CRYSVITA 10 mg solution injectable

CRYSVITA 20 mg solution injectable

CRYSVITA 30 mg solution injectable

CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie

CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie

CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie

CRYSVITA 10 mg solution injectable

Chaque flacon contient 10 mg de burosumab dans 1 mL de solution.

CRYSVITA 20 mg solution injectable

Chaque flacon contient 20 mg de burosumab dans 1 mL de solution.

CRYSVITA 30 mg solution injectable

Chaque flacon contient 30 mg de burosumab dans 1 mL de solution.

CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 10 mg de burosumab dans 0,33 mL de solution.

CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 20 mg de burosumab dans 0,67 mL de solution.

CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 30 mg de burosumab dans 1 mL de solution.

Le burosumab est un anticorps IgG1 monoclonal humain recombinant anti FGF23 et il est produit par la technologie de l’ADN recombinant en culture de cellules de mammifère (cellules d’ovaire de hamster chinois, CHO).

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 45,91 mg de sorbitol.

Chaque seringue préremplie de 10 mg contient 15,30 mg de sorbitol. Chaque seringue préremplie de 20 mg contient 30,61 mg de sorbitol. Chaque seringue préremplie de 30 mg contient 45,91 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution injectable.

Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clair-jaunâtre.

CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X chez les nourrissons âgés de 1 mois à 1 an atteints d’hypophosphatémie (voir rubrique 5.1), chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans présentant des signes radiographiques d’atteinte osseuse et chez les adultes.

CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée au FGF23 chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans et chez les adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique associée aux tumeurs mésenchymateuses phosphaturiques qui ne relèvent pas d’une exérèse à visée curative ou ne peuvent pas être localisées.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies osseuses métaboliques.

Posologie

Tous âges et toutes indications

Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs (par exemple calcitriol) doivent être arrêtés une semaine avant le début du traitement. Néanmoins, étant donné que le burosumab augmente la synthèse de la vitamine D active (voir rubrique 5.1), les besoins du patient en termes de substitution ou de supplémentation avec de la vitamine D inactive doivent être évalués. Le traitement de substitution ou de supplémentation avec des formes inactives de vitamine D doit être instauré ou poursuivi conformément aux recommandations en vigueur avec une surveillance de la calcémie et de la phosphatémie. La phosphatémie à jeun doit être inférieure aux valeurs de référence pour l’âge lors de l’instauration du traitement (voir rubrique 4.3).

La calcémie doit être surveillée avant l’instauration du traitement, ainsi qu’une à deux semaines après l’instauration du traitement et après les ajustements posologiques, en plus de la surveillance régulière au cours du traitement (voir rubrique 4.4).

Hypophosphatémie liée à l’X (HLX)

Posologie chez les nourrissons âgés de 1 mois à moins de 6 mois atteints d’HLX Avant le début du traitement, l’hypophosphatémie doit être confirmée par une phosphatémie à jeun inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) ajustée selon l’âge.

La dose initiale recommandée chez les nourrissons âgés de 1 mois à moins de 6 mois est de 0,4 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 2 semaines. Les doses doivent être arrondies au milligramme le plus proche.

Après l’instauration du traitement et après l’ajustement posologique, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant 6 semaines, toutes les 4 semaines pendant les 2 mois suivants et comme approprié ensuite (voir aussi rubrique 4.2, Tous âges et toutes indications). Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie à jeun doivent être systématiquement prélevés

environ deux semaines après administration. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue.

Augmentation de la dose Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers de 0,2 à 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 0,8 mg/kg. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les quatre semaines.

Diminution de la dose Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l’âge. Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée tel que décrit à la rubrique « Augmentation de la dose » (ci-dessus).

Conversion de la dose à l’âge de 6 mois À partir de l’âge de 6 mois, si le patient a besoin d’une augmentation de la dose, le schéma posologique décrit ci-dessous doit être suivi.

Posologie chez les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 1 an atteints d’HLX Avant le début du traitement, l’hypophosphatémie doit être confirmée par une phosphatémie à jeun inférieure à la LIN ajustée selon l’âge.

La dose initiale recommandée chez les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 1 an est de 0,8 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 2 semaines. Les doses doivent être arrondies au milligramme le plus proche.

Après l’instauration du traitement et après l’ajustement posologique, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant 6 semaines, toutes les 4 semaines pendant les 2 mois suivants et comme approprié ensuite (voir aussi rubrique 4.2, Tous âges et toutes indications). Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie à jeun doivent être systématiquement prélevés environ deux semaines après administration. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue.

Augmentation de la dose Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 2,0 mg/kg. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les quatre semaines.

Diminution de la dose Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l’âge. Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée tel que décrit à la rubrique « Augmentation de la dose » (ci-dessus).

Conversion de la dose à l’âge de 1 an À partir de l’âge de 1 an, si le patient a besoin d’une augmentation de la dose, le schéma posologique décrit ci-dessous doit être suivi.

Posologie chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans atteints d’HLX La dose initiale recommandée chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans est de 0,8 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 2semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 90 mg.

Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les quatre semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie doivent être systématiquement prélevés environ deux semaines après administration. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue.

Augmentation de la dose Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 90 mg). La phosphatémie à jeun doit être mesurée quatre semaines après l’ajustement posologique (voir aussi rubrique 4.2, Tous âges et toutes indications). La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les quatre semaines.

Diminution de la dose Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l’âge. Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée tel que décrit à la rubrique « Augmentation de la dose » (ci-dessus).

Conversion de la dose à l’âge de 18 ans Les enfants et adolescents âgés de 1 mois à 17 ans doivent être traités selon les recommandations posologiques ci-dessus. À l’âge de 18 ans, le patient doit passer à la dose adulte et au schéma posologique indiqué ci-dessous.

Posologie chez les adultes atteints d’HLX La dose initiale recommandée chez les adultes est de 1 mg/kg de poids corporel administrée toutes les quatre semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 90 mg.

Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les quatre semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. La phosphatémie à jeun doit être mesurée deux semaines après la précédente administration de burosumab. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence, la même dose doit être maintenue.

Diminution de la dose Si la phosphatémie est supérieure à la limite supérieure des valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Avant la reprise du traitement, le patient doit avoir une phosphatémie inférieure aux valeurs de référence. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être repris à une dose correspondant à la moitié de la dose initiale, jusqu’à une dose maximale de 40 mg toutes les quatre semaines. La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines après toute modification de la dose.

Si la phosphatémie demeure inférieure aux valeurs de référence après la première dose lors de la reprise du traitement, la dose peut être augmentée, à la discrétion du médecin, par paliers de 1,0 mg/kg au plus, arrondie aux 10 mg les plus proches (jusqu’à une dose [totale] maximale de 90 mg) et administrée toutes les quatre semaines. La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines après l’ajustement posologique.

Ostéomalacie oncogénique (tumor-induced osteomalacia - TIO) La posologie chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans atteints de TIO a été déterminée à l’aide d’une modélisation et de simulations pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).

Posologie chez les enfants âgés d’1 an à 12 ans atteints de TIO La dose initiale recommandée chez les enfants âgés de 1 an à 12 ans est de 0,4 mg/kg de poids corporel administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 90 mg.

Augmentation de la dose Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers. La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,6 mg/kg, puis, en fonction de la réponse du patient au traitement, par paliers de 0,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg. La dose maximale ne doit pas excéder 90 mg administrés toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies comme il est indiqué ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être mesurée quatre semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines.

Posologie chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TIO La dose initiale recommandée chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans est de 0,3 mg/kg de poids corporel administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est de 180 mg.

Augmentation de la dose Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée par paliers. La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,3 mg/kg, puis par paliers de 0,2 mg/kg à 0,5 mg/kg (le palier dépendant de la réponse du patient au traitement en termes de phosphatémie) jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 180 mg) administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies comme il est indiqué ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être mesurée quatre semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines.

Posologie chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans atteints de TIO La phosphatémie à jeun doit être surveillée comme approprié pendant le traitement par burosumab, y compris après -tout ajustement posologique, pour s’assurer qu’elle demeure dans les valeurs de référence pour l’âge. Des échantillons de sang servant à mesurer la phosphatémie doivent être systématiquement prélevés environ deux semaines après administration.

Après le début du traitement par le burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois, toutes les quatre semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue. Si la phosphatémie à jeun ne se situe pas dans les valeurs de référence, un ajustement posologique (augmentation ou diminution de la dose) peut s’avérer nécessaire (voir ci-après). La phosphatémie à jeun doit être à nouveau mesurée quatre semaines après tout ajustement posologique. Si la phosphatémie à jeun se situe dans les valeurs de référence lors de cette deuxième mesure, la nouvelle dose doit être maintenue. Dans le cas contraire, un nouvel ajustement posologique doit être envisagé.

Diminution de la dose Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, le traitement peut être repris à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure, arrondie comme il est indiqué ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être contrôlée quatre semaines après l’ajustement posologique. Si le taux reste inférieur aux valeurs de référence pour l’âge après la reprise du traitement, la dose peut être ajustée à nouveau.

Conversion de la dose à l’âge de 18 ans À l’âge de 18 ans, le patient doit passer à la dose et au schéma posologique adultes indiqués ci-dessous.

Posologie chez les adultes atteints de TIO La dose initiale recommandée chez les adultes est de 0,3 mg/kg de poids corporel administrée toutes les quatre semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches.

Après le début du traitement par le burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les quatre semaines, deux semaines après l’administration de chaque dose, pendant les trois premiers mois de traitement et comme approprié ensuite. Si la phosphatémie est dans les valeurs de référence, la même dose doit être maintenue.

Augmentation de la dose Si la phosphatémie est inférieure aux valeurs de référence, la dose peut être augmentée par paliers. La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,3 mg/kg, puis par paliers de 0,2 mg/kg à 0,5 mg/kg (le palier dépendant de la réponse du patient au traitement) jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 180 mg) administrée toutes les quatre semaines. La phosphatémie à jeun doit être mesurée deux semaines après l’ajustement posologique.

Chez les patients dont la phosphatémie reste inférieure aux valeurs de référence malgré l’administration de la dose maximale toutes les quatre semaines, la dose antérieure peut être fractionnée et administrée toutes les deux semaines, avec si nécessaire des augmentations par paliers comme il est indiqué ci-dessus, jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg administrée toutes les deux semaines (dose maximale de 180 mg).

Diminution de la dose Si la phosphatémie est supérieure aux valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par le burosumab, le patient doit avoir une phosphatémie inférieure aux valeurs de référence. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être repris à une dose correspondant à environ la moitié de la dose antérieure, administrée toutes :

• les quatre semaines (pour les patients qui recevaient le burosumab toutes les quatre semaines avant l’interruption du traitement),
• les deux semaines (pour les patients qui recevaient le burosumab toutes les deux semaines avant l’interruption du traitement).

La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines après toute modification de la dose.

Si le taux reste inférieur aux valeurs de référence après la reprise du traitement, la dose peut être ajustée à nouveau.

Interruption du traitement chez les patients pédiatriques et adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique Si un patient bénéficie d’une intervention pour la tumeur sous-jacente (exérèse chirurgicale ou radiothérapie), le traitement par le burosumab doit être interrompu.

À l’issue du traitement de la tumeur sous-jacente, la phosphatémie doit être à nouveau contrôlée avant la reprise du traitement par le burosumab. Si la phosphatémie reste en dessous de la limite inférieure des valeurs de référence, le traitement par le burosumab doit être repris à la dose initiale du patient. Suivre les recommandations pour les ajustements de la dose indiquées ci-dessus pour maintenir la phosphatémie dans les valeurs de référence.

Chez tous les patients atteints de TIO, le traitement doit être arrêté si le médecin traitant considère qu’il n’est pas observé d’amélioration significative des marqueurs cliniques ou biochimiques de la réponse malgré l’administration de la dose maximale.

Tous les patients Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence (voir rubrique 4.4).

Dose oubliée Le traitement peut être administré dans un créneau de plus ou moins trois jours par rapport à la date de traitement planifiée si nécessaire pour des raisons pratiques. Si un patient n’a pas reçu une dose, le traitement par burosumab doit être repris dès que possible à la dose prescrite.

Populations particulières

Insuffisance rénale Les données disponibles chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées, voire inexistantes. Le burosumab ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique Hypophosphatémie liée à l’X (HLX) La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants atteints d’HLX âgés de moins de 4 mois n’ont pas été établies dans des études cliniques. D’après les données disponibles issues d’études cliniques incluant des sujets de < 12 mois (voir rubrique 5.1), l’élimination semble relativement plus lente chez les patients pédiatriques de < 12 mois que chez les patients pédiatriques de ≥ 12 mois (voir rubrique 5.2). Consulter les informations concernant la dose initiale et les ajustements posologiques dans cette population ci-dessus.

Ostéomalacie oncogénique (TIO) La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants et adolescents atteints de TIO n’ont pas été établies dans des études cliniques.

Sujets âgés Les données disponibles chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Mode d’administration

Voie sous-cutanée.

Le burosumab doit être injecté dans le haut du bras, l’abdomen, la fesse ou la cuisse.

Le volume maximal de médicament par site d’injection est de 1,5 mL. Si un jour donné, le volume à administrer est supérieur à 1,5 mL, le volume doit être fractionné et administré à deux sites d’injection différents ou plus. Les sites d’injection doivent être alternés et faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler des signes de réactions éventuelles (voir rubrique 4.4).

Pour des doses inférieures à 10 mg, utiliser la présentation en flacons de 10 mg/mL pour assurer la précision de la dose administrée.

Pour la manipulation du burosumab avant administration, voir la rubrique 6.6.

Pour certains patients, l’auto-administration ou l’administration par un aidant de la solution en flacon et/ou en seringue préremplie peut être adaptée. Lorsqu’il n’est pas prévu de modifications immédiates de la dose, l’administration peut être effectuée par une personne ayant été formée de façon appropriée aux techniques d’injection. La première auto-administration après l’instauration du traitement ou une modification de la dose doit se faire sous la supervision d’un professionnel de santé. Le suivi clinique

du patient, incluant la surveillance de la phosphatémie, doit être poursuivi comme nécessaire et comme il est indiqué ci-dessous. Une section « Mode d’emploi » détaillée destinée aux patients figure à la fin de la notice.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante de phosphate oral, d’analogues de la vitamine D actifs (voir rubrique 4.5).

Phosphatémie à jeun supérieure aux valeurs normales pour l’âge en raison du risque d’hyperphosphatémie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale terminale.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.

Minéralisation ectopique

Des cas de minéralisation ectopique, se manifestant par une néphrocalcinose, ont été observés chez des patients atteints d’HLX traités par phosphate oral et analogues de la vitamine D actifs ; ces médicaments doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le burosumab (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé de surveiller l’apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose, par exemple par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phosphatase alcaline, de calcium, d’hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique.

Une surveillance de la calciurie et de la phosphaturie tous les 3 mois est conseillée.

Hyperphosphatémie

Les valeurs de la phosphatémie à jeun doivent être surveillées en raison du risque d’hyperphosphatémie. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale.

Pour prévenir une hyperphosphatémie, le traitement par le burosumab doit être interrompu chez les patients atteints d’ostéomalacie oncogénique qui bénéficient d’un traitement de la tumeur sous-jacente. Le traitement par le burosumab ne doit être repris que si la phosphatémie du patient reste en dessous de la limite inférieure des valeurs de référence (voir rubrique 4.2).

Hypercalcémie et hyperparathyroïdie

Des augmentations du taux sérique de calcium ou d’hormone parathyroïdienne ont été rapportées chez des patients traités par burosumab. Des facteurs tels que l’hyperparathyroïdie, l’immobilisation prolongée, la déshydratation, l’hypervitaminose D ou l’insuffisance rénale peuvent accroître le risque d’hypercalcémie. Plus particulièrement, une hypercalcémie sévère a été rapportée chez des sujets

présentant une hyperparathyroïdie tertiaire. Les taux sériques de calcium et d’hormone parathyroïdienne doivent être surveillés avant et pendant le traitement par burosumab (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une hypercalcémie modérée à sévère (> 3 mmol/L), le burosumab ne doit pas être administré tant que l’hypercalcémie n’est pas adéquatement traitée.

Réactions au site d’injection

L’administration de burosumab peut provoquer des réactions locales au site d’injection. L’administration doit être arrêtée chez tout patient présentant des réactions au site injection sévères (voir rubrique 4.8) et un traitement médical approprié doit être administré.

Hypersensibilité

Les protéines thérapeutiques telles que le burosumab peuvent être associées à des réactions d’hypersensibilité. Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité légères ou modérées (p. ex., rash, rash au site d’injection) ont été observées (voir rubrique 4.8). Le traitement par le burosumab doit être arrêté en cas de survenue de réactions d’hypersensibilité graves et un traitement médical approprié doit être mis en place.

Excipient à effet notoire

CRYSVITA solution injectable en flacon Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 0,5 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie Ce médicament contient 15,30 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 0,165 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie Ce médicament contient 30,61 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 0,335 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 0,5 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) rapportés chez les enfants et adolescents atteints d’HLX au cours des études cliniques, sur la base des études à long terme achevées représentant une exposition maximale au burosumab de 214 semaines (avec une durée d’exposition variable dans la population d’analyse de la sécurité) étaient : fièvre (53 %), toux (52 %), réactions au site d’injection (48 %), céphalées (43 %), vomissements (43 %), extrémités douloureuses (38 %), abcès dentaire (36 %), vitamine D diminuée (28 %), diarrhée (25 %), rash (19 %), nausées (18 %), constipation (14 %) et caries dentaires (10 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) rapportés lors des études cliniques chez les patients adultes atteints d’HLX ou les patients adultes atteints de TIO, sur la base des études à long terme

achevées représentant une exposition maximale au burosumab de 300 semaines (avec une durée d’exposition variable dans la population d’analyse de la sécurité) étaient : dorsalgies (30 %), réaction au site d’injection (29 %), céphalées (28 %), infection dentaire (28 %), vitamine D diminuée (28 %), contractures musculaires (18 %), syndrome des jambes sans repos (16 %), sensations vertigineuses (16 %) et constipation (13 %) (voir rubrique 4.4 et « Description de certains effets indésirables » ci-dessous).

Listes des effets indésirables sous forme de tableaux Les fréquences des effets indésirables sont présentées dans le tableau 1 (HLX, patients pédiatriques) et le tableau 2 (HLX et TIO, patients adultes).

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables observés chez des patients pédiatriques âgés de 4 mois à 17 ans atteints d’HLX, rapportés dans les études cliniques (N = 136) et depuis la commercialisation

Classe de système d’organes Catégorie de fréquence Effet indésirable MedDRA

Infections et infestations Très fréquent Abcès dentaire1 Hyperparathyroïdie2

Affections endocriniennes Fréquence indéterminée (voir rubrique 4.4) Hypercalcémie3,4

Troubles du métabolisme et de la Peu fréquent (voir rubrique 4.4) nutrition

Fréquence indéterminée Hypercalciurie5 Affections respiratoires,

Très fréquent Toux6 thoraciques et médiastinales

Très fréquent Céphalées Affections du système nerveux

Fréquent Sensations vertigineuses7 Vomissements Nausées

Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée Constipation Caries dentaires

 Affections de la peau et du tissu                      Très fréquent                           Rash8
 sous-cutané                                              Fréquent                            Urticaire4
 Affections musculosquelettiques                        Très fréquent                  Extrémités douloureuses
 et du tissu conjonctif                                   Fréquent                             Myalgie
 Troubles généraux et anomalies                                                      Réaction au site d’injection9

Très fréquent

 au site d’administration                                                                       Fièvre
                                                        Très fréquent                  Vitamine D diminuée10

Hormone parathyroïdienne sanguine

Investigations Fréquent augmentée (voir rubrique 4.4)4

Fréquence indéterminée Phosphore sanguin augmenté11 1 Le terme « abcès dentaire » inclut : abcès dentaire, infection dentaire et douleur dentaire. 2 Le terme « hyperparathyroïdie » inclut : hyperparathyroïdie, hyperparathyroïdie secondaire et hyperparathyroïdie tertiaire. 3 Le terme « hypercalcémie » inclut : hypercalcémie et calcium sanguin augmenté. 4 Rapporté dans les études cliniques et confirmé depuis la commercialisation. 5 Le terme « hypercalciurie » inclut : hypercalciurie et calcium urinaire augmenté. 6 Le terme « toux » inclut : toux et toux productive. 7 Le terme « sensations vertigineuses » inclut : sensations vertigineuses et sensation vertigineuse à l’effort. 8 Le terme « rash » inclut : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash prurigineux, rash maculopapuleux et rash

pustuleux.

9 Le terme « réaction au site d’injection » inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site

d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymose au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection et urticaire au site d’injection. 10 Le terme « vitamine D diminuée » inclut : carence en vitamine D, 25-hydroxycholécalciférol sanguin diminué et

vitamine D diminuée. 11 Le terme « phosphore sanguin augmenté » inclut : phosphore sanguin augmenté et hyperphosphatémie

Tableau 2 : Effets indésirables observés dans les études cliniques chez des adultes (N = 203) atteints d’HLX (N = 176) ou de TIO (N = 27) et depuis la commercialisation

Classe de système d’organes Catégorie de fréquence Effet indésirable MedDRA

Infections et infestations Très fréquent Infection dentaire1 Hyperparathyroïdie2,4

Affections endocriniennes Fréquent (voir rubrique 4.4) Hypercalcémie3,4 Troubles du métabolisme et de la

Fréquent (voir rubrique 4.4) nutrition Hypercalciurie5,6

                                                           Très fréquent                           Céphalées7
 Affections du système nerveux                             Très fréquent                    Sensations vertigineuses
                                                           Très fréquent                 Syndrome des jambes sans repos
 Affections gastro-intestinales                            Très fréquent                          Constipation
 Affections de la peau et du tissu                                                                    Rash8

Fréquent

 sous-cutané                                                                                       Urticaire5
 Affections musculosquelettiques et                        Très fréquent                           Dorsalgies
 du tissu conjonctif                                       Très fréquent                    Contractures musculaires

Troubles généraux et anomalies au

Très fréquent Réaction au site d’injection9 site d’administration

Très fréquent Vitamine D diminuée10 Phosphore sanguin augmenté11

Investigations Hormone parathyroïdienne Fréquent sanguine augmentée (voir rubrique 4.4)12 1 Le terme « infection dentaire » inclut : abcès dentaire et infection dentaire. 2Le terme « hyperparathyroïdie » inclut : hyperparathyroïdie, hyperparathyroïdie secondaire et hyperparathyroïdie tertiaire. 3 Le terme « hypercalcémie » inclut : hypercalcémie et calcium sanguin augmenté. 4 Rapporté dans les études cliniques dans la TIO et confirmé depuis la commercialisation. 5 Rapporté dans les études cliniques dans l’HLX et confirmé depuis la commercialisation. 6 Le terme « hypercalciurie » inclut : hypercalciurie et calcium urinaire augmenté. 7 Le terme « céphalées » inclut : céphalées et gêne due à un mal de tête. 8 Le terme « rash » inclut : rash, rash papuleux et rash érythémateux. 9 Le terme « réaction au site d’injection » inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site

d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymose au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection, urticaire au site d’injection, hypersensibilité au site d’injection et inflammation au site d’injection. 10 Le terme « vitamine D diminuée » inclut : carence en vitamine D, 25-hydroxycholécalciférol sanguin diminué et

vitamine D diminuée. 11 Le terme « phosphore sanguin augmenté » inclut : phosphore sanguin augmenté et hyperphosphatémie. 12 Rapporté dans les études cliniques sur l’HLX et la TIO et confirmé depuis la commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Réactions au site d’injection Enfants et adolescents atteints d’HLX : Des réactions locales (ex. urticaire, érythème, rash, gonflement, ecchymose, douleur, prurit et hématome au site d’injection) ont été observées au site d’injection. Dans les études pédiatriques, environ 48 % des patients ont présenté une réaction au site d’injection, sur la base des données issues des études cliniques. En général, les réactions au site d’injection étaient d’intensité légère, elles

apparaissaient dans les 24 heures suivant l’administration du médicament, duraient 1 à 3 jour(s) dans la plupart des cas, ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.

Adultes atteints d’HLX ou de TIO : Les réactions au site d’injection étaient généralement d’intensité légère, ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas. Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de l’étude UX023-CL303, la fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site d’injection, érythème, rash, ecchymose, douleur, prurit et hématome) était de 12 % dans les deux groupes burosumab et placebo. Chez les patients atteints de TIO, la fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site d’injection, douleur au site d’injection et gonflement au site d’injection), sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, était de 22 %.

Hypersensibilité Enfants et adolescents atteints d’HLX : Des réactions d’hypersensibilité (par exemple : réactions au site d’injection, rash, urticaire, gonflement du visage, dermatite, etc.) ont été rapportées chez 39 % des patients pédiatriques, sur la base des données issues des études cliniques. Toutes les réactions rapportées étaient d’intensité légère ou modérée.

Adultes atteints d’HLX ou de TIO : Les réactions d’hypersensibilité étaient d’intensité légère ou modérée. Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de l’étude UX023-CL303, l’incidence de réactions d’hypersensibilité possible était comparable chez les patients adultes traités par le burosumab et chez ceux recevant le placebo (6 %). Chez les patients atteints de TIO, la fréquence des réactions d’hypersensibilité (rash, éruption d’origine médicamenteuse et hypersensibilité), sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, était de 30 %

Vitamine D diminuée Enfants et adolescents atteints d’HLX : Une diminution du taux sérique de 25 hydroxy-vitamine D, potentiellement due à une transformation accrue en la forme active 1,25-dihydroxy-vitamine D, a été observée après l’instauration du traitement par le burosumab chez environ 8 % des patients pédiatriques. Une supplémentation avec une forme inactive de vitamine D a été efficace pour normaliser les taux plasmatiques.

Hyperphosphatémie Adultes atteints d’HLX ou de TIO : Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de l’étude UX023-CL303, 9 patients (13,2 %) du groupe burosumab ont présenté une phosphatémie élevée à au moins une reprise ; des réductions de dose spécifiées par le protocole ont été nécessaires chez 5 de ces 9 patients. Après l’instauration du burosumab dans la période de poursuite du traitement en ouvert, 8 patients (12,1 %) du groupe placebo→burosumab avaient des valeurs élevées de la phosphatémie. Des réductions de dose spécifiées par le protocole ont été nécessaires chez 4 de ces 8 patients. La dose a été réduite de 50 % chez tous les patients répondant aux critères définis par le protocole. Une seconde réduction de dose n’a été nécessaire que chez un seul patient (1 %) en raison d’une hyperphosphatémie persistante. Chez les patients atteints de TIO, sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, 11 % des patients ont présenté des événements du type hyperphosphatémie, qui ont été gérés par des réductions de dose.

Syndrome des jambes sans repos Adultes atteints d’HLX ou de TIO : Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de l’étude UX023-CL303, environ 12 % des patients du groupe traité par le burosumab et 8 % des

patients du groupe placebo ont présenté une aggravation du syndrome des jambes sans repos présent à l’inclusion ou un syndrome des jambes sans repos de novo d’intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de TIO, sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, 11 % des patients ont présenté des événements du type syndrome des jambes sans repos d’intensité légère à modérée.

Immunogénicité Enfants et adolescents atteints d’HLX : Sur la base des données issues des études cliniques, l’incidence globale d’anticorps anti-médicament (AAM) contre le burosumab chez les patients pédiatriques recevant le burosumab était de 11 %. L’incidence d’AAM neutralisants chez les patients pédiatriques était de 3 %. Ces observations n’ont pas été associées à des événements indésirables, à une perte d’efficacité ou à des modifications du profil pharmacocinétique du burosumab.

Adultes atteints d’HLX ou de TIO : Sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, menées chez des adultes atteints d’HLX ou de TIO, l’incidence des patients qui ont été testés positifs pour les AAM contre le burosumab était de 15 %. Aucun de ces patients n’a développé d’AAM neutralisants. Ces observations n’ont pas été associées à des événements indésirables, à une perte d’efficacité ou à des modifications du profil pharmacocinétique du burosumab.

Effets indésirables chez les enfants et adolescents atteints de TIO Il n’existe pas de données chez les enfants et adolescents atteints de TIO (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

L-histidine D-sorbitol (E 420) Polysorbate 80 (E 433) L-méthionine Acide chlorhydrique 10 % (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que CRYSVITA CRYSVITA contient la substance active burosumab. C’est un type de médicament appelé « anticorps monoclonal humain ».

Dans quels cas CRYSVITA est-il utilisé CRYSVITA est utilisé pour traiter l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX). Il est utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 1 mois à 17 ans et chez les adultes.

CRYSVITA est utilisé pour traiter l’ostéomalacie oncogénique (TIO) chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans et chez les adultes lorsque la tumeur qui provoque cette affection ne peut pas être retirée ou localisée.

Qu’est-ce que l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX) L’hypophosphatémie liée à l’X (HLX) est une maladie génétique.

• Les personnes atteintes d’HLX ont des taux anormalement élevés d’une hormone appelée facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23).
• Le FGF23 diminue la quantité de phosphate dans le sang.
• Le taux faible de phosphate peut :
• entraîner une solidification incorrecte des os et, chez les enfants et les adolescents, un développement incorrect des os ;
• entraîner des douleurs osseuses et articulaires et une raideur articulaire.

Qu’est-ce que l’ostéomalacie oncogénique (TIO)

• Les personnes atteintes d’ostéomalacie oncogénique ont des taux anormalement élevés d’une hormone appelée FGF23 produite par certains types de tumeurs.

• Le FGF23 diminue la quantité de phosphate dans le sang.
• Le taux faible de phosphate peut entraîner un ramollissement des os, une faiblesse musculaire, une fatigue, des douleurs osseuses et des fractures.

Comment agit CRYSVITA CRYSVITA se lie au FGF23 dans le sang, ce qui l’empêche d’agir et augmente les taux de phosphate dans le sang de façon à ce que des taux de phosphate normaux puissent être obtenus.

N’utilisez jamais CRYSVITA

• si vous êtes allergique au burosumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
• si vous prenez des compléments contenant du phosphate ou des compléments à base de vitamine D (qui contiennent une forme dite « active » de vitamine D, par exemple le calcitriol) ;
• si vous avez déjà eu un taux sanguin élevé de phosphate (« hyperphosphatémie ») ;
• si vous présentez une maladie des reins sévère ou une insuffisance rénale.

Réactions allergiques Arrêtez d’utiliser CRYSVITA et contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets indésirables suivants, car ils pourraient être des signes de réaction allergique :

• éruption cutanée et démangeaisons sur tout le corps ;
• gonflement sévère des paupières, de la bouche ou des lèvres (angiœdème) ;
• essoufflement ;
• battements cardiaques rapides ;
• sueurs.

N’utilisez pas CRYSVITA si l’un des cas ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser CRYSVITA.

Avertissements et précautions

Réactions cutanées Vous pouvez développer des réactions cutanées au site d’injection ; voir la rubrique 4 pour plus d’informations. Si ces réactions sont sévères, informez votre médecin.

Examens et contrôles Votre médecin surveillera vos taux sanguin et urinaire de phosphate et de calcium et pourra également demander une échographie rénale avant et au cours de votre traitement afin de réduire le risque d’hyperphosphatémie (quantité excessive de phosphate dans le sang), d’hypercalcémie (quantité excessive de calcium dans le sang) et de minéralisation ectopique (accumulation de calcium dans des tissus tels que les reins). Votre taux sérique d’hormone parathyroïdienne sera également contrôlé avant et au cours de votre traitement afin de réduire le risque d’hyperparathyroïdie (quantité excessive d’hormone parathyroïdienne dans le sang).

Enfants âgés de moins de 1 mois atteints d’HLX CRYSVITA ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 1 mois atteints d’HLX, car aucune information n’est disponible concernant la sécurité et les effets du médicament dans cette tranche d’âge.

Enfants âgés de moins de 1 an atteints d’ostéomalacie oncogénique CRYSVITA ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 1 an atteints d’ostéomalacie oncogénique car la sécurité et les effets du médicament n’ont pas été étudiés dans cette tranche d’âge.

Tenue d’un carnet de traitement Si vous vous auto-injectez ou réalisez vous-même l’injection chez votre enfant, vous devez noter la date d’administration, le nom du médicament et le numéro de lot (indiqué sur l’emballage après « Lot ») et conserver ces informations en lieu sûr. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.

Autres médicaments et CRYSVITA Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

N’utilisez pas CRYSVITA et informez votre médecin si vous prenez :

• des suppléments de phosphate ;
• certains compléments contenant de la vitamine D (qui contiennent une forme dite « active » de vitamine D, par exemple le calcitriol). Il existe certains suppléments de vitamine D que vous pouvez continuer ou commencer à utiliser et votre médecin vous précisera lesquels.

Informez votre médecin avant d’utiliser CRYSVITA :

• si vous prenez des médicaments qui agissent de la même façon que le calcium dans l’organisme (« calcimimétiques »). Votre médecin peut surveiller vos taux de calcium plus étroitement ;
• si vous êtes atteint(e) d’ostéomalacie oncogénique et que vous devez recevoir un traitement de la tumeur sous-jacente (p. ex. radiothérapie ou exérèse chirurgicale). Dans ce cas, le traitement par CRYSVITA ne débutera qu’après que le traitement de la tumeur sous-jacente sera terminé et seulement si votre taux sanguin de phosphate est faible ;
• si vous avez des problèmes au niveau des glandes parathyroïdes.

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament, car on ne sait pas si CRYSVITA aura des effets nocifs sur l’enfant.

L’utilisation de CRYSVITA n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Si vous êtes en capacité d’avoir des enfants (« en âge de procréer »), vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par CRYSVITA et pendant au moins 14 semaines après votre dernière dose. Vous devez en parler avec votre médecin.

On sait que les anticorps monoclonaux comme CRYSVITA passent dans le lait maternel au cours des premiers jours qui suivent la naissance. Au-delà de cette période, il est possible d’utiliser CRYSVITA. Parlez à votre médecin de l’utilisation de CRYSVITA pendant l’allaitement pour vous aider à décider si vous devez arrêter d’allaiter ou arrêter d’utiliser CRYSVITA.

Conduite de véhicule, bicyclette et utilisation de machines Vous ou votre enfant pouvez avoir des sensations vertigineuses lors de la prise de CRYSVITA. Si cela se produit, il peut être dangereux de pratiquer des activités comme conduire, utiliser des outils ou des machines, faire de la bicyclette, monter à cheval ou grimper dans les arbres.

CRYSVITA contient du sorbitol. Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 45,91 mg/mL. Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous (ou votre enfant) avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l’incapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament.

CRYSVITA contient du polysorbate. Ce médicament contient 0,5 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalent à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté/votre enfant a déjà présenté une allergie.

CRYSVITA doit être administré en injection sous la peau (voie sous-cutanée) dans le haut du bras, l’abdomen, la fesse ou la cuisse. Ce médicament sera administré à vous-même ou à votre enfant par un professionnel de santé. Toutefois, votre médecin peut vous proposer d’effectuer vous-même les injections. Un professionnel de santé vous montrera comment procéder. La première auto-injection après le début du traitement ou suite à une modification de dose devra être effectuée en sa présence. Une section « Mode d’emploi » détaillée figure à la fin de cette notice. Vous devrez toujours suivre attentivement ces instructions pour vous auto-injecter CRYSVITA ou l’injecter à votre enfant.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien en cas de doute.

Dose de CRYSVITA dont vous aurez besoin La dose est basée sur votre poids. Votre médecin calculera la dose appropriée pour vous.

Dose pour le traitement de l’HLX Votre dose de CRYSVITA devra être injectée :

• toutes les deux semaines chez les enfants et adolescents âgés de 1 mois à 17 ans ;
• toutes les quatre semaines chez les adultes.

Dose pour le traitement d’ostéomalacie oncogénique Votre dose de CRYSVITA devra être injectée :

• toutes les deux semaines chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans ;
• toutes les quatre semaines chez les adultes.

Votre médecin demandera des examens de contrôle afin de s’assurer que vous recevez la dose appropriée et pourra modifier votre dose ou la fréquence d’administration si nécessaire.

Dose maximale chez les patients atteints d’HLX La dose maximale que vous recevrez pour le traitement de l’HLX est de :

• 0,8 mg par kg de poids corporel chez les enfants âgés de 1 mois à 6 mois ;
• 2 mg par kg de poids corporel chez les enfants âgés de 6 mois à 1 an ;
• 90 mg pour les enfants et les adolescents âgés de 1 an à 17 ans et pour les adultes.

Dose maximale chez les patients atteints d’ostéomalacie oncogénique La dose maximale qui sera administrée pour le traitement de l’ostéomalacie oncogénique est de :

• 90 mg chez les enfants âgés de 1 an à 12 ans ;
• 180 mg chez les adolescents âgés de 13 ans à 17 ans et les adultes.

Patients atteints d’ostéomalacie oncogénique Si vous êtes atteint(e) d’ostéomalacie oncogénique et qu’un traitement de la tumeur sous-jacente (radiothérapie ou exérèse chirurgicale) est nécessaire, votre médecin arrêtera le traitement par CRYSVITA. Une fois le traitement de la tumeur terminé, votre médecin contrôlera votre taux de phosphate et vous reprendrez le traitement par CRYSVITA si votre phosphatémie est faible.

Si vous avez reçu plus de CRYSVITA que vous n’auriez dû Si vous pensez avoir reçu une dose trop élevée de CRYSVITA, informez immédiatement votre médecin.

Si vous n’avez pas reçu une dose de CRYSVITA En cas d’omission d’une dose, parlez-en immédiatement à votre médecin. La dose omise doit être administrée dès que possible et votre médecin réorganisera l’administration des doses suivantes en conséquence.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables chez les enfants et les adolescents atteints d’hypophosphatémie liée à l’X (HLX) Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 enfant et adolescent sur 10)

• abcès dentaire (infection) ;
• toux ;
• maux de tête ;
• vomissements ;
• nausées ;
• diarrhée ;
• constipation ;
• caries dentaires ;
• éruption cutanée ;
• douleurs dans les mains et les pieds ;
• réactions au site d’administration de l’injection, pouvant être notamment :

      o      rougeur ou éruption cutanée,
      o      douleur ou démangeaisons,
      o      gonflement,
      o      saignement ou bleu.

Ces réactions au site d’injection sont généralement légères, elles surviennent dans les 24 heures suivant l’injection et diminuent habituellement en 1 à 3 jours environ.

• fièvre ;
• taux faible de vitamine D dans le sang.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 enfant et adolescent sur 10)

• sensations vertigineuses ;
• douleurs dans les muscles (myalgies) ;
• urticaire ;
• hormone parathyroïdienne augmentée dans le sang.

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 enfant et adolescent sur 100)

• taux élevés de calcium dans le sang.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

• taux élevés de calcium dans l’urine ;
• augmentation du taux de phosphate ou taux élevés d’hormone parathyroïdienne dans le sang.

Effets indésirables chez les enfants et les adolescents atteints d’ostéomalacie oncogénique (TIO) Les effets indésirables chez les enfants et adolescents ne sont pas connus car il n’a pas été mené d’études cliniques.

Effets indésirables chez les adultes atteints d’HLX ou de TIO Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 adulte sur 10)

• abcès dentaire (infection) ;
• maux de tête ;
• sensations vertigineuses ;
• syndrome des jambes sans repos (besoin irrésistible de bouger les jambes pour faire cesser des sensations gênantes, douloureuses ou inhabituelles dans les jambes, en particulier au moment du coucher ou la nuit) ;
• constipation ;
• douleurs dorsales ;
• contractures musculaires ;
• réaction au site d’injection, pouvant comporter : o rougeur ou éruption cutanée ; o bleu ou saignement ; o gonflement ; o douleur ou démangeaison.
• taux faible de vitamine D dans le sang.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 adulte sur 10)

• taux augmentés ou élevés d’hormone parathyroïdienne dans le sang ;
• taux élevés de calcium dans le sang ou l’urine ;
• éruption cutanée (rash) ;
• urticaire ;
• augmentation du taux de phosphate dans le sang.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir CRYSVITA hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas CRYSVITA après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. N’utilisez pas CRYSVITA si la solution contient des particules visibles. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement. En cas d’auto-injection, suivez l’étape 5 du « Mode d’emploi » figurant à la fin de la notice pour savoir comment éliminer le médicament non utilisé et les éléments utilisés pour l’injection. Pour toutes questions sur la façon d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus, adressez-vous à votre professionnel de santé ou pharmacien.

Ce que contient CRYSVITA La substance active est le burosumab. Chaque flacon contient 10 mg, 20 mg ou 30 mg de burosumab. Les autres composants sont : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80 (E 433), L-méthionine, acide chlorhydrique 10 % et eau pour préparations injectables (voir « CRYSVITA contient du sorbitol » à la rubrique 2 pour plus d’informations).

Comment se présente CRYSVITA et contenu de l’emballage extérieur CRYSVITA est une solution injectable limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune clair/marron clair présentée dans un petit flacon en verre. Chaque boîte contient 1 flacon.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Pays-Bas medinfo@kyowakirin.com

Fabricant allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH Hildebrandstr. 10-12 37081 Göttingen Allemagne

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Pays-Bas

Kyowa Kirin Services Ltd. Dutch Branch Bloemlaan 2 Hoofddorp 2132 NP Pays-Bas

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

MODE D’EMPLOI

Veuillez lire attentivement ce mode d’emploi avant d’utiliser CRYSVITA.

• Vous ne devez effectuer vous-même les injections que si votre médecin vous a dit de le faire.
• Vous ne devez effectuer les injections qu’après avoir reçu une formation à la technique d’injection. La première auto-injection après le début du traitement ou suite à une modification de dose devra être effectuée en présence d’un professionnel de santé.
• Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien ou infirmier/ère (votre professionnel de santé). Vérifiez auprès de votre professionnel de santé en cas de doute.
• Votre médecin vous prescrira la dose appropriée. Votre dose est mesurée en milligrammes (mg). CRYSVITA est disponible en flacons de trois dosages différents : 10 mg, 20 mg et 30 mg. Chaque flacon est à usage unique. Utilisez toujours un flacon neuf de CRYSVITA pour chaque injection ; voir l’étape 5 pour savoir comment éliminer les flacons usagés et les autres matériels.
• Votre médecin vous dira quelle dose de CRYSVITA vous devez vous administrer ou administrer à votre enfant. Plusieurs flacons pourront être nécessaires pour obtenir la dose correcte.
• Si votre médecin vous informe que plusieurs injections sont nécessaires pour administrer la dose requise, vous devez répéter les étapes 2 à 5 ci-dessous pour chaque injection. Pour chaque injection, utilisez du matériel neuf et un site d’injection différent.
• Utilisez uniquement la seringue et les aiguilles fournies par votre pharmacien ou prescrites par votre médecin pour l’injection.

• Utilisez toujours la grosse aiguille pour prélever la solution et n’oubliez pas de la remplacer par la petite aiguille pour injecter la solution.
  • L’utilisation d’une seringue ou d’aiguille inadaptée peut entraîner une erreur de dose ou rendre l’injection douloureuse.

• En cas d’administration de CRYSVITA à un jeune enfant, il peut être utile qu’une autre personne soit présente pour apporter une assistance.
• N’utilisez pas CRYSVITA si vous êtes allergique à l’un des composants de ce médicament. Si vous présentez une réaction allergique pendant ou après l’injection, arrêtez d’utiliser CRYSVITA et contactez immédiatement votre professionnel de santé. Voir la rubrique 2 de la notice pour plus d’informations.

Étape 1. Préparation et vérification du matériel

Sortez du réfrigérateur le nombre de flacons de CRYSVITA nécessaire.

Vérifiez le dosage sur l’étiquette de chaque flacon. Assurez-vous d’avoir le nombre correct de flacons pour obtenir la dose en mg prescrite par votre médecin. En cas de doute, demandez conseil à votre professionnel de santé.

Laissez les flacons en dehors du réfrigérateur pendant 30 minutes pour que la solution atteigne la température ambiante. Ne les réchauffez pas d’une autre manière, par exemple dans l’eau chaude ou dans un four à micro-ondes. N’exposez pas les flacons directement aux rayons du soleil.

Notez la date d’administration, le nom du médicament et le numéro de lot (indiqué sur l’emballage après « Lot ») et conservez ces informations en lieu sûr.

Vérifiez la date de péremption (indiquée après EXP) sur l’étiquette du flacon. Examinez la solution dans le flacon. N’agitez pas le flacon.

N’utilisez pas le flacon si :

• la date de péremption est dépassée ;
• la solution est trouble, présente une couleur anormale ou contient des particules. La solution de CRYSVITA doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune/marron clair.

Placez tous les éléments dont vous aurez besoin sur un plan de travail propre. Pour chaque injection, vous aurez besoin de ce qui suit : A. Un flacon de CRYSVITA solution injectable. B. Une seringue avec piston. C. Une grosse aiguille pour seringue pour prélever CRYSVITA. D. Une petite aiguille pour seringue afin d’injecter. E. Des tampons imprégnés d’alcool. F. Un collecteur d’aiguilles. G. Un pansement (en cas de besoin). H. Une compresse de gaze ou un morceau de coton. Si vous n’avez pas ces éléments, contactez votre professionnel de santé.

Votre professionnel de santé vous expliquera l’utilisation des différentes aiguilles. La grosse aiguille est utilisée pour prélever CRYSVITA à partir du flacon. La petite aiguille est utilisée pour injecter CRYSVITA. En cas de doute, demandez conseil à votre professionnel de santé avant utilisation.

N’utilisez pas les éléments dont certaines pièces manquent ou sont endommagées.

Ne retirez pas les capuchons des aiguilles avant d’être prêt(e) à utiliser les aiguilles.

Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon avant de passer à l’étape 2.

Étape 2. Prélèvement de CRYSVITA et préparation de l’injection

Retirez l’opercule du flacon pour laisser apparaître le bouchon en caoutchouc.

Nettoyez le bouchon en caoutchouc avec un tampon imprégné d’alcool et laissez-le sécher. Ne touchez pas le bouchon en caoutchouc après l’avoir nettoyé.

Sortez la grosse aiguille de son emballage stérile, mais ne retirez pas le capuchon de protection.

Pour fixer l’aiguille à la seringue, tenez la grosse aiguille d’une main au niveau du capuchon et la seringue de l’autre main au niveau du corps de la seringue. En fonction des éléments que vous avez reçus :

• vous devrez pousser l’aiguille vers le bas et la tourner sur la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit fixée fermement ;
• ou pousser l’aiguille vers le bas jusqu’à ce qu’elle soit fixée fermement.

Ne touchez pas l’aiguille ou l’extrémité de la seringue à laquelle est fixée l’aiguille.

Une fois l’aiguille fixée fermement, tenez la seringue par le centre, l’aiguille dirigée vers le haut. Retirez le capuchon de l’aiguille en tirant vers le haut. Ne jetez pas le capuchon de la seringue.

Après avoir retiré le capuchon, ne touchez pas l’aiguille et ne la laissez pas entrer en contact avec une surface. N’utilisez pas la seringue si vous la faites tomber après avoir retiré le capuchon ou si l’aiguille semble endommagée.

Votre professionnel de santé vous dira quel est le volume de solution que vous devez injecter. Il sera généralement de 1 mL pour chaque injection. Votre professionnel de santé vous montrera quel est le repère à utiliser si vous devez injecter moins d’1 mL. Utilisez toujours le repère correspondant à votre dose. En cas de doute, demandez conseil à votre professionnel de santé avant utilisation.

Tirez le piston de la seringue jusqu’à ce que l’extrémité du piston soit alignée sur le repère correspondant à votre dose. Cela fait entrer de l’air dans la seringue.

Tenez le flacon posé sur une surface plane. Insérez lentement la grosse aiguille dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc. Ne laissez pas la pointe de l’aiguille toucher la solution dans le flacon. Si la pointe de l’aiguille touche la solution, tirez lentement l’aiguille jusqu’à ce qu’elle ne soit plus en contact avec la solution.

Appuyez lentement sur le piston pour expulser l’air de la seringue dans le flacon.

Maintenez l’aiguille dans le flacon et retournez le flacon. Vérifiez que la pointe de l’aiguille est dans le fond de la solution.

Tirez lentement le piston pour remplir la seringue jusqu’à ce que l’extrémité du piston soit alignée sur le repère correspondant à votre dose. Maintenez la pointe de l’aiguille dans la solution à tout moment.

Examinez la solution dans la seringue pour vérifier l’absence de bulles d’air.

Si vous voyez des bulles,

• tenez la seringue en position verticale avec l’aiguille toujours dans le flacon ;
• tapotez doucement le corps de la seringue avec le doigt pour éliminer les bulles d’air ;
• lorsque les bulles d’air sont en haut de la seringue, appuyez doucement sur le piston pour les faire sortir.

Vérifiez à nouveau votre dose par rapport aux repères sur la seringue. Si nécessaire, prélevez un peu plus de solution pour aligner l’extrémité du piston sur le repère correspondant à votre dose. Vérifier à nouveau l’absence de bulles et répétez le processus si nécessaire.

Lorsqu’il n’y a plus de bulles dans la seringue, retirez la seringue et l’aiguille du flacon en tirant droit.

Retirez la grosse aiguille de la seringue.

• Pour ce faire, placez le capuchon de la grosse aiguille sur une surface plate.
• À l’aide d’une main, faites glisser la grosse aiguille dans le capuchon et poussez pour couvrir l’aiguille sans utiliser votre autre main pour éviter de vous blesser. De l’autre main, faites ensuite avancer le capuchon jusqu’à ce que vous entendiez un clic.
• En fonctions de vos éléments : o vous devrez tourner la grosse aiguille recouverte de son capuchon dans le sens contraire des aiguilles d’une montre pour la retirer de la seringue ; o ou vous devrez retirer la grosse aiguille recouverte de son capuchon de la seringue en tirant droit et la placer ensuite dans le collecteur d’aiguilles.

Sortez la petite aiguille de son emballage stérile, mais ne retirez pas le capuchon de protection.

Pour fixer l’aiguille à la seringue, tenez la petite aiguille d’une main au niveau du capuchon et la seringue de l’autre main au niveau du corps de la seringue. En fonction des éléments que vous avez reçus :

• vous devrez pousser l’aiguille vers le bas et la tourner sur la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit fixée fermement ;
• ou pousser l’aiguille vers le bas jusqu’à ce qu’elle soit fixée fermement.

Ne touchez pas l’aiguille ou l’extrémité de la seringue à laquelle est fixée l’aiguille.

Étape 3. Préparation du site d’injection

L’injection doit être administrée dans la couche de tissu adipeux juste sous la peau. Vous devrez choisir un site d’injection. Si vous vous auto-injectez le médicament, les sites adaptés sont :

• la région de l’estomac, le haut des cuisses.

Si vous injectez le médicament à une autre personne, les sites d’injection adaptés sont :

• la région de l’estomac, le haut des cuisses, la face externe du haut des bras, les fesses.

N’injectez pas :

• dans une zone sensible, présentant une rougeur, une ecchymose ou une lésion cutanée ;
• dans une zone présentant des vergetures ou une cicatrice (y compris de brûlure) ;
• directement dans un grain de beauté ou dans la zone environnante.

Si vous devez administrer plusieurs injections, utilisez un site différent pour chaque injection. Nettoyez chaque site d’injection avec un tampon imprégné d’alcool neuf et laissez la peau sécher.

CRYSVITA doit être injecté dans une peau propre et sèche.

Étape 4. Injection de CRYSVITA

Retirez le capuchon de la petite aiguille en tirant droit.

Pincez fermement la peau entre le pouce et vos autres doigts pour créer une zone d’environ 5 cm de largeur.

Tenez la seringue entre le pouce et l’index de votre main dominante. L’aiguille doit être insérée dans la peau à un angle de 45° ou de 90°. Votre professionnel de santé vous indiquera quel est l’angle à utiliser.

D’un coup sec, insérez l’aiguille dans la peau pincée comme si c’était une fléchette. N’appuyez pas sur le piston en insérant l’aiguille.

Une fois l’aiguille insérée, ne la déplacez pas.

Continuez à pincer la peau. Appuyez lentement sur le piston pendant une durée allant jusqu’à 30 secondes, jusqu’à ce que la seringue soit vide.

Après avoir administré la dose complète, retirez l’aiguille en tirant doucement la seringue vers le haut.

Relâchez la peau pincée. Appuyez sur le site d’injection avec un morceau de coton ou une compresse de gaze pendant quelques secondes pour arrêter le saignement. Appliquez un pansement si nécessaire.

Ne frottez pas le site d’injection.

Pour éviter une blessure, ne remettez pas le capuchon sur la petite aiguille. Placez l’aiguille sans son capuchon dans le collecteur d’aiguilles.

Étape 5. Après chaque injection

Placez les aiguilles, les capuchons et les seringues usagés dans le collecteur d’aiguilles ; les flacons usagés doivent être éliminés conformément aux recommandations en vigueur. Ne jetez pas les aiguilles ou les seringues avec les ordures ménagères. Ne gardez pas les flacons contenant un reste de médicament pour les réutiliser ou les donner à d’autres personnes.

Lorsque votre collecteur d’aiguilles sera presque plein, vous devrez suivre les recommandations en vigueur pour demander un autre collecteur et éliminer le premier correctement.

Rappel : si vous devez administrer plusieurs injections, répétez les étapes 2 à 5 pour chaque injection. Utilisez des éléments neufs pour chaque injection.

Notez la date de la ou des injection(s) et tous les sites d’injection de façon à pouvoir utiliser un site différent pour la prochaine injection.

Une vidéo montrant comment préparer et administrer l’injection est disponible à l’adresse suivante : www.myinject.eu