Afqlir 40 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et de l’aflibercept n’a pas été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n’est pas établi.

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir rubrique 4.4).

Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’aflibercept chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3).

Même si l’exposition systémique après administration dans l’œil est très faible, Afqlir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d’aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L’aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l’aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson allaité sont inconnus.

Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation d’Afqlir.

Fertilité Les résultats des études menées chez l’animal avec une exposition systémique élevée indiquent que l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.

Le traitement par Afqlir a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l’injection soit à l’examen de l’œil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas récupéré une fonction visuelle suffisante.

Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu’à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.

Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être instauré (voir rubrique 6.6).

Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation, Code ATC: S01LA05

L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine.

L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.

L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de ces récepteurs apparentés.

Afqlir est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Mécanisme d’action Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi connu pour favoriser l’infiltration leucocytaire et l’inflammation vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Forme humide de la DMLA

La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de l’épaisseur rétinienne ou un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant une baisse de l’acuité visuelle.

Chez les patients traités par l’aflibercept (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d’une injection tous les 2 mois), l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après l’instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.

Dans l’étude VIEW1, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées en tomographie par cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras de l’étude aflibercept à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la semaine 52, dans l’étude VIEW2, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées à l’OCT (réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l’étude aflibercept à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la réduction de l’ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.

L’étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales mensuelles de 2 mg d’aflibercept suivies d’une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou 4 semaines) jusqu’à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A la semaine 52, des réductions moyennes de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) de -134,4 et - 126,1 microns ont été observées à l’OCT dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l’OCT à la semaine 52 était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines. La réduction de l’ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la deuxième année de l’étude ALTAIR.

L’étude ARIES a eu pour objectif d’étudier la non-infériorité de l’aflibercept 2 mg administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l’administration de 3 injections mensuelles initiales suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude, l’ECR est restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l’ECR entre l’inclusion et la semaine 104 était de -160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus longs.

Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR

Dans l’OVCR et l’OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées, et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien, et à des complications liées à une néovascularisation.

Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d’aflibercept, une réponse anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l’ECR moyenne). A la semaine 24, la diminution de l’ECR était statistiquement supérieure par rapport au groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l’OVCR : -457 vs -145 microns, GALILEO dans l’OVCR : -449 vs -169 microns ; VIBRANT dans l’OBVR : -280 vs -128 microns).

Cette diminution de l’ECR par rapport à l’inclusion a été maintenue jusqu’à la fin de chaque étude, c’est-à-dire jusqu’à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine 52 dans VIBRANT.

Œdème maculaire diabétique

L’œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraine une baisse de l’acuité visuelle.

Chez les patients traités par l’aflibercept, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II, une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).

Dans les études VIVIDDME et VISTADME, les diminutions moyennes de l’ECR observées à la semaine 52 par rapport à l’inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par l’aflibercept que chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de -192,4 et -183,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et de -66,2 et -73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVIDDME et VISTADME, -195,8 et -191,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et -85,7 et -83,9 microns pour les groupes contrôle.

Une analyse pré-spécifiée de l’amélioration ≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS a été réalisée dans les études VIVIDDME et VISTADME. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVIDDME et chez 98,3 % des patients de VISTADME. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes aflibercept 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration ≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans les groupes aflibercept 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.

L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. À la semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les variations moyennes de l’ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le pro re nata (2PRN) et le 2Q8, respectivement, -2,1, 2,2 et -18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, -13,9 et -15,5 microns à la semaine 100.

Néovascularisation choroïdienne myopique

La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l’événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.

Chez les patients traités par l’aflibercept au cours de l’étude MYRROR (une injection administrée en début de traitement, avec possibilité d’injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), la diminution de l’ECR a eu lieu peu après l’instauration du traitement et était en faveur de l’aflibercept à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par l’aflibercept 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu’à la semaine 48. De plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.

Efficacité et sécurité cliniques

Forme humide de la DMLA

La sécurité et l’efficacité de l’aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en

termes d’efficacité (1 817 sous traitement par l’aflibercept). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de 76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les groupes aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l’un des 4 schémas posologiques suivants :

• 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ;
• 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ;
• 0,5 mg d’aflibercept administré toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4) ; et
• 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).

Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement randomisée mais selon un schéma d’administration modifié basé sur l’évaluation des résultats visuels et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.

Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients dans la population Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l’inclusion dans l’étude.

Dans l’étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe aflibercept 2Q8 ont présenté une stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.

Dans l’étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe aflibercept 2Q8 ont présenté une stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans les deux études, le traitement par l’aflibercept s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4.

Les résultats détaillés de l’analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la figure 1 ci-dessous.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données combinées des études VIEW1 et VIEW2B)

 Résultats d’efficacité                     Aflibercept 2Q8 E)                    Ranibizumab 0,5Q4
                                        (2 mg d’aflibercept toutes           (0,5 mg de ranibizumab toutes
                                       les 8 semaines après 3 doses                 les 4 semaines)

mensuelles initiales)

                                                 (N = 607)                               (N = 595)
                                     Semaine 52            Semaine 96       Semaine 52          Semaine 96

Nombre moyen d’injections

depuis l’inclusion 7,6 11,2 12,3 16,5 Nombre moyen d’injections

(entre la Semaine 52 et la 4,2 4,7 semaine 96) Proportion de patients avec une perte < 15 lettres par rapport à

l’inclusion (PPP A)) 95,33 %B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 %

 DifférenceC)                           0,9 %                 0,8 %
 (IC à 95 %)D)                       (-1,7 ; 3,5)F)        (-2,3 ; 3,8)F)

Variation moyenne de la

MAVC (score ETDRSA)) par 8,40 7,62 8,74 7,89 rapport à l’inclusion Différence entre les variations

 des moyennes de MCA) (lettres           -0,32              -0,25
 ETDRS) C)                           (-1,87 ; 1,23)     (-1,98 ; 1,49)

(IC à 95 %) D) Proportion de patients avec un

gain ≥ 15 lettres par rapport à 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% l’inclusion

  DifférenceC)                               -1,5%               1,8%
  (IC à 95%)D)                            (-6,8 ; 3,8)        (-3,5 ; 7,1)

A) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) MC : moyennes des moindres carrés dérivées d’ANCOVA PPP : population Per Protocol B) Population de l’Ensemble d’Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les analyses sauf pour l’analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52, déterminée pour la PPP C) La différence est la valeur du groupe aflibercept moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive indique un résultat en faveur de l’aflibercept. D) Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale E) Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles F) Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité de l’aflibercept par rapport au ranibizumab

Figure 1. Variation moyenne de l’acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion à la semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2

Variation moyenne de l’ acuité visuelle (lettres)

Semaines Ranibizumab*

Aflibercept * 0,5 mg Q4 2 mg Q8

Dans l’analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec l’aflibercept sur le critère d’évaluation secondaire d’efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de 15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).

Dans la deuxième année des études, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 % des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d’un mois ont été nécessaires au moins une fois.

Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement des deux études.

Les résultats d’efficacité, dans chaque étude et dans l’analyse combinée, de tous les sous-groupes évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l’inclusion dans l’étude, type de lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.

ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d’une durée de 96 semaines, conduite chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’aflibercept administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux durées d’ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).

Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d’aflibercept pendant 3 mois suivie d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans deux groupes de traitement : 1) l’aflibercept selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements de 2 semaines et 2) l’aflibercept selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements de 4 semaines. L’extension ou le raccourcissement de l’intervalle entre deux injections était décidé selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.

Le critère principal d’efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52. Les critères secondaires d’efficacité étaient la proportion de patients avec une perte < 15 lettres et la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 52.

À la semaine 52, les patients du bras « Treat and Extend » avec ajustements de 2 semaines avaient gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l’inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : -0,4 (-3,8 ; 3,0), ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus, dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu’à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.

Pendant la deuxième année de l’étude, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l’inclusion dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.

Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIEW1 et VIEW2.

ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d’une durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement, ayant pour objectif d’évaluer la non-infériorité en termes d’efficacité et de tolérance de l’aflibercept administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles consécutives suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.

L’étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l’investigateur. Sur les 269 patients, 62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude. Ces patients sont restés dans l’étude et ont reçu un traitement avec des intervalles selon la meilleure décision clinique d’après l’investigateur, mais non inférieurs à 4 semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L’intervalle de traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de 6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement plus fréquent au moins une fois au cours de l’étude par rapport aux patients n’en ayant pas reçu, et la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la fin de l’étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d’acuité visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.

Œdème maculaire secondaire à une OVCR

La sécurité et l’efficacité de l’aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d’œdème maculaire secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et évaluables en terme d’efficacité (217 sous aflibercept). L’âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans. Dans les études sur l’OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par l’aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe contrôle, avec un total de 6 injections.

Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s’ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de l’étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu’à la semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s’ils remplissaient les critères prédéfinis.

Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion dans l’étude.

Un des critères secondaires d’évaluation était la variation de l’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l’inclusion.

La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur de l’aflibercept dans les deux études. L’amélioration maximale de l’acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été suivie d’une stabilisation de l’acuité visuelle et de l’ECR jusqu’au mois 6. La différence statistiquement significative s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.

Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci- dessous.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DORC)) dans les études COPERNICUS et GALILEO

Résultats d’efficacité                                            COPERNICUS                                                                                    GALILEO
                                     24 semaines                   52 semaines                    100 semaines                   24 semaines                   52 semaines                     76 semaines
                                                                                           Aflibercept                                                                                 Aflibercept
                             Aflibercept                    Aflibercept 2                                                    Aflibercep                  Aflibercept
                                               Contrôle                   ContrôleE)            F)       ContrôleE,F)                      Contrôle                      Contrôle           G)        ContrôleG)
                              2 mg Q4 mg                                                         t 2 mg Q4                        2 mg
                                               (N = 73)                    (N = 73)           2 mg        (N = 73)                         (N = 68)                      (N = 68)         2 mg         (N = 68)
                              (N = 114)                      (N = 114)                                                       (N = 103)                    (N = 103)
                                                                                            (N = 114)                                                                                   (N = 103)

Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres par rapport

56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3% 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % à l’inclusion

Différence pondéréeA,B,E)        44,8 %                         25,9 %                        26,7 %                          38,3 %                        27,9 %                        28,0 %
(IC à 95 %)                   (33,0 ; 56,6)                  (11,8 ; 40,1)                 (13,1 ; 40,3)                   (24,4 ; 52,1)                 (13,0 ; 42,7)                 (13,3 ; 42,6)
Valeur de p                    p < 0,0001                     p = 0,0006                    p = 0,0003                      p < 0,0001                    p = 0,0004                    p = 0,0004

Évolution moyenne de la

MAVCC) mesurée avec               17,3           -4,0            16,2             3,8           13,0            1,5            18,0            3,3           16,9            3,8           13,7             6,2
l’échelle ETDRSC) par            (12,8)         (18,0)          (17,4)          (17,1)         (17,7)         (17,7)          (12,2)         (14,1)         (14,8)         (18,1)         (17,8)          (17,7)

rapport à l’inclusion (ET) Différence entre les

A,C,D,E) 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6 MMC

(17,4 ; 26,0) (7,7 ; 17,7) (6,7 ; 17,0) (10,8 ; 18,7) (8,2 ; 18,2) (2,1 ; 13,1) (IC à 95 %)

Valeur de p                     p < 0,0001                       p < 0,0001                      p < 0,0001                     p < 0,0001                     p < 0,0001                    p = 0,0070
       A)      La différence correspond à la valeur du groupe aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle
       B)      La différence et l’intervalle de confiance (IC) sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde dans

l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l’étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200)

C) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) DOR : Dernière Observation Reportée ET : Ecart Type MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA

D) La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l’étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200)

E) Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir l’aflibercept pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.

F) Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous aflibercept 2 mg ont reçu l’aflibercept 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.

G) Dans l’étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous aflibercept 2 mg ont reçu l’aflibercept 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.

Figure 2 : Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 76/100 selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d’Analyse Intégral)

COPERNICUS +17.3

Variation moyenne de l’ acuité +13.0

Variation moyenne de l’ acuité visuelle

Injection PRN avec suivi PRN avec suivi

visuelle

mensuelle fixe mensuel espacé

(lettres)

(lettres) +1.5

Semaines

GALILEO +18.0

Variation moyenne de l’ acuité +13.7

visuelle

                                                  Injection         PRN avec suivi             PRN avec suivi
                                                  mensuelle         mensuel                    espacé

fixe +6.2

(lettres) +3.3

Semaines

Aflibercept 2 mg Groupe contrôle

indique le passage du groupe contrôle au traitement Pro Re Nata (PRN) par aflibercept 2 mg

Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe aflibercept et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de 91,8 % (N = 89) dans le groupe aflibercept et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe aflibercept et 84,0 % (N = 42) dans le groupe des injections simulées.

Dans COPERNICUS, 67,5 % (N = 77) du groupe aflibercept et 68,5 % (N = 50) du groupe traité par injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe aflibercept et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe aflibercept et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections simulées étaient éligibles à un traitement par l’aflibercept à partir de la semaine 24.

L’effet bénéfique du traitement par l’aflibercept sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l’inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’acuité visuelle à l’inclusion, la durée de l’OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats obtenus dans les populations globales.

Dans l’analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, l’aflibercept a eu un effet cliniquement significatif sur les variations par rapport à l’inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d’efficacité. L’amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).

Œdème maculaire secondaire à une OBVR

La sécurité et l’efficacité de l’aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d’un œdème maculaire secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients ont été traités puis évalués en terme d’efficacité (91 traités par l’aflibercept). L’âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l’étude menée dans l’OBVR, environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par l’aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par l’aflibercept 2mg, administré mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l’inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine12, les patients dans le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser (appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum. A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement de secours par l’aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi de toutes les 8 semaines.

Dans l’étude VIBRANT, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, et le groupe aflibercept a été supérieur au groupe contrôle laser.

Un des critères secondaires d’évaluation était la variation d’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur de l’aflibercept. L’amélioration de l’acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l’effet a été maintenu jusqu’à 12 mois.

Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par l’aflibercept à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/aflibercept 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l’acuité visuelle d’environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.

Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3 ci-dessous.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans l’étude VIBRANT

Résultats d’efficacité VIBRANT

                                                24 semaines                                   52 semaines
                            Aflibercept 2mg Q4         Comparateur actif      Aflibercept 2mg        Comparateur
                                  (N = 91)                 (laser)             Q8 (N = 91) D)          actif (laser)
                                                          (N = 90)                                 /aflibercept 2mgE)

(N = 90)

Proportion de patients avec un gain

≥ 15 lettres par 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % rapport à l’inclusion (%) Différence pondérée A,B

26,6 % 16,2 % (%)

            (IC à 95 %)          (13,0 ; 40,1)                                    (2,0 ; 30,5)
            Valeur de p           P = 0,0003                                      P = 0,0296

Variation moyenne de la MAVC mesurée

 sur l’échelle ETDRS                 17,0                        6,9                  17,1                   12,2
 par rapport à                      (11,9)                     (12,9)                (13,1)                 (11,9)

l’inclusion (ET)

Différence entre les

A,C 10,5 5,2 MMC (IC à 95 %)

             Valeur de p         (7,1 ; 14,0)                                      (1,7 ; 8,7)
                                 P < 0,0001                                       P = 0,0035F)

A) La différence est la valeur du groupe aflibercept 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser. B) La différence et l’intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l’aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200) C) La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l’inclusion. D) A partir de la semaine 24, dans le groupe aflibercept, l’intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4 semaines à toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48. E) A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par l’aflibercept, s’ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce groupe ont reçu un traitement de secours par l’aflibercept. Il consistait en une injection de 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines pendant 3 mois, suivi d’une injection toutes les 8 semaines. F) Valeur nominale de p

Figure 3 : Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 52 de l’étude VIBRANT

VIBRANT +17.0

Variation moyenne de l’ acuité +17.1

+12.2

visuelle +6.9

(lettres)

Semaines

Aflibercept 2 mg Comparateur actif (laser)

A l’inclusion dans l’étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne dans le groupe aflibercept et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe aflibercept, la perfusion rétinienne a été maintenue jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par l’aflibercept à partir de la semaine 24, la proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la semaine 52.

Œdème maculaire diabétique

La sécurité et l’efficacité de l’aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d’œdème maculaire diabétique (VIVIDDME and VISTADME). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en terme d’efficacité (576 dans les groupes aflibercept). L’âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans. Dans les études dans l’OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés dans les groupes traités par l’aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.

Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l’un des trois schémas posologiques suivants :

• 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ;
• 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; ou
• Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).

A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes aflibercept pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir l’aflibercept.

Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l’inclusion de la MAVC. Les groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu’à la semaine 100.

Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci- dessous.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 et à la semaine 100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans les études VIVIDDME et VISTADME

Résultats d’efficacité VIVIDDME VISTADME

52 semaines 100 semaines 52 semaines 100 semaines

                           Aflibercept       Aflibercept      Contrôle       Aflibercept     Aflibercept     Contrôle       Aflibercept     Aflibercept     Contrôle       Aflibercept     Aflibercept        Contrôle
                                                               actif                                          actif                                          actif                                             actif
                            2 mg Q8 A         2 mg Q4                         2 mg Q8 A       2 mg Q4                        2 mg Q8 A       2 mg Q4                       2 mg Q8 A         2 mg Q4
                                                               (laser)                                        (laser)                                        (laser)                                           (laser)
                            (N = 135)         (N = 136)       (N = 132)       (N = 135)       (N = 136)      (N = 132)       (N = 151)       (N = 154)      (N = 154)       (N = 151)       (N = 154)         (N = 154)

Variation moyenne de la MAVC sur l’échelle

ETDRSE par rapport à 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 l’inclusion

Différence entre les

B,C,E 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6 MMC

(IC à 97,5 %) (6,3; 11,8) (6,5; 12,0) (5,2; 11,3) (7,6; 13,8) (7,7; 13,2) (9,4; 15,0) (7,0; 13,3) (7,1; 14,2)

Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres par rapport

à l’inclusion 33 % 32 % 9% 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8% 33,1 % 38,3 % 13,0 %

Différence

ajustéeD,C,E                  24 %              23 %                            19,0 %         26,1 %                          23 %            34 %                           20,1 %          25,8 %
  (IC à 97,5 %)            (13,5; 34,9)      (12,6; 33,9)                     (8,0; 29,9)    (14,8; 37,5)                   (13,5; 33,1)    (24,1; 44,4)                    (9,6; 30,6)     (15,1; 36,6)

       A)      Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles
       B)      La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l’inclusion dans l’étude et comme facteur

le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID DME, et les antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTADME

       C)      La différence correspond à la valeur du groupe aflibercept moins la valeur du groupe contrôle (laser)
       D)      La différence et l’intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Europe/Australie vs.

Japon) pour VIVIDDME et en fonction des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral pour VISTA DME

E) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) DOR : Dernière Observation Reportée MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA IC : Intervalle de Confiance

Figure 4 : Variation moyenne de la MAVC mesurée par l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 100 dans les études VIVIDDME et VISTADME

VIVID

+10.7

Variation moyenne de l’ acuité +11.4

+9.4 +10.5

visuelle

(lettres) +1.2

+0.7

Semaines

VISTA

Variation moyenne de l’ acuité visuelle +12.5

+11.5 +11.1 +10.7

(lettres) +0.2

Semaines

                                             Aflibercept 2mg Q8                Aflibercept 2mg Q4 weeks
                                             weeks                             Comparateur actif (laser)

Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’HbA1c à l’inclusion, l’acuité visuelle à l’inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque étude et dans l’analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population globale.

Dans les études VIVIDDME et VISTADME respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.

Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l’œil non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l’étude VISTADME, 217 (70,7 %) patients traités par l’aflibercept ont reçu un traitement bilatéral par l’aflibercept jusqu’à la semaine 100. Dans l’étude VIVIDDME, 97 (35,8 %) patients traités par l’aflibercept ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l’œil non étudié.

Une étude comparative indépendante (Protocole T - DRCR.net) a utilisé un schéma d’administration flexible basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l’OCT. A la semaine 52, dans le groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma d’administration, ce qui est similaire au nombre d’injections dans les groupes aflibercept 2Q8 de VIVIDDME et VISTADME. L’efficacité dans le groupe traité par l’aflibercept dans Protocole T a été comparable au groupe aflibercept 2Q8 dans les études VIVIDDME et VISTADME. Dans Protocole T, le gain moyen d’acuité visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de vision par rapport à l’inclusion. Les résultats de tolérance ont démontré que l’incidence globale des événements indésirables oculaires et non oculaires (incluant les ETA) était comparable dans tous les groupes de traitement dans chacune des études et entre les études.

VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de 100 semaines chez des patients atteints d’OMD, a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l’OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le traitement a été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non- infériorité de l’aflibercept 2 mg injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles d'injection ont été maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des résultats cliniques et anatomiques) et de l’aflibercept 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été observés toutes les 4 semaines et injectés en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et anatomiques), par rapport à l’aflibercept 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8).

Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52) était de 0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p<0,0001 pour les deux comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 100 étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et 1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN contre 0,1±7,2 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen d'injections sur 100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.

Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIVID et VISTA.

Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la discrétion de l'investigateur ; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.

Néovascularisation choroïdienne myopique

La sécurité et l’efficacité de l’aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC myopique, naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité (90 traités par l’aflibercept). L’âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans. Environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par l’aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d’étude, soit 2 mg d’aflibercept en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu’à la semaine 24, correspondant à l’évaluation du critère principal.

A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir la première dose d’aflibercept. Par la suite, les patients des deux groupes avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.

La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur de l’aflibercept pour le critère d’évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d’évaluation secondaire majeur d’efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à l’inclusion. Pour ces deux critères d’évaluation, les différences se sont maintenues jusqu’à la semaine 48.

Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5 ci-dessous.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DORA))

     Résultats d’efficacité                                              MYRROR
                                                  24 semaines                           48 semaines
                                         Aflibercept 2 mg Injections        Aflibercept 2 mg       Injections
                                             (N = 90)        simulées           (N = 90)           simulées/
                                                             (N = 31)                          aflibercept 2 mg

(N = 31)

     Variation moyenne de la MAVC               12,1              -2,0            13,5                 3,9
     sur l’échelle ETDRS par rapport à          (8,3)            (9,7)            (8,8)              (14,3)

l’inclusion (ET) B)

Différence entre les MMC 14,1 9,5 C,D,E)

(10,8 ; 17,4) (5,4 ; 13,7) (IC à 95 %)

Proportion de patients avec un 38,9 % 9,7% 50,0 % 29,0 % gain ≥ 15 lettres par rapport à l’inclusion

         Différence pondérée D,F)             29,2 %                             21,0 %
         (IC à 95%)                         (14,4 ; 44,0)                      (1,9 ; 40,1)

A) DOR : Dernière Observation Reportée B) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) ET : Écart Type C) MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA D) IC : Intervalle de Confiance E) La différence entre les MMC et l’IC à 95 % s’appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l’inclusion comme covariable. F) La différence et l’IC à 95 % sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction du pays (désignations du pays).

Figure 5 : Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion et la semaine 48 selon le groupe de traitement dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral, DOR)

MYRROR +13.5

Variation moyenne de l’ acuité +12.1

visuelle

(lettres) +3.9

-2.0

Semaines

Aflibercept 2mg Groupe contrôle

Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant l’aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’aflibercept est administré directement dans le vitré afin d’obtenir une action locale dans l’œil.

Absorption / Distribution L’aflibercept diffuse lentement de l’œil vers la circulation systémique après administration intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l’« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF endogène.

Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d’aflibercept libre (Cmax systémique), obtenues lors de prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/mL environ en moyenne (concentrations allant de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l’injection intravitréenne de 2 mg. Ces concentrations étaient indétectables deux semaines après l’administration chez presque tous les patients. L’aflibercept ne s’accumule pas dans le plasma lorsqu’il est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines.

La concentration plasmatique maximale moyenne de l’aflibercept libre est environ 50 à 500 fois inférieure à la concentration d’aflibercept nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité biologique du VEGF systémique dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine ont été observées après que les taux d’aflibercept libre circulant ont atteint environ 10 microgrammes/mL, et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées à un niveau inférieur à environ 1 microgramme/mL. Après administration intravitréenne de 2 mg aux patients, on considère que la concentration plasmatique maximale moyenne d’aflibercept libre est de plus de 100 fois inférieure à la concentration d’aflibercept qui avait été nécessaire pour parvenir à lier au maximum la moitié du VEGF systémique (2,91 microgrammes/mL) dans une étude sur des volontaires sains. Par conséquent, des effets pharmacodynamiques systémiques tels que les

variations de pression sanguine sont peu probables.

Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une OBVR, un OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d’aflibercept libre dans le plasma ont été similaires et comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/mL et les valeurs individuelles n’ont pas excédé 0,14 microgramme/mL. Les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre ont ensuite diminué jusqu’à atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de quantification. Des concentrations indétectables étaient atteintes chez tous les patients après 4 semaines et avant l’administration suivante.

Élimination L’aflibercept étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n’a été menée.

L’aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d’autres grosses protéines, l’aflibercept libre et l’aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.

Insuffisance rénale Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a été menée avec l’aflibercept.

L’analyse pharmacocinétique des patients de l’étude VIEW2, parmi lesquels 40 % étaient atteints d’insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n’a révélé aucune différence des concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou 8 semaines.

Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d’OVCR dans l’étude GALILEO, chez les patients atteints d’OMD dans l’étude VIVIDDME et chez les patients atteints de NVC myopique dans l’étude MYRROR.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez l’animal, des effets n’ont été observés qu’à des niveaux d’exposition systémique considérés comme nettement supérieurs à l’exposition maximale observée chez l’homme après une administration intravitréenne à la dose clinique prévue. Ces effets ont de ce fait peu de pertinence clinique.

Des érosions et des ulcérations de l’épithélium respiratoire dans les cornets nasaux chez les singes traités par aflibercept par voie intravitréenne ont été observées à des expositions systémiques supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme. L’exposition systémique pour l’aflibercept libre, basée sur la Cmax et l’ASC, était respectivement d’environ 200 et 700 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez l’être humain après une injection intravitréenne de 2 mg. À la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) de 0,5 mg/œil chez le singe, l’exposition systémique basée sur la Cmax et l’ASC était respectivement de 42 et 56 fois supérieure.

Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène de l’aflibercept.

Un effet de l’aflibercept sur le développement intra-utérin a été mis en évidence dans les études sur le développement embryo-fœtal menées sur des lapines en gestation après administration intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg). La NOAEL maternelle était respectivement de 3 mg/kg ou 1 mg/kg. La NOAEL concernant le développement n’a pas été déterminée. À la dose de 0,1 mg/kg, l’exposition systémique basée sur la Cmax et l’ASC cumulée pour l’aflibercept libre était respectivement environ 17 et 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes observées chez l’homme après une injection intravitréenne de 2 mg. Les effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ont été évalués au cours de l’étude 6 mois chez le singe recevant une administration intraveineuse d’aflibercept à des doses allant de 3 à 30 mg/kg. Une absence ou une irrégularité des menstruations associée à des altérations des niveaux d’hormones reproductives femelles et des modifications dans la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes ont

été observées à toutes les doses testées. En se basant sur la Cmax et l’ASC pour l’aflibercept libre observées à une dose intraveineuse de 3 mg/kg, les expositions systémiques étaient respectivement environ 4 900 et 1 500 fois supérieures par rapport à l’exposition observée chez l’homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Le blister non ouvert peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur en dessous de 30 °C pendant 7 jours maximum. Après l’ouverture du blister, respecter des conditions d’asepsie.

Solution en seringue préremplie (en verre de type I) marquée par une ligne de dosage, munie d’un bouchon-piston (élastomère) et d’un adaptateur Luer Lock avec un capuchon à son extrémité (élastomère). Chaque seringue préremplie contient un volume de 0,165 mL. Boîte de 1 seringue préremplie.

La seringue préremplie est à usage unique exclusivement pour le traitement d’un seul œil. Le fait d’extraire plusieurs doses à partir d’une même seringue préremplie pourrait augmenter le risque de contamination et d’infection ultérieure.

La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL).

Mode d’emploi de la seringue préremplie :

Conservation et inspection

Conserver Afqlir au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C ; ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Avant l’utilisation, le blister non ouvert d’Afqlir peut être conservé à une température inférieure à 30 °C pendant 7 jours maximum. Après l’ouverture du blister, respecter des conditions d’asepsie.

Afqlir est une solution limpide et incolore à légèrement jaune- brunâtre.

La solution doit être inspectée visuellement afin de détecter la présence de particules étrangères, d’une turbidité et/ou d’un changement de coloration ou de son aspect physique avant son administration. Dans l’un ou l’autre de ces cas, jeter le médicament.

Ne pas utiliser si l’emballage ou la seringue préremplie sont endommagés ou périmés.

Préparation et administration Chaque seringue préremplie doit uniquement être utilisée pour le traitement d’un seul œil. Ne pas ouvrir le blister stérile contenant la seringue préremplie en dehors de la salle d’administration prévue à cet effet. Pour l’injection intravitréenne, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée. Utiliser une technique aseptique pour effectuer les étapes suivantes.

Description de la seringue préremplie

Capuchon de la seringue Ailette

Repère de dose de 0,05 mL

Butée en caoutchouc

Raccord Luer lock Piston

1 Dès que tout est prêt pour l’administration d’Afqlir, ouvrir l’emballage extérieur et en retirer le blister stérilisé. Ouvrir délicatement le blister en garantissant la stérilité de son contenu. Conserver la seringue sur le plateau stérile jusqu’au moment de l’assemblage.

2 Retirer de manière aseptique la seringue du blister stérilisé.

3 Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la seringue d’une main tout en utilisant l’autre main pour saisir le capuchon de la seringue entre le pouce et l’index. Casser le capuchon (sans le faire tourner ni le tordre).

Remarque : pour éviter de compromettre la stérilité du produit, ne pas tirer le piston vers l’arrière.

4 Fixer fermement, de manière aseptique, une aiguille d’injection de 30 G x 13 mm sur l’extrémité Luer Lock de la seringue par un mouvement de rotation.

5 En tenant la seringue avec l’aiguille dirigée vers le haut, vérifier l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si des bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec le doigt pour que les bulles remontent jusqu’en haut. Retirer délicatement le capuchon de l’aiguille d’un mouvement rectiligne.

6 Éliminer toutes les bulles et expulser l’excédent de médicament en appuyant lentement sur le piston pour aligner le bord du dôme du piston avec la ligne de dosage noire sur la seringue (équivalant à 50 microlitres). 0,05 mL

Remarque : injecter immédiatement après l’amorçage de la seringue.

7 Injecter lentement jusqu’à ce que la butée en caoutchouc atteigne l’extrémité de la seringue pour administrer le volume de 0,05 mL. Confirmer l’administration de la totalité de la dose en vérifiant que la butée en caoutchouc a atteint la fin du cylindre de la seringue.

8 La seringue préremplie est à usage unique exclusivement. L’extraction de doses multiples à partir d’une seringue préremplie peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Autriche

EU/1/24/1867/001

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 novembre 2024

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.