1Dénomination du médicament
PREZISTA 400 mg comprimés pelliculés PREZISTA 800 mg comprimés pelliculés
2Composition qualitative et quantitative
PREZISTA 400 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate). Excipients à effet notoire: Chaque comprimé contient 0,834 mg de jaune orangé S (E110).
PREZISTA 800 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 800 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
PREZISTA 400 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé. Comprimé ovale de couleur orange clair, de 19,1 mm, qui porte les inscriptions "400MG " sur une face et " TMC " sur l’autre.
PREZISTA 800 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé. Comprimé ovale de couleur rouge foncé, de 20,0 mm, qui porte les inscriptions "800 " sur une face et " T " sur l’autre.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
PREZISTA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
PREZISTA, co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir rubrique 4.2).
PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :
- naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2).
- pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L. Lors de l’instauration d’un traitement par PREZISTA chez des patients pré-traités par des ARV, l’utilisation de PREZISTA doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par PREZISTA, ils ne
doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur médecin.
Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Posologie PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par PREZISTA. Le cobicistat n’est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.
PREZISTA est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui sont incapables d’avaler les comprimés de PREZISTA (se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA suspension buvable).
Patients adultes naïfs d’ARV La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.
Patients adultes pré-traités par des ARV Les posologies recommandées sont les suivantes :
- Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.
- Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 100 mg/mL suspension buvable, 75 mg, 150 mg ou 600 mg comprimés.
Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg) La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat au cours d’un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de 400 mg et 800 mg de PREZISTA peuvent être utilisés pour mettre en place le schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg) La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.
Les posologies recommandées sont les suivantes :
- Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans), peut être utilisée. PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été établie.
- Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA suspension buvable 100 mg/ml et PREZISTA 75 mg, 150 mg et 600 mg comprimés.
Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses Si une dose de PREZISTA et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de PREZISTA et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de PREZISTA associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de PREZISTA associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.
Populations particulières
Personnes âgées L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent PREZISTA doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child- Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients.
Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l’utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d’élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s’il est co-administré avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate) ou adéfovir dipovoxil. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Population pédiatrique PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les enfants
- Agés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,
- de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).
PREZISTA associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans pesant < 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n’a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Les comprimés 400 mg et 800 mg de PREZISTA ne sont pas adaptés à cette population de patients. D’autres formulations sont disponibles, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit PREZISTA 75 mg, 150 mg, 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.
Grossesse et période post-partum Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. PREZISTA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). PREZISTA/ritonavir peut être envisagé comme alternative.
Mode d’administration Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre PREZISTA avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :
- L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).
- Des inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :
- Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition au médicament co-administré. Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique au darunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :
- alfuzosine
- amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine
- astémizole, terfénadine
- colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5)
- les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)
- elbasvir / grazoprevir
- cisapride
- dapoxétine
- dompéridone
- naloxegol
- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)
- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)
- sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil
- simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)
- ticagrelor (voir rubrique 4.5).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.
PREZISTA 400 mg ou 800 mg doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec PREZISTA.
L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie du cobicistat ou du ritonavir.
Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).
Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour Chez les patients pré-traités par des ARV, PREZISTA en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique L’utilisation de PREZISTA n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Grossesse PREZISTA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90 % des concentrations Cmin (voir rubrique 5.2). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant le traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.
Personnes âgées L’information disponible sur l’utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par PREZISTA doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.
Chez les patients prétraités recevant une association comportant PREZISTA/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant PREZISTA/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans PREZISTA (voir rubrique 4.8).
Le darunavir possède un radical sulfonamide. PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Hépatotoxicité La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec PREZISTA. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant PREZISTA/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré- existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients
présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.
En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique La sécurité d’emploi et l’efficacité de PREZISTA n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. PREZISTA est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP du cobicistat).
Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.
Patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).
Interactions avec d’autres médicaments Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.
Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :
- Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A : l’utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A tels que le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
- Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d’un des médicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.
L’association d’éfavirenz avec PREZISTA boosté peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 75 mg, 150 mg et 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les comprimés de PREZISTA 400 mg contiennent du jaune orangé S (E110) susceptible d’entraîner une réaction de type allergique.
Les comprimés de PREZISTA 400 mg et 800 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).
Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster) Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.
La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.
Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster) Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co- administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).
Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co- administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation
de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).
La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci- dessous).
L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co- administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).
Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similaires aux recommandations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre- indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).
Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Tableau d’interactions Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.
Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).
Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « PREZISTA boosté » est utilisé.
La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec PREZISTA pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Exemples de médicament Interaction Recommandations concernant la
par classe thérapeutique Variation de la moyenne géométrique co-administration
(%)
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Dolutégravir dolutégravir ASC ↓ 22% PREZISTA boosté et le
dolutégravir C24h ↓ 38% dolutégravir peuvent être utilisés
dolutégravir Cmax ↓ 11% sans adaptation posologique.
darunavir ↔*
* utilisant une comparaison entre les données
de l’étude et des données
pharmacocinétiques historiques
Raltégravir Certaines études cliniques suggèrent que A ce jour, l’effet du raltégravir sur
le raltégravir peut entraîner une faible les concentrations plasmatiques du
diminution des concentrations darunavir ne parait pas être
plasmatiques du darunavir. cliniquement significatif.
PREZISTA boosté et le raltégravir
peuvent être utilisés sans adaptation
posologique.
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine didanosine ASC ↓ 9% PREZISTA boosté et la didanosine
400 mg une fois par jour didanosine Cmin ND peuvent être utilisés sans adaptation
didanosine Cmax ↓ 16% posologique.
darunavir ASC ↔ La didanosine doit être administrée
darunavir Cmin ↔ à jeun, soit 1 heure avant ou 2
darunavir Cmax ↔ heures après la prise de PREZISTA
boosté avec de la nourriture.
Ténofovir disoproxil ténofovir ASC ↑ 22% La surveillance de la fonction
245 mg une fois par jour‡ ténofovir Cmin ↑ 37% rénale peut être indiquée lorsque
ténofovir Cmax ↑ 24% PREZISTA boosté est associé au
#
darunavir ASC ↑ 21% ténofovir disoproxil, en particulier
#
darunavir Cmin ↑ 24% chez les patients présentant une
# maladie systémique ou rénale sous-
darunavir Cmax ↑ 16%
jacente ou chez les patients prenant
(↑ ténofovir par effet sur les
des agents néphrotoxiques.
transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)
PREZISTA co-administré avec le
cobicistat diminue la clairance de la
créatinine. Se reporter à la rubrique
4.4 si la clairance de la créatinine
est utilisée pour l’adaptation
posologique du ténofovir
disoproxil.
Emtricitabine/ténofovir Ténofovir alafénamide ↔ La dose recommandée
alafénamide Ténofovir ↑ d’emtricitabine/ténofovir
alafénamide est de 200/10 mg une
fois par jour en cas de co-
administration avec PREZISTA
boosté.
Abacavir Non étudié. Sur la base des différentes PREZISTA boosté peut être utilisé
Emtricitabine voies d’élimination des autres INTI avec ces INTI sans adapatation
Lamivudine zidovudine, emtricitabine, stavudine, posologique.
Stavudine lamivudine, qui sont principalement
Zidovudine excrétés par le rein et l’abacavir pour PREZISTA co-administré avec le
lesquels le métabolisme n’est pas cobicistat diminue la clairance de la
dépendant du CYP450, aucune créatinine. Se reporter à la rubrique
interaction n’est attendue entre ces 4.4 si la clairance de la créatinine
médicaments et PREZISTA boosté. est utilisée pour l’adaptation
posologique de l’emtricitabine ou
de la lamivudine.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz éfavirenz ASC ↑ 21% Une surveillance clinique de la
600 mg une fois par jour éfavirenz Cmin ↑ 17% toxicité sur le système nerveux
éfavirenz Cmax ↑ 15% central associée à une augmentation
#
darunavir ASC ↓ 13% de l’exposition à l’éfavirenz peut
#
darunavir Cmin ↓ 31% être recommandée lorsque
# PREZISTA co-administré avec une
darunavir Cmax ↓ 15%
faible dose de ritonavir est associé à
(↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A)
l’éfavirenz.
(↓ darunavir par induction du CYP3A)
L’association d’éfavirenz avec
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
une fois par jour peut entraîner une
Cmin sub-optimale de darunavir. Si
l’éfavirenz est utilisé en association
avec PREZISTA/ritonavir, la
posologie de 600/100 mg deux fois
par jour de PREZISTA/ritonavir
doit être utilisée (voir rubrique 4.4).
La co-administration avec
PREZISTA associé au cobicistat
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Etravirine étravirine ASC ↓ 37% PREZISTA co-administré avec une
100 mg deux fois par jour étravirine Cmin ↓ 49% faible dose de ritonavir et avec
étravirine Cmax ↓ 32% l’étravirine à la dose de 200 mg
darunavir ASC ↑ 15% deux fois par jour peut être utilisé
darunavir Cmin ↔ sans adaptation posologique.
darunavir Cmax ↔
La co-administration avec
PREZISTA associé au cobicistat
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Névirapine névirapine ASC ↑ 27% PREZISTA co-administré avec une
200 mg deux fois par jour névirapine Cmin ↑ 47% faible dose de ritonavir et de la
névirapine Cmax ↑ 18% névirapine peut être utilisé sans
#
les concentrations de darunavir adaptation posologique.
étaient conformes aux données
historiques. La co-administration avec
(↑ névirapine par inhibition du CYP3A) PREZISTA associé au cobicistat
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Rilpivirine rilpivirine ASC ↑ 130% PREZISTA boosté et la rilpivirine
150 mg une fois par jour rilpivirine Cmin ↑ 178% peuvent être utilisés sans adaptation
rilpivirine Cmax ↑ 79% posologique.
darunavir ASC ↔
darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax ↔
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de
ritonavir †
Atazanavir atazanavir ASC ↔ PREZISTA co-administré avec une
300 mg une fois par jour atazanavir Cmin ↑ 52% faible dose de ritonavir et de
atazanavir Cmax ↓ 11% l’atazanavir peut être utilisé sans
#
darunavir ASC ↔ adaptation posologique.
#
darunavir Cmin ↔
# PREZISTA co-administré avec le
darunavir Cmax ↔
cobicistat ne doit pas être utilisé en
association avec un autre agent
Atazanavir: comparaison de
antirétroviral qui nécessite une
atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois
potentialisation pharmacocinétique
par jour vs. atazanavir 300 mg une fois
par co-administration avec un
par jour en association avec
inhibiteur du CYP3A4 (voir
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
rubrique 4.5).
fois par jour.
Darunavir: comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. darunavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour en
association avec atazanavir 300 mg une
fois par jour.
Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Lorsqu’il est associé à PREZISTA
800 mg deux fois par jour indinavir Cmin ↑ 125% co-administré avec une faible dose
indinavir Cmax ↔ de ritonavir, une adaptation de la
#
darunavir ASC ↑ 24% dose d’indinavir de 800 mg deux
#
darunavir Cmin ↑ 44% fois par jour à 600 mg deux fois par
# jour peut être justifiée en cas
darunavir Cmax ↑ 11%
d’intolérance.
Indinavir: comparaison de
PREZISTA co-administré avec le
indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois
cobicistat ne doit pas être utilisé en
par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir
association avec un autre agent
800/400/100 mg deux fois par jour.
antirétroviral qui nécessite une
Darunavir: comparaison de
potentialisation pharmacocinétique
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
par co-administration avec un
fois par jour vs. darunavir/ritonavir
inhibiteur du CYP3A4 (voir
400/100 mg en association avec
rubrique 4.5).
indinavir 800 mg deux fois par jour.
Saquinavir # Il n’est pas recommandé d’associer
darunavir ASC ↓ 26%
1 000 mg deux fois par #
darunavir Cmin ↓ 42% PREZISTA co-administré avec une
jour #
darunavir Cmax ↓ 17% faible dose de ritonavir et le
saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir.
saquinavir Cmin ↓ 18%
PREZISTA co-administré avec le
saquinavir Cmax ↓ 6%
cobicistat ne doit pas être utilisé en
association avec un autre agent
Saquinavir: comparaison de
antirétroviral qui nécessite une
saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux
potentialisation pharmacocinétique
fois par jour vs.
par co-administration avec un
saquinavir/darunavir/ritonavir
inhibiteur du CYP3A4 (voir
1 000/400/100 mg deux fois par jour rubrique 4.5).
Darunavir: comparaison de
darunavir/ritonavir 400/100 mg deux
fois par jour vs. darunavir/ritonavir
400/100 mg en association avec
saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir †
Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% En raison d’une diminution de
400/100 mg deux fois par lopinavir Cmin ↑ 23% l’exposition (ASC) au darunavir de
jour lopinavir Cmax ↓ 2% 40%, des doses appropriées de
darunavir ASC ↓ 38%‡ l’association n’ont pas été établies.
darunavir Cmin ↓ 51% ‡ En conséquence, l’utilisation
‡ concomitante de PREZISTA boosté
darunavir Cmax ↓ 21%
Lopinavir/ritonavir et de l’association
lopinavir ASC ↔
533/133.3 mg deux fois lopinavir/ritonavir est contre-
par jour lopinavir Cmin ↑ 13% indiquée (voir rubrique 4.3).
lopinavir Cmax ↑ 11%
darunavir ASC ↓ 41%
darunavir Cmin ↓ 55%
darunavir Cmax ↓ 21%
‡
basés sur des valeurs de doses non
normalisées
ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% La dose de maraviroc doit être de
150 mg deux fois par jour maraviroc Cmin ND 150 mg deux fois par jour lorsqu’il
maraviroc Cmax ↑ 129% est co-administré avec PREZISTA
les concentrations de darunavir, boosté.
ritonavir étaient conformes aux données
historiques
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine En théorie, il est attendu que PREZISTA La co-administration de PREZISTA
augmente les concentrations boosté et d’alfuzosine est contre-
plasmatiques d’alfuzosine indiquée (voir rubrique 4.3).
(inhibition du CYP3A).
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil Non étudié. Le métabolisme de L’utilisation concomitante avec
l’alfentanil dépend du CYP3A et peut PREZISTA boosté peut nécessiter
par conséquent être inhibé par de diminuer la posologie de
PREZISTA boosté. l’alfentanil et nécessite une
surveillance des risques de
dépression respiratoire prolongée
ou retardée.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide Non étudié. PREZISTA boosté est La prudence est justifiée et une
Flécaïnide susceptible d’augmenter les surveillance des concentrations
Lidocaïne (systémique) concentrations plasmatiques de ces thérapeutiques, si disponibles, est
Mexilétine antiarythmiques recommandée pour ces
Propafénone (inhibition du CYP3A et/ou CYP2D6). antiarythmiques lorsqu’ils sont co-
administrés avec PREZISTA
boosté.
Amiodarone La co-administration de PREZISTA
Bépridil boosté avec l’amiodarone, le
Dronédarone bépridil, le dronédarone,
Ivabradine l’ivabradine, la quinidine et la
Quinidine ranolazine est contre-indiquée (voir
Ranolazine rubrique 4.3).
Digoxine digoxine ASC ↑ 61% Étant donné que la digoxine a une
0.4 mg en dose unique digoxine Cmin ND faible marge thérapeutique, il est
digoxine Cmax ↑ 29% recommandé d’initier le traitement
(↑ digoxine probablement par inhibition par la dose de digoxine la plus
de la P-gp) faible possible chez les patients
traités par PREZISTA boosté. La
dose de digoxine doit être
augmentée avec précaution jusqu’à
obtention de l’effet clinique
recherché tout en évaluant l’état
clinique général du patient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine clarithromycine ASC ↑ 57% La prudence est nécessaire lorsque
500 mg deux fois par jour
clarithromycine Cmin ↑ 174% la clarithromycine est associée à
clarithromycine Cmax ↑ 26% PREZISTA boosté.
#
darunavir ASC ↓ 13%
#
darunavir Cmin ↑ 1% Pour la posologie recommandée
# chez les patients atteints
darunavir Cmax ↓ 17%
d’insuffisance rénale, le Résumé
Les concentrations du
des Caractéristiques du Produit de
14-OH-clarithromycine n’étaient pas
la clarithromycine doit être
détectables en cas d’association avec
consulté.
PREZISTA/ritonavir.
(↑ clarithromycine par inhibition du
CYP3A et par inhibition possible de la
P-gp)
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban Non étudié. La co-administration de L’utilisation de PREZISTA boosté
Rivaroxaban PREZISTA boosté avec ces avec un anticoagulant oral direct
anticoagulants peut augmenter la (AOD) qui est métabolisé par
concentration de l’anticoagulant. CYP3A4 et transporté par P-gp
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp). n’est pas recommandée car elle
peut entraîner une augmentation du
risque de saignements.
Dabigatran étexilate dabigatran étexilate (150 mg): Darunavir/ritonavir :
Edoxaban darunavir/ritonavir 800/100 mg dose Une surveillance clinique et une
unique : réduction de la dose sont
dabigatran ASC ↑ 72% nécessaires lorsqu'un AOD
dabigatran Cmax ↑ 64% transporté par P-gp mais non
métabolisé par le CYP3A4,
darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois notamment le dabigatran étexilate
par jour : et l'edoxaban, est administré
dabigatran ASC ↑ 18% conjointement avec PREZISTA/rtv.
dabigatran Cmax ↑ 22%
Darunavir/cobicistat :
darunavir/cobicistat 800/150 mg dose Une surveillance clinique et une
unique : réduction de la dose sont
dabigatran ASC ↑ 164% nécessaires lorsqu'un AOD
dabigatran Cmax ↑ 164% transporté par P-gp mais non
métabolisé par le CYP3A4,
darunavir/cobicistat 800/150 mg une notamment le dabigatran étexilate
fois par jour : et l'edoxaban, est administré
dabigatran ASC ↑ 88% conjointement avec
PREZISTA/cobi.
dabigatran Cmax ↑ 99%
En théorie, la co-administration de
Ticagrelor L’administration concomitante de
PREZISTA boosté avec le ticagrelor
PREZISTA boosté avec du
peut augmenter les concentrations du
ticagrelor est contre-indiquée (voir
ticagrelor.
rubrique 4.3).
(inhibition du CYP3A et/ou de la
glycoprotéine P)
Non étudié. Il est attendu que la co-
Clopidogrel La co-administration de clopidogrel
administration de clopidogrel avec
avec PREZISTA boosté n’est pas
PREZISTA boosté entraine une
recommandée. Il est recommandé
diminution de la concentration
d’utiliser d’autres antiplaquettaires
plasmatique en métabolites actifs du
qui ne sont pas affectés par
clopidogrel, ce qui peut réduire l’activité
l’inhibition ou l’induction du CYP
antiplaquettaire du clopidogrel.
(par ex. prasugrel).
Warfarine Non étudié. Les concentrations de Il est recommandé de surveiller
warfarine peuvent être modifiées quand l’INR (international normalised
elle est co-administrée avec PREZISTA ratio) lorsque la warfarine est
boosté. associée à PREZISTA boosté.
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital Non étudié. Le phénobarbital et la PREZISTA co-administré avec une
Phénytoïne phénytoïne peuvent entraîner une faible dose de ritonavir ne doit pas
diminution des concentrations être associé à ces médicaments.
plasmatiques de darunavir et de son
booster pharmacocinétique. L’utilisation de ces médicaments
(induction des enzymes CYP450) avec PREZISTA/cobicistat est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Carbamazépine carbamazépine ASC ↑ 45% Aucune adaptation de la dose de
200 mg deux fois par jour carbamazépine Cmin ↑ 54% PREZISTA/ritonavir n’est
carbamazépine Cmax ↑ 43% recommandée. Si l’association de
darunavir ASC ↔ PREZISTA/ritonavir et de la
darunavir Cmin ↓ 15% carbamazépine s’avère nécessaire,
darunavir Cmax ↔ la survenue possible d’effets
indésirables liés à la carbamazépine
doit être surveillée chez les patients.
Un suivi des concentrations de
carbamazépine doit être réalisé et sa
dose doit être modifiée par titration
jusqu’à obtention d’une réponse
adéquate. Sur la base de ces
résultats, une réduction de la dose
de carbamazépine de 25% à 50%
peut être nécessaire en cas
d’association à
PREZISTA/ritonavir.
L’utilisation de la carbamazépine
avec PREZISTA co-administré
avec le cobicistat est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Clonazépam Non étudié. La co-administration de Une surveillance clinique est
PREZISTA boosté avec le clonazépam recommandée lorsque PREZISTA
peut augmenter les concentrations du boosté est co-administré avec du
clonazépam. (Inhibition du CYP3A) clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS
Paroxétine paroxétine ASC ↓ 39% Si des antidépresseurs sont co-
20 mg une fois par jour paroxétine Cmin ↓ 37% administrés avec PREZISTA
paroxétine Cmax ↓ 36% boosté, il est recommandé de
#
darunavir ASC ↔ réaliser un dosage de
#
darunavir Cmin ↔ l’antidépresseur reposant sur
# l’évaluation clinique de la réponse à
darunavir Cmax ↔
Sertraline l’antidépresseur. De plus, la
sertraline ASC ↓ 49%
50 mg une fois par jour réponse à l’antidépresseur doit être
sertraline Cmin ↓ 49% surveillée chez les patients
sertraline Cmax ↓ 44% stabilisés sous antidépresseurs qui
#
darunavir ASC ↔ initient un traitement par
#
darunavir Cmin ↓ 6% PREZISTA boosté.
#
darunavir Cmax ↔
Contrairement à ces données obtenues
avec PREZISTA/ritonavir,
PREZISTA/cobicistat peut augmenter
les concentrations plasmatiques de ces
antidépresseurs.
(inhibition du CYP2D6 et/ou du
CYP3A).
Amitriptyline L’utilisation concomitante de Une surveillance clinique est
Désipramine PREZISTA boosté et de ces recommandée lorsque PREZISTA
Imipramine antidépresseurs peut augmenter les boosté est co-administré avec ces
Nortriptyline concentrations de l’antidépresseur. antidépresseurs et une adaptation
Trazodone (inhibition du CYP2D6 et/ou du posologique de l’antidépresseur
CYP3A). peut être nécessaire.
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine Non étudié. En théorie, PREZISTA co- Une surveillance attentive des
administré avec du cobicistat est patients et une adaptation
susceptible d’augmenter les posologique de la metformine est
concentrations plasmatiques de la recommandée chez les patients qui
metformine. prennent PREZISTA co-administré
(inhibition de MATE1) avec du cobicistat.
(non applicable pour PREZISTA
co-administré avec du ritonavir)
ANTIÉMÉTIQUES
Dompéridone Non étudié. La co-administration de la
dompéridone avec PREZISTA
boosté est contre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole Non étudié. Le ritonavir peut diminuer Le voriconazole ne doit pas être co-
les concentrations plasmatiques de administré à PREZISTA boosté
voriconazole. sauf si une évaluation du rapport
(induction des enzymes CYP450) bénéfice/risque justifie l’utilisation
du voriconazole.
Les concentrations de voriconazole
peuvent augmenter ou diminuer lors de
la co-administration avec PREZISTA
associé au cobicistat.
(inhibition des enzymes du CYP450)
Fluconazole Non étudié. PREZISTA boosté peut La prudence est justifiée et une
Isavuconazole augmenter les concentrations surveillance clinique est
Itraconazole plasmatiques de l’antifongique. Le recommandée. Lorsqu’une co-
Posaconazole posaconazole, l’isavuconazole, administration est nécessaire, la
l’itraconazole ou le fluconazole peuvent dose journalière d’itraconazole ne
augmenter les concentrations du doit pas dépasser 200 mg.
darunavir.
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)
Non étudié. L’utilisation concomitante
Clotrimazole de clotrimazole par voie systémique et
de PREZISTA boosté peut augmenter
les concentrations plasmatiques du
darunavir et/ou du clotrimazole.
darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base
d’un modèle pharmacocinétique de
population)
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine Non étudié. L’utilisation concomitante Une réduction de la dose de la
de la colchicine et de PREZISTA boosté colchicine ou une interruption du
peut augmenter l’exposition à la traitement par la colchicine est
colchicine. recommandée chez les patients avec
(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp) une fonction rénale ou hépatique
normale si un traitement par
PREZISTA boosté est nécessaire.
L’utilisation concomitante de
PREZISTA boosté et de colchicine
chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique ou rénale
est contre-indiquée (voir rubriques
4.3 et 4.4).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/ artéméther ASC ↓ 16% PREZISTA boosté et
Luméfantrine artéméther Cmin ↔ artéméther/luméfantrine peuvent
80/480 mg, 6 doses à 0, 8, artéméther Cmax ↓ 18% être utilisés en association sans
24, 36, 48, et 60 heures dihydroartémisinine ASC ↓ 18% adaptation posologique; cependant,
dihydroartémisinine Cmin ↔ en raison de l'augmentation de
dihydroartémisinine Cmax ↓ 18% l'exposition à la luméfantrine,
luméfantrine ASC ↑ 175% l'association doit être utilisée avec
prudence.
luméfantrine Cmin ↑ 126%
luméfantrine Cmax ↑ 65%
darunavir ASC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine Non étudié. La rifapentine et la L’association de la rifapentine et de
Rifapentine rifampicine sont des puissants PREZISTA boosté n’est pas
inducteurs du CYP3A et il a été montré recommandée.
que la rifapentine et la rifampicine
provoquaient d’importantes diminutions L’association de la rifampicine et
des concentrations d’autres inhibiteurs de PREZISTA boosté est contre-
de protéase, ce qui peut entraîner un indiquée (voir rubrique 4.3).
échec virologique et le développement
de résistances (induction de l’enzyme
CYP450). Lors d’essais, avec d’autres
anti-protéases associées à une faible
dose de ritonavir, visant à compenser
cette diminution d’exposition par une
augmentation de dose, une fréquence
élevée de réactions hépatiques a été
observée avec la rifampicine.
Rifabutine rifabutine ASC** ↑ 55% Une réduction de la dose de
150 mg un jour sur deux rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine de 75% par rapport à la
rifabutine Cmax** ↔ dose habituelle de 300 mg/jour (soit
darunavir ASC ↑ 53% rifabutine 150 mg un jour sur deux)
darunavir Cmin ↑ 68% et une surveillance accrue des effets
indésirables liés à la rifabutine est
darunavir Cmax ↑ 39%
** justifée chez les patients recevant
somme des formes actives de la rifabutine
l’association avec PREZISTA co-
(molécule mère + métabolite
administré avec le ritonavir. En cas
25-O-désacétylé)
de problèmes de tolérance, une
L’étude d’interaction a montré une augmentation supplémentaire de
exposition systémique quotidienne à la l’espacement des doses de
rifabutine comparable entre le traitement rifabutine et/ou une surveillance des
par la rifabutine seule à la dose de 300 concentrations de rifabutine doivent
mg une fois par jour et le traitement par être envisagées.
la rifabutine à la dose de 150 mg un jour Les recommandations officielles
sur deux associé à PREZISTA/ritonavir doivent être prises en compte pour
(600 mg/100 mg deux fois par jour) le traitement de la tuberculose chez
avec une augmentation d’environ 10 fois les patients infectés par le VIH.
de l’exposition quotidienne au Sur la base du profil de tolérance de
métabolite actif PREZISTA/ritonavir,
25-O-désacétylrifabutine. De plus, l’augmentation de l’exposition au
l’ASC de la somme des formes actives darunavir en présence de rifabutine
de la rifabutine (molécule mère + ne nécessite pas une adapatation
métabolite 25-O-désacétyle) a été posologique de
PREZISTA/ritonavir.
multipliée par 1,6, tandis que la Cmax
Sur la base d’une modélisation
restait comparable.
pharmacocinétique, cette réduction
Aucune donnée sur la comparaison avec
de la dose de 75% s’applique
la dose de référence de 150 mg une fois
également aux patients recevant la
par jour n’est disponible.
rifabutine à des doses autres que
300 mg/jour.
(La rifabutine est un inducteur et un
substrat du CYP3A). Une augmentation
La co-administration de PREZISTA
de l’exposition systémique au darunavir
associé au cobicistat avec la
a été observée lorsque PREZISTA co-
rifabutine n’est pas recommandée.
administré avec 100 mg de ritonavir
était co-administré avec 150 mg de
rifabutine un jour sur deux.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib Non étudié. PREZISTA boosté est Les concentrations de ces
Nilotinib susceptible d’augmenter les médicaments peuvent être
Vinblastine concentrations plasmatiques de ces augmentées lors de la co-
Vincristine anticancéreux. administration avec PREZISTA
(inhibition du CYP3A) boosté conduisant à un risque accru
d’effets indésirables habituellement
associés à ces médicaments.
La prudence est nécessaire lorsque
l’un de ces anticancéreux est
associé à PREZISTA boosté.
Evérolimus L’utilisation concomitante de
Irinotécan l’évérolimus ou de l’irinotécan et
de PREZISTA boosté n’est pas
recommandée.
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine Non étudié. PREZISTA boosté est L’administration concomitante de
susceptible d’augmenter les PREZISTA boosté et de la
concentrations plasmatiques de ces anti- quétiapine est contre-indiquée car
psychotiques. elle peut augmenter la toxicité liée
(inhibition du CYP3A) à la quétiapine. Des concentrations
élevées de quétiapine peuvent
entraîner un coma (voir rubrique
4.3).
Perphénazine Non étudié. PREZISTA boosté est Une diminution de la posologie
Rispéridone susceptible d’augmenter les peut être nécessaire pour ces
Thioridazine concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont co-
antipsychotiques. administrés avec PREZISTA
(inhibition du CYP3A, du CYP2D6 boosté.
et/ou de la P-gp)
Lurasidone L’administration concomitante de
Pimozide PREZISTA boosté avec la
Sertindole lurasidone, le pimozide ou le
sertindole est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
β-BLOQUANTS
Carvédilol Non étudié. PREZISTA boosté est Une surveillance clinique est
Métoprolol susceptible d’augmenter les recommandée lors de la co-
Timolol concentrations plasmatiques de ces β– administration de PREZISTA
bloquants. boosté et des β–bloquants. Une plus
(inhibition du CYP2D6) faible posologie du β–bloquant doit
être envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine Non étudié. PREZISTA boosté est Une surveillance clinique des effets
Diltiazem susceptible d’augmenter les thérapeutiques et secondaires est
Félodipine concentrations plasmatiques des recommandée lorsque ces
Nicardipine inhibiteurs de canaux calciques. médicaments sont co-administrés
Nifédipine (inhibition du CYP3A et/ou du avec PREZISTA boosté.
Vérapamil CYP2D6)
CORTICOSTÉROÏDES
Corticostéroïdes Fluticasone : au cours d’une étude L’utilisation concomitante de
principalement clinique conduite chez des sujets sains, PREZISTA boosté et de
métabolisés par le CYP3A au cours de laquelle le ritonavir sous corticostéroïdes (toutes voies
(incluant la forme de capsules a été administré à la d'administration) qui sont
bétaméthasone, le posologie de 100 mg deux fois par jour métabolisés par le CYP3A peut
budésonide, le fluticasone, en association avec 50 μg de propionate augmenter le risque de
le mométasone, la de fluticasone par voie nasale (4 fois par développement d’effets
prédnisone et le jour) pendant sept jours, les systémiques des corticostéroïdes, y
triamcinolone) concentrations plasmatiques de compris le syndrome de Cushing et
propionate de fluticasone ont augmenté la suppression surrénalienne.
significativement, alors que les taux de La co-administration avec des
cortisol endogène ont diminué d’environ corticostéroïdes métabolisés par le
86% (avec un intervalle de confiance à CYP3A n’est pas recommandée à
90% : 82 à 89%). Des effets plus moins que les bénéfices potentiels
importants sont attendus lorsque le pour le patient soient supérieurs aux
fluticasone est inhalé. Des effets risques, auquel cas celui-ci doit être
systémiques liés à la corticothérapie tels surveillé pour détecter d’éventuels
qu’un syndrome de Cushing et une effets sytémiques des
inhibition des fonctions surrénaliennes corticostéroïdes.
ont été rapportés chez des patients D’autres corticostéroïdes, moins
recevant du ritonavir et du fluticasone dépendants du métabolisme du
inhalé ou administré par voie nasale. Les CYP3A, par exemple la
effets d’une exposition systémique béclométhasone, doivent être
élevée du fluticasone sur les taux envisagés, en particulier pour
plasmatiques de ritonavir ne sont pas l’utilisation à long terme.
encore connus.
Autres corticostéroïdes : intéraction non
étudiée. Les concentrations plasmatiques
de ces médicaments peuvent être
augmentées lorsqu’ils sont co-
administrés avec PREZISTA boosté, ce
qui entraîne une réduction des
concentrations du cortisol sérique
Dexaméthasone (par voie Non étudié. Le dexaméthasone peut Le dexaméthasone par voie
systemique) diminuer l’exposition au darunavir. systémique doit être utilisé avec
(induction du CYP3A) précaution lorsqu’il est associé à
PREZISTA boosté.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE
Bosentan Non étudié. L’utilisation concomitante En cas d’administration
du bosentan et de PREZISTA boosté concomitante avec PREZISTA et
peut augmenter les concentrations une faible dose de ritonavir, la
plasmatiques du bosentan. tolérance du bosentan doit être
Le bosentan est susceptible de diminuer surveillée.
les concentrations plasmatiques du
darunavir et/ou de son booster La co-administration de PREZISTA
pharmacocinétique. associé au cobocistat et du bosentan
(induction du CYP3A). n’est pas recommandée.
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir PREZISTA boosté peut augmenter L’utilisation concomitante de
l’exposition au grazoprevir PREZISTA boosté et
(inhibition du CYP3A et de l’OATP1B) d’elbasvir/grazoprevir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3)
Glécaprévir/pibrentasvir En théorie, PREZISTA boosté peut La co-administration de PREZISTA
augmenter l’exposition au glécaprévir et boosté avec glécaprévir/pibrentasvir
au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de n’est pas recommandée.
la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3).
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum Non étudié. Le millepertuis peut PREZISTA boosté ne doit pas être
perforatum) diminuer les concentrations utilisé avec des produits contenant
plasmatiques de darunavir ou de son du millepertuis (Hypericum
booster pharmacocinétique. perforatum), (voir rubrique 4.3).
(induction du CYP450) Chez un patient prenant déjà du
millepertuis, il convient d’arrêter le
millepertuis et, si possible, de
contrôler la charge virale.
L’exposition au darunavir (et
également l’exposition au ritonavir)
peut augmenter à l’arrêt du
millepertuis. L’effet inducteur peut
persister pendant au moins 2
semaines après l’arrêt du traitement
par le millepertuis.
INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine Non étudié. Il est attendu que les L’augmentation des concentrations
Simvastatine concentrations plasmatiques de la plasmatiques de la lovastatine et de
lovastatine et de la simvastatine soient la simvastatine peut provoquer des
augmentées de manière importante myopathies, incluant des
lorsqu’ils sont co-administrés avec rhabdomyolyses. L’utilisation
PREZISTA boosté. concomitante de PREZISTA boosté
(inhibition du CYP3A) avec la lovastatine et la
simvastatine est donc contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Atorvastatine atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois Lorsque l’administration
10 mg une fois par jour atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois d’atorvastatine et de PREZISTA
atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois boosté est souhaitée, il est
#
darunavir/ritonavir recommandé de débuter par une
dose d'atorvastatine de 10 mg une
atorvastatine ASC ↑ 290 % Ω fois par jour. Une augmentation
progressive de la dose
atorvastatin Cmax ↑ 319 % Ω
d’atorvastatine peut être envisagée
atorvastatine Cmin ND Ω en fonction de la réponse clinique.
Ω
avec darunavir/cobicistat 800/150 mg
Pravastatine pravastatine ASC ↑ 81%¶ Lorsque l’association de pravastine
40 mg en dose unique pravastatine Cmin ND et de PREZISTA boosté est
pravastatine Cmax ↑ 63% souhaitée, il est recommandé de
¶
une augmentation jusqu’à 5 fois a été débuter par la dose de pravastatine
observée chez un nombre limité de sujets la plus faible possible et
d’augmenter les doses jusqu’à
l’effet clinique recherché tout en
surveillant la tolérance.
Rosuvastatine rosuvastatine ASC ↑ 48%║ Lorsque l’administration de la
10 mg une fois par jour rosuvastatine Cmax ↑ 144%║ rosuvastatine et de PREZISTA
║
sur la base de données publiées avec boosté est nécessaire, il est
darunavir/ritonavir recommandé de débuter par la dose
de rosuvastatine la plus faible
rosuvastatine ASC ↑ 93%§ possible et d’augmenter la dose
rosuvastatine Cmax ↑ 277%§ jusqu’à obtention de l’effet clinique
rosuvastatine Cmin ND§ recherché tout en surveillant la
§ tolérance.
avec darunavir/cobicistat 800/150 mg
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
Lomitapide En théorie, PREZISTA boosté devrait La co-administration est contre-
augmenter l’exposition au lomitapide en indiquée (voir rubrique 4.3)
cas de co-administration.
(inhibition du CYP3A)
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Ranitidine # PREZISTA boosté peut être co-
darunavir ASC ↔
150 mg deux fois par jour #
darunavir Cmin ↔ administré avec les antagonistes des
#
darunavir Cmax ↔ récepteurs H2 sans adaptation
posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine Non étudié. L’exposition à ces Un suivi des concentrations de
Sirolimus immunosuppresseurs sera augmentée en l’agent immunosuppresseur doit
Tacrolimus cas de co-administration avec être réalisé en cas de co-
PREZISTA boosté. administration.
(inhibition du CYP3A)
Evérolimus L’utilisation concomitante de
l’évérolimus et de PREZISTA
boosté n’est pas recommandée.
AGONISTES BETA INHALÉS
Salmétérol Non étudié. L’utilisation concomitante L’utilisation concomitante du
du salmétérol et du darunavir boosté salmétérol et de PREZISTA boosté
peut augmenter les concentrations n’est pas recommandée. Cette
plasmatiques du salmétérol. association peut entraîner une
augmentation du risque
d’évènement indésirable
cardiovasculaire avec le salmétérol,
incluant un allongement du QT, des
palpitations et une tachycardie
sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone R(-) méthadone ASC ↓ 16% Aucune adaptation posologique de
Dose individuelle allant de R(-) méthadone Cmin ↓ 15% la méthadone n’est nécessaire lors
55 mg à 150 mg une fois R(-) méthadone Cmax ↓ 24% de l’initiation de la co-
par jour administration avec PREZISTA
PREZISTA/cobicistat peut, à l’inverse, boosté. Cependant, une adaptation
augmenter les concentrations posologique de la méthadone peut
plasmatiques de la méthadone (voir le être nécessaire lors d’une co-
RCP du cobicistat). administration au long cours. En
conséquence, une surveillance
clinique est recommandée,
puisqu’il peut être nécessaire
d’adapter le traitement d’entretien
chez certains patients.
Buprénorphine/naloxone buprénorphine ASC ↓ 11% La significativité clinique de
8/2 mg–16/4 mg une fois buprénorphine Cmin ↔ l’augmentation des paramètres
par jour buprénorphine Cmax ↓ 8% pharmacocinétiques de la
norbuprénorphine ASC ↑ 46% norbuprénorphine n’a pas été
norbuprénorphine Cmin ↑ 71% établie. Une adaptation de la
norbuprénorphine Cmax ↑ 36% posologie de la buprénorphine lors
naloxone ASC ↔ de la co-administration avec
PREZISTA boosté n’apparait pas
naloxone Cmin ND
nécessaire mais une surveillance
naloxone Cmax ↔ clinique attentive des signes de
toxicité aux opioïdes est
recommandée.
Fentanyl En théorie, PREZISTA boosté peut Une surveillance clinique est
Oxycodone augmenter les concentrations recommandée en cas de co-
Tramadol plasmatiques de ces analgésiques. administration de PREZISTA
(inhibition du CYP2D6 et/ou du boosté et de ces analgésiques.
CYP3A)
CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES
Drospirénone drospirénone ASC ↑ 58 %€ Lorsque PREZISTA est co-
Éthinylestradiol drospirénone Cmin ND€ administré avec un produit
(3 mg/0,02 mg une fois drospirénone Cmax ↑ 15 %€ contenant de la drospirénone, une
par jour) éthinylestradiol ASC 30 %€ surveillance clinique est
recommandée en raison du risque
éthinylestradiol Cmin ND€
d’hyperkaliémie.
éthinylestradiol Cmax 14 %€
€
avec darunavir/cobicistat Des mesures contraceptives
Ethinylestradiol alternatives ou supplémentaires
Noréthistérone éthinylestradiol ASC ↓ 44% β sont recommandées lorsque des
35 g/1 mg une fois par éthinylestradiol Cmin ↓ 62% β contraceptifs à base d’œstrogène
jour éthinylestradiol Cmax ↓ 32% β sont co-administrés avec
noréthistérone ASC ↓ 14% β PREZISTA boosté. Les signes
noréthistérone Cmin ↓ 30% β cliniques de déficit en oestrogènes
noréthistérone Cmax ↔ β doivent être surveillés chez les
β
avec darunavir/ritonavir patientes recevant des oestrogènes
en tant que traitement hormonal
substitutif.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol Non étudié. La co-administration de
PREZISTA boosté et du naloxegol
est contre-indiquée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des Au cours d’une étude d’interaction#, il a L’association de l’avanafil et de
troubles de l’érection été observé une exposition systémique PREZISTA boosté est contre-
Avanafil au sildénafil comparable après une prise indiquée (voir rubrique 4.3).
Sildénafil unique de 100 mg de sildénafil L’utilisation concomitante des
Tadalafil administré seul et après une prise unique autres inhibiteurs de la PDE5 pour
Vardénafil de 25 mg de sildénafil co-administré le traitement des troubles de
avec PREZISTA et une faible dose de l’érection et de PREZISTA boosté
ritonavir. doit se faire avec précaution. Si un
traitement par sildénafil, vardénafil
ou tadalafil est indiqué en co-
administration à PREZISTA
boosté, les posologies
recommandées sont les suivantes :
sildénafil à dose unique ne
dépassant pas 25 mg sur 48 heures,
vardénafil à dose unique ne
dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures
ou tadalafil à dose unique ne
dépassant pas 10 mg sur 72 heures.
Dans le traitement de Non étudié. L’utilisation concomitante Il n’a pas été établi de dose efficace
l’hypertension artérielle du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans et bien tolérée du sildénafil utilisé
pulmonaire le traitement de l’hypertension artérielle dans le traitement de l’hypertension
Sildénafil pulmonaire et de PREZISTA boosté artérielle pulmonaire co-administré
Tadalafil peut augmenter les concentrations avec PREZISTA boosté. Le risque
plasmatiques du sildénafil ou du d’évènements indésirables associés
tadalafil. au sildénafil (incluant troubles
(inhibition du CYP3A) visuels, hypotension, érection
prolongée et syncope) est plus
élevé. C’est pourquoi la co-
administration de PREZISTA
boosté et du sildénafil lorsqu’il est
utilisé dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire
est contre-indiquée (voir rubrique
4.3).
La co-administration du tadalafil
utilisé dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire
avec PREZISTA boosté n’est pas
recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole # PREZISTA boosté peut être co-
darunavir ASC ↔
20 mg une fois par jour #
darunavir Cmin ↔ administré avec les inhibiteurs de la
#
darunavir Cmax ↔ pompe à protons sans adaptation
posologique.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques Une surveillance clinique est
Clorazépate sont fortement métabolisés par le recommandée lors de la co-
Diazépam CYP3A. La co-administration avec administration de PREZISTA
Estazolam PREZISTA boosté peut entraîner une boosté avec ces
Flurazépam forte augmentation des concentrations sédatifs/hypnotiques et une
Midazolam (par voie de ces médicaments. réduction de la posologie des
parentérale) sédatifs/hypnotiques doit être
Zolpidem envisagée.
Si le midazolam par voie parentérale est
co-administré avec PREZISTA boosté, Si le midazolam par voie
ceci peut entraîner une importante parentérale est co-administré avec
augmentation de la concentration de PREZISTA boosté, cela doit être
cette benzodiazépine. Les données sur réalisé dans une unité de soins
l’utilisation concomitante du midazolam intensifs (USI) ou dans une
administré par voie parentérale avec structure similaire afin d'assurer
d’autres inhibiteurs de protéase semblent une surveillance clinique étroite et
indiquer une possible augmentation, de une prise en charge médicale
3 à 4 fois, des taux plasmatiques du appropriée en cas de dépression
midazolam. respiratoire et/ou de sédation
prolongée. Une adaptation
posologique du midazolam doit être
envisagée, particulièrement si plus
d’une dose de midazolam est
administrée.
Midazolam (par voie
orale) L’association de PREZISTA boosté
Triazolam avec le triazolam ou le midazolam
par voie orale est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE
Dapoxétine Non étudié. La co-administration de
PREZISTA boosté avec la
dapoxétine est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UROLOGIQUES
Fésotérodine Non étudié. Utiliser avec précaution. Surveiller
Solifénacine les effets indésirables de la
fésotérodine ou de la solifénacine,
une réduction de la dose de la
fésotérodine ou de la solifénacine
peut être nécessaire.
Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie). † L’efficacité et la sécurité d’emploi de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée. ‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.
En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant PREZISTA doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.
Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.
Fertilité Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par PREZISTA co-administré avec le
cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.
L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.
Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec darunavir/cobicistat (N= 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.
Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.
Classe de systèmes Effet indésirable
d’organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
peu fréquent herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
Rare Hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité
(médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
peu fréquent goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de
poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines
de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation
de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
Fréquent insomnie
peu fréquent dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves
anormaux, cauchemars, diminution de la libido
Rare état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation
Affections du sytème nerveux
Fréquent céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
peu fréquent léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de
l’attention, troubles de la mémoire, somnolence
Rare syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du
sommeil
Affections oculaires
peu fréquent hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
Rare trouble de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe
peu fréquent Vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle
QT, tachycardie
Rare infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
Rare Rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
très fréquent diarrhée
Fréquent vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de
l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
peu fréquent pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse,
haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,
augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
Rare stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
Fréquent augmentation de l’alanine aminotransférase
peu fréquent hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,
augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate
aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine,
augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de
la gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,
urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,
acné, peau sèche, pigmentation des ongles
Rare DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme,
dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
Indéterminée syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose
exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la
créatine phosphokinase sanguine
Rare raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,
augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,
nycturie, pollakiurie
Rare diminution de la clairance rénale de la créatinine
rare néphropathie cristalline§
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent asthénie, fatigue
peu fréquent pyréxie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation
de chaleur, irritabilité, douleur
Rare frissons, sensation d’état anormal, xérosis
§ effet indésirable identifié apres commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié pharmacovigilance depuis commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ».
Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes
Classe de systèmes Effet indésirable
d’organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Affections du système immunitaire
fréquent hypersensibilité (médicamenteuse)
peu fréquent syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie,
hyperlipidémie
Affections psychiatriques
Fréquent rêves anormaux
Affections du sytème nerveux
très fréquent Céphalées
Affections gastro-intestinales
très fréquent diarrhée, nausées
fréquent vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale,
dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques
peu fréquent pancréatite aiguë
Affections hépatobiliaires
fréquent augmentation des enzymes hépatiques
peu fréquent hépatite*, hépatite cytolytique*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,
papulaire, érythémateux, prurigineux, l’éruption cutanée généralisée et
la dermatite allergique)
fréquent œdème de Quincke, prurit, urticaire
rare DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) *,
syndrome de Stevens-Johnson*
indéterminée syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose
exanthématique aiguë généralisée*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
fréquent myalgies
peu fréquent ostéonécrose*
Affections du rein et des voies urinaires
rare néphropathie cristalline*§
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent gynécomastie*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fréquent fatigue
peu fréquent asthénie
Investigation
Fréquent augmentation de la créatininémie
* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été notés au cours du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avec darunavir/cobicistat. § effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ».
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par
jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions cutanées.
Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir + raltégravir qu’avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans PREZISTA/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Troubles musculo-squelettiques Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Saignement chez les patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique L’évaluation de la sécurité d’emploi de PREZISTA en association avec du ritonavir dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :
- 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
- 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
- 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.
L’évaluation de la sécurité d’emploi de PREZISTA en association avec du cobicistat dans la population pédiatrique a été réalisée chez des adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités, virologiquement contrôlés, N=7). Les analyses de sécurité chez les adolescents n’ont pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes
Autres populations particulières Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant PREZISTA en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients co- infectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage à PREZISTA. Le traitement du surdosage par PREZISTA comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10.
Mécanisme d’action Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Activité antivirale in vitro Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.
Résistance La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.
Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.
ARTEMIS ODIN TITAN
Semaine 192 Semaine 48 Semaine 48
PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/
ritonavir ritonavir ritonavir ritonavir
800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg
une fois par jour une fois par jour deux fois par jour deux fois par jour
N=343 N=294 N=296 N=298
Nombre total d’échecs 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
virologiquesa, n (%)
Rebonds 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
Absence de réponse 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec,
ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires 0/43 1/60 0/42 6/28
(majeures) aux IP
Mutations de 4/43 7/60 4/42 10/28
résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N IP
| darunavir amprénavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir | 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 | 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 | 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 | 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 |
|---|---|---|---|---|
| tipranavir | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml) b listes IAS-USA
De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d’autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d’autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours de l’essai GS-US-216-130.
GS-US-216-130
Semaine 48
Patients naïfs Patients pré-traités
darunavir/cobicistat 800/150 mg darunavir/cobicistat 800/150 mg
une fois par jour une fois par jour
N=295 N=18
Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données génotypiques au moment de l’échec, ayant développé
des mutationsb, n/N
Mutations primaires 0/8 1/7
(majeures) aux IP
Mutations de 2/8 1/7
résistance aux IP Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données phénotypiques au moment de l’échec, montrant une résistance aux IPsc, n/N IP du VIH
| darunavir amprénavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir | 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 | 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 |
|---|
a les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 par rapport à l’inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l’ARN VIH-1≥400 copies/ml ou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernière consultation b listes IAS-USA c le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours de l’essai GS-US-216-130
Résistance croisée Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée. Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.
Données cliniques L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d’une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Patients adultes
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par les ARV GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai GS-US-216-130 :
| GS-US-216-130 | |||
|---|---|---|---|
| Résultats à 48 semaines | Patients naïfs darunavir/cobicistat | Patients pré-traités darunavir/cobicistat | Tous les patients darunavir/cobicistat |
| 800/150 mg une fois par jour + TO | 800/150 mg une fois par jour + TO | 800/150 mg une fois par jour + TO | |
| N=295 | N=18 | N=313 | |
| ARN du VIH-1 | 245 (83,1 %) | 8 (44,4 %) | 253 (80,8 %) |
| < 50 copies/mLa | |||
| Variation moyenne | -3,01 | -2,39 | -2,97 |
du log d’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion (log10 copies/ml)
Variation moyenne +174 +102 +170 du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV La démonstration de l’efficacité de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.
Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :
| ARTEMIS Semaine 48a | Semaine 96b | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Résultats | PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343 | Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346 | Différence entre les traitements (IC 95% de la différence) | PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343 | Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346 | Différence entre les traitements (IC 95% de la différence) |
| ARN du VIH-1 < 50 copies/mlc | ||||||
| Tous les patients | 83,7% | 78,3% | 5,3% | 79,0% | 70,8% | 8,2% |
| (287) | (271) | (-0,5; 11,2)d | (271) | (245) | (1,7; 14,7)d | |
| Patients avec : | ||||||
| ARN VIH à l’inclusion < 100 000 | 85,8% (194/226) | 84,5% (191/226) | 1,3% (-5,2; 7,9)d | 80,5% (182/226) | 75,2% (170/226) | 5,3% (-2,3; 13,0)d |
| ARN VIH à l’inclusion ≥ 100 000 | 79,5% (93/117) | 66,7% (80/120) | 12,8% (1,6; 24,1)d | 76,1% (89/117) | 62,5% (75/120) | 13,6% (1,9; 25,3)d |
| Taux CD4+ à l’inclusion < 200 | 79,4% (112/141) | 70,3% (104/148) | 9,2% (-0,8; 19,2)d | 78,7% (111/141) | 64,9% (96/148) | 13,9% (3,5; 24,2)d |
| Taux CD4+ à l’inclusion ≥ 200 | 86,6% (175/202) | 84,3% (167/198) | 2,3% (-4,6; 9,2)d | 79,2% (160/202) | 75,3% (149/198) | 4,0% (-4,3; 12,2)d |
| Variation médiane | 137 | 141 | 171 | 188 | ||
du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e a Données basées sur les analyses à la semaine 48 b Données basées sur les analyses à la semaine 96 c Imputations selon l’algorithme TLOVR d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0
La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.
Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.
ODIN
Résultats PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir Différence entre les
800/100 mg une fois par 600/100 mg deux fois par traitements
jour + TO jour + TO (IC 95% de la différence)
N=294 N=296
ARN du VIH-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6.1; 8.5)b
< 50 copies/mla Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)
| < 100 000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
|---|---|---|---|
| ≥ 100 000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) |
| Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/L) | |||
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| Avec une souche VIH-1 | |||
| Type B | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Type AE | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0 ; 12,6) |
| Type C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6 ; 13,7) |
| Autrec | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0 ; -5,3) |
| Variation moyenne du | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106 /L)e a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX d Différence entre les moyennes e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
Population pédiatrique
Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport à l’inclusion.
DIONE PREZISTA/ritonavir Résultats à la semaine 48
| ARN VIH-1< 50 copies/mla | N=12 83,3% (10) |
|---|---|
| Variation du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb | 14 |
| Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusionb | 221 |
| Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10 | 100% |
par rapport à l’inclusion a Imputations selon l’algorithme TLOVR b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0
Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par le VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.
Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à la semaine 48 GS-US-216-0128
| Résultats à la semaine 48 | Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI (N=7) |
|---|---|
| ARN VIH-1 < 50 copies/ml selon l’approche | 85,7 % (6) |
| Snapshot de la FDA | |
| Variation médiane du pourcentage de CD4+ par | -6,1 % |
a rapport à l’inclusion
Variation médiane du taux de cellules CD4+ par -342 cellules/mm³ rapport à l’inclusiona a Sans imputation (données observées).
Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 75 mg, 150 mg ou 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.
Grossesse et période post-partum Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.
Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.
Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.
La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de PREZISTA doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.
Distribution Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.
Biotransformation Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Élimination Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.
Populations particulières
Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de PREZISTA/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de PREZISTA/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.2).
Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. l’exposition moyenne géométrique (ASCtau) chez les adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.
Adultes de l’étude Adolescents de l’étude Ratio GLSM
GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, jour 10 (IC 90 %)
semaine 24 (test)b (test/référence)
(référence)a Moyenne (%CV)
Moyenne (%CV) GLSM
GLSM
N 60c 7
Paramètre PK
DRV
ASCtau (h.ng/ml)d 81 646 (32,2) 80 877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26)
77 534 77 217
Cmax (ng/ml) 7 663 (25,1) 7 506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17)
7 422 7 319
Ctau (ng/ml)d 1 311 (74,0) 1 087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48)
947 676
Paramètre PK
COBI
ASCtau (h.ng/ml)d 7 596 (48,1) 8 741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48)
7 022 8 330
Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 1 116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35)
945 1 095
Ctau (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22)
17,2e 22,0e
a Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 pour ASCtau et Ctau. d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but d’estimer l’ASCtau et Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. e N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130 et de l’étude GS-US-216-0128, respectivement.
Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).
Sexe L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.
Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, PREZISTA doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Grossesse et période post-partum L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post- partum.
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
| darunavir total | grossesse | grossesse | (6-12 semaines) |
|---|---|---|---|
| (moyenne ± ET) | (n=12)a | (n=12) | (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4 668 ± 1 097 | 5 328 ± 1 631 | 6 659 ± 2 364 |
| ASC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9 597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/ml | 1 922 ± 825 | 2 661 ± 1 269 | 2 851 ± 2 216 |
a n=11 pour l’ASC12h
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre de Troisième trimestre de Période post-partum
| darunavir total | grossesse | grossesse | (6-12 weeks) |
|---|---|---|---|
| (moyenne ± ET) | (n=17) | (n=15) | (n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4 964 ± 1 505 | 5 132 ± 1 198 | 7 310 ± 1 704 |
| ASC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ± 29 241 |
| Cmin, ng/ml | 1 248 ± 542 | 1 075 ± 594 | 1 473 ± 1 141 |
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% % plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32%et 50% plus basses par rapport à la période post- partum.
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post- partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90% de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci- dessous).
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse
et la période post-partum Pharmacocinétique du Deuxième trimestre Troisième trimestre Période post-partum darunavir total de grossesse de grossesse (6-12 semaines) (moyenne ± ET) (n=7) (n=6) (n=6) Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199 ASC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344
L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum.
5.3Données de sécurité préclinique
Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.
Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.
Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la susbstance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.
Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato- encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, PREZISTA associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.
Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).
Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
PREZISTA 400 mg comprimés pelliculés Noyau du comprimé Cellulose microcristalline Silice anhydre colloïdale Crospovidone Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé Alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé Macrogol 3350 Dioxyde de titane (E171) Talc Jaune orangé S (E110)
PREZISTA 800 mg comprimés pelliculés Noyau du comprimé Cellulose microcristalline Silice anhydre colloïdale Crospovidone Stéarate de magnésium Hypromellose
Enrobage du comprimé Alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé Macrogol 3350
Dioxyde de titane (E171) Talc Oxyde de fer rouge (E172)
6.4Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
PREZISTA 400 mg comprimés pelliculés Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD) de 160 ml contenant 60 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP). Boîte d’un flacon.
PREZISTA 800 mg comprimés pelliculés Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml contenant 30 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP). Boîte d’un flacon ou de trois flacons.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
PREZISTA 400 mg comprimés pelliculés EU/1/06/380/003
PREZISTA 800 mg comprimés pelliculés EU/1/06/380/007 - 30 comprimés pelliculés EU/1/06/380/008 - 90 comprimés pelliculés (3 x 30)
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 février 2007 Date de dernier renouvellement : 19 septembre 2013
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.