2Composition qualitative et quantitative
Paracétamol500,00 mg
Extrait sec d’opium (titré à 20% (m/m) en morphine base anhydre)15,00 mg
Caféine50,00 mg
pour un suppositoire
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique des douleurs d’intensité modérée à intense et/ou ne répondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériques utilisés seuls.
4.2Posologie et mode d'administration
RESERVE A L’ADULTE.
Posologie
Comme tous les médicaments antalgiques, la posologie de LAMALINE doit être adaptée à l’intensité de la douleur et à la réponse clinique de chaque de patient.
La posologie usuelle est de 1 suppositoire, 2 à 3 fois par jour, sans dépasser 6 suppositoires par jour.
Les prises doivent être espacées d’au moins 4 heures.
Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autres médicaments associés. LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).
La dose totale journalière de paracétamol ne doit pas excéder 3 grammes/jour dans les situations suivantes :
Poids < 50 kg, insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min), alcoolisme chronique, dénutrition chronique, jeûne prolongé, sujet âgé.
Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l’intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures.
Mode d’administration
Voie rectale.
Objectifs du traitement et de son arrêt
Avant l’instauration du traitement avec LAMALINE, une stratégie thérapeutique comprenant la durée et les objectifs du traitement, ainsi qu’un plan pour la fin du traitement, doit être convenue avec le patient, conformément aux recommandations relatives à la prise en charge de la douleur. Pendant le traitement, des contacts fréquents doivent avoir lieu entre le médecin et le patient afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager l’arrêt ou d’ajuster la posologie du traitement si nécessaire. Lorsqu’un patient n’a plus besoin du traitement par LAMALINE, il est conseillé de réduire progressivement la dose pour éviter les symptômes de sevrage.
En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’une hyperalgie, d’une tolérance et d’une progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Enfant de moins de 15 ans.
- Insuffisance hépatocellulaire sévère (avec ou sans encéphalopathie) (voir rubrique 4.4).
- Asthme et insuffisance respiratoire (en raison de la présence d’extrait d’opium).
- Allaitement.
- Association aux agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) et aux morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène) (voir rubrique 4.5).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Ce médicament contient du paracétamol. Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autres médicaments associés. LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9). Dans les situations suivantes, la dose totale de 3 grammes/jour ne devra pas être dépassée (voir rubrique 4.2) :
- poids < 50kg,
- insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min),
- alcoolisme chronique,
- dénutrition chronique,
- jeûne prolongé,
- sujet âgé.
Tolérance et trouble de l’usage d’opioïdes (abus et pharmacodépendance)
L’administration répétée d’opioïdes tels que LAMALINE peut entraîner une accoutumance, une dépendance physique et psychologique et un trouble de l’usage d’opioïdes (TUO). L’utilisation répétée de LAMALINE peut induire un trouble de l’usage d’opioïdes (TUO). Plus la dose est élevée et plus la durée du traitement par opioïdes est prolongée, plus le risque de développer un TUO sera accru. L’abus ou le mésusage intentionnel de LAMALINE peuvent entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris l’alcoolisme), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de problèmes de santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et trouble de la personnalité).
Avant l’instauration du traitement par LAMALINE et pendant toute la durée du traitement, les objectifs thérapeutiques et un plan d’arrêt du traitement doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes du TUO. Si ces signes apparaissent, il est conseillé aux patients de contacter leur médecin.
Les patients devront être surveillés pour détecter les signes de consommation excessive de médicament (par ex. des demandes de renouvellement trop précoces). Cela inclut l'examen des opioïdes et des médicaments psychoactifs concomitants (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation avec un spécialiste en addictologie.
LAMALINE ne doit être utilisé qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque, suivant l’étiologie de la douleur et le profil du patient.
Des cas d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE) due à une acidose pyroglutamique ont été rapportés chez les patients atteints d'une maladie grave telle qu’une insuffisance rénale sévère et un sepsis, ou chez les patients souffrant de malnutrition ou d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, l’alcoolisme chronique) qui ont été traités par du paracétamol à une dose thérapeutique pendant une période prolongée ou par une association de paracétamol et de flucloxacilline. En cas de suspicion d’AMTAE due à une acidose pyroglutamique, il est recommandé d’arrêter immédiatement le paracétamol et d’effectuer une surveillance étroite. La mesure de la 5-oxoproline urinaire peut être utile pour identifier l’acidose pyroglutamique comme cause sous-jacente de l’AMTAE chez les patients présentant de multiples facteurs de risque.
Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :
L'utilisation concomitante de LAMALINE et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire LAMALINE en même temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.
À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale
Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a été observée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur P2Y12 et morphine (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
Il est recommandé de ne pas dépasser les doses conseillées et de respecter l’intervalle minimal d’administration.
Patients âgés
Chez les personnes âgées et très âgées, la sensibilité particulière aux effets antalgiques mais aussi aux effets centraux (confusion) ou digestifs, associée à une baisse de la fonction rénale, doit inciter à la prudence. La posologie devra être réduite en augmentant l’intervalle entre les prises.
Patients atteints d’insuffisance rénale
La posologie devra être réduite en augmentant l’intervalle entre les prises.
Patients atteints d’insuffisance hépatocellulaire
LAMALINE n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, en raison de l’absence d’évaluation dans cette population.
L’extrait d’opium peut précipiter ou aggraver l’encéphalopathie (voir rubrique 4.3).
Sujets porteurs d’un déficit en G6PD
Des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés chez ces patients avec des doses élevées de paracétamol, c'est-à-dire supérieures à la posologie maximale quotidienne recommandée. Il est important de respecter les posologies.
Autres
En cas de découverte d’une hépatite virale aiguë, il convient d’arrêter le traitement.
L’absorption d’alcool est déconseillée pendant le traitement.
Du fait de la présence d’opium, une pathologie urétro-prostatique ou vésicale, fréquente chez le sujet âgé, expose au risque de rétention urinaire.
En cas d’hypertension intracrânienne, l’extrait d’opium risque d’augmenter l’importance de cette hypertension.
La co-prescription de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avec un effet anti-cholinergique augmente la survenue d’effets indésirables (voir rubrique 4.5).
LAMALINE devra être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de troubles convulsifs. L'opium peut abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie.
Il est impératif de s’assurer de l’absence de syndrome occlusif avant de mettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connu de l’extrait d’opium.
Chez le patient cholécystectomisé, l’extrait d’opium peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d’un spasme du sphincter d’Oddi.
Chez les patients présentant une atteinte du tractus biliaire et une pancréatite, l’administration d’opium doit être prudente et accompagnée d’une surveillance clinique.
En cas de toux productive, l’extrait d’opium peut entraver l'expectoration.
En raison de la présence de caféine, ce médicament peut entraîner une insomnie, éviter la prise en fin de journée.
L’attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient de la morphine et que ce principe actif est inscrit sur la liste des substances dopantes.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
LIEES AU PARACETAMOL
+ Anticoagulant oraux :
Risque d’augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/jour) pendant au moins 4 jours. Contrôle régulier de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
+ Flucloxaciline
Des précautions doivent être prises lorsque le paracétamol est utilisé en même temps que la flucloxacilline, car une prise concomitante a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé due à une acidose pyroglutamique, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
Interférence avec les examens paracliniques
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l’acide urique sanguin par la méthode à l’acide phosphotungstique.
LIEES A L’OPIUM
Associations contre-indiquées
+ Morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) :
Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.
+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène) :
Risque de diminution de l’effet antalgique.
Associations déconseillées
+ Alcool (boisson ou excipient) :
Majoration par l’alcool de l’effet sédatif des analgésiques morphiniques. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation des machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
Associations à prendre en compte
+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like, antitussifs morphiniques vrais, barbituriques :
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
+ Autres dépresseurs du SNC : antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et apparentés, thalidomide :
Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation des machines.
Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteints du syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteurs de P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur de P2Y12 (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée.
L'utilisation concomitante de LAMALINE avec des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) peut entraîner une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou le décès (voir section 4.4).
LIEES A LA CAFEINE
Associations déconseillées
+ Enoxacine :
Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine pouvant entraîner excitations et hallucinations, par diminution de son métabolisme hépatique.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Dipyridamole :
Avec le dipyridamole par voie injectable : réduction de l’effet vasodilatateur du dipyridamole par la caféine. Interrompre un traitement à base de caféine au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole et éviter la consommation de café, thé, chocolat ou cola dans les 24 heures qui précèdent le test.
Associations à prendre en compte
+ Lithium :
En cas d’arrêt brutal de la consommation de café ou de médicaments contenant de la caféine, risque d’augmentation de la lithémie.
+ Stiripentol :
Augmentation possible des concentrations plasmatiques de caféine par diminution du métabolisme hépatique de la caféine.
+ Mexilétine, norfloxacine, ciprofloxacine :
Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution du son métabolisme hépatique
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La présence d’extrait d’opium conditionne la conduite à tenir.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de certaines substances contenues dans l’extrait d’opium (ex : morphine, codéine).
Il n'existe pas de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluer le risque malformatif de ce médicament dans l'espèce humaine. En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphinomimétiques de ce médicament et envisager une surveillance néonatale :
- risque de syndrome de sevrage chez le nouveau-né en cas d'administration chronique en fin de grossesse, et cela quelle que soit la dose ;
- risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses, même en traitement bref, avant ou pendant l'accouchement.
Par conséquent, LAMALINE, suppositoire ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
Le passage de cette spécialité dans le lait maternel n’est pas connu. Toutefois, en raison de la présence de dérivés morphinomimétiques et du passage de la morphine dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiqué lors de l’allaitement.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doivent être prudents car il existe un risque de somnolence lié à la présence d’extrait d’opium.
4.8Effets indésirables
LIES AU PARACETAMOL
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par paracétamol seul :
- Quelques rares réactions d’hypersensibilité à type de choc anaphylactique, œdème de Quincke, érythème, urticaire, rashs cutanés. Leur survenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
- Des très rares cas de réactions cutanées graves (par exemple, toxidermies bulleuses de type syndrome de Stevens Johnson et Lyell, pustulose exanthématique aiguë). Leur survenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
- De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénie ont été signalés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Acidose métabolique à trou anionique élevé (fréquence « indéterminée » (ne peut être estimée à partir des données disponibles)).
Description des effets indésirables sélectionnés
Acidose métabolique à trou anionique élevé
Des cas d’acidose métabolique à trou anionique élevé due à une acidose pyroglutamique ont été observés chez des patients présentant des facteurs de risque et prenant du paracétamol (voir rubrique 4.4). Une acidose pyroglutamique peut survenir chez ces patients en raison des faibles taux de glutathion.
LIES A L’EXTRAIT D’OPIUM
Les effets indésirables de l’extrait d’opium sont comparables à ceux des autres opiacés. Possibilité de :
- Somnolence, confusion, sédation, excitation, euphorie, dysphorie, cauchemars, en particulier chez le sujet âgé, avec éventuellement hallucinations.
- Convulsions (peu fréquent).
- Dépression respiratoire, bronchospasme (voir rubrique 4.3).
- Augmentation de la pression intracrânienne.
- Nausées, vomissements, constipation.
- Syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d’un spasme du sphincter d’Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.
- Pancréatite aiguë.
- Myosis, états vertigineux.
- Dysurie et rétention urinaire.
- Prurit, urticaire et rash.
- Hyperalgésie : en cas d’augmentation de la sensibilité à la douleur ou d’aggravation de la douleur initiale après une augmentation de la dose du traitement ou en cas d’apparition d’une douleur anormale, de qualité et de localisation anatomique différente de la douleur initiale, le traitement doit être arrêté.
Syndrome de sevrage (lors d’une utilisation prolongée à des doses supra-thérapeutiques).
Pharmacodépendance
L’utilisation répétée de LAMALINE peut entraîner une dépendance aux médicaments (pharmacodépendance), même aux doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement par opioïdes (voir rubrique 4.4).
LIES A LA CAFEINE
- Possibilité d’excitation, d’insomnies et de palpitations.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
4.9Surdosage
LIE AU PARACETAMOL :
Le risque d’une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente), pouvant conduire à une insuffisance hépatique sévère, potentiellement mortelle, est particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants et les adolescents, chez les patients présentant une affection hépatique, en cas d’alcoolisme chronique, chez les patients dénutris, chez les patients de moins de 50 kg.
Symptômes
- A une phase précoce, l’intoxication peut être totalement asymptomatique.
- Généralement dans les 24 premières heures apparaissent des nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales.
- Dans les 12 à 48 heures après l’ingestion, peuvent apparaître une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.
- Un surdosage peut provoquer une cytolyse hépatique susceptible d’aboutir à une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu’au coma et à la mort. Une atteinte toxique rénale avec nécrose tubulaire aiguë et insuffisance rénale peut survenir même en absence d’insuffisance hépatique.
- Une hyperamylasémie et plus rarement des pancréatites aiguës ont été observées.
- Des arythmies cardiaques ont été rapportées.
Conduite d’urgence
- Transfert immédiat en milieu hospitalier.
- Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.
- Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.
- Le traitement du surdosage comprend classiquement l’administration aussi précoce que possible de l’antidote N-acétylcystéine par voie IV ou voie orale si possible avant la dixième heure.
- Traitement symptomatique.
LIE A L’EXTRAIT D’OPIUM :
Symptômes :
Surdosage léger à modéré : une euphorie, une somnolence, une constipation, des nausées, des vomissements et un myosis. Une bradycardie ou une hypotension légère peuvent être présents.
Surdosage sévère : une dépression respiratoire pouvant aboutir à une apnée, une hypoxie, un coma, une bradycardie, ou une lésion pulmonaire aiguë. Rarement, des crises convulsives peuvent se déclencher suite à la survenue d’une hypoxie. La nécrose tubulaire aiguë secondaire à la rhabdomyolyse et une myoglobinurie peuvent survenir chez les patients dans un coma prolongé ou présentant des convulsions. Ces complications peuvent entraîner la mort.
Traitement :
- Décontamination
Un surdosage en opiacés peut engager le pronostic vital. L’administration de charbon actif devrait être envisagé rapidement après une ingestion orale importante, si le patient peut protéger ses voies respiratoires et ne présente pas de signes sévères de toxicité. Si un patient présente des signes de toxicité modérée à sévère, il ne faut pas administrer de charbon actif, en raison du risque d’inhalation.
- Prise en charge d’une intoxication d'intensité légère à modérée
Une surveillance du patient peut suffire.
- Prise en charge d’une intoxication sévère
Un traitement de soutien intensif peut être nécessaire pour corriger une insuffisance respiratoire et un choc. De plus, l’antagoniste spécifique naloxone est utilisé pour inverser rapidement la dépression respiratoire sévère et le coma provoqués par des doses excessives d'analgésiques opioïdes. La naloxone ayant une durée d'action plus courte que beaucoup d’opioïdes, de nombreux patients répondeurs doivent être gardés sous surveillance étroite à la recherche de signes de rechute et les injections devront être répétées en fonction de la fréquence respiratoire et de la sévérité du coma. Alternativement, dans des situations où l'administration répétée est nécessaire, par exemple lorsqu’un opioïde à action prolongée est la cause ou est soupçonné d'être la cause des symptômes, une perfusion intraveineuse continue de naloxone peut être réalisée et sera adaptée à la réponse. Tous les patients doivent être surveillés pendant au moins 6 heures après la dernière dose de naloxone. L'utilisation des antagonistes des opioïdes comme la naloxone chez les personnes physiquement dépendantes aux opiacés peut provoquer des symptômes de sevrage.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Paracétamol en association sauf aux psycholeptiques, code ATC : N02BE51.
Mécanisme d’action
Ce médicament est un antalgique de palier 2 (selon la classification OMS) associant trois substances actives :
- Paracétamol : analgésique et antipyrétique. Le paracétamol a un mode d’action essentiellement central.
- Opium : analgésique opiacé avec un mécanisme d’action central et périphérique.
- Caféine : psychostimulant.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
PARACETAMOL
Absorption
Résorption prolongée par voie rectale.
La biodisponibilité de la voie rectale est comparable à celle de la voie orale.
Pic plasmatique atteint en 2 h 30 environ.
Distribution
Distribution rapide aux milieux liquidiens.
Liaison faible aux protéines plasmatiques.
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Biotransformation
Métabolisme hépatique: le paracétamol suit deux voies métaboliques majeures. Il est éliminé dans les urines sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 pour cent) et sous forme sulfoconjuguée (20 à 30 pour cent) et pour moins de 5 pour cent sous forme inchangée. Une petite fraction (moins de 4 pour cent) est transformée avec l'intervention du cytochrome P.450 en un métabolite qui subit une conjugaison avec le glutathion. Lors des intoxications massives, la quantité de ce métabolite est augmentée.
D'après des données récentes, il ne semble pas que le métabolisme du paracétamol soit modifié en cas d'insuffisance hépatique.
Élimination
Le paracétamol est éliminé sous forme conjuguée; la capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez le sujet âgé.
Demi-vie plasmatique d'élimination de l'ordre de 4 heures.
Variations physiopathologiques
Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l’élimination du paracétamol et de ces métabolites est retardée.
Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
EXTRAIT D’OPIUM
Absorption
Les concentrations sériques maximales de morphine, principal alcaloïde de l’extrait d’opium, sont obtenues en 2 à 4 heures après administration par voie orale et en 20 à 60 minutes après administration rectale.
Distribution
Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans la proportion de 30 %.
Biotransformation
Les alcaloïdes de l'opium sont métabolisés de façon importante en dérivés glucuronoconjugués qui subissent un cycle entérohépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite de la morphine environ 50 fois plus actif que la substance-mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métabolite actif, la normorphine.
La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine (seul métabolite actif) et la norcodéine. La codéine étant présente dans l’extrait d’opium à des quantités dix fois inférieures à celles de la morphine, sa transformation hépatique a peu de conséquence sur la biodisponibilité globale en morphine.
Élimination
L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
L'élimination fécale est faible (< 10 %).
CAFEINE
Elle est rapidement et complètement absorbée. Ses concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes entre quelques minutes et 60 minutes après ingestion. Elle est métabolisée par le foie, son élimination est urinaire.
5.3Données de sécurité préclinique
Données sur la reproduction :
Paracétamol : Le paracétamol n’est pas tératogène chez la souris ou le rat et n'a pas entraîné d'anomalies de croissance intra-utérine chez les rats. Chez les rats et les souris, des doses orales élevées ont altéré la spermiogénèse et provoqué une atrophie testiculaire.
Caféine : Chez les animaux de laboratoire, la caféine n'a pas d'effets néfastes sur la reproduction du rat mâle. Un arrêt de la croissance et du développement du fœtus a été observé chez des rates gravides. Des effets tératogènes ont été observés chez les rats et les souris ayant reçu de fortes doses de caféine (gavage orale : 250 mg/kg chez la souris et 80 mg/kg chez le rat).
Opium : Chez les animaux de laboratoire, des gestations associées à une augmentation des malformations congénitales lors d’un traitement de la mère par opiacés pourraient être dues à une toxicité chez la mère.
6Données pharmaceutiques
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 suppositoires sous plaquettes thermoformées (PVC/PE)
10 suppositoires sous plaquettes thermoformées (PVC/PE)
5 suppositoires sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PE)
10 suppositoires sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PE)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
VIATRIS MEDICAL
1 BIS PLACE DE LA DEFENSE – TOUR TRINITY
92400 COURBEVOIE
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
- 34009 351 729 3 8 : 5 suppositoires sous plaquettes thermoformées (PVC/PE).
- 34009 351 730 1 0 : 10 suppositoires sous plaquettes thermoformées (PVC/PE).
- 34009 351 731 8 8 : 5 suppositoires sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PE).
- 34009 351 732 4 9 : 10 suppositoires sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PE).
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.