1Dénomination du médicament
Voxzogo 0,4 mg poudre et solvant pour solution injectable Voxzogo 0,56 mg poudre et solvant pour solution injectable Voxzogo 1,2 mg poudre et solvant pour solution injectable
2Composition qualitative et quantitative
Voxzogo 0,4 mg poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 0,4 mg de vosoritide*. Après reconstitution, chaque flacon contient 0,4 mg de vosoritide dans 0,5 mL de solution, ce qui correspond à une concentration de 0,8 mg/mL.
Voxzogo 0,56 mg poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 0,56 mg de vosoritide*. Après reconstitution, chaque flacon contient 0,56 mg de vosoritide dans 0,7 mL de solution, ce qui correspond à une concentration de 0,8 mg/mL.
Voxzogo 1,2 mg poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 1,2 mg de vosoritide*. Après reconstitution, chaque flacon contient 1,2 mg de vosoritide dans 0,6 mL de solution, ce qui correspond à une concentration de 2 mg/mL.
*produit dans des cellules d’Escherichia coli par une technique d’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre et solvant pour solution injectable.
La poudre est blanche à jaune et le solvant est limpide et incolore.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Voxzogo est indiqué pour le traitement de l’achondroplasie chez les patients âgés de 4 mois et plus et dont les épiphyses ne sont pas soudées. Le diagnostic d'achondroplasie doit être confirmé par un dépistage génétique approprié.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par vosoritide doit être instauré et suivi par un médecin spécialisé dans la prise en charge des troubles de la croissance ou des dysplasies squelettiques.
Posologie
Voxzogo doit être administré par une injection sous-cutanée quotidienne. La dose recommandée est fonction du poids du patient et est comprise environ entre 15 et 30 µg/kg, la dose la plus élevée étant administrée aux enfants les plus petits (voir Tableau 1).
La dose peut être administrée à l’aide d’une seringue graduée soit en mL, soit en unité (U) (voir Tableau 1). La correspondance unité/mL pour les seringues graduées est la suivante : 0,1 mL = 10 unités. Pour des raisons pratiques et pour tenir compte des modifications pharmacocinétiques liées au poids, (voir rubrique 5.2), la posologie recommandée est la suivante.
Tableau 1 : Volume des prises uniques par poids corporel en mL et unité (U)
Poids Dose Vosoritide 0,4 mg Vosoritide 0,56 mg Vosoritide 1,2 mg
corporel (mg) solvant (eau pour solvant (eau pour solvant (eau pour
(kg) préparations préparations préparations
injectables) : 0,5 mL injectables) : 0,7 mL injectables) : 0,6 mL
concentration : concentration : concentration : 2 mg/mL
0,8 mg/mL 0,8 mg/mL
Volume quotidien à injecter
mL Unités mL Unités mL Unités
4 0,12 mg 0,15 mL 15 U
5 0,16 mg 0,20 mL 20 U
6-7 0,20 mg 0,25 mL 25 U
8-11 0,24 mg 0,30 mL 30 U
12-16 0,28 mg 0,35 mL 35 U
17-21 0,32 mg 0,40 mL 40 U
22-32 0,40 mg 0,50 mL 50 U
33-43 0,50 mg 0,25 mL 25 U
44-59 0,60 mg 0,30 mL 30 U
60-89 0,70 mg 0,35 mL 35 U
≥ 90 0,80 mg 0,40 mL 40 U
Durée du traitement Le traitement avec ce médicament doit être arrêté dès qu'il est confirmé qu'aucune croissance n’est encore possible, indiquée par la vitesse de croissance < 1,5 cm/an et la soudure des épiphyses.
Omission de prise Si une dose de vosoritide a été oubliée, elle peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue de l'administration de la dose, NE PAS administrer la dose oubliée. Avertir le patient/l'aidant qu'il faut poursuivre le traitement en administrant la dose suivante programmée le lendemain.
Surveillance de la croissance Les patients doivent être surveillés et examinés régulièrement tous les 3 à 6 mois afin de contrôler leur poids, leur croissance et leur développement physique. La dose doit être ajustée en fonction du poids corporel du patient (voir Tableau 1).
Populations particulières
Patients souffrant d'une atteinte de la fonction rénale ou d'une déficience hépatique
La sécurité et l’efficacité du vosoritide chez les patients souffrant d'une atteinte de la fonction rénale ou d'une déficience hépatique n'ont pas été évaluées.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Voxzogo chez les enfants âgés de moins de 4 mois sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voxzogo est réservé à un usage unique par voie sous-cutanée. Ce médicament doit être administré dans les 3 heures qui suivent la reconstitution.
Avant l'injection, un professionnel de santé doit :
- former les aidants à la préparation et à l'injection sous-cutanée de ce médicament ;
- former les aidants et les patients à reconnaître les signes et symptômes d'une diminution de la pression artérielle ;
- indiquer aux aidants et aux patients les actions à entreprendre en cas de symptômes de diminution de la pression artérielle.
Il convient d'informer les patients et les aidants qu'ils doivent alterner les sites d'injection sous- cutanée. Les sites recommandés pour l'injection sont les suivants : la face avant du milieu des cuisses, la partie inférieure de l'abdomen, à l'exception d'une zone de 5 cm autour du nombril, la partie supérieure des fesses ou l'arrière du haut des bras. Ne pas utiliser la même zone d'injection deux jours d'affilée. Ne pas injecter Voxzogo dans des zones rouges, gonflées ou sensibles.
Les patients doivent être bien hydratés au moment de l’injection. Il est recommandé aux patients de manger un repas léger et de boire une quantité adéquate de liquide (eau, lait, jus, etc.) environ 30 minutes avant l'injection. Cela permet de réduire les signes et les symptômes d'une éventuelle diminution de la pression artérielle (sensation vertigineuse, fatigue et/ou nausées) (voir rubrique 4.4, Effets sur la pression artérielle).
Si possible, le médicament doit être injecté chaque jour à la même heure.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Effets sur la pression artérielle
Les patients souffrant de problèmes cardiaques ou vasculaires importants et les patients prenant des médicaments antihypertenseurs ont été exclus des essais cliniques de précommercialisation.
Pour réduire le risque d'une éventuelle diminution de la pression artérielle et d'apparition des symptômes associés (sensation vertigineuse, fatigue et/ou nausées), les patients doivent être bien hydratés au moment de l'injection (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par volume unitaire, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des études ont été menées in vitro sur l'inhibition et l'induction du cytochrome P450 (CYP) et sur l’inhibition in vitro du transporteur. Les résultats suggéraient qu'il est peu probable que le vosoritide provoque des interactions médicamenteuses médiées par le CYP ou le transporteur chez l'homme lorsque le médicament est administré en même temps que d'autres médicaments.
Aucune autre étude d’interaction n’a été réalisée. Le vosoritide étant une protéine humaine recombinante, il est peu probable qu'il provoque des interactions médicamenteuses.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du vosoritide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du vosoritide pendant la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de vosoritide dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Le vosoritide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune altération de la fertilité masculine ou féminine n'a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Voxzogo a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules, à faire du vélo et à utiliser des machines. Le vosoritide peut provoquer une diminution temporaire, et généralement légère, de la pression artérielle, mais des syncopes, des présyncopes et des sensations vertigineuses, ainsi que d’autres signes et symptômes de diminution de la pression artérielle ont été rapportés comme effets indésirables avec Voxzogo. La réponse du patient au traitement doit être prise en compte et, le cas échéant, il doit lui être conseillé de ne pas conduire de véhicule, de ne pas faire de vélo ni d'utiliser de machines pendant au moins 60 minutes après l'injection.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents au vosoritide ont été les suivants : réactions au site d'injection (85 %), vomissement (27 %) et diminution de la pression artérielle (13 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables chez les patients traités par vosoritide sont répertoriés dans le tableau ci- dessous.
Les effets indésirables sont repris ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par Voxzogo
Classe de systèmes d'organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent
Affections du système nerveux Syncope
Présyncope Sensation vertigineuse
Affections vasculaires Hypotensiona
Affections gastro-intestinales Vomissement Nausée
Affections de la peau et du tissu Hypertrichose
sous-cutané
Troubles généraux et anomalies Réaction au site Fatigue
au site d’administration d'injectionb
Investigations Phosphatase
alcaline augmentée a. L'hypotension inclut les réactions indésirables asymptomatiques et symptomatiques. b. Les réactions au site d'injection incluent les termes préférentiels suivants : érythème au site d'injection, réaction au site d'injection, gonflement au site d'injection, urticaire au site d'injection, douleur au site d'injection, contusion au site d'injection, prurit au site d'injection, hémorragie au site d'injection, altération de la couleur au site d'injection et induration au site d'injection.
Description de certains effets indésirables
Hypotension Dans l'étude ACH 111-301 chez des patients âgés de 5 ans et plus, 13 % des patients traités par vosoritide ont présenté des diminutions transitoires de la pression artérielle qui ont disparu sans intervention contre 5 % des patients sous placebo. La durée médiane d'apparition des effets après l'injection était de 31 (18 à 120) minutes, avec une disparition dans les 31 (5 à 90) minutes. Les évènements rapportés ont été identifiés principalement pendant les périodes de surveillance fréquente des signes vitaux lors des visites au centre, après administration du médicament sur une période de traitement de 52 semaines. 2 % des patients présentaient un épisode symptomatique avec sensation vertigineuse et vomissement. Dans l’étude 111-206, 2 patients (5 %) âgés de moins de 5 ans et traités par vosoritide ont rapporté des diminutions de la pression artérielle contre 2 patients (6 %) sous placebo. Chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 1 patient (5 %) traité par vosoritide a rapporté des diminutions de la pression artérielle contre 1 patient (6 %) sous placebo. Chez les patients âgés de 6 mois à 2 ans, aucun patient traité par vosoritide n’a rapporté de diminution de la pression artérielle contre 1 patient (13 %) sous placebo. Chez les patients âgés de moins de 6 mois, 1 patient (8 %) traité par vosoritide a rapporté des diminutions de la pression artérielle et aucun patient sous placebo. Tous ces événements étaient transitoires, ont disparu sans intervention et n’ont pas nécessité de restriction du traitement.
Réactions au site d'injection Dans l’étude ACH 111-301, chez les patients âgés de 5 ans et plus, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 85 % des patients traités par vosoritide, contre 82 % chez les patients sous placebo. Les patients traités et qui ont présenté des réactions au site d'injection ont rapporté une médiane de 76 évènements, alors que les patients sous placebo ont rapporté une médiane de 7,5 évènements, sur une période de 52 semaines. Les réactions au site d'injection les plus fréquentes (survenues chez au moins 10 % des patients sous vosoritide) ont été une réaction au site d'injection (73 %), un érythème au site d'injection (68 %), un gonflement au site d'injection (38 %) et une urticaire au site d'injection (13 %). Toutes les réactions au site d'injection étaient de grade 1 (légères), à l'exception de 5 évènements chez deux patients, qui étaient de grade 2 (modérées). Les évènements de grade 2 rapportés ont été les suivants : deux patients ont chacun rapporté deux cas d'urticaire au site d'injection et un patient a rapporté des vésicules au site d'injection. Dans l’étude 111-206, chez les patients âgés de moins de 5 ans, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 86 % des patients traités par vosoritide contre 53 % des patients sous placebo. Les patients traités par vosoritide et qui ont présenté des réactions au site d'injection ont rapporté une médiane de 224 évènements, alors que les patients sous placebo ont rapporté une médiane de 114 évènements, sur une période de 52 semaines, toutes les réactions étant de grade 1 (légères). Chez les patients âgés de 2 à 5 ans, 84 % des patients traités par vosoritide ont rapporté des réactions au site d’injection contre 44 % des patients sous placebo. Chez les patients âgés de 6 mois à 2 ans, 83 % des patients traités par vosoritide ont rapporté des réactions au site d’injection contre 50 % des patients sous placebo. Chez les patients âgés de moins de 6 mois, 92 % des patients traités par vosoritide ont rapporté des réactions au site d’injection contre 75 % des patients sous placebo.
Dans tous les groupes d’âge, les réactions au site d’injection étaient transitoires et n’ont pas nécessité de restriction du traitement.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez 35 % des 131 patients âgés de 5 ans ou plus atteints d'achondroplasie traités par vosoritide à raison de 15 µg/kg/jour et chez qui la présence d'AAM a pu être évaluée pendant 240 semaines au maximum. Le développement d'AAM a eu lieu au plus tôt le 85e jour. Tous les patients positifs aux AAM ont été testés négatifs aux anticorps neutralisants anti-vosoritide. Aucune corrélation n'a été établie entre le nombre, la durée ou la sévérité des effets indésirables d'hypersensibilité ou des réactions au site d'injection et la positivité aux AAM ou le titre moyen d'AAM. Aucun lien n'a été établi entre la positivité aux AAM ou le titre moyen d'AAM et les changements constatés dans la vitesse de croissance annuelle (AGV-Annual Growth Velocity) ou le Z score de taille au 12e mois, par rapport à l'inclusion. Il n'y a eu aucun impact des AAM sériques détectés sur les mesures pharmacocinétiques du taux plasmatique de vosoritide.
Chez les patients âgés de moins de 5 ans, 19 % des patients traités par vosoritide (8/43) ont été testés positifs aux AAM et tous les patients du groupe placebo ont été testés négatifs aux AAM. Le développement d'AAM a eu lieu au plus tôt la 26e semaine. Tous les patients positifs aux AAM ont été testés négatifs aux anticorps neutralisants anti-médicament (AcN), quel que soit le moment. Le développement d’AAM n’a pas eu d’impact sur la sécurité, l’efficacité ou la pharmacocinétique du vosoritide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Des doses de vosoritide allant jusqu'à 30 µg/kg/jour ont été évaluées dans des essais cliniques. Deux patients ont reçu jusqu'à 3 fois la dose quotidienne recommandée de 15 µg/kg/jour jusqu’à 5 semaines. Aucun signe, symptôme ou effet indésirable associé à la dose plus élevée que prévu n'a été observé.
Si un patient prend une dose supérieure à celle recommandée, il doit contacter son professionnel de santé.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement des maladies osseuses, autres médicaments affectant la structure et la minéralisation osseuse, Code ATC : M05BX07
Mécanisme d’action
Le vosoritide est un peptide natriurétique de type C modifié (CNP). Chez les patients atteints d'achondroplasie, la croissance osseuse endochondrale est régulée négativement du fait de la mutation de la fonction du récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). La liaison du vosoritide au récepteur B des peptides natriurétiques (NPR-B) antagonise la signalisation en aval du FGFR3 en inhibant les kinases 1 et 2 régulées par des signaux extracellulaires (ERK1/2) dans la voie MAP kinase (MAPK) au niveau de la sérine/thréonine protéine kinase RAF-1 (rapidly accelerating fibrosarcoma, fibrosarcome rapidement accéléré). Par conséquent, le vosoritide, en tant que CNP, agit comme un régulateur positif de la croissance osseuse endochondrale, car il favorise la prolifération et la différenciation des chondrocytes.
Effets pharmacodynamiques
Des augmentations dépendantes de l'exposition (ASC et Cmax) des taux urinaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc, un biomarqueur de l'activité des NPR-B), et des taux sériques du marqueur du collagène de type X (CXM, un biomarqueur de la prolifération des chondrocytes aux sites de formation de l'os endochondral), ont été observées sous traitement par vosoritide, par rapport à l'inclusion. L'augmentation des concentrations urinaires de GMPc, par rapport à l'inclusion avant administration, a eu lieu dans les quatre heures suivant l'administration. La concentration sérique médiane de CXM a augmenté par rapport à l'inclusion, à partir du 29e jour d'administration quotidienne de ce médicament. Cet effet s'est maintenu au-delà des 24 mois de traitement. L'activité du vosoritide, mesurée par le taux de GMPc dans les urines, était proche de la saturation, alors que l'augmentation maximale de l'activité des cartilages de croissance, indiquée par le CXM, a été obtenue à la dose de 15 µg/kg une fois par jour par voie sous-cutanée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du vosoritide chez des patients atteints d'achondroplasie porteurs de la mutation FGFR3 ont été évaluées dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (étude ACH 111-301). Dans l'étude ACH 111-301, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le vosoritide (n = 60), soit un placebo (n = 61) et la dose de vosoritide était de 15 μg/kg administrée une fois par jour par voie sous-cutanée. Avant la randomisation, tous les patients ont été inclus dans une étude observationnelle (étude ACH 111-901) destinée à des patients pédiatriques atteints d'achondroplasie, pendant au moins 6 mois, dans le but de recueillir des données sur la taille debout à l'inclusion ainsi que d'autres évaluations de la croissance avant le traitement. Les patients ayant subi une chirurgie d'allongement des membres dans les 18 mois précédents ou pour lesquels une telle chirurgie était programmée pendant l'étude ont été exclus. L’étude comprenait une phrase de traitement contrôlée par placebo de 52 semaines suivie d’une étude de poursuite du
traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu le vosoritide (étude ACH 111-302). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du score au test AGV à la semaine 52, par rapport au placebo.
Des patients atteints d'achondroplasie ont également été traités par vosoritide 15 μg/kg/jour dans une étude en ouvert à dose croissante et dans son étude de prolongation à long terme (étude ACH 111- 205). Afin de déterminer l'évolution naturelle de l'achondroplasie, des données ont été tirées d'études d'observation des patients. Des données sur la taille chez les patients non traités atteints d'achondroplasie et se situant dans la même tranche d'âge que celle des patients participant aux études cliniques, ont été utilisées comme données de contrôle de l'évolution afin d'évaluer l'effet sur la taille après 5 ans maximum de traitement par vosoritide.
Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion sont illustrées dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Données démographiques et caractéristiques des patients des études ACH 111-301 et ACH 111-205
Étude ACH 111-301 Étude ACH 111-205b
15 µg/kg/jour 15 µg/kg/jour
Placebo Voxzogo Voxzogo
Paramètre (n = 61) (n = 60) (n = 10)
Âge au jour 1 (en années)
Moyenne (ÉT) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54)
Min., max. 5,1 ; 14,9 5,1 ; 13,1 6,3 ; 11,1
a Âge au jour 1, n (%)
≥ 5 ans à < 8 ans 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0)
≥ 8 ans à < 11 ans 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0)
≥ 11 ans à < 15 ans 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0)
Stade de Tanner b, n (%)a
I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0)
>I 13 (21,3) 12 (20,0)
Sexe, n (%)a
Masculin 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0)
Féminin 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0)
Poids (kg)
Moyenne (ÉT) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74)
Min., max. 11,6 ; 68,9 13,6 ; 53,0 18,2 ; 36,4
max. = maximum ; min. = minimum ; ÉT = écart type. a Les pourcentages ont été calculés en prenant le nombre total de patients dans l'ensemble d'analyse intégral (n pour chaque groupe de traitement) comme dénominateur b Analyse de 10 patients sur 35 n'ayant reçu que 15 µg/kg/jour dans une étude d'augmentation de la dose, en ouvert et ayant poursuivi leur participation dans l'étude ACH 111-205 de prolongation à long terme
Dans l'étude ACH 111-301, des améliorations du score au test AGV et du Z score de taille, par rapport à l'inclusion, ont été observées chez les patients traités par Voxzogo 15 µg/kg/jour, par rapport aux patients sous placebo. Les résultats d'efficacité sont illustrés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats de l'étude clinique contrôlée par placebo
Placebo Voxzogo 15 µg/kg/jour Voxzogo contre c
(N = 61) (N = 60 ) placebo Inclusion Semaine 52 Variation Inclusion Semaine 52 Variation Différence dans les variations de la moyenne des MC (IC à 95 %) Vitesse de croissance annualisée (cm/an)
Moyenne 4,06 3,94 -0,12 4,26 5,61 1,35 1,57a ± ÉT ± 1,20 ± 1,07 ± 1,74 ± 1,53 ± 1,05 ± 1,71 (1,22 ; 1,93)
(p = < 0,0001)b Z score de taille
Moyenne -5,14 -5,14 0,00 -5,13 -4,89 0,24 0,28a ± ÉT ± 1,07 ± 1,09 ± 0,28 ± 1,11 ± 1,09 ± 0,32 (0,17 ; 0,39)
(p = < 0,0001)b AGV = annualised growth velocity (vitesse de croissance annualisée) ; IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 % ; MC = moindres carrés ; ÉT = écart-type. a La différence est 15 µg/kg de Voxzogo moins placebo. b Valeur p bilatérale. c Deux patients du groupe Voxzogo ont quitté l'étude avant la semaine 52. Les valeurs de ces 2 patients ont été imputées pour cette analyse. La moyenne des MC estimée à partir du modèle ANCOVA (analyse de covariance) a été ajustée pour les différences à l'inclusion entre les deux bras, analyse de covariance.
Le bénéfice sur l'amélioration du score du test AGV en faveur de Voxzogo était constant dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, parmi lesquels le sexe, la tranche d'âge, le stade de Tanner, le Z score de taille à l'inclusion et le score AGV à l'inclusion. Dans le sous-groupe de garçons dont le stade de Tanner était > I, l'estimation ponctuelle de l'effet du traitement était en faveur du vosoritide, mais ce sous-groupe n'était composé que 8 patients (3 et 5 patients dans les bras vosoritide et placebo, respectivement).
L'augmentation de croissance observée s'est produite de manière proportionnelle sur la colonne vertébrale et les membres inférieurs. Aucune différence n'a été constatée dans la densité minérale osseuse après le traitement par Voxzogo, comparé au placebo. Pendant le traitement par ce médicament, l'augmentation moyenne de l'âge osseux était comparable à l'augmentation moyenne de l'âge chronologique, ce qui indique qu'il n'y a eu aucune accélération de la maturation osseuse.
La figure 1 présente l’effet de Voxzogo sur la période de deux ans dans le groupe de traitement Voxzogo, ainsi que l’effet dans le groupe placebo de contrôle, après avoir reçu des injections sous- cutanées quotidiennes de Voxzogo pendant 52 semaines dans l’étude de prolongation en ouvert. Les améliorations du score du test AGV se sont maintenues pendant le traitement en continu par Voxzogo, sans mise en évidence d’une tachyphylaxie.
Figure 1 : Moyenne (± ÉT) du score du test AGV de l’intervalle de 12 mois en fonction du temps
La figure représente tous les patients inclus dans l’essai pivot ayant fait l’objet d’une évaluation de la taille à 52 semaines au cours de l’étude de prolongation. Les lignes continues représentent le traitement par vosoritide 15 µg/kg, les lignes pointillées représentent le traitement par placebo. L’inclusion est définie comme la dernière évaluation avant la première dose de médicament à l’étude (c.-à-d. vosoritide) ou de placebo dans l’étude 111-301. Le score du test AGV à 12 mois lors des visites après inclusion est dérivé des 12 mois précédents. Par exemple, le score du test AGV de l’intervalle de 12 mois à 52 semaines dans l’étude 111- 302 = [(Taille à la visite de 52 semaines de l’étude 111-302 - Taille à la visite de 52 semaines de l’étude 111-301)/(Date de la visite de 52 semaines de l’étude 111-302 - Date de la visite de 52 semaines de l’étude 111-301)] x 365,25.
Études de prolongation en ouvert Dans l'étude de prolongation à long terme ACH 111-205, 10 patients ont été traités avec Voxzogo 15 µg/kg/jour de manière continue pendant 5 ans maximum. L'amélioration moyenne (ÉT) du score du test AGV à 60 mois, par rapport à l'inclusion, était de 1,34 (1,31) cm/an.
Le gain de taille après 5 ans de traitement avec 15 µg/kg/jour de Voxzogo a été comparé à un groupe de contrôle historique de l'évolution de même âge et même sexe. L'analyse comparative transversale sur 5 ans adaptée pour les différences de taille à l'inclusion a démontré une différence moyenne statistiquement significative (IC à 95 %) de la taille en faveur de Voxzogo (9,08 [5,77 ; 12,38] cm ; p = 0,0002), comparativement aux patients non traités atteints d'achondroplasie.
Dans l’étude de prolongation à long terme ACH 111-302, le gain de taille après 6 ans de traitement avec 15 µg/kg/jour de Voxzogo (N = 39) a été comparé à un groupe de contrôle historique de l’évolution de même âge et même sexe. L’analyse comparative transversale sur 6 ans, adaptée pour les différences de taille à l’inclusion, a démontré une différence moyenne statistiquement significative (IC à 95 %) de la taille en faveur de Voxzogo (11,35 [9,98, 12,73] cm ; p < 0,0001) et une amélioration du Z score de la taille moyenne par rapport à la taille de référence de +1,43 SDS (IC à 95 % : 1,24, 1,63 ; p < 0,0001) par rapport aux patients non traités atteints d’achondroplasie.
L’augmentation moyenne de l’âge osseux était comparable à l’augmentation moyenne de l’âge chronologique, ce qui indique qu’il n’y a eu aucune accélération de la maturation osseuse.
Population pédiatrique âgée de moins de 5 ans
Au total, 75 patients âgés de 4,4 mois à 59,8 mois au jour 1 de l’administration du médicament ont été inclus dans une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (étude ACH 111-206). Pour les patients âgés d’au moins 6 mois à la randomisation, les données de croissance à l’inclusion ont été recueillies sur au moins 6 mois lors d’une étude observationnelle. Pour les patients âgés de moins de 6 mois à la randomisation, les données à l’inclusion ont été recueillies sur au moins 3 mois. Au total, 64 patients ont été randomisés pour recevoir soit le traitement par Voxzogo, soit le placebo ; 11 patients ont reçu un traitement en ouvert. À la semaine 52, les patients traités par Voxzogo ont montré une amélioration du Z score de taille de +0,30 SDS (IC à 95 %, 0,07- 0,54), comparé au placebo. Le Z score de taille est normalisé en fonction de l’âge et du sexe et peut donc être utilisé pour comparer l’effet du traitement entre les différents groupes d’âge.
Étude de prolongation en ouvert 111-208 Dix-neuf patients âgés de 24 mois à < 60 mois ont été traités par Voxzogo pendant 5 ans et ont montré une amélioration du Z score de la taille moyenne par rapport à la taille de référence de +1,23 SDS (IC à 95 % ; 0,75, 1,71 ; p < 0,0001) et une différence de taille de 7,30 cm (IC à 95 % ; 4,56, 10,04 ; p < 0,0001) en faveur de Voxzogo comparé à un groupe de contrôle historique de l’évolution de même âge et même sexe de patients non traités atteints d’achondroplasie.
Dix patients âgés de 6 mois à < 24 mois ont été traités par Voxzogo pendant 5 ans et ont montré une amélioration du Z score de la taille moyenne par rapport à la taille de référence de +1,13 SDS (IC à 95 % : 0,51, 1,74 ; p = 0,0024) et une différence de taille de 6,69 cm (IC à 95 % ; 4,09, 9,30 ; p = 0,0003) en faveur de Voxzogo comparé à un groupe de contrôle historique de l’évolution de même âge et même sexe de patients non traités atteints d’achondroplasie.
Neuf patients âgés de 0 à moins de 6 mois ont été traités par Voxzogo pendant 4 ans et ont montré une amélioration du Z score de la taille moyenne par rapport à la taille de référence de +0,86 SDS (IC à 95 % ; 0,32, 1,40 ; p = 0,0060) et une différence de taille de 2,81 cm (IC à 95 % ; 1,18, 4,45 ; p = 0,0041) en faveur de Voxzogo comparé à un groupe de contrôle historique de l’évolution de même âge et même sexe de patients non traités atteints d’achondroplasie.
L’augmentation moyenne de l’âge osseux était comparable à l’augmentation moyenne de l’âge chronologique, ce qui indique qu’il n’y a eu aucune accélération de la maturation osseuse.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Le vosoritide est un CNP humain recombinant modifié (CNP). L'analogue peptidique à 39 acides aminés comprend les 37 acides aminés C-terminaux de la séquence CNP53 humaine, plus 2 acides aminés (Pro Gly) pour favoriser la résistance à la dégradation par les endopeptidases neutres (EPN), ce qui prolonge la demi-vie, comparé au CNP endogène.
La pharmacocinétique du vosoritide a été évaluée sur 58 patients au total, âgés de 5 à 18 ans, atteints d'achondroplasie et qui ont reçu des injections sous-cutanées de vosoritide à raison de 15 µg/kg/jour pendant 52 semaines. La pharmacocinétique de l’exposition au vosoritide chez 15 patients âgés de 2 à moins de 5 ans était comparable à celle des enfants plus âgés.
Chez 8 patients âgés de 6 mois à moins de 2 ans, ayant reçu 30 µg/kg/jour, la pharmacocinétique de l’exposition au vosoritide était de 65 % à 70 % plus élevée que celle des enfants plus âgés (> 2 ans) ayant reçu 15 µg/kg/jour. Chez 9 patients âgés de moins de 6 mois, ayant reçu 30 µg/kg/jour, la pharmacocinétique de l’exposition au vosoritide était de 57 % à 105 % plus élevée que celle des enfants plus âgés (> 2 ans) ayant reçu 15 µg/kg/jour.
Absorption
Le Tmax médian d'absorption du vosoritide était de 15 minutes. La concentration maximale moyenne (± ÉT) (Cmax) et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps à partir du temps zéro jusqu'à la dernière concentration mesurable (ASC0-t) observées après les 52 semaines de traitement
étaient de 5 800 (± 3 680) pg/mL et 290 000 (± 235 000) pg-min/mL, respectivement. La biodisponibilité du vosoritide n'a pas été évaluée dans les études cliniques.
Distribution
Le volume apparent de distribution moyen (± ÉT) après les 52 semaines de traitement était de 2 910 (± 1 660) mL/kg.
Biotransformation
Il est attendu que le vosoritide soit métabolisé par voies cataboliques et dégradé en petits fragments peptidiques et en acides aminés.
Élimination
La clairance apparente moyenne (± ÉT) après les 52 semaines de traitement était de 79,4 (53,0) mL/min/kg. La demi-vie moyenne (± ÉT) était de 27,9 (9,9) minutes.
La variabilité inter-patient (coefficient de variation) de la clairance apparente était de 33,6 %.
Linéarité/non-linéarité
L'augmentation de l'exposition plasmatique (ASC et Cmax) par rapport à la dose était plus que proportionnelle à la dose, dans la plage comprise entre 2,5 (0,17 fois la dose recommandée) et 30,0 µg/kg/jour (deux fois la dose approuvée).
Populations particulières
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du vosoritide n'a été observée en fonction de l'âge (0,9 à 16 ans), du sexe, de la race ou de l'ethnicité.
Poids corporel Le poids corporel est la seule covariable significative pour la clairance ou le volume de distribution du vosoritide. La clairance et le volume de distribution apparents du vosoritide ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel chez les patients atteints d'achondroplasie (9 à 74,5 kg). La posologie proposée (voir rubrique 4.2) tient compte de cet écart et recommande l’administration de doses supérieures (chez les patients dont le poids corporel est compris entre 10 et 16 kg), ou inférieures (chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 44 kg) à la « dose standard » de 15 µg/kg, afin d’obtenir des niveaux d’exposition semblables dans toutes les plages de poids.
Patients souffrant d'une atteinte de la fonction rénale et d'une déficience hépatique La sécurité et l’efficacité du vosoritide chez les patients souffrant d'une atteinte de la fonction rénale ou d'une déficience hépatique n'ont pas été évaluées. En raison de son mécanisme d'élimination, une atteinte de la fonction rénale ou une déficience hépatique ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du vosoritide.
Études d'interactions médicamenteuses
Des études in vitro sur l'inhibition et l'induction du cytochrome P450 (CYP) ont indiqué que le vosoritide n'inhibait pas les CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5 et n'induisait pas les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5 à des concentrations cliniquement pertinentes. Des études d’interaction in vitro ont également indiqué que le risque d’interaction avec les transporteurs de médicament OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp et BSEP est faible à des concentrations cliniquement pertinentes.
5.3Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique.
Diminutions transitoires de la pression artérielle et augmentations de la fréquence cardiaque doses- dépendantes chez des singes sains, dans plusieurs études, à des doses comprises entre 28 et 300 µg/kg. Les effets maximum ont été généralement observés dans la première heure après l'administration et étaient généralement asymptomatiques. Chez certains singes recevant des doses supérieures de vosoritide, on a observé de brefs moments d'hypoactivité ou d'immobilisation au sol en position latérale ou ventrale. Ces effets pouvaient être liés à la diminution de la pression artérielle.
Effets indésirables sur la posture corporelle, la forme des os, la mobilité et la solidité osseuse chez des animaux sains dans des études de toxicité en administration répétée chez des rats et des singes. Chez les singes, la NOAEL du vosoritide est de 25 µg/kg (Cmax moyenne de 1 170 pg/mL ; valeur approximativement équivalente à celle de la dose humaine recommandée chez un humain de 20 kg) en cas d'administration quotidienne par injection sous-cutanée pendant 44 semaines.
Carcinogénicité/mutagénicité
Aucune étude de carcinogénicité et de génotoxicité n'a été réalisée pour le vosoritide. En raison de son mécanisme d'action, le vosoritide ne devrait pas être tumorigène.
Détérioration de la fertilité
Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des rats mâles et femelles, à des doses allant jusqu'à 540 µg/kg/jour, le vosoritide n'a pas eu d'effet sur les caractéristiques de capacités d'accouplement, de fertilité ou de portée.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Le vosoritide n'a pas été associé à des effets sur les capacités de reproduction, les paramètres in utero ou de développement mesurés chez des rats et des lapins pour évaluer la fertilité ou le développement embryo-fœtal dans des études sur le développement pré et post-natal.
Le vosoritide a été détecté dans le lait maternel chez les rates.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Poudre
Acide citrique (E 330) Citrate de sodium (E 331) Tréhalose dihydraté Mannitol (E 421) Méthionine Polysorbate 80 (E 433)
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
Flacons non ouverts
4 ans
Solution reconstituée
La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution écarte le risque de contamination microbienne, la solution doit être utilisée immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, Voxzogo doit être administré dans les 3 heures qui suivent la reconstitution (voir rubrique 4.2).
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Voxzogo peut être conservé à une température ambiante inférieure à 30 °C pendant une seule période de 90 jours au maximum, mais pas au-delà de la date de péremption. Ne pas remettre Voxzogo au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Vosoritide 0,4 mg poudre et solvant pour solution injectable
Poudre Flacon de 2 mL (en verre) muni d'un bouchon en caoutchouc (butyle ou bromobutyl) et d'un opercule blanc.
Solvant Seringue préremplie (en verre) avec piston (bromobutyl) et capuchon d'aiguille avec Luer-lock et sceau d'inviolabilité contenant 0,5 mL d'eau pour préparations injectables.
Vosoritide 0,56 mg poudre et solvant pour solution injectable
Poudre Flacon de 2 mL (en verre) muni d'un bouchon en caoutchouc (butyle ou bromobutyl) et d'un opercule magenta.
Solvant Seringue préremplie (en verre) avec pistons (bromobutyl) et capuchon d'aiguille avec Luer-lock et sceau d'inviolabilité contenant 0,7 mL d'eau pour préparations injectables.
Vosoritide 1,2 mg poudre et solvant pour solution injectable
Poudre Flacon de 2 mL (en verre) muni d'un bouchon en caoutchouc (butyle ou bromobutyl) et d'un opercule gris.
Solvant Seringue préremplie (en verre) avec pistons (bromobutyl) et capuchon d'aiguille avec Luer-lock et sceau d'inviolabilité contenant 0,6 mL d'eau pour préparations injectables
Chaque boîte contient :
- 10 flacons de Voxzogo
- 10 seringues préremplies d'eau pour préparations injectables
- 10 aiguilles individuelles à usage unique (23 G, pour la reconstitution)
- 10 seringues individuelles à usage unique (30 G, pour l'administration)
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Préparation de Voxzogo pour l'injection sous-cutanée
- La concentration correcte de Voxzogo et la seringue préremplie de solvant correcte (volume de reconstitution) doivent être confirmées en fonction du poids corporel du patient (voir Tableau 1).
- Tout le matériel nécessaire doit être à disposition avant de commencer.
o Tampons imbibés d'alcool
o Compresse ou pansements
o Collecteur d'objets tranchants
- Retirer le flacon de Voxzogo et la seringue préremplie de solvant (eau pour préparations injectables) du réfrigérateur et les laisser atteindre la température ambiante avant de reconstituer Voxzogo.
- Fixer l'aiguille du solvant à la seringue préremplie de solvant (eau pour préparations injectables).
- Injecter la totalité du volume de solvant dans le flacon.
- Remuer délicatement le solvant dans le flacon jusqu'à ce que la poudre blanche soit complètement dissoute. Ne pas secouer le flacon.
- Extraire lentement le volume de solution reconstituée à administrer du flacon à usage unique dans une seringue.
- Une fois reconstitué, le médicament est un liquide limpide, incolore à jaune. Ne pas utiliser la solution si elle est colorée ou trouble ou si des particules sont visibles.
- Après reconstitution, Voxzogo peut être conservé dans le flacon à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 3 heures. Le médicament ne contient pas de conservateur.
- Pour l'administration, extraire du flacon le volume nécessaire pour la dose à l'aide de la seringue d'administration fournie (voir Tableau 1).
- Chaque flacon et chaque seringue préremplie sont à usage unique.
- N'utiliser que la seringue d'administration fournie.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Jeter toutes les aiguilles et seringues dans un collecteur d'objets tranchants.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Irlande
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/21/1577/001 10 x 0,4 mg Poudre et solvant pour solution injectable EU/1/21/1577/002 10 x 0,56 mg Poudre et solvant pour solution injectable EU/1/21/1577/003 10 x 1,2 mg Poudre et solvant pour solution injectable
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 août 2021
10Date de mise à jour du texte
MM/YYYY
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.