1Dénomination du médicament
Lojuxta 2 mg gélules Lojuxta 5 mg gélules Lojuxta 10 mg gélules Lojuxta 20 mg gélules
2Composition qualitative et quantitative
Lojuxta 2 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de lomitapide équivalent à 2 mg de lomitapide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 148,89 mg de lactose (sous forme de monohydrate) (voir rubrique 4.4).
Lojuxta 5 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de lomitapide équivalent à 5 mg de lomitapide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 70,12 mg de lactose (sous forme de monohydrate) (voir rubrique 4.4).
Lojuxta 10 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de lomitapide équivalent à 10 mg de lomitapide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 140,23 mg de lactose (sous forme de monohydrate) (voir rubrique 4.4).
Lojuxta 20 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de lomitapide équivalent à 20 mg de lomitapide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 129,89 mg de lactose (sous forme de monohydrate) (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Gélule.
Lojuxta 2 mg gélules
La gélule de 19,4 mm est constituée d’une coiffe et d’un corps gris, portant les inscriptions à l’encre noire « 2 mg » sur le corps et « A733 » sur la coiffe.
Lojuxta 5 mg gélules
La gélule de 19,4 mm est constituée d’une coiffe et d’un corps orange, portant les inscriptions à l’encre noire « 5 mg » sur le corps et « A733 » sur la coiffe.
Lojuxta 10 mg gélules
La gélule de 19,4 mm est constituée d’une coiffe orange et un corps blanc, portant les inscriptions à l’encre noire « 10 mg » sur le corps et « A733 » sur la coiffe.
Lojuxta 20 mg gélules
La gélule de 19,4 mm est constituée d’une coiffe et d’un corps blancs, portant les inscriptions à l’encre noire « 20 mg » sur le corps et « A733 » sur la coiffe.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Lojuxta est indiqué en complément d’un régime alimentaire pauvre en graisses et d’autres médicaments hypolipémiants, avec ou sans aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL), pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus.
L’HFHo doit être confirmée par un test génétique dans toute la mesure du possible. D’autres formes d’hyperlipoprotéinémies primaires et les causes secondaires d’hypercholestérolémie (syndrome néphrotique, hypothyroïdisme, par exemple) doivent être exclues.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Lojuxta doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié dans la prise en charge des patients atteints de dyslipidémie.
Posologie
Adultes La posologie initiale recommandée chez les patients adultes est de 5 mg une fois par jour. Après 2 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 10 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 20 mg, 40 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de 60 mg (voir rubrique 4.4).
Patients pédiatriques (âgés de 5 à 10 ans) La posologie initiale recommandée chez les enfants âgés de 5 à 10 ans est de 2 mg une fois par jour. Après 8 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en C-LDL et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 5 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 10 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de 20 mg (voir rubrique 4.4). La dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg, si la sécurité et la tolérance le permettent, après au moins 6 mois de traitement (voir rubrique 5.1).
Patients pédiatriques (âgés de 11 à 15 ans) La posologie initiale recommandée chez les enfants âgés de 11 à 15 ans est de 2 mg une fois par jour. Après 4 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en C-LDL et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 5 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 10 mg, 20 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de 40 mg (voir rubrique 4.4).
Patients pédiatriques (âgés de 16 à 17 ans) La posologie initiale recommandée chez les enfants âgés de 16 à 17 ans est de 5 mg une fois par jour. Après 4 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en C-LDL et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 10 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 20 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de 40 mg (voir rubrique 4.4).
Les posologies initiales, les délais à respecter et les augmentations de dose recommandés chez les patients pédiatriques sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Dose initiale de lomitapide et augmentation de la dose selon le groupe d’âge chez les patients pédiatriques Dose de lomitapide (mg)
Groupe Jour 1 Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Dose maximale d’âge recommandée 5 à 10 ans 2 2 5 10 20 20* 11 à 15 ans 2 5 10 20 40 40 16 à 17 ans 5 10 20 40 40 40
* En cas de réponse clinique insuffisante après 6 mois de traitement, le médecin peut envisager d’augmenter la dose à 30 mg/jour, si la sécurité et la tolérance le permettent.
Adultes et patients pédiatriques (âgés de 5 à 17 ans) La dose doit être augmentée progressivement, afin de minimiser l’incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux et l’augmentation des aminotransférases. Lorsqu’un patient pédiatrique passe dans le groupe d’âge suivant, la dose de lomitapide peut être augmentée jusqu’à la dose maximale recommandée applicable pour le nouveau groupe d’âge. Il est recommandé de procéder avec prudence chez les patients pédiatriques présentant un faible poids corporel ou une petite taille pour leur âge (< 15 kg ou indice de masse corporelle [IMC] et taille ≤ 10e percentile selon les courbes de croissance de l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] pour les garçons et les filles âgés de 5 à 19 ans).
La survenue et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux associés au lomitapide diminuent avec un régime alimentaire pauvre en graisses. Les patients doivent suivre un régime apportant moins de 20 % des calories sous forme de graisses avant de commencer le traitement et poursuivre ce régime pendant le traitement. Les patients doivent recevoir des conseils diététiques.
Les patients doivent éviter de consommer du jus de pamplemousse et de l’alcool (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Chez les patients traités par une dose d’entretien stable de lomitapide qui reçoivent de l’atorvastatine :
- la prise des médicaments doit être espacée de 12 heures
OU
- la dose de lomitapide doit être réduite de moitié. Les patients adultes traités par 5 mg doivent rester à 5 mg. Les patients pédiatriques traités par 2 mg doivent rester à 2 mg.
Une augmentation de la dose peut ensuite être envisagée avec prudence en fonction de la réponse en C-LDL et de la sécurité/tolérance. Lors de l’arrêt de l’atorvastatine, la dose de lomitapide doit être augmentée progressivement par paliers, en fonction de la réponse en C-LDL et de la sécurité/tolérance.
Chez les patients traités par une dose d’entretien stable de lomitapide, qui reçoivent n’importe quel autre inhibiteur faible du cytochrome P450 (CYP) 3A4, il faut espacer la prise des médicaments (le lomitapide et l’inhibiteur faible du CYP3A4) de 12 heures. Des précautions supplémentaires s’imposent lors de l’administration de lomitapide avec plus d’un inhibiteur faible du CYP3A4. La dose maximale de lomitapide doit être limitée en fonction de la réponse en C-LDL souhaitée.
Une diminution des taux d’acides gras essentiels et de vitamine E dans les études cliniques ayant été observée, les patients doivent prendre quotidiennement des compléments alimentaires apportant
400 unités internationales (UI) de vitamine E pour les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus ou 200 UI de vitamine E pour les enfants âgés de 5 à 8 ans, et approximativement 200 mg d’acide linoléique, 110 mg d’acide eicosapentaénoïque (AEP), 210 mg d’acide alpha linolénique (AAL) et 80 mg d’acide docosahexaénoïque (ADH), pendant toute la durée du traitement par Lojuxta (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Patients âgés L'expérience du traitement par lomitapide chez les patients âgés de 65 ans ou plus est limitée. Il convient donc d’être particulièrement prudent chez ces patients.
La posologie recommandée implique de débuter le traitement à la dose la plus faible et d’augmenter prudemment en fonction de la tolérance individuelle des patients, ainsi aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les personnes âgées.
Insuffisance hépatique Le lomitapide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, y compris les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Les patients adultes souffrant d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas dépasser 40 mg par jour. Les patients pédiatriques souffrant d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas dépasser les doses quotidiennes de lomitapide suivantes : 10 mg par jour chez les enfants âgés de 5 à 10 ans, et 20 mg par jour chez les enfants âgés de 11 à 17 ans.
Insuffisance rénale Les patients adultes présentant une maladie rénale en phase terminale, traités par dialyse, ne doivent pas dépasser 40 mg par jour (voir rubrique 5.2). Les patients pédiatriques présentant une maladie rénale en phase terminale, traités par dialyse, ne doivent pas dépasser les doses quotidiennes de lomitapide suivantes : 10 mg par jour chez les enfants âgés de 5 à 10 ans, et 20 mg par jour chez les enfants âgés de 11 à 17 ans.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du lomitapide n’ont pas été encore établies chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
L’administration avec des aliments peut augmenter l’exposition au lomitapide. Il doit donc être pris à jeun avec un verre d’eau, au moins 2 heures après le repas du soir, car la teneur en graisses d’un repas récent peut avoir un effet défavorable sur la tolérance gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Si le patient n’est pas capable d’avaler les gélules telles quelles, il est possible d’ouvrir les gélules et de saupoudrer le contenu sur une petite quantité (1 cuillère à soupe) de compote de pommes ou de purée de banane, qui ne contiennent pratiquement pas de graisses.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée (voir rubrique 4.2).
- Patients souffrant d’une maladie intestinale importante ou chronique connue, par exemple une maladie intestinale inflammatoire ou de malabsorption.
- Administration concomitante de plus de 40 mg de simvastatine (voir rubrique 4.5).
- Utilisation concomitante de Lojuxta et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p. ex. antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le fluconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole ; antibiotiques macrolides, comme l’érythromycine ou la clarithromycine ; antibiotiques kétolides tels que la télithromycine ; inhibiteurs des protéases du virus de l’immunodéficience humaine [VIH] ; les bloqueurs de canaux calciques diltiazem et vérapamil, ainsi que le médicament anti-arythmique dronédarone [voir rubrique 4.5]).
- Grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Anomalies des enzymes hépatiques
Le lomitapide peut provoquer des augmentations des taux des enzymes hépatiques alanine aminotransférase [ALAT] et aspartate aminotransférase [ASAT] et une stéatose hépatique (voir rubrique 5.1). Il n’y a pas eu d’augmentation concomitante ou subséquente cliniquement significative de la bilirubine sérique, du rapport international normalisé (INR, International Normalised Ratio), ni des phosphatases alcalines. Il n’est pas connu dans quelle mesure la stéatose hépatique associée au lomitapide favorise l’augmentation des taux d’aminotransférases. Les modifications des enzymes hépatiques peuvent se produire à n’importe quel moment pendant le traitement.
Bien que des cas de dysfonctionnement du foie (taux élevés des aminotransférases associés à une augmentation de la bilirubine ou de l’INR) ou d’insuffisance hépatique n’aient pas été rapportés, le lomitapide pourrait induire une stéato-hépatite, pouvant évoluer en cirrhose sur plusieurs années. Les études cliniques étayant la sécurité et l’efficacité du lomitapide dans l’HFHo n’auraient probablement pas permis de détecter ce résultat indésirable, en raison de leur taille et de leur durée.
Surveillance des tests de la fonction hépatique
Les taux des enzymes ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, de la bilirubine totale, de la gamma-glutamyl transférase (gamma-GT) et de l’albumine sérique doivent être mesurés avant de commencer le traitement par Lojuxta. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée. Si les résultats des tests hépatiques avant traitement sont anormaux, l’instauration du traitement par ce médicament ne doit être envisagée qu’après une investigation appropriée réalisée par un hépatologue et seulement lorsque les anomalies avant traitement sont expliquées ou résolues.
Pendant la première année de traitement, il faut mesurer les valeurs des tests hépatiques (au minimum les taux d’ALAT et d’ASAT), avant chaque augmentation de dose ou une fois par mois, selon l’échéance qui se présente en premier. Après la première année, ces analyses doivent être réalisées au moins tous les 3 mois et avant toute augmentation de dose. Il convient de réduire la dose de lomitapide si des augmentations des taux d’aminotransférases sont observées et d’interrompre le traitement en cas d’augmentations prolongées ou cliniquement significatives (voir le Tableau 2).
Modification de la dose en raison d’augmentations des taux d’aminotransférases hépatiques
Le Tableau 2 résume les recommandations à suivre pour l’ajustement de la dose et la surveillance chez les patients qui développent des taux élevés d’aminotransférases pendant le traitement par Lojuxta.
Tableau 2 : Ajustement de la dose et surveillance des patients présentant des taux élevés d’aminotransférases
ALAT ou ASAT Recommandations pour le traitement et le suivi des patients* ≥ à 3 fois et < à 5 fois • Confirmer l’augmentation par une nouvelle mesure dans un délai
la limite supérieure de d’une semaine. la normale (LSN) • En cas de confirmation, réduire la dose et faire réaliser des tests
complémentaires de la fonction hépatique s’ils n’ont pas déjà été effectués (tels que phosphatases alcalines, bilirubine totale et INR).
- Renouveler les analyses toutes les semaines et interrompre la prise du médicament s’il y a des signes de fonctionnement anormal du foie (augmentation de la bilirubine totale ou de l’INR), si les taux d’aminotransférases dépassent 5 fois la LSN ou s’ils ne redescendent pas en dessous de 3 fois la LSN dans un délai d’environ 4 semaines. Adresser les patients présentant des taux élevés d’aminotransférases supérieurs à 3 fois la LSN de façon prolongée à un hépatologue pour des investigations complémentaires.
- En cas de reprise du traitement par Lojuxta après un retour des taux d’aminotransférases en dessous de 3 fois la LSN, envisager de réduire la dose et surveiller les tests de la fonction hépatique plus souvent.
≥ à 5 fois la LSN • Interrompre la prise du médicament et faire réaliser des tests complémentaires de la fonction hépatique s’ils n’ont pas déjà été effectués (tels que phosphatases alcalines, bilirubine totale et INR). Si les taux d’aminotransférases ne reviennent pas en dessous de 3 fois la LSN dans un délai d’environ 4 semaines, adresser le patient à un hépatologue pour des investigations complémentaires.
- En cas de reprise du traitement par Lojuxta après un retour des taux d’aminotransférases en dessous de 3 fois la LSN, réduire la dose et surveiller les tests de la fonction hépatique plus souvent.
*Recommandations pour une LSN adaptée selon l’âge et le sexe d’environ 30 à 40 UI/litre.
Si les augmentations des taux d’aminotransférases s’accompagnent de symptômes cliniques d’atteinte hépatique (tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, jaunisse, léthargie, symptômes grippaux), d’augmentations de la bilirubine supérieures ou égales à 2 fois la LSN ou d’une maladie hépatique évolutive, le traitement par Lojuxta doit être interrompu et le patient doit être adressé à un hépatologue pour des investigations complémentaires.
La réintroduction du traitement peut être envisagée si les bénéfices sont estimés supérieurs aux risques associés à une atteinte hépatique potentielle.
Stéatose hépatique et risque de maladie hépatique évolutive
En cohérence avec le mécanisme d’action du lomitapide, la majorité des patients traités ont présenté une augmentation des graisses hépatiques. Dans une étude de phase 3, en ouvert, menée chez des adultes, 18 patients sur 23 présentant une HFHo ont développé une stéatose hépatique (graisses hépatiques > 5,56 %), d’après des mesures par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) (voir rubrique 5.1). L’augmentation absolue médiane des graisses hépatiques a été de 6 % après 26 et 78 semaines de traitement, par rapport à 1 % avant traitement, mesurée par spectroscopie par RMN. Dans une étude de phase 3, en ouvert, menée chez des patients pédiatriques, l’augmentation absolue médiane des graisses hépatiques a été de 4,4 % et 3,6 % après 24 semaines et 104 semaines, respectivement, par rapport à 3,3 % avant traitement, mesurée par imagerie par RMN / imagerie par résonance magnétique (IRM). La stéatose hépatique est un facteur de risque pour des maladies hépatiques évolutives, notamment la stéato-hépatite et la cirrhose. Les conséquences à long terme de la stéatose hépatique associée au traitement par lomitapide ne sont pas connues. Des données cliniques suggèrent que l’accumulation de graisses dans le foie est réversible après l’arrêt du traitement par Lojuxta, mais on ne sait pas s’il subsiste des séquelles histologiques, en particulier après une utilisation de longue durée.
Surveillance pour détecter des signes de maladie hépatique évolutive
Un dépistage régulier d’une stéato-hépatite ou d’une fibrose doit être effectué avant traitement, puis annuellement, à l’aide des techniques d’imagerie et des biomarqueurs suivants :
- Chez les patients pédiatriques :
- imagerie visant à déterminer la teneur en graisses hépatiques par échographie ou imagerie par RMN / IRM
- mesure des gamma-GT et de l’albumine sérique pour détecter de possibles lésions hépatiques
- Chez les patients adultes :
- imagerie visant à déterminer l’élasticité des tissus, par exemple FibroScan, imagerie par impulsion de force de radiation acoustique (ARFI, acoustic radiation force impulse), ou élastographie par résonance magnétique (RM)
- mesure des gamma-GT et de l’albumine sérique pour détecter de possibles lésions hépatiques
- mesure d’au moins un des marqueurs dans chacune des catégories suivantes :
- protéine C réactive de haute sensibilité (PCR-hs), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE), cytokératine 18 (fragment CK-18), NASH Test (recherche d’une inflammation du foie)
- score ELF (Enhanced Liver Fibrosis), FibroMètre, rapport ASAT/ALAT, score Fibrosis-4 (Fib-4), Fibrotest (fibrose hépatique)
La réalisation de ces tests et leur interprétation devront faire intervenir le médecin traitant les lipides et l’hépatologue. Chez les patients dont les résultats suggèrent la présence d’une stéato-hépatite ou d’une fibrose une biopsie hépatique doit être envisagée.
Si un patient souffre d’une stéato-hépatite ou d’une fibrose confirmée par biopsie, le rapport bénéfice/risque doit être réévalué et le traitement doit être arrêté si nécessaire.
Déshydratation
Des cas de déshydratation et d'hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités par le lomitapide depuis sa commercialisation. Les patients traités par le lomitapide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux réactions indésirables gastro-intestinales et doivent prendre des précautions pour éviter une déplétion hydrique.
Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4
Le lomitapide s’avère être un substrat sensible pour le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition d’un facteur 27 environ. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de Lojuxta est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Dans les études cliniques menées avec le lomitapide, un patient adulte présentant une HFHo a développé une augmentation marquée des taux d’aminotransférases (de 24 fois la LSN pour l’ALAT, de 13 fois pour l’ASAT) dans les jours qui ont suivi l’instauration d’un traitement par la clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Si le traitement par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 est inévitable, Lojuxta doit être arrêté pendant la durée du traitement.
Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont susceptibles d’augmenter l’exposition au lomitapide lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante. En cas d’administration avec l’atorvastatine, la dose de Lojuxta doit soit être prise à 12 heures d’intervalle soit être diminuée de moitié (voir rubrique 4.2). La dose de Lojuxta doit être administrée à 12 heures d’intervalle de n’importe quel autre inhibiteur faible du CYP3A4.
Utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4
Les médicaments inducteurs du CYP3A4 sont susceptibles d’augmenter la vitesse et l’intensité du métabolisme du lomitapide. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière temps-dépendante et peuvent nécessiter au moins 2 semaines pour atteindre leur effet maximal après leur introduction. Inversement, lors de l’arrêt de ces médicaments, la baisse de l’induction du CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines.
L’administration concomitante d’un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l’effet du lomitapide. Tout effet sur l’efficacité est susceptible d’être variable. Lors de l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. aminoglutéthimide, nafcilline, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, pioglitazone, glucocorticoïdes, modafinil et phénytoïne) et de Lojuxta, la possibilité d’une interaction médicamenteuse susceptible d’agir sur l’efficacité doit être prise en compte. L’utilisation de millepertuis avec Lojuxta doit être évitée.
Si une utilisation chronique de l’inducteur du CYP3A4 est envisagée, il est recommandé d’augmenter la fréquence des mesures du C-LDL et d’envisager d’augmenter la dose de lomitapide pour assurer le maintien du niveau d’efficacité souhaité. Lors de la suppression d’un inducteur du CYP3A4, la possibilité d’une exposition accrue doit être prise en compte et il peut être nécessaire de réduire la dose de lomitapide.
Utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA (« statines »)
Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des statines. Les patients recevant le lomitapide en complément d’un traitement par une statine doivent être surveillés pour détecter des événements indésirables associés à l’utilisation de fortes doses de statines. Ces dernières induisent quelquefois une myopathie. Dans de rares cas, la myopathie peut prendre la forme d’une rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et peut conduire au décès. Tous les patients recevant du lomitapide en même temps qu’une statine doivent être avertis du risque accru potentiel de myopathie et il convient de leur demander de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Des doses de simvastatine supérieures à 40 mg ne doivent pas être utilisées avec Lojuxta (voir rubrique 4.3).
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse doit être supprimé du régime alimentaire pendant le traitement par Lojuxta.
Risque d’anticoagulation suprathérapeutique ou subthérapeutique avec des anticoagulants coumariniques
Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques de warfarine. Des augmentations de la dose de lomitapide peuvent entraîner une anticoagulation suprathérapeutique et des diminutions de la dose peuvent conduire à une anticoagulation subthérapeutique. La difficulté à contrôler l’INR a contribué à l’arrêt précoce de l’étude de phase 3 chez un des cinq patients adultes prenant simultanément de la warfarine. Les patients prenant de la warfarine doivent être soumis à une surveillance régulière de l’INR, en particulier après toute modification de la dose de lomitapide. La dose de warfarine doit être ajustée en cas d’indication clinique.
Consommation d’alcool
L’alcool peut augmenter les taux de graisses dans le foie et induire ou exacerber une atteinte hépatique. Dans l’étude de phase 3, 3 des 4 patients adultes présentant des augmentations des ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale ont déclaré consommer de l’alcool en quantité supérieure aux limites recommandées dans le protocole. Il n’est pas recommandé de consommer de l’alcool pendant le traitement par lomitapide.
Agents hépatotoxiques
Il convient d’être prudent lorsque Lojuxta est utilisé avec d’autres médicaments connus pour être potentiellement hépatotoxiques, comme l’isotrétinoïne, l’amiodarone, le paracétamol (plus de 4 g/jour pendant 3 jours ou plus par semaine), le méthotrexate, les tétracyclines et le tamoxifène. L’effet de l’administration concomitante de lomitapide et d’autres médicaments hépatotoxiques n’est pas connu. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est conseillée.
Absorption réduite des vitamines liposolubles et des acides gras sériques
Étant donné son mode d’action dans l’intestin grêle, le lomitapide peut réduire l’absorption des nutriments liposolubles. Dans les études de phase 3 menées chez les adultes et chez les patients pédiatriques, les patients ont reçu quotidiennement des compléments alimentaires de vitamine E, d’acide linoléique, d’AAL, d’AEP et d’ADH. Dans l’étude de phase 3 chez les adultes, les taux sériques médians de vitamine E, d’AAL, d’acide linoléique, d’AEP, d’ADH, et d’acide arachidonique avaient baissé par rapport aux valeurs avant traitement jusqu’à la semaine 26, mais se sont maintenus au-dessus de la limite inférieure de l’intervalle de référence. Il n’a pas été observé de conséquences cliniques indésirables de ces réductions pour une durée de traitement allant jusqu’à 78 semaines. Les patients sous Lojuxta doivent prendre quotidiennement des compléments alimentaires contenant 400 unités internationales de vitamine E pour les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus ou 200 UI de vitamine E pour les enfants âgés de 5 à 8 ans, et approximativement 200 mg d’acide linoléique, 210 mg d’AAL, 110 mg d’AEP et 80 mg d’ADH.
Mesures de contraception chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer
Avant d’instaurer le traitement chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer, des conseils appropriés concernant les méthodes efficaces de contraception doivent être donnés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes qui prennent des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes doivent être averties d’une éventuelle perte d’efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements (voir rubrique 4.5). Les contraceptifs oraux à base d’œstrogènes sont des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).
En cas de grossesse, les patientes doivent immédiatement contacter leur médecin et arrêter le traitement (voir rubrique 4.6).
Excipients à effet notoire
Lactose Lojuxta contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d’autres médicaments sur le lomitapide et autres formes d’interactions
Tableau 3 : Interactions entre le lomitapide et d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Médicaments Effets sur les taux de lomitapide Recommandation concernant l’administration concomitante avec le lomitapide
Inhibiteurs du Inhibiteurs puissants et modérés Inhibiteurs puissants et modérés CYP3A4
Lorsque 60 mg de lomitapide ont L’utilisation d’inhibiteurs puissants ou
été administrés avec 200 mg, deux modérés du CYP3A4 avec Lojuxta est
fois par jour, de kétoconazole, un contre-indiquée. Si un traitement par des
inhibiteur puissant du CYP3A4, antifongiques azolés (p. ex. itraconazole,
l’aire sous la courbe (ASC) du kétoconazole, fluconazole, voriconazole,
lomitapide a augmenté d’un facteur posaconazole), l’antiarythmique
27 environ et la concentration dronédarone, des antibiotiques macrolides
plasmatique maximale (Cmax) (p. ex. érythromycine, clarithromycine), des
augmenté de près de 15 fois. antibiotiques kétolides (par ex.
télithromycine), des inhibiteurs des
Les interactions entre des protéases du VIH, les bloqueurs des canaux inhibiteurs modérés du CYP3A4 et calciques diltiazem et vérapamil, ne peut le lomitapide n’ont pas été étudiées. être évité, Lojuxta doit être interrompu pendant la durée du traitement (voir
Les inhibiteurs modérés du rubriques 4.3 et 4.4). CYP3A4 pourraient avoir un effet
important sur les propriétés Le jus de pamplemousse est un inhibiteur pharmacocinétiques du lomitapide. modéré du CYP3A4 et pourrait augmenter
Une utilisation concomitante de façon importante l’exposition au
d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 lomitapide. Les patients sous Lojuxta
est susceptible d’augmenter doivent éviter de consommer du jus de
l’exposition au lomitapide d’un pamplemousse.
facteur 4 à 10, au vu des résultats de l’étude menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, ainsi que des données historiques obtenues avec le modèle clinique utilisant le midazolam comme substrat du CYP3A4.
Médicaments Effets sur les taux de lomitapide Recommandation concernant l’administration concomitante avec le lomitapide
Inhibiteurs faibles Inhibiteurs faibles
Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 En cas d’administration avec l’atorvastatine,
sont susceptibles d’augmenter la dose de lomitapide doit soit être prise à
l’exposition au lomitapide 12 heures d’intervalle soit être diminuée de
lorsqu’ils sont pris de façon moitié (voir rubrique 4.2). La dose de
concomitante. lomitapide doit être prise à 12 heures
d’intervalle de n’importe quel autre
Lors de l’administration inhibiteur faible du CYP3A4. Parmi les
concomitante de 20 mg de exemples d’inhibiteurs faibles du CYP3A4
lomitapide avec l’atorvastatine, un figurent les produits suivants : alprazolam,
inhibiteur faible du CYP3A4, amiodarone, amlodipine, atorvastatine,
l’ASC et la Cmax du lomitapide ont azithromycine, bicalutamide, cilostazol,
augmenté approximativement d’un cimétidine, ciclosporine, clotrimazole,
facteur 2. Lorsque la dose de fluoxétine, fluvoxamine, fosaprépitant,
lomitapide a été prise à 12 heures ginkgo, hydraste du Canada, isoniazide,
d’intervalle de l’atorvastatine, il n’a ivacaftor, lacidipine, lapatinib, linagliptine,
pas été observé d’augmentation nilotinib, contraceptifs oraux à base
cliniquement significative de d’œstrogènes, pazopanib, huile de menthe
l’exposition au lomitapide. poivrée, propivérine, ranitidine, ranolazine,
roxithromycine, orange amère, tacrolimus,
Lors de l’administration ticagrélor et tolvaptan. Cette liste n’est pas
concomitante, ou à 12 heures exhaustive et les prescripteurs doivent
d’intervalle, de 20 mg de vérifier les informations de prescription des
lomitapide avec l’éthinyl médicaments devant être co-administrés
estradiol/norgestimate, un avec Lojuxta, pour identifier des
inhibiteur faible du CYP3A4, il n’a interactions potentielles dans lesquelles le
pas été observé d’augmentation CYP3A4 sert de médiateur.
cliniquement significative de
l’exposition au lomitapide. L’effet de l’administration de plus d’un inhibiteur faible du CYP3A4 n’a pas été testé, mais il est attendu que l’effet sur l’exposition au lomitapide soit plus forte que pour l’administration concomitante d’un seul inhibiteur avec le lomitapide.
L’administration de Lojuxta avec plus d’un inhibiteur faible du CYP3A4 impose une prudence supplémentaire.
Médicaments Effets sur les taux de lomitapide Recommandation concernant l’administration concomitante avec le lomitapide
Inducteurs du Les médicaments inducteurs du Lors de la co-administration d’inducteurs du
CYP3A4 CYP3A4 peuvent augmenter la CYP3A4 (p. ex. aminoglutéthimide,
vitesse et l’intensité du nafcilline, inhibiteurs non nucléosidiques de
métabolisme du lomitapide. Par la transcriptase inverse, phénobarbital,
conséquent, l’effet du lomitapide rifampicine, carbamazépine, pioglitazone,
serait réduit. Tout effet sur millepertuis, glucocorticoïdes, modafinil et
l’efficacité risque d’être variable. phénytoïne) et de Lojuxta, la possibilité
d’une interaction médicamenteuse modifiant l’efficacité doit être prise en compte. Il est recommandé d’augmenter la fréquence des mesures du C-LDL pendant une telle utilisation concomitante et d’envisager d’augmenter la dose de lomitapide pour assurer le maintien du niveau d’efficacité souhaité, s’il est prévu une utilisation chronique de l’inducteur du CYP3A4.
Chélateurs des Le lomitapide n’a pas fait l’objet Les chélateurs des acides biliaires pouvant
acides biliaires d’une étude d’interaction avec les interférer avec l’absorption de médicaments
chélateurs des acides biliaires oraux, ils doivent être pris au moins 4
(résines telles que le colésévélam et heures avant ou au moins 4 h après Lojuxta.
la cholestyramine).
Effets du lomitapide sur d’autres médicaments
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (« statines ») Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des statines. L’administration de 40 mg de simvastatine après administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre montre une augmentation de l’ASC et de la Cmax de la simvastatine acide respectivement de 68 % et de 57 %. L’admistration de 20 mg d’atorvastatine après administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre montre une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’atorvastatine acide respectivement de 52 % et de 63 %. L’administration de 20 mg de rosuvastatine après administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre montre une augmentation du délai d’obtention de la concentration maximale (Tmax) de 1 à 4 heures, de l’ASC de 32 % et la Cmax est restée inchangée. Le risque de myopathie avec la simvastatine est dose-dépendant. L’utilisation de Lojuxta est contre-indiquée chez les patients traités par de fortes doses de simvastatine (> à 40 mg) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Anticoagulants coumariniques Lors de l’administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre, puis de 10 mg de warfarine pendant 6 jours, l’INR a augmenté d’un facteur 1,26. Les ASC pour la warfarine R(+) et la warfarine S(-) ont augmenté respectivement de 25 % et de 30 %. Les Cmax pour la warfarine R(+) et la warfarine S(-) ont augmenté respectivement de 14 % et de 15 %. Chez les patients prenant de façon concomitante des coumarines (tels que la warfarine) et Lojuxta, l’INR doit être déterminé avant de commencer le traitement par Lojuxta et surveillé régulièrement, la posologie des coumarines devant être ajustée en cas d’indication clinique (voir rubrique 4.4).
Fénofibrate, niacine et ézétimibe Lors de l’administration de 145 mg de fénofibrate micronisé, de 1 000 mg de niacine à libération prolongée ou de 10 mg d’ézétimibe après administration de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre,
aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition de ces médicaments n’a été observé. Il n’est pas nécessaire d’ajuster leurs doses lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec Lojuxta.
Contraceptifs oraux Lors de l’administration d’un contraceptif oral à base d’oestrogènes après administration de 50 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre, il n’a été observé aucun effet cliniquement important ni statitisquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques des composants du contraceptif oral (éthinylestradiol et 17-désacétyl-norgestimate, le métabolite du norgestimate). Le lomitapide n’influe en principe pas directement sur l’efficacité des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes ; cependant, des diarrhées et/ou des vomissements peuvent réduire l’absorption des hormones. En cas de diarrhées prolongées ou sévères et/ou de vomissements qui durent plus de 2 jours, des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises pendant 7 jours après la disparition des symptômes.
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) Le lomitapide inhibe la P-gp in vitro et peut augmenter l’absorption des substrats de la P-gp. L’administration concomitante de Lojuxta et de substrats de la P-gp (tels que les médicaments suivants : aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran étexilate, digoxine, évérolimus, fexofénadine, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sirolimus, sitagliptine, talinolol, tolvaptan, topotécan) peut augmenter l’absorption des substrats de la P-gp. Il convient d’envisager une réduction de la dose du substrat de la P-gp lors d’une utilisation concomitante avec Lojuxta.
Évaluation in vitro d’interactions médicamenteuses Le lomitapide inhibe le CYP3A4. Il n’induit pas les CYP 1A2, 3A4 ou 2B6 et n’inhibe pas les CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. Il n’est pas un substrat de la P-gp, mais il inhibe la P-gp. Par contre, il n’inhibe pas la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, breast cancer resistance protein).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Utilisation chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer
Avant d’instaurer le traitement chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être confirmée, des conseils appropriés relatifs aux méthodes de contraception efficaces doivent être dispensés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes prenant des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes doivent être averties d’une diminution possible de leur efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements. Des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises, jusqu’à la disparition des symptômes (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Lojuxta est contre-indiqué pendant la grossesse. Il n’existe pas de données fiables concernant son utilisation chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré une toxicité sur le développement (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
Allaitement
On ne sait pas si le lomitapide est excrété dans le lait maternel. En raison d’effets indésirables possibles au vu de résultats obtenus dans des études menées avec le lomitapide chez l’animal (voir rubrique 5.3), il convient de prendre la décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Fertilité
Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu des doses de lomitapide conduisant à des expositions systémiques (ASC) estimées 4 à 5 fois plus intenses que celle produite chez l’homme par la dose maximale recommandée (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lojuxta a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux tels que des sensations vertigineuses (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves pendant le traitement sont des taux anormaux des aminotransférases (voir rubrique 4.4).
Les réactions indésirables les plus fréquentes chez les adultes sont des effets gastro-intestinaux (93 %), à savoir des diarrhées (79 %), des nausées (65 %), une dyspepsie (38 %) et des vomissements (34 %). D’autres effets rapportés chez au moins 20 % des patients comprennent des douleurs abdominales, une gêne abdominale, une distension abdominale, de la constipation et de la flatulence. Les effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus plus fréquemment pendant la phase d’augmentation de doses par paliers de l’étude et diminuaient une fois que la dose maximale de lomitapide tolérée était déterminée chez les patients.
Les effets indésirables d’intensité sévère les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (14 %), des vomissements (10 %), une distension abdominale (7 %) et une augmentation des taux d’ALAT (7 %).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par CSO (Classe de Systèmes d’Organes) MedDRA et par fréquence, à commencer par les plus fréquents. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le Tableau 4 contient la liste de tous les effets indésirables rapportés pour l’ensemble des patients adultes et pédiatriques atteints de HFHo traités dans les études cliniques et après la commercialisation.
Tableau 4 : Fréquence des effets indésirables chez les patients présentant une HFHo
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable Infections et infestations Fréquent Gastro-entérite Troubles du métabolisme et de Très fréquent Diminution de l’appétit* la nutrition Fréquence Déshydratation
indéterminée
Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses Maux de tête Migraine
Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhées* Nausées* Vomissements* Gêne abdominale Dyspepsie Douleurs abdominales* Douleurs abdominales supérieures* Flatulence* Distension abdominale Constipation
Fréquent Gastrite Ténesme rectal Aérophagie Besoin urgent d’aller à la selle Éructation Selles fréquentes* Dilatation gastrique Trouble gastrique Reflux gastro-œsophagien Hémorragie hémorroïdaire Régurgitation
Affections hépatobiliaires Très fréquent Augmentation des alanine aminotransférase* Augmentation des aspartate aminotransférase*
Fréquent Augmentation des transaminases* Stéatose hépatique* Hépatotoxicité Hépatomégalie* Augmentation des phosphatases alcalines sanguines
Affections de la peau et du Fréquent Ecchymoses tissu sous-cutané Papule
Éruption érythémateuse Xanthome
Fréquence Alopécie indéterminée
Affections Fréquence Myalgie musculo-squelettiques et du indéterminée
tissu conjonctif
Troubles généraux et anomalies Fréquent Fatigue au site d'administration
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable
Investigations Très fréquent Perte de poids
Fréquent Augmentation du rapport international
normalisé Diminution du potassium sanguin Diminution du carotène Rapport international normalisé anormal Allongement du temps de prothrombine Diminution de la vitamine E Diminution de la vitamine K
* Effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques et les patients adultes. Tous les autres effets indésirables sont survenus uniquement chez les patients adultes.
Le tableau 5 énumère tous les effets indésirables observés dans les études de phase 2 menées chez des patients présentant des taux élevés de C-LDL (et non une HFHo) et ayant reçu du lomitapide en monothérapie (N = 291).
Tableau 5 : Fréquence des effets indésirables chez les patients présentant des taux élevés de C-LDL
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable
Infections et infestations Peu fréquent Gastro-entérite
Infection gastro-intestinale Grippe Rhinopharyngite Sinusite
Affections hématologiques et Peu fréquent Anémie du système lymphatique
Troubles du métabolisme et de Fréquent Diminution de l’appétit
la nutrition Peu fréquent Déshydratation
Augmentation de l’appétit
Affections du système nerveux Peu fréquent Paresthésie Somnolence
Affections oculaires Peu fréquent Gonflement des yeux
Affections de l'oreille et du Peu fréquent Vertiges
labyrinthe
Affections respiratoires, Peu fréquent Lésion pharyngée
thoraciques et médiastinales Syndrome de toux des voies aériennes
supérieures
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhées
Nausées Flatulence
Fréquent Douleurs abdominales supérieures Distension abdominale Douleurs abdominales Vomissements Gêne abdominale Dyspepsie Éructation Douleurs abdominales inférieures Selles fréquentes
Peu fréquent Sécheresse buccale Selles dures Reflux gastro-œsophagien Sensibilité abdominale Gêne épigastrique Dilatation gastrique Hématémèse Hémorragie gastro-intestinale inférieure Œsophagite par reflux gastro-œsophagien
Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentation des alanine aminotransférase Augmentation des aspartate aminotransférase Augmentation des enzymes hépatiques
Peu fréquent Hépatomégalie Augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du Peu fréquent Ampoule tissu sous-cutané Peau sèche
Hyperhidrose
Affections Fréquent Spasmes musculaires musculo-squelettiques et du Peu fréquent Arthralgie tissu conjonctif Myalgie
Douleurs des extrémités Gonflement des articulations Contraction fasciculaire
Affections du rein et des voies Peu fréquent Hématurie urinaires
Troubles généraux et anomalies Fréquent Fatigue
au site d'administration Asthénie
Peu fréquent Douleur dans la poitrine
Frissons Sensation de satiété précoce Troubles de la démarche Malaise Pyrexie
Investigations Fréquent Diminution du nombre de neutrophiles Diminution du nombre de globules blancs
Peu fréquent Perte de poids Augmentation de la bilirubine sanguine Augmentation du pourcentage de neutrophiles Protéinurie Allongement du temps de prothrombine Test de la fonction pulmonaire anormal Augmentation du nombre de globules blancs
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du lomitapide ont été établies chez les patients pédiatriques atteints de HFHo âgés de 5 à 17 ans. Au cours d’une étude de phase 3, 43 patients ont été traités par le lomitapide (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié. Les événements gastro- intestinaux ont été moins fréquents et moins sévères chez les patients pédiatriques. Aucune modification cliniquement significative des taux sériques d’œstradiol ou de testostérone n’a été rapportée et les augmentations se situaient dans les intervalles attendus en fonction du développement (voir rubrique 5.3).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, traiter les symptômes du patient et mettre en place des mesures de soutien selon les besoins. Surveiller les analyses des taux hépatiques. Une hémodialyse n’est pas susceptible d’être bénéfique puisque le lomitapide se lie fortement aux protéines.
Chez les rongeurs, des doses orales uniques de lomitapide ≥ à 600 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (1 mg/kg) étaient bien tolérées. La dose maximale administrée à l’homme dans les études cliniques était de 200 mg en dose unique ; il n’y a pas eu d’effets indésirables.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents modifiant les lipides, autres agents modifiant les lipides. Code ATC : C10AX12
Mécanisme d’action
Le lomitapide est un inhibiteur sélectif de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (TG) (PMT), une protéine intracellulaire de transfert de lipides présente dans le lumen du réticulum endoplasmique et qui assure la liaison et le transport de molécules individuelles de lipides entre les membranes. La PMT joue un rôle clé dans l’assemblage des lipoprotéines contenant de l’Apolipoprotéine B (Apo B) dans le foie et les intestins. L’inhibition de la PMT diminue la sécrétion de lipoprotéines et les concentrations circulantes de lipides transportés par des lipoprotéines, notamment du cholestérol et des TG.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude en ouvert à un seul bras (UP1002/AEGR-733-005) visait à évaluer l’efficacité et la sécurité du lomitapide, co-administré avec un régime alimentaire pauvre en graisses et d’autres traitements hypolipémiants, chez des patients adultes présentant une HFHo. Les patients devaient maintenir un régime pauvre en graisses (apport de moins de 20 % des calories par les graisses) et leurs traitements hypolipémiants à l’entrée dans l’étude, y compris une aphérèse le cas échéant, à partir de 6 semaines avant la détermination de la valeur de base et au moins jusqu’à la semaine 26. La dose de lomitapide a été augmentée progressivement, de 5 mg jusqu’à une dose maximale tolérée déterminée pour chaque patient individuellement et jusqu’à un maximum de 60 mg. Après la semaine 26, les patients ont été
maintenus sous lomitapide, afin de déterminer les effets du traitement à long terme et étaient autorisés à changer de traitements hypolipémiants de fond. La durée totale de l’étude prévue a été de 78 semaines.
Vingt-neuf patients ont été inclus, parmi lesquels 23 ont terminé l’étude à 78 semaines. Seize hommes (55 %) et 13 femmes (45 %) ont été inclus, d’un âge moyen de 30,7 ans, pour un intervalle de 18 à 55 ans. La dose moyenne de lomitapide était de 45 mg à la semaine 26 et de 40 mg à la semaine 78. À la semaine 26, le pourcentage moyen de variation du C-LDL par rapport à la valeur de base était de – 40 % (p < 0,001) dans la population en intention de traitement (population ITT). Le pourcentage moyen de variation par rapport à la valeur de base jusqu’à la semaine 26, calculé à l’aide des dernières observations rapportées (LOCF, last observation carried forward) pour chaque évaluation est représenté en figure 1.
Figure 1 : Pourcentages moyens de variation du C-LDL par rapport à la valeur de base dans l’étude principale d’efficacité UP1002/AEGR-733-005 jusqu’à la semaine 26 (critère principal d’évaluation), calculés à l’aide des LOCF pour chaque évaluation (N = 29) 0
-5
Pourcentages moyens de variation du C-LDL par
-10 -8
-15 -17 -20
-25 -25
-30
rapport à la ligne de base -35
-40 -38
-39 -40
-45 -43
-50
Semaine 0 Semaine 2 Semaine 6 Semaine 10 Semaine 14 Semaine 18 Semaine 22 Semaine 26 Semaine de l'étude
Les variations des concentrations en lipides et en lipoprotéines observées aux semaines 26 et 78 du traitement par le lomitapide sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Variations en valeurs absolues et en pourcentages par rapport à la valeur de base des concentrations en lipides et en lipoprotéines, observées aux semaines 26 et 78 (étude principale d’efficacité UP1002/AEGR-733-005)
Paramètre (unités) Ligne de Semaine 26/LOCF (N = 29) Semaine 78 (N = 23) base
Moyenne Moyenne % de Valeur Moyenne % de Valeur b
(ET) (ET) variation de p (ET) variation de pb C-LDL, direct 336 190 210 (mg/dL) (114) (104) -40 <0,001 (132) -38 <0,001 Cholestérol total (CT) 430 258 281 (mg/dL) (135) (118) -36 <0,001 (149) -35 <0,001 Apolipoprotéine B 259 148 151 (Apo B) (mg/dL) (80) (74) -39 <0,001 (89) -43 <0,001
Triglycérides (TG)
(mg/dL)a 92 57 -45 0,009 59 -42 0,012 Cholestérol des lipoprotéines autres que
de haute densité (C 386 217 non-HDL) (mg/dL) (132) (113) -40 <0,001 239 (146) -39 <0,001
Cholestérol des lipoprotéines de très
basse densité (C-VLDL) 21 13 16 (mg/dL) (10) (9) -29 0,012 (15) -31 0,013
Lipoprotéine (a) (Lp(a))
(nmol/L)a 66 61 -13 0,094 72 -4 <0,842 Cholestérol des lipoprotéines de haute
densité (C-HDL) 44 41 43 (mg/dL) (11) (13) -7 0,072 (12) -4,6 0,246
a Médiane présentée pour les TG et la Lp(a). La valeur de p est basée sur le pourcentage moyen des variations. b Valeur de p basée sur le pourcentage moyen des variations par rapport à la valeur de base pour le test t pour échantillons appariés.
À la semaine 26 ainsi qu’à la semaine 78, des diminutions significatives ont été observées pour le C-LDL, le CT, l’Apo B, les TG, le C non-HDL le C-VLDL ; les variations du C-HDL montrent une tendance à la baisse à la semaine 26 et un retour aux niveaux des valeurs de base à la semaine 78.
L’effet de Lojuxta sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été déterminé.
Au début de l’étude, 93 % des patients prenaient une statine, 76 % étaient sous ézétimibe, 10 % sous niacine, 3 % prenaient un chélateur des acides biliaires et 62 % recevaient un traitement par aphérèse. Chez 15 des 23 patients (65 %), le traitement hypolipémiant a été réduit à la semaine 78 incluant réductions/interruptions/ prévues et non prévues. L’aphérèse a été arrêtée chez 3 des 13 patients qui en bénéficiaient à la semaine 26 et sa fréquence a été réduite chez 3 patients, chez lesquels les taux de C-LDL sont restés bas jusqu’à la semaine 78. Le bénéfice clinique des réductions du traitement hypolipémiant de fond, y compris de l’aphérèse, n’est pas certain.
Parmi les 23 patients restés dans l’étude jusqu’à la semaine 78, 19 (83 %) présentaient des baisses du C-LDL ≥ à 25 %, avec 8 patients (35 %) présentant des taux de C-LDL < à 100 mg/dL et 1 patient ayant un C-LDL < à 70 mg/dL à ce stade de l’étude.
Dans cette étude, 10 patients ont présenté des augmentations des ASAT et/ou des ALAT > à 3 fois la LSN (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Résultats les plus élevés observés pour les tests de la fonction hépatique après la première dose (étude principale d’efficacité UP1002/AEGR-733-005)
Paramètre/anomalie N (%) ALAT
Nombre de patients évalués 29
> à 3 et ≤ à 5 x LSN 6 (20,7)
> à 5 et ≤ à 10 x LSN 3 (10,3)
> à 10 et ≤ à 20 x LSN 1 (3,4)
> à 20 x LSN 0
ASAT
Nombre de patients évalués 29
> à 3 et ≤ à 5 x LSN 5 (17,2)
> à 5 et ≤ à 10 x LSN 1 (3,4)
> à 10 et ≤ à 20 x LSN 0
> à 20 x LSN 0
Les augmentations des ALAT et/ou des ASAT > à 5 fois la LSN ont été prises en charge par une réduction de la dose ou une suspension temporaire de la prise de lomitapide et tous les patients ont pu poursuivre le traitement par le médicament à l’étude. Aucune augmentation cliniquement importante de la bilirubine totale ou des phosphatases alcalines n’a été observée. Les graisses hépatiques ont fait l’objet d’une mesure prospective par spectroscopie par RMN chez tous les patients éligibles au cours de l’étude clinique (Tableau 8). Les données des patients chez lesquelles les mesures ont été répétées après l’arrêt du lomitapide montrent que l’accumulation de graisses dans le foie est réversible, mais on ne sait pas s’il subsiste des séquelles histologiques.
Tableau 8 : Variations catégoriques maximales du pourcentage de graisses hépatique (étude principale d’efficacité UP1002/AEGR-733-005)
Augmentation absolue Phase efficacité Phase sécurité Étude complète maximale des graisses semaines 0 à 26 semaines 26 à 78 semaines 0 à 78 hépatiques en % N (%) N (%) N (%) Nombre de patients évaluables 22 22 23 ≤à5% 9 (41) 6 (27) 5 (22) > à 5 % et ≤ à 10 % 6 (27) 8 (36) 8 (35) > à 10 % et ≤ à 15 % 4 (18) 3 (14) 4 (17) > à 15 % et ≤ à 20 % 1 (5) 4 (18) 3 (13) > à 20 % et ≤ à 25 % 1 (5) 0 1 (4) > à 25 % 1 (5) 1 (5) 2 (9)
Population pédiatrique
Une étude clinique en ouvert à un seul bras (APH-19) a évalué l’efficacité et la sécurité à long terme du lomitapide co-administré avec un régime alimentaire pauvre en graisses chez des patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans présentant une HFHo et recevant un traitement hypolipémiant (THL) stable (y compris une aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL], le cas échéant). L’étude clinique comprenait une période de pré-inclusion de 6 semaines, suivie d’une phase d’évaluation de l’efficacité sur 24 semaines et d’une phase d’évaluation de la sécurité sur 80 semaines.
La dose de lomitapide a été augmentée progressivement depuis la dose initiale dépendante de l’âge jusqu’à la dose maximale tolérée applicable selon le groupe d’âge pédiatrique et sur la base de l’efficacité et de la sécurité (voir le tableau 1 ; remarque : chez les patients âgés de 16 à 17 ans, une augmentation jusqu’à la dose maximale tolérée de 60 mg était autorisée). Après la semaine 24, les patients ont intégré la phase d’évaluation de la sécurité sur 80 semaines et ont été maintenus sous lomitapide afin de déterminer les effets du traitement à long terme. À la discrétion de l’investigateur, une modification du THL de fond et/ou une augmentation de la dose de lomitapide (dans des cas exceptionnels uniquement) étaient autorisées durant la phase d’évaluation de la sécurité.
Quarante-six (46) patients ont été inclus, parmi lesquels 43 ont terminé la période de pré-inclusion, 41 ont terminé la phase d’évaluation de l’efficacité et 39 ont terminé la phase d’évaluation de la sécurité. L’ensemble d’analyse intégral (FAS, Full Analysis Set) incluait tous les participants ayant reçu au moins une dose de lomitapide et pour lesquels une mesure du C-LDL à l’inclusion et au moins une mesure après l’inclusion étaient disponibles (N = 43). La population FAS comprenait 19 garçons (44 %) et 24 filles (56 %) âgés en moyenne de 10,7 ans (intervalle : 5 à 17 ans). La dose moyenne de lomitapide était de 17,0 mg chez les patients âgés de 5 à 10 ans et de 27,9 mg chez les patients âgés de 11 à 17 ans sur l’ensemble de l’étude. Durant la phase d’évaluation de l’efficacité, 95 % des patients âgés de 5 à 10 ans ont atteint la dose maximale tolérée de 20 mg, 76 % des patients âgés de 11 à 15 ans ont atteint la dose maximale tolérée de 40 mg et 50 % des patients âgés de 16 à 17 ans ont atteint la dose maximale tolérée de 60 mg, laquelle a toutefois dû être diminuée peu après avoir été atteinte. Chez 6 patients (30 %) âgés de 5 à 10 ans, la dose quotidienne maximale a été augmentée à 30 mg durant la phase d’évaluation de la sécurité (à partir de la semaine 36).
Le pourcentage moyen de variation du C-LDL entre l’inclusion et la semaine 24 (critère d’évaluation principal de l’efficacité) a été de -53,9 % (p < 0,0001) (voir la figure 2).
Figure 2 : Pourcentage de variation de la moyenne des moindres carrés du C-LDL entre l’inclusion et la semaine 24 dans l’étude pédiatrique APH-19 (critère d’évaluation principal) (N = 43) Paramètre : cholestérol LDL (mg/dL)
Pourcentage de variation de la MMC (erreur standard)
Temps (semaines) depuis l’inclusion
Une analyse par sous-groupe a été réalisée pour les patients âgés de 5 à 10 ans (N = 20) et de 11 à 17 ans (N = 23). Les diminutions moyennes du C-LDL entre l’inclusion et la semaine 24 ont été similaires dans les deux groupes d’âge : 57 % et 52 %, respectivement.
Le principal critère d’évaluation secondaire était le pourcentage de variation des paramètres lipidiques (C non-HDL, CT, C-VLDL, apo B et TG) entre l’inclusion et la semaine 24. À la semaine 24, des diminutions statistiquement significatives (p < 0,0001) d’environ 50 % par rapport à l’inclusion ont été observées pour chacun des paramètres lipidiques évalués. Les résultats sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Variations, en valeurs absolues et en pourcentages, des concentrations en lipides et en lipoprotéines entre l’inclusion et la semaine 24 (étude pédiatrique APH-19)
Paramètre (unité) Inclusion Semaine 24/LOCF (N = 43)
Moyenne Moyenne
(ET) (ET) % de variation Valeur de p
C-LDL, direct 436 175
(mg/dL) (189) (90) -54 < 0,0001
Cholestérol total (CT) (mg/dL) 486 217
(188) (94) -50 < 0,0001
Apolipoprotéine B (apo B) (mg/dL) 317 131
(133) (63) -53 < 0,0001
Triglycérides (TG) (mg/dL) 92 42
(39) (23) -49 < 0,0001
Cholestérol des lipoprotéines autres
que de haute densité (C non-HDL) 454 183 (mg/dL) (192) (92) -54 < 0,0001
Cholestérol des lipoprotéines de
très basse densité (C-VLDL) 18 8 (mg/dL) (8) (5) -50 < 0,0001
À la semaine 24, 35,9 % des patients avaient atteint un taux cible de C-LDL < 135 mg/dL.
Au début de l’étude, tous les patients recevaient au moins un THL (91 % des patients prenaient une statine, 74 % étaient sous ézétimibe, 9 % étaient sous évolocumab et 44 % recevaient un traitement par aphérèse). Pendant la phase d’évaluation de la sécurité, des modifications du THL de fond étaient autorisées. Il n’y a pas eu de modification significative des médicaments hypolipémiants ; en revanche, à la semaine 104, l’aphérèse des LDL avait été réduite ou arrêtée respectivement chez 41,2 % et 11,8 % des patients qui recevaient un traitement par aphérèse à la semaine 24.
Dans l’étude pédiatrique, 6 patients ont présenté des augmentations des ASAT et/ou des ALAT > à 3 fois la LSN (voir le tableau 10).
Tableau 10 : Résultats les plus élevés observés pour les tests de la fonction hépatique après la première dose (étude pédiatrique APH-19)
Paramètre/anomalie N (%) ALAT
Nombre de patients évalués 43
> à 3 et ≤ à 5 × LSN 3 (7,0)
> à 5 et ≤ à 10 × LSN 2 (4,7)
> à 10 et ≤ à 20 × LSN 0
> à 20 × LSN 0
ASAT
Nombre de patients évalués 43
> à 3 et ≤ à 5 × LSN 3 (7,0)
> à 5 et ≤ à 10 × LSN 0
> à 10 et ≤ à 20 × LSN 0
> à 20 × LSN 0
Les augmentations des ALAT et/ou des ASAT > à 3 fois la LSN ont été prises en charge par une réduction de la dose ou une suspension temporaire de la prise de lomitapide et tous les patients ont pu poursuivre le traitement par le médicament à l’étude. Aucune augmentation cliniquement pertinente de la bilirubine totale ou des phosphatases alcalines n’a été observée. Les graisses hépatiques ont fait l’objet d’une mesure prospective par imagerie RMN / IRM ou échographie chez tous les patients éligibles au cours de l’étude clinique (tableau 11). Les données des patients chez lesquels des mesures ont été obtenues après l’arrêt du lomitapide montrent que l’accumulation de graisses dans le foie est réversible.
Tableau 11 : Accumulation des lipides dans le foie au fil du temps (étude pédiatrique APH-19)
Imagerie RMN / IRM Échographie
Visite Résultat 5 à 10 ans 11 à 17 ans 5 à 10 ans 11 à 17 ans
Inclusion Total 2 (100,0) 17 (100,0) 17 (100,0) 2 (100,0)
≤ 10 % de graisses 2 (100,0) 16 (94,1) 17 (100,0) 2 (100,0)
hépatiques
> 10 % et ≤ 20 % de 0 1 (5,9) 0 0 graisses hépatiques
> 20 % de graisses 0 0 0 0 hépatiques
Phase d’évaluation Total 4 (100,0) 19 (100,0) 15 (100,0) 2 (100,0) de l’efficacité, semaine 24
≤ 10 % de graisses 1 (25,0) 12 (63,2) 15 (100,0) 2 (100,0) hépatiques
> 10 % et ≤ 20 % de 1 (25,0) 2 (10,5) 0 0 graisses hépatiques
> 20 % de graisses 0 1 (5,3) 0 0 hépatiques
Aucun résultat a 2 (50,0) 4 (21,1) 0 0 Phase d’évaluation Total 3 (100,0) 18 (100,0) 16 (100,0) 2 (100,0)
de la sécurité, semaine 56
≤ 10 % de graisses 0 9 (50,0) 15 (93,8) 2 (100,0) hépatiques
> 10 % et ≤ 20 % de 1 (33,3) 4 (22,2) 1 (6,3) 0 graisses hépatiques
> 20 % de graisses 0 0 0 0 hépatiques
Aucun résultata 2 (66,7) 5 (27,8) 0 0 Fin de l’étude, Total 4 (100,0) 15 (100,0) 15 (100,0) 1 (100,0)
semaine 104
≤ 10 % de graisses 3 (75,0) 11 (73,3) 15 (100,0) 0 hépatiques
> 10 % et ≤ 20 % de 1 (25,0) 4 (26,7) 0 1 (100,0) graisses hépatiques
> 20 % de graisses 0 0 0 0 hépatiques
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité orale absolue du lomitapide est de 7 %. L’absorption n’est pas limitée par le passage du principe actif à travers la barrière intestinale, mais elle est principalement influencée par un intense effet de premier passage. Les pics des concentrations plasmatiques de lomitapide étaient atteints 4 à 8 heures après la prise orale. Les propriétés pharmacocinétiques du lomitapide sont presque
proportionnelles à la dose pour des doses orales uniques dans l’intervalle thérapeutique. Des doses supérieures à 60 mg suggèrent une tendance à la non linéarité et ne sont pas recommandées.
Après la prise de doses répétées, la Cmax et l’ASC ont augmenté dans une proportion proche de la dose de lomitapide. La Cmax et l’ASC augmentent à la suite d’un repas riche en graisses (respectivement de 77 % et 58 %) ou d’un repas pauvre en graisses (respectivement de 70 % et 28 %). L’accumulation de lomitapide dans le plasma était conforme à celle prévue après administration par voie orale d’une dose unique, supérieure à 25 mg pendant 4 semaines. La variabilité interindividuelle de l’ASC du lomitapide était de 50 % environ.
À l’état d’équilibre, l’accumulation du lomitapide était de 2,7 pour 25 mg et de 3,9 pour 50 mg.
Distribution
Après une administration intraveineuse, le volume de distribution du lomitapide était élevé (moyenne = 1 200 litres), malgré un fort degré (> 99,8 %) de liaison aux protéines plasmatiques. Dans les études chez l’animal, le lomitapide était fortement concentré (200 fois) dans le foie.
Biotransformation
Le lomitapide est considérablement métabolisé, principalement par le CYP3A4. Les isoformes de CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 et 2C19 interviennent dans une moindre mesure et les isoformes 2D6 et 2C9 ne participent pas au métabolisme du lomitapide.
Élimination
Après l’administration d’une solution orale radiomarquée à des sujets sains, 93 % de la dose administrée était retrouvée dans les urines et les fèces. Environ 33 % de la radioactivité était excrétée dans les urines sous forme de métabolites. Le reste était excrété dans les fèces, principalement sous forme de métabolites oxydés. La demi-vie d’élimination du lomitapide était de 29 heures environ.
Populations spéciales
Les données de l’étude clinique pivot chez les adultes ont été analysées en tenant compte de l’impact de covariables potentielles sur l’exposition au lomitapide. Parmi les paramètres étudiés (origine ethnique, IMC, sexe, poids, âge), seul l’IMC a pu être classé comme covariable potentielle.
Âge et sexe Il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif de l’âge (18 à 64 ans) ni du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques (PK) du lomitapide. Le lomitapide n’a pas été étudié chez des patients âgés de 65 ans ou plus.
Une approche de PK de population a été utilisée pour caractériser la pharmacocinétique chez les patients adultes et pédiatriques afin d’étayer le choix de la dose initiale, l’augmentation progressive de la dose et la dose maximale recommandée chez les patients pédiatriques des différents groupes d’âge. Le modèle a confirmé que le poids corporel avait un effet sur la pharmacocinétique.
Origine ethnique Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients caucasiens ou latino-américains. Il n’y a pas suffisamment d’informations pour déterminer si la dose de Lojuxta nécessite d’être ajustée chez les personnes d’une autre origine. Cependant, comme le médicament est administré avec des doses croissantes en fonction de la sécurité individuelle des patients et de leur tolérance, aucune adaptation de la posologie est recommandée en fonction de l’origine ethnique.
Insuffisance rénale Dans la population des patients insuffisants rénaux, le lomitapide n’a été étudié que chez des patients adultes en insuffisance rénale au stade terminal (IRST). Une étude de pharmacocinétique chez des
patients en insuffisance terminale sous hémodialyse a démontré une augmentation de 36 % de la concentration plasmatique moyenne de lomitapide, par rapport à celle de témoins sains appariés. La demi-vie terminale du lomitapide n’a pas été modifiée.
Insuffisance hépatique Une étude en ouvert à dose unique a été menée afin d’évaluer les propriétés pharmacocinétiques de 60 mg de lomitapide chez des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, par rapport aux patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et modérée (Child-Pugh B). Chez les patients insuffisants hépatiques modérés, l’ASC et la Cmax du lomitapide étaient plus élevées, respectivement de 164 % et 361 %, que celles des volontaires sains. Chez les patients insuffisants hépatiques légers, l’ASC et la Cmax du lomitapide étaient plus élevées, respectivement de 47 % et 4 %, que celles des volontaires sains. Le lomitapide n’a pas été étudié chez des patients insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh score 10 à 15).
Population pédiatrique Le lomitapide n’a pas été étudié chez des enfants âgés de moins de 5 ans.
5.3Données de sécurité préclinique
Dans des études de toxicologie à doses orales répétées, menées chez des rongeurs et des chiens, les principaux résultats associés au médicament étaient une accumulation de lipides dans l’intestin grêle et/ou le foie, associée à des diminutions des taux sériques de cholestérol et/ou de TG. Ces modifications sont secondaires au mécanisme d’action du lomitapide. D’autres modifications hépatiques observées dans des études de toxicité à doses répétées, menées chez des rats et des chiens comprenaient une augmentation des aminotransférases sériques, une inflammation subaiguë (seulement chez les rats) et une nécrose monocellulaire. Dans une étude d’un an à doses répétées chez des chiens, il n’y a pas eu de modifications microscopiques au niveau du foie, malgré une augmentation minime desASAT sérique chez les femelles.
Une histiocytose pulmonaire a été observée chez les rongeurs. Les chiens présentaient une diminution des globules rouges, ainsi qu’une poikilocytose et/ou une anisocytose. Une toxicité testiculaire a été observée chez les chiens lors d’une exposition 205 fois plus forte que l’exposition humaine (ASC) avec 60 mg, dans une étude de 6 mois. Aucun effet indésirable sur les testicules n’a été observé dans une étude d’un an chez le chien pour une exposition de 64 fois celle atteinte chez l’homme avec 60 mg.
Une étude de toxicologie orale en administration répétée sur 90 jours a été réalisée chez des rats juvéniles. Les résultats observés ont été globalement concordants avec ceux des études menées chez le rat adulte. Un retard de la maturation sexuelle et une diminution de la force de préhension ont été observés. Cependant, la pertinence pour l’être humain est incertaine étant donné que le profil lipidique (normal) des rats diffère de celui des patients (HFHo) (voir rubrique 4.8).
Dans une étude de carcinogénicité par voie orale (produit mélangé à l’alimentation) menée chez des souris, le lomitapide a été administré jusqu’à 104 semaines, à des doses se situant entre 0,3 et 45 mg/kg/jour. Il a été observé des augmentations statistiquement significatives des incidences d’adénome et de carcinome hépatique à des doses ≥ à 1,5 mg/kg/jour chez les mâles (≥ à 2 fois l’exposition humaine avec 60 mg par jour sur la base de l’ASC) et ≥ à 7,5 mg/kg/jour chez les femelles (≥ à 9 fois l’exposition humaine avec 60 mg par jour sur la base de l’ASC). Les incidences de carcinome de l’intestin grêle et/ou d’adénome et de carcinome associés (tumeurs rares chez les souris) étaient augmentées de façon significative pour des doses ≥ à 15 mg/kg/jour chez les mâles (≥ à 26 fois l’exposition humaine pour 60 mg par jour sur la base de l’ASC) et de 15 mg/kg/jour chez les femelles (22 fois l’exposition humaine avec 60 mg par jour sur la base de l’ASC)).
Dans une étude de carcinogénicité orale menée chez des rats, le lomitapide a été administré jusqu’à 99 semaines à des doses allant jusqu’à 7,5 mg/kg/jour chez les mâles et 2,0 mg/kg/jour chez les femelles. Il a été observé une fibrose focale du foie chez les mâles et les femelles et une dégénérescence cystique hépatique uniquement chez les mâles. Chez les mâles ayant reçu de fortes
doses, une augmentation de l’incidence de l’adénome pancréatique à cellules acineuses a été observée pour une exposition de 6 fois celle atteinte chez l’être humain avec 60 mg sur la base de l’ASC.
Le lomitapide n’était pas mutagène ni génotoxique dans toute une série d’études in vitro et in vivo.
Le lomitapide n’avait pas d’effet sur la reproduction chez les rats femelles à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg, ni chez les rats mâles à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg. Il a été estimé que les expositions systémiques au lomitapide à ces doses étaient 4 fois (chez les femelles) et 5 fois (chez les mâles) plus élevées que l’exposition humaine avec 60 mg sur la base de l’ASC.
Le lomitapide était tératogène chez les rats femelles en l’absence de toxicité maternelle pour une exposition (ASC) estimée deux fois plus élevée que celle atteinte chez l’être humain avec 60 mg. Il n’y avait pas de signe de toxicité embryofoetale chez les lapines pour une dose égale à 3 fois la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 60 mg sur la base de la surface corporelle. Une toxicité embryofoetale a été observée chez les lapines en l’absence de toxicité maternelle pour une dose ≥ à 6,5 fois la DHMR. Chez les furets, le lomitapide présentait à la fois une toxicité maternelle et une tératogénicité pour une dose < à 1 fois la DHMR.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Contenu de la gélule
Amidon (de maïs) prégélatinisé Carboxyméthylamidon sodique (Type A) Cellulose microcrystalline Lactose monohydraté Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
Lojuxta 2 mg gélules Gélatine Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer noir (E 172)
Lojuxta 5 mg, 10 mg gélules Gélatine Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer rouge (E 172)
Lojuxta 20 mg gélules Gélatine Dioxyde de titane (E 171)
Encre d’impression
Gomme laque Oxyde de fer noir (E 172) Propylène glycol
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) scellé par induction par un opercule en polyester/aluminium/carton et muni d’un bouchon à vis en polypropylène.
Taille d’emballage de 28 gélules.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/13/851/001 – Lojuxta 5 mg gélules EU/1/13/851/002 – Lojuxta 10 mg gélules EU/1/13/851/003 – Lojuxta 20 mg gélules EU/1/13/851/007 – Lojuxta 2 mg gélules
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 31 juillet 2013 Date du dernier renouvellement : 26 Mai 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.