent vers d’air
le haut pour
pouvoir les tige du piston expulser. solution
repose- doigts
repose-doigts piston entièrement
tige du piston enfoncé
guide guide
8. Réglage de la dose Tourner l’extrémité de la tige du piston de
90 degrés dans le sens des aiguilles d’une CLIC ! montre ou dans le sens inverse des aiguilles d’une montre de manière à aligner le guide de la tige du piston au niveau de la fente. Un « clic » peut être entendu.
Remarque : le dispositif est maintenant prêt fente pour l’administration. Ne pas enfoncer la tige du piston avant insertion de l’aiguille dans l’œil.
guide
tige du piston
9. Administration et injection Insérer l’aiguille dans le point d’injection oculaire. Injecter la solution en enfonçant la tige du piston jusqu’à ce qu’elle se bloque, c.-à-d. guide jusqu’à ce que le guide soit entièrement inséré dans la fente. fente
Ne pas appliquer de pression supplémentaire une fois que le guide est inséré dans la fente. Une petite quantité de solution résiduelle peut être visible dans la seringue, ce qui est tout à fait
normal. tige du piston
10. La seringue préremplie est prévue pour l’administration d’une seule dose et est à usage unique exclusivement. Après l’injection, éliminer la seringue utilisée dans un collecteur d’aiguilles.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne
8NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/797/003 - Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable EU/1/12/797/004 - Eylea 114,3 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2012 Date du dernier renouvellement : 13 juillet 2017
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.