Nilemdo 180 mg, comprimé pelliculé

Effets des autres médicaments sur l’acide bempédoïque

Interactions médicamenteuses induites par les transporteurs Des études d’interaction in vitro suggèrent que l’acide bempédoïque, ainsi que sa forme glucuronide et son métabolite actif, ne sont pas des substrats des transporteurs couramment caractérisés, à l’exception du glucuronide d’acide bempédoïque qui est un substrat d’OAT3.

Probénécide Le probénécide est un inhibiteur de la glucuroconjugaison qui a été étudié afin d’évaluer l’effet potentiel de ces inhibiteurs sur la pharmacocinétique de l’acide bempédoïque. L’administration d’acide bempédoïque 180 mg avec du probénécide à l’état d’équilibre a entraîné une augmentation de 1,7 fois de l’aire sous la courbe (ASC) de l’acide bempédoïque et une augmentation de 1,9 fois de l’ASC du métabolite actif de l’acide bempédoïque (ESP15228). Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives et n’affectent pas les recommandations posologiques.

Effets de l’acide bempédoïque sur d’autres médicaments

Statines Les interactions pharmacocinétiques entre l’acide bempédoïque 180 mg et la simvastatine 40 mg, l’atorvastatine 80 mg, la pravastatine 80 mg, et la rosuvastatine 40 mg ont été évaluées au cours d’études cliniques. L’administration d’une dose unique de simvastatine 40 mg avec de l’acide bempédoïque 180 mg à l’état d’équilibre a entraîné un doublement de l’exposition à l’acide de simvastatine. Des augmentations comprises entre 1,4 et 1,5 fois de l’ASC de l’atorvastatine, de la pravastatine et de la rosuvastatine (administrées sous la forme de doses uniques) et/ou de leurs métabolites principaux ont été observées lors de leur administration concomitante avec de l’acide bempédoïque 180 mg. Des augmentations plus importantes ont été observées lorsque ces statines ont été administrées conjointement à une dose supra-thérapeutique de 240 mg d’acide bempédoïque (voir rubrique 4.4).

Interactions médicamenteuses induites par les transporteurs L’acide bempédoïque et sa forme glucuronide inhibent faiblement l’OATP1B1 et l’OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes. L’administration concomitante de l’acide bempédoïque avec des médicaments qui sont des substrats de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 (par exemple le bosentan, le fimasartan, l’asunaprévir, le glécaprévir, le grazoprévir, le voxilaprévir et les statines comme l’atorvastatine, la pravastatine, la fluvastatine, la pitavastatine, la rosuvastatine et la simvastatine [voir rubrique 4.4]) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

L’acide bempédoïque inhibe l’OAT2 in vitro, ce qui pourrait être le mécanisme à l’origine des élévations mineures des concentrations sériques de créatinine et d’acide urique (voir rubrique 4.8). L’inhibition de l’OAT2 par l’acide bempédoïque peut également augmenter potentiellement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de l’OAT2. L’acide bempédoïque peut également inhiber faiblement l’OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Ézétimibe L’ASC et la concentration sérique maximale (Cmax) de l’ézétimibe total (ézétimibe et sa forme glucuronide) et de l’ézétimibe-glucuronide ont augmenté d’environ 1,6 et 1,8 fois respectivement

lorsqu’une dose unique d’ézétimibe était prise avec de l’acide bempédoïque à l’état d’équilibre. Cette augmentation est probablement due à l’inhibition de l’OATP1B1 par l’acide bempédoïque, qui se traduit par une diminution de l’absorption hépatique et par la suite une diminution de l’élimination de l’ézétimibe glucuroconjugué. Les augmentations de l’ASC et de la Cmax de l’ézétimibe étaient inférieures à 20 %. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives et n’affectent pas les recommandations posologiques.

Fibrates L’administration concomitante de fibrates avec l’acide bempédoïque a entraîné une augmentation du taux de triglycérides et une diminution du taux d’HDL-C chez certains patients dans les essais cliniques et les notifications post-commercialisation. Un retour à la normal de l’augmentation du taux de triglycérides et de la diminution du taux d’HDL-C a été observé en cas d’arrêt du traitement soit par acide bempédoïque, soit par fibrates.

Les taux de triglycérides et d’HDL-C doivent être mesurés après quatre semaines et périodiquement par la suite lorsque l’acide bempédoïque est utilisé en concomitance avec un fibrate (voir rubrique 4.4).

Si une augmentation du taux de triglycérides ou une diminution du taux d’HDL-C cliniquement significative est détectée, il convient d’exercer son jugement clinique pour arrêter le traitement soit par acide bempédoïque, soit par fibrates. Les taux de triglycérides et d’HDL-C doivent être surveillés jusqu’à leur retour à la valeur initiale.

Une augmentation des cas d’anémie et d’hyperuricémie a été observée chez des patients recevant de l’acide bempédoïque et des fibrates de manière concomitante (voir rubrique 4.8).

Autres interactions étudiées L’acide bempédoïque n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la metformine ni sur la pharmacocinétique du contraceptif oral noréthindrone/éthinylestradiol.

Grossesse

Nilemdo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de l’acide bempédoïque chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec l’acide bempédoïque ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’acide bempédoïque diminuant la synthèse du cholestérol et potentiellement la synthèse d’autres dérivés du cholestérol nécessaires au développement normal du fœtus, Nilemdo peut provoquer des anomalies fœtales s’il est administré à la femme enceinte. La prise de Nilemdo doit être arrêtée avant la conception ou dès qu’une grossesse est envisagée ou confirmée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Allaitement

L’acide bempédoïque et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel en très faibles quantités (dose relative moyenne chez l’enfant [relative infant dose, RID] d’environ 0,5 % pour l’acide bempédoïque) ; par conséquent, aux doses thérapeutiques de Nilemdo, aucun effet sur les nourrissons/nouveau-nés allaités n’est attendu (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de Nilemdo pendant l’allaitement peut être envisagée, en confrontant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de Nilemdo sur la fertilité humaine. D’après des études menées sur l’animal, aucun effet sur la reproduction ou la fertilité n’est attendu sous Nilemdo (voir rubrique 5.3).

Nilemdo n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des doses allant jusqu’à 240 mg/jour (1,3 fois la dose recommandée approuvée) ont été administrées au cours d’études cliniques sans signe de toxicité dose-limitante.

Aucun effet indésirable n’a été observé dans les études menées chez l’animal à des expositions pouvant être jusqu’à 14 fois supérieures à celles des patients traités par acide bempédoïque à raison de 180 mg une fois par jour.

Il n’y a pas de traitement spécifique du surdosage de Nilemdo. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique, et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : Agents modifiant les lipides, autres agents modifiant les lipides, Code ATC : C10AX15

Mécanisme d’action

L’acide bempédoïque est un inhibiteur de l’adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui réduit les taux de LDL-C en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie. L’ACL est une enzyme qui intervient en amont de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) réductase dans la voie de biosynthèse du cholestérol. L’acide bempédoïque nécessite l’activation de la coenzyme A (CoA) par l’acyl-CoA synthétase 1 à très longue chaîne (ACSVL1) en ETC-1002-CoA. L’ACSVL1 est principalement exprimée dans le foie, mais pas dans les muscles squelettiques. L’inhibition de l’ACL par l’ETC-1002-CoA entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol dans le foie et réduit les taux de LDL-C dans le sang via la régulation positive de récepteurs aux lipoprotéines de basse densité. De plus, l’inhibition de l’ACL par l’ETC-1002-CoA entraîne la suppression concomitante de la biosynthèse hépatique des acides gras.

Effets pharmacodynamiques

L’administration d’acide bempédoïque seul et en association avec d’autres médicaments modifiant les lipides entraîne une diminution des taux de LDL-C, de cholestérol non-HDL (non-HDL-C), d’apolipoprotéine B (apo B), de cholestérol total (CT) et de protéine C réactive (CRP) chez les patients présentant une hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte.

Les patients atteints de diabète présentant des risques élevés de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, les études cliniques sur l’acide bempédoïque ont inclus des patients diabétiques. Parmi les patients diabétiques, des taux moins élevés d’hémoglobine A1c (HbA1c) ont été observés par rapport au groupe sous placebo (0,2 % en moyenne). Chez les patients non diabétiques, aucune différence dans les taux de HbA1c n’a été observée entre le groupe traité par acide bempédoïque et le groupe sous placebo ; en outre, aucune différence dans l’incidence des hypoglycémies n’a été observée.

Électrophysiologie cardiaque À une dose de 240 mg (1,3 fois la dose recommandée approuvée), l’acide bempédoïque ne prolonge pas l’intervalle QT de manière cliniquement significative.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité et sécurité cliniques dans l’hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte L’efficacité de Nilemdo a été étudiée dans quatre études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées dans l’hyperlipidémie primaire, impliquant 3 623 patients adultes présentant une hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte, dont 2 425 patients randomisés dans le groupe traité par l’acide bempédoïque. Tous les patients ont reçu de l’acide bempédoïque 180 mg ou un placebo par voie orale une fois par jour. Dans deux études, les patients prenaient des traitements de fond hypolipidémiants consistant en une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans autres traitements hypolipidémiants. Deux études ont été menées chez des patients présentant une intolérance aux statines documentée. Le critère principal d’efficacité dans toutes les études de phase 3 était le pourcentage moyen de réduction du taux de LDL-C entre l’inclusion et la semaine 12, comparativement au placebo.

Traitement en association à des statines L’étude CLEAR Wisdom (étude 1002-047) était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 52 semaines menée dans l’hyperlipidémie primaire chez des patients présentant une hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte.

L’efficacité de Nilemdo a été évaluée au bout de 12 semaines. L’étude a inclus 779 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par acide bempédoïque (n=522) soit par placebo (n=257) en tant qu’adjuvant à un traitement hypolipidémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipidémiant à la dose maximale tolérée était défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine autres que la prise quotidienne, l’absence de statine ou des statines à doses très faibles) seule ou en combinaison avec d’autres thérapies hypolipidémiantes. Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou d’une dose supérieure ont été exclus de l’étude.

Dans l’ensemble, l’âge moyen à l’inclusion était de 64 ans (intervalle : entre 28 et 91 ans), 51 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 36 % étaient des femmes, 94 % étaient caucasiens, 5 % étaient noirs et 1 % était asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,1 mmol/L (120,4 mg/dL). Au moment de la randomisation, 91 % des patients recevaient un traitement par statine et 53 % recevaient un traitement par statine d’intensité élevée. L’administration d’acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre l’inclusion et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). L’administration d’acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non- HDL-C, d’apo B et de CT.

L’étude CLEAR Harmony (étude 1002-040) était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 52 semaines menée dans l’hyperlipidémie primaire, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de l’acide bempédoïque chez les patients présentant une hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte. L’efficacité de Nilemdo a été évaluée au bout de 12 semaines. L’étude a inclus 2 230 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par l’acide bempédoïque (n=1 488) soit par un placebo (n=742) en tant qu’adjuvant à un traitement hypolipidémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipidémiant à la dose maximale tolérée était défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine autres que la prise quotidienne et des doses très faibles) seule ou en combinaison avec d’autres thérapies hypolipidémiantes. Les patients sous simvastatine dosée à 40 mg par jour ou plus et les patients sous inhibiteurs de la PCSK9 ont été exclus de l’étude.

Dans l’ensemble, l’âge moyen à l’inclusion était de 66 ans (intervalle : entre 24 et 88 ans), 61 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 27 % étaient des femmes, 96 % étaient caucasiens, 3 % étaient noirs et 1 % était asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 2,7 mmol/L (103,2 mg/dL). Au moment de la randomisation, tous les patients recevaient un traitement par statine et 50 % recevaient un traitement par statine d’intensité élevée. L’administration d’acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre l’inclusion et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). Une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 1,81 mmol/L (< 70 mg/dL) dans le groupe acide bempédoïque comparativement au groupe placebo à la semaine 12 (32 % contre 9 %, p < 0,001). L’administration d’acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d’apo B et de CT (voir tableau 2).

Tableau 2 : Effets du traitement par Nilemdo comparé au placebo chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte - variation moyenne en pourcentage entre l’inclusion et la semaine 12 CLEAR Wisdom (étude 1002- CLEAR Harmony (étude 1002-

                                             047)                           040)
                                           (N=779)                        (N=2 230)
                                   Nilemdo        Placebo         Nilemdo          Placebo
                                    n=522          n=257          n=1 488           n=742

a

 LDL-C , n                           498            253            1 488             742
  Moyenne des MC                    -15,1           2,4             -16,5             1,6

a

 non-HDL-C , n                       498            253            1 488             742
  Moyenne des MC                    -10,8           2,3             -11,9             1,5
 apo Ba, n                           479            245            1 485             736
  Moyenne des MC                     -9,3           3,7              -8,6             3,3

a

 CT , n                              499            253            1 488             742
  Moyenne des MC                     -9,9           1,3             -10,3             0,8

apo B=apolipoprotéine B ; HDL-C=cholestérol à lipoprotéines de haute densité ; LDL-C=cholestérol à lipoprotéines de basse densité ; MC=moindres carrés ; CT=cholestérol total. Statine en traitement de fond (1002-047) : atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine et lovastatine. Statine en traitement de fond (1002-040) : atorvastatine, simvastatine, pravastatine. a. La variation moyenne par rapport à l’inclusion, exprimée en pourcentage, a été analysée par analyse de covariance (ANCOVA) avec les strates de traitement et de randomisation comme facteurs et le paramètre lipidique à l’inclusion comme covariable.

Patients intolérants aux statines L’étude CLEAR Tranquility (étude 1002-048) était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines menée dans l’hyperlipidémie primaire, visant à évaluer l’efficacité de Nilemdo en comparaison avec un placebo dans la diminution du taux de LDL-C lorsqu’il est associé à l’ézétimibe chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d’intolérance aux statines et ne pouvant tolérer une dose plus élevée que la dose de statine initiale la plus faible approuvée. L’étude a inclus 269 patients randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit de l’acide bempédoïque (n=181), soit un placebo (n=88) comme adjuvant d’un traitement par ézétimibe 10 mg par jour pendant 12 semaines.

Dans l’ensemble, l’âge moyen à l’inclusion était de 64 ans (intervalle : entre 30 et 86 ans), 55 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 61 % étaient des femmes, 89 % étaient caucasiens, 8 % étaient noirs, 2 % étaient asiatiques et 1 % avait des origines ethniques autres. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,3 mmol/L (127,6 mg/dL). Au moment de la randomisation, 33 % des patients traités par acide bempédoïque contre 28 % des patients ayant reçu un placebo recevaient un traitement par statine à une dose inférieure ou égale à la dose la plus faible approuvée. L’administration d’acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre l’inclusion et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). L’administration d’acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d’apo B et de CT (voir tableau 3).

L’étude CLEAR Serenity (étude 1002-046) était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 24 semaines menée dans l’hyperlipidémie primaire, visant à évaluer l’efficacité de Nilemdo en comparaison avec un placebo chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d’intolérance aux statines ou d’incapacité à tolérer deux statines ou plus, dont une à la plus faible dose. Les patients capables de tolérer une dose inférieure à la dose initiale approuvée d’une statine ont été autorisés à conserver cette dose pendant l’étude. L’efficacité de l’acide bempédoïque a été évaluée à la semaine 12. L’étude a inclus 345 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par acide bempédoïque (n=234) soit par placebo (n=111) pendant 24 semaines. Au moment de la randomisation, 8 % des patients sous acide bempédoïque contre 10 % sous placebo recevaient une thérapie à base de statines à des doses inférieures aux plus faibles doses approuvées et 36 % des patients sous acide bempédoïque contre 30 % des patients sous placebo suivaient d’autres thérapies hypolipidémiantes sans statine.

Dans l’ensemble, l’âge moyen à l’inclusion était de 65 ans (intervalle : entre 26 et 88 ans), 58 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 56 % étaient des femmes, 89 % étaient caucasiens, 8 % étaient noirs, 2 % étaient asiatiques et 1 % avait des origines ethniques autres. Le taux moyen initial de LDL-C était de 4,1 mmol/L (157,6 mg/dL).

L’administration d’acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre l’inclusion et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). L’administration d’acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d’apo B et de CT (voir tableau 3).

Traitement en l’absence de thérapies hypolipidémiantes Dans l’étude CLEAR Serenity (étude 1002-046), 133 patients du groupe acide bempédoïque et 67 patients du groupe placebo ne suivaient aucun traitement de fond hypolipidémiant. Dans ce sous- groupe, l’administration d’acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre l’inclusion et la semaine 12 par comparaison au placebo. Le pourcentage moyen de variation du taux de LDL-C entre les groupes acide bempédoïque et placebo, entre l’inclusion et la semaine 12, était de -22,1 % (IC : -26,8 %, -17,4 % ; p < 0,001).

Tableau 3 : Effets du traitement par Nilemdo en comparaison avec le placebo chez les patients intolérants aux statines - variation moyenne en pourcentage entre l’inclusion et la semaine 12

                           CLEAR Tranquility (étude 1002-     CLEAR Serenity (étude 1002-
                                         048)                               046)
                                       (N=269)                            (N=345)

                                      Nilemdo                 Placebo                 Nilemdo                  Placebo
                                       n=181                   n=88                    n=234                    n=111
 LDL-Ca, n                              175                      82                     224                      107
   Moyenne des MC                      -23,5                    5,0                    -22,6                     -1,2
 non-HDL-Ca, n                          175                      82                     224                      107
   Moyenne des MC                      -18,4                    5,2                    -18,1                     -0,1
 apo Ba, n                              174                      81                     218                      104
   Moyenne des MC                      -14,6                    4,7                    -14,7                     0,3
 CTa, n                                 176                      82                     224                      107
   Moyenne des MC                      -15,1                    2,9                    -15,4                     -0,6

apo B=apolipoprotéine B ; HDL-C=cholestérol à lipoprotéines de haute densité ; LDL-C=cholestérol à lipoprotéines de basse densité ; MC=moindres carrés ; CT=cholestérol total. Statine en traitement de fond (1002-048) : atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pravastatine et lovastatine. Statine en traitement de fond (1002-046) : atorvastatine, simvastatine, pitavastatine, rosuvastatine, pravastatine et lovastatine. a. La variation moyenne par rapport à l’inclusion, exprimée en pourcentage, a été analysée par analyse de covariance (ANCOVA) avec les strates de traitement et de randomisation comme facteurs et le paramètre lipidique à l’inclusion comme covariable.

Dans les quatre études, les effets maximums de réduction du taux de LDL-C ont été observés dès la quatrième semaine et l’efficacité a été maintenue tout au long des études. Ces résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes étudiés pour toutes les études, y compris l’âge, le sexe, la race, l’ethnicité, la région, les antécédents de diabète, le taux initial de LDL-C, l’indice de masse corporelle (IMC), la HF de type hétérozygote et les traitements de fond.

Efficacité et sécurité cliniques dans la prévention des événements cardiovasculaires L’étude CLEAR Outcomes (étude 1002-043) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, fondée sur la survenue d’événements, menée chez 13 970 patients adultes présentant une maladie cardiovasculaire (MCV) athéroscléreuse avérée (70 %) ou ayant un risque élevé de MCV athéroscléreuse (30 %). Les patients présentant une MCV avérée avaient des antécédents documentés de maladie coronarienne, d’artériopathie périphérique symptomatique et/ou d’athérosclérose cérébrovasculaire. Les patients ne présentant pas de MCV avérée étaient considérés comme ayant un risque élevé de MCV si au moins l’un des critères suivants était rempli : (1) diabète (de type 1 ou de type 2) chez les femmes âgées de plus de 65 ans ou chez les hommes âgés de plus de

60 ans, ou (2) score de risque de Reynolds > 30 % ou score de risque SCORE > 7,5 % sur 10 ans, ou (3) score calcique > 400 unités Agatston à tout moment dans le passé. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Nilemdo 180 mg par jour (n=6 992) ou le placebo (n=6 978), seuls ou en adjuvant d’autres traitement hypolipidémiants qui pouvaient comprendre des statines à très faibles doses. Au total, plus de 95 % des patients ont été suivis jusqu’à la fin de l’étude ou jusqu’au décès et moins de 1 % des patients ont été perdus de vue. La durée médiane de suivi était de 3,4 ans.

L’âge moyen à l’inclusion était de 65,5 ans, 48 % des patients étaient des femmes et 91 % étaient caucasiens. Les caractéristiques initiales supplémentaires sélectionnées incluaient : hypertension (85 %), diabète (46 %), pré-diabète (42 %), tabagisme (22 %), DFG estimé < 60 mL/min/1,73 m2 (21 %) et indice de masse corporelle moyen de 29,9 kg/m2. Le taux moyen de LDL-C à l’inclusion était de 3,6 mmol/L (139 mg/dL). Lors de l’inclusion, 41 % des patients recevaient au moins un traitement hypolipidémiant, dont l’ézétimibe (12 %) et des statines à très faibles doses (23 %).

Par rapport au placebo, Nilemdo a réduit significativement de 13 % le risque d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs du critère principal composite (MACE-4), comprenant décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et revascularisation coronaire (hazard ratio : 0,87 ; IC à 95 % : 0,79 ; 0,96 ; p = 0,0037), et le risque d’événements du principal critère secondaire composite MACE-3 (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal) a été réduit significativement de 15 % avec Nilemdo par rapport au placebo (hazard ratio : 0,85 ; IC à 95 % : 0,76 ; 0,96 ; p = 0,0058). Les résultats pour le critère principal composite étaient généralement concordants dans les sous-groupes prédéfinis (incluant l’âge à l’inclusion, le groupe ethnique, l’ethnicité, le sexe, la catégorie de taux de LDL-C, un traitement par une statine, un traitement par l’ézétimibe et la présence d’un diabète). L’effet du traitement par Nilemdo sur les composantes individuelles du critère d’évaluation principal comprenait une réduction de 27 % du risque d’infarctus du myocarde non fatal et de 19 % du risque de besoin d’une revascularisation coronaire en comparaison avec le placebo. Il n’a pas été observé de différence statistiquement significative par rapport au placebo dans la réduction des accidents vasculaires cérébraux non fatals et du risque de décès de cause cardiovasculaire. Les résultats du critère principal et du principal critère secondaire sont présentés dans le tableau 4. Les estimations de Kaplan-Meier de l’incidence cumulée des événements du critère principal MACE-4 et du critère secondaire MACE-3 sont présentées dans les figures 1 et 2 ci-dessous. Les courbes de l’incidence cumulée des événements du critère principal MACE-4 se séparent à partir du mois 6.

De plus, la différence entre Nilemdo et le placebo dans la variation relative moyenne du taux de LDL- C au mois 6 par rapport à l’inclusion était de -20 % (IC à 95 % : -21 % ; -19 %).

Tableau 4 : Effet du traitement par Nilemdo sur les événements cardiovasculaires majeurs Nilemdo

                                                       Nilemdo        Placebo         versus
                                                       N=6 992        N=6 978        placebo

Hazard ratioa (IC à 95 %)

Critère d’évaluation n (%) n (%) Valeur pb Critère principal composite

 Décès de cause cardiovasculaire, infarctus du                                         0,87
                                                          819            927
 myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non                              (0,79 ; 0,96)
                                                        (11,7)         (13,3)
 fatal, revascularisation coronaire (MACE-4)                                          0,0037

Composantes du critère principal 0,73

                                                          236            317
 Infarctus du myocarde non fatal                                                   (0,62 ; 0,87)
                                                         (3,4)          (4,5)

0,81

                                                                         435                 529
 Revascularisation coronaire                                                                               (0,72 ; 0,92)
                                                                        (6,2)               (7,6)

0,82

                                                                         119                 144
 Accident vasculaire cérébral non fatal                                                                    (0,64 ; 1,05)
                                                                        (1,7)               (2,1)

1,04

                                                                         269                 257
 Décès de cause cardiovasculaire                                                                           (0,88 ; 1,24)
                                                                        (3,8)               (3,7)

Principaux critères secondaires

 Décès de cause cardiovasculaire, infarctus du                                                                 0,85
                                                                         575                 663
 myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non                                                      (0,76 ; 0,96)
                                                                        (8,2)               (9,5)
 fatal (MACE-3)                                                                                               0,0058

0,77 (0,66 ;

Infarctus du myocarde fatal et non fatal 261 (3,7) 334 (4,8) 0,91) 0,0016 0,81 (0,72 ;

Revascularisation coronaire 435 (6,2) 529 (7,6) 0,92) 0,0013 0,85 (0,67 ;

Accident vasculaire cérébral fatal et non fatal 135 (1,9) 158 (2,3) 1,07) NS IC = intervalle de confiance ; MACE = événement indésirable cardiovasculaire majeur ; NS = non significative. a. Le hazard ratio et l’IC à 95 % correspondant ont été déterminés à l’aide d’un modèle pour risques proportionnels de Cox incluant le traitement comme variable explicative. b. La valeur p a été déterminée à l’aide d’un test du log-rank. Remarque : ce tableau présente également le temps jusqu’à la première occurrence de chacune des composantes des critères MACE ; les patients peuvent être inclus dans plus d’une catégorie.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du temps jusqu’à la première occurrence d’un événement du critère MACE-4

MACE = événement indésirable cardiovasculaire majeur. Remarque : le critère composite MACE-4 est défini comme décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et revascularisation coronaire.

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier du temps jusqu’à la première occurrence d’un événement du critère MACE-3

MACE = événement indésirable cardiovasculaire majeur.

Remarque : le critère composite MACE-3 est défini comme décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’acide bempédoïque dans la population pédiatrique de 4 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Les données pharmacocinétiques indiquent que l’acide bempédoïque est absorbé avec un temps médian pour atteindre la concentration maximale de 3,5 heures lorsqu’il est administré sous forme de comprimés de Nilemdo 180 mg. Sauf indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques de l’acide bempédoïque sont présentés sous la forme de moyenne [écart-type (ET)]. L’acide bempédoïque peut être considéré comme un promédicament activé intracellulairement par l’ACSVL1 en ETC-1002-CoA. La Cmax et l’ASC à l’état d’équilibre suite à l’administration de doses multiples chez des patients atteints d’hypercholestérolémie étaient respectivement de 24,8 (6,9) microgrammes/mL et de 348 (120) microgrammesh/mL. La pharmacocinétique de l’acide bempédoïque à l’état d’équilibre était généralement linéaire, dans un intervalle compris entre 120 mg et 220 mg. Aucune modification de la pharmacocinétique de l’acide bempédoïque au cours du temps n’a été observée après administration répétée à la dose recommandée et l’état d’équilibre de l’acide bempédoïque a été atteint après 7 jours. Le rapport moyen d’accumulation de l’acide bempédoïque était d’environ 2,3 fois.

L’administration concomitante d’aliments n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité orale de l’acide bempédoïque lorsqu’il a été administré sous forme de comprimés de Nilemdo 180 mg. La nourriture ralentit le taux d’absorption de l’acide bempédoïque ; le taux d’absorption avec la nourriture est de 0,32/h.

Distribution

Le volume de distribution apparent (V/F) de l’acide bempédoïque était de 18 L. La liaison de l’acide bempédoïque, de sa forme glucuronide et de son métabolite actif, ESP15228, aux protéines plasmatiques était respectivement de 99,3 %, 98,8 % et 99,2 %. L’acide bempédoïque ne pénètre pas dans les globules rouges.

Une étude de la lactation menée chez 8 femmes allaitantes en bonne santé a évalué la concentration de l’acide bempédoïque dans le lait maternel mature. Un comprimé de Nilemdo 180 mg était donné par voie orale une fois par jour pendant 6 jours consécutifs. La moyenne géométrique estimée de la Cmax de l’acide bempédoïque dans le lait maternel était de 118 ng/mL (intervalle : 79,6 à 251 ng/mL) et son tmax médian d’environ 3 heures.

L’acide bempédoïque a été détecté dans le lait maternel de femmes allaitantes ayant reçu 6 doses quotidiennes consécutives de 180 mg d’acide bempédoïque. Chez les nourrissons, la dose quotidienne moyenne d’acide bempédoïque ingérée via le lait maternel était d’environ 0,03 mg/jour (IC à 95 % : 0,02 ; 0,05) avec un dosage oral quotidien moyen de 0,012 mg/kg/jour, calculé sur la base d’une consommation standard de lait de 150 mL/kg/jour. La RID moyenne (écart-type) était d’environ 0,5 (0,2) % de la dose maternelle ajustée pour le poids. Les concentrations de l’ESP15228, le métabolite actif, dans le lait maternel étaient inférieures à la limite de quantification (20 ng/mL) chez 7 des 8 participantes. Aucune information n’est disponible concernant les effets de Nilemdo sur le nourrisson allaité ni sur la production de lait. Les bénéfices de l’allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que la nécessité clinique de la prise de Nilemdo par la

mère et les éventuels effets indésirables de Nilemdo sur le nourrisson allaité ou de la maladie sous- jacente pour la mère.

Biotransformation

Des études d’interaction métabolique in vitro suggèrent que l’acide bempédoïque, ainsi que ses formes glucuronide et son métabolite actif, ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 et n’inhibent ni n’induisent ces dernières.

La principale voie d’élimination de l’acide bempédoïque se fait par le métabolisme en acyl- glucuronide. L’acide bempédoïque est également transformé de façon réversible en un métabolite actif (ESP15228) via l’activité d’une aldo-céto réductase observée in vitro dans le foie humain. Le rapport moyen des ASC plasmatiques métabolite/molécule mère pour l’ESP15228 après administration répétée était de 18 % et est resté constant au fil du temps. Les deux composés sont transformés in vitro en conjugués glucuronides inactifs par l’UDP-glucuronosyltransférase 2B7 (UGT2B7). L’acide bempédoïque, l’ESP15228 et leurs formes conjuguées respectives ont été détectés dans le plasma, l’acide bempédoïque représentant la majorité (46 %) de l’ASC0-48 h et sa forme glucuronide étant la deuxième plus abondante (30 %). L’ESP15228 et sa forme glucuronide représentaient respectivement 10 % et 11 % de l’ASC0-48 h plasmatique.

La Cmax et l’ASC à l’état d’équilibre du métabolite actif équipotent (ESP15228) de l’acide bempédoïque chez des patients atteints d’hypercholestérolémie étaient respectivement de 3,0 (1,4) microgrammes/mL et de 54,1 (26,4) microgrammesh/mL. L’ESP15228 a probablement contribué de façon mineure à l’activité clinique globale de l’acide bempédoïque sur la base de l’exposition systémique et des propriétés pharmacocinétiques.

Élimination

La clairance à l’état d’équilibre (CL/F) de l’acide bempédoïque, déterminée à partir d’une analyse pharmacocinétique (PK) de population chez des patients atteints d’hypercholestérolémie, était de 12,1 mL/min après une dose quotidienne unique ; la clairance rénale de l’acide bempédoïque inchangé représentait moins de 2 % de la clairance totale. La demi-vie moyenne (ET) de l’acide bempédoïque chez l’homme était de 19 (10) heures à l’état d’équilibre.

Après administration orale d’une dose unique de 240 mg d’acide bempédoïque (1,3 fois la dose recommandée approuvée), 62,1 % de la dose totale (acide bempédoïque et ses métabolites) ont été retrouvés dans l’urine, principalement sous la forme du conjugué acyl-glucuronide de l’acide bempédoïque, et 25,4 % dans les selles. Moins de 5 % de la dose administrée était excrétée sous la forme d’acide bempédoïque inchangé dans les selles et l’urine.

Populations particulières

Insuffisance rénale La pharmacocinétique de l’acide bempédoïque a été évaluée dans des études à dose unique et des analyses pharmacocinétiques de population portant sur des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale. Par rapport à des patients dont la fonction rénale était normale, l’ASC de l’acide bempédoïque était 1,4 fois à 2,2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’ASC de l’acide bempédoïque était respectivement 1,47 fois plus élevée (IC à 90 % : 1,01 ; 2,15) et 1,75 fois plus élevée (IC à 90 % : 1,15 ; 2,68) chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ayant reçu l’acide bempédoïque (dose unique, 180 mg) 1 heure avant l’hémodialyse (HD) et chez les patients atteints d’IRT ayant reçu l’acide bempédoïque 23 heures après l’HD, par comparaison à des volontaires sains dont la fonction rénale était normale.

L’excrétion rénale est une voie mineure d’élimination totale de l’acide bempédoïque sous forme inchangée (voir rubrique 5.2, Élimination) et dans les études à dose unique, la moyenne géométrique des expositions (ASC) était de 392 à 480 microgrammes∙h/mL chez les patients présentant une

altération de la fonction rénale allant d’une insuffisance rénale modérée à une insuffisance rénale terminale avec HD.

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de l’acide bempédoïque et de son métabolite (ESP15228) a été étudiée chez des patients présentant une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) après administration d’une dose unique (n=8/groupe). Comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, la Cmax moyenne et l’ASC de l’acide bempédoïque ont diminué respectivement de 11 % et 22 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et respectivement de 14 % et 16 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cela ne devrait pas entraîner de diminution de l’efficacité. Ainsi, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée.

L’acide bempédoïque n’a pas été étudié sur des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Autres populations particulières La pharmacocinétique de l’acide bempédoïque n’a pas été affectée par l’âge, le sexe ou l’origine ethnique. Le poids corporel était une covariable statistiquement significative. Le premier quartile du poids corporel (< 73 kg) était associé à une exposition plus importante d’environ 30 %. L’augmentation de l’exposition n’était pas cliniquement significative et aucun ajustement de la posologie n’est recommandé sur la base du poids.

La batterie standard d’études de génotoxicité n’a pas permis d’identifier un potentiel mutagène ou clastogène de l’acide bempédoïque. Dans le cadre d’études complètes de cancérogenèse menées tout au long de la vie sur des rongeurs, l’acide bempédoïque a augmenté l’incidence de tumeurs hépatocellulaires et folliculaires de la glande thyroïde chez le rat mâle et l’incidence de tumeurs hépatocellulaires chez la souris mâle. Ces tumeurs étant fréquemment observées dans des études biologiques conduites tout au long de la vie sur des rongeurs, et le mécanisme à l’origine de la tumorigenèse étant secondaire à une activation du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor) alpha spécifique aux rongeurs, ces tumeurs ne sont pas considérées comme traduisant un risque chez l’homme.

Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées uniquement chez le rat avec un retour partiel à la normale après une récupération de 1 mois à une dose ≥ 30 mg/kg/jour ou 4 fois l’exposition chez l’homme à 180 mg. Des changements réversibles et non indésirables des paramètres d’analyse marqueurs de ces effets hépatiques, des diminutions des globules rouges et des paramètres de la coagulation, ainsi qu’une augmentation des taux d’azote uréique et de la créatinine ont été observés chez les rats et les singes aux doses tolérées. Dans le cadre d’études chroniques, les doses sans effet nocif observé (DSENO) étaient de 10 mg/kg/jour et de 60 mg/kg/jour chez le rat et le singe, respectivement ; elles étaient associées respectivement à une exposition inférieure à l’exposition humaine à raison de 180 mg et à une exposition de 15 fois supérieure.

L’acide bempédoïque n’était ni tératogène ni toxique pour les embryons ou les fœtus chez la lapine en gestation à des doses atteignant 80 mg/kg/jour, soit 12 fois l’exposition systémique chez l’homme à une dose de 180 mg. Chez les rates en gestation auxquelles 10, 30 et 60 mg/kg/jour d’acide bempédoïque ont été administrés durant l’organogenèse, le nombre de fœtus viables et le poids corporel de ces derniers ont diminué à une dose ≥ 30 mg/kg/jour, soit 4 fois l’exposition systémique chez l’homme à une dose de 180 mg. Une augmentation de l’incidence d’altérations du squelette fœtal (scapula et côtes déformées) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l’exposition systémique chez l’homme à raison de 180 mg. Dans une étude sur le développement pré- et postnatal, des rates en gestation auxquelles 5, 10, 20, et 30 mg/kg/jour d’acide bempédoïque ont été administrés tout au long de leur gestation et allaitement ont montré des effets maternels indésirables à

une dose ≥ 20 mg/kg/jour et des réductions du nombre de jeunes rats vivants ainsi que du taux de survie des jeunes rats, de la croissance des jeunes rats et de la capacité d’apprentissage et de mémoire à une dose ≥ 10 mg/kg/jour, avec des expositions maternelles à une dose de 10 mg/kg/jour, c’est-à-dire inférieure à l’exposition humaine à 180 mg.

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet de Nilemdo sur la fertilité humaine. L’administration d’acide bempédoïque à des rats mâles et femelles avant l’accouplement et jusqu’au 7e jour de gestation chez les femelles a entraîné des changements du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et du nombre d’implantations à une dose ≥ 30 mg/kg/jour sans effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur les paramètres spermatiques à 60 mg/kg/jour (soit 4 et 9 fois l’exposition systémique chez l’homme à une dose de 180 mg, respectivement).

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes en polychlorure de vinyle (PVC)/aluminium. Présentations par 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés. Plaquettes prédécoupées unitaires en polychlorure de vinyle (PVC)/aluminium. Présentations par 10 × 1, 50 × 1 ou 100 × 1 comprimé pelliculé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Allemagne

EU/1/20/1425/001 - 011

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 01 avril 2020 Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2024

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.