Les études in vitro montrent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, ni d’effet inducteur sur le CYP3A4, et qu’il n’inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.

Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l'UGT1A1.

Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans les études d’interactions, le raltégravir n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.

Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Le raltégravir étant principalement métabolisé par l’UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l’UGT1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l’impact sur l’efficacité du raltégravir n’est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l’adulte. Il n’y a pas de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L’effet d’autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l’UGT1A1 n’est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.

La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l’UGT1A1 (tels que l’atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l’UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à l’atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 1). Dans les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant l’atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d’emploi observé chez ces patients recevant l’atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil de sécurité d’emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire.

L’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques bivalents peut réduire l’absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d’anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium dans les 6 heures avant ou après l’administration de raltégravir a significativement diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée. L’administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n’est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d’administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

La co-administration de raltégravir avec d’autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels qu’oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d’absorption du raltégravir et causer une augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 1). Les profils de sécurité d’emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à proton ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-

acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire avec la prise d’inhibiteur de la pompe à proton ou d’antagoniste des récepteurs H2.

Toutes les études d’interaction ont été conduites chez l’adulte.

Tableau 1 Interactions : données pharmacocinétiques

Interaction Recommandations concernant la Médicaments par classe thérapeutique

(mécanisme, si connu) co-administration ANTIRETROVIRAUX Inhibiteurs de la protéase (IP)

   Atazanavir/ritonavir                          raltégravir ASC  41 %                Aucune adaptation posologique n’est
   (raltégravir 400 mg deux fois par jour)       raltégravir C12 h  77 %              nécessaire pour le raltégravir.

raltégravir Cmax  24 %

(Inhibition de l’UGT1A1)

   Tipranavir/ritonavir                          raltégravir ASC  24 %                Aucune adaptation posologique n’est
   (raltégravir 400 mg deux fois par jour)       raltégravir C12 h  55 %              nécessaire pour le raltégravir.

raltégravir Cmax  18 %

(Induction de l’UGT1A1) Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

   Efavirenz                                     raltégravir ASC  36 %                Aucune adaptation posologique n’est
   (raltégravir 400 mg dose unique)              raltégravir C12 h  21 %              nécessaire pour le raltégravir.

raltégravir Cmax  36 %

(Induction de l’UGT1A1)

   Etravirine                                    raltégravir ASC  10 %                Aucune adaptation posologique n’est
   (raltégravir 400 mg deux fois par jour)       raltégravir C12 h  34 %              nécessaire pour le raltégravir ou
                                                 raltégravir Cmax  11 %               l’étravirine.

(Induction de l’UGT1A1)

étravirine ASC  10 % étravirine C12 h  17 % étravirine Cmax  4 % Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

   Fumarate de ténofovir disoproxil              raltégravir ASC  49 %                Aucune adaptation posologique n’est
   (raltégravir 400 mg deux fois par jour)       raltégravir C12 h  3 %               nécessaire pour le raltégravir ou le
                                                 raltégravir Cmax ↑ 64 %               fumarate de ténofovir disoproxil.

(Mécanisme d’interaction non connu)

ténofovir ASC  10 % ténofovir C24 h  13 % ténofovir Cmax ↓ 23 % Inhibiteurs de CCR5

   Maraviroc                                     raltégravir ASC  37 %                Aucune adaptation posologique n’est
   (raltégravir 400 mg deux fois par jour)       raltégravir C12 h  28 %              nécessaire pour le raltégravir ou le
                                                 raltégravir Cmax  33 %               maraviroc.

(Mécanisme d’interaction non connu)

maraviroc ASC  14 % maraviroc C12 h  10 % maraviroc Cmax ↓ 21 % ANTIVIRAUX DU VHC Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A

   Bocéprévir                                    raltégravir ASC  4 %                 Aucune adaptation posologique n’est
   (raltégravir 400 mg dose unique)              raltégravir C12 h  25 %              nécessaire pour le raltégravir ou le
                                                 raltégravir Cmax  11 %               bocéprévir.

(Mécanisme d’interaction non connu)

Interaction Recommandations concernant la Médicaments par classe thérapeutique

(mécanisme, si connu) co-administration ANTIMICROBIENS Actifs sur les mycobactéries

   Rifampicine                             raltégravir ASC  40 %                La rifampicine réduit les
   (raltégravir 400 mg dose unique)        raltégravir C12 h  61 %              concentrations plasmatiques de
                                           raltégravir Cmax  38 %               raltégravir. Si la co-administration

avec la rifampicine ne peut être

(Induction de l’UGT1A1) évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé (voir rubrique 4.4). SEDATIFS

Midazolam                                  midazolam ASC  8 %                   Aucune adaptation posologique n’est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)    midazolam Cmax ↑ 3 %                  nécessaire pour le raltégravir ou le

midazolam.

Ces résultats montrent que le raltégravir n’est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n’est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES

Anti-acide (hydroxide d’aluminium et de    raltégravir ASC  49 %                Les anti-acides contenant de
magnésium)                                 raltégravir C12 h  63 %              l’aluminium et du magnésium
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)    raltégravir Cmax  44 %               diminuent les concentrations

plasmatiques du raltégravir.

                                           2 heures avant le raltégravir         L’administration concomitante de
                                           raltégravir ASC  51 %                raltégravir avec des anti-acides
                                           raltégravir C12 h  56 %              contenant de l’aluminium et/ou du

magnésium n’est pas recommandée. raltégravir Cmax  51 %

2 heures après le raltégravir raltégravir ASC  30 % raltégravir C12 h  57 % raltégravir Cmax  24 %

6 heures avant le raltégravir raltégravir ASC  13 % raltégravir C12 h  50 % raltégravir Cmax  10 %

6 heures après le raltégravir raltégravir ASC  11 % raltégravir C12 h  49 % raltégravir Cmax  10 %

(chélation des cations métalliques)

Anti-acide (carbonate de calcium)          raltégravir ASC  55 %                Aucune adaptation posologique n’est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)    raltégravir C12 h  32 %              nécessaire pour le raltégravir.

raltégravir Cmax  52 %

(chélation des cations métalliques) AUTRES CATIONS METALLIQUES

Sels de fer                                Attendu :                             L'administration simultanée de sels
                                           Raltégravir ASC                      de fer devrait réduire les

concentrations plasmatiques du

(chélation des cations métalliques) raltégravir ; prendre les sels de fer à au moins deux heures de distance de l'administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet. ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS

Oméprazole                              raltégravir ASC ↑ 37 %                   Aucune adaptation posologique n’est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour) raltégravir C12 h ↑ 24 %                 nécessaire pour le raltégravir.

raltégravir Cmax ↑ 51 %

(solubilité accrue)

Interaction Recommandations concernant la Médicaments par classe thérapeutique

                                                    (mécanisme, si connu)            co-administration
Famotidine                                  raltégravir ASC ↑ 44 %          Aucune adaptation posologique n’est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)     raltégravir C12 h ↑ 6 %         nécessaire pour le raltégravir.

raltégravir Cmax ↑ 60 %

(solubilité accrue) CONTRACEPTIFS HORMONAUX

  Ethinylestradiol                          éthinylestradiol ASC  2 %      Aucune adaptation posologique n’est
  Norelgestromine                           éthinylestradiol C max ↑ 6 %    nécessaire pour le raltégravir ou les
  (raltégravir 400 mg deux fois par jour)   norelgestromine ASC ↑ 14 %      contraceptifs hormonaux (à base
                                            norelgestromine Cmax ↑ 29 %     d’œstrogène ou de progestérone)

ANALGESIQUES OPIACES

  Méthadone                                 méthadone ASC                  Aucune adaptation posologique n’est
  (raltégravir 400 mg deux fois par jour)   méthadone Cmax                 nécessaire pour le raltégravir ou la

méthadone

Grossesse

Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence aucun effet malformatif . Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né. Raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Registre des grossesses sous antirétroviraux Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration de raltégravir par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle générale, lorsqu’il est décidé d’utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l’expérience clinique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d’emploi chez le fœtus.

Allaitement

Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourission afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l’homme.

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de raltégravir.

En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’est-à-dire l’élimination du produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d’un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d’intégrase, Code ATC : J05AJ01.

Mécanisme d’action

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase, actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L ’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l’inhibition de l’intégration empêche la propagation de l’infection virale.

Activité antivirale in vitro

Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31  20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d’infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.

Résistance

La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l’émergence de 2 mutations ou plus de l’intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l’acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires de l’intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l’inclusion et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l’origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l’elvitégravir qu’au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Expérience clinique

La démonstration de l’efficacité de raltégravir était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.

Efficacité

Patients adultes prétraités BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluaient la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d’antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l’inclusion.

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 96

BENCHMRK 1 et 2 combinés                                         48 semaines                            96 semaines
                                                        Raltégravir      Placebo + TO         Raltégravir        Placebo + TO
                                                           400 mg           (n = 237)          400 mg              (N = 237)
                                                        2 fois/jour +                         2 fois/jour +

Paramètre

                                                             TO                                    TO
                                                         (n = 462)                             (N = 462)

Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients† 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34) Caractéristiques à l’inclusion‡

         ARN-VIH        > 100 000 copies/mL             62 (53 ; 69)       17 (9 ; 27)        53 (45 ; 61)        15 (8 ; 25)
                        ≤ 100 000 copies/mL             82 (77 ; 86)       49 (41 ; 58)       74 (69 ; 79)        39 (31 ; 47)
         Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3                  61 (53 ; 69)       21 (13 ; 32)       51 (42 ; 60)         14 (7 ; 24)
                          > 50 et ≤ 200 cellules/mm     80 (73 ; 85)       44 (33 ; 55)       70 (62 ; 77)        36 (25 ; 48)
                          > 200 cellules/mm3            83 (76 ; 89)       51 (39 ; 63)       78 (70 ; 85)        42 (30 ; 55)

Score de sensibilité (GSS) §

                          0                             52 (42 ; 61)        8 (3 ; 17)        46 (36 ; 56)         5 (1 ; 13)
                          1                             81 (75 ; 87)       40 (30 ; 51)       76 (69 ; 83)        31 (22 ; 42)
                          2 et plus                     84 (77 ; 89)       65 (52 ; 76)       71 (63 ; 78)        56 (43 ; 69)

Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients† 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32) Caractéristiques à l’inclusion‡

          ARN-VIH          > 100 000 copies/mL          48 (40 ; 56)       16 (8 ; 26)        47 (39 ; 55)        13 (7 ; 23)
                           ≤ 100 000 copies/mL          73 (68 ; 78)       43 (35 ; 52)       70 (64 ; 75)        36 (28 ; 45)
          Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3                 50 (41 ; 58)       20 (12 ; 31)       50 (41 ; 58)        13 (6 ; 22)
                           > 50 et ≤ 200 cellules/mm    67 (59 ; 74)       39 (28 ; 50)       65 (57 ; 72)        32 (22 ; 44)
                           > 200 cellules/mm3           76 (68 ; 83)       44 (32 ; 56)       71 (62 ; 78)        41 (29 ; 53)

Score de sensibilité (GSS) §

                           0                            45 (35 ; 54)        3 (0 ; 11)        41 (32 ; 51)         5 (1 ; 13)
                           1                            67 (59 ; 74)       37 (27 ; 48)       72 (64 ; 79)        28 (19 ; 39)
                           2 et plus                    75 (68 ; 82)       59 (46 ; 71)       65 (56 ; 72)        53 (40 ; 66)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡ 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63) Caractéristiques à l’inclusion‡

          ARN-VIH          > 100 000 copies/mL         126 (107 ; 144)     36 (17 ; 55)     140 (115 ; 165)       40 (16 ; 65)
                           ≤ 100 000 copies/mL          100 (86 ; 115)     49 (33 ; 65)      114 (98 ; 131)       53 (36 ; 70)
          Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3                121 (100 ; 142)     33 (18 ; 48)     130 (104 ; 156)       42 (17 ; 67)
                          > 50 et ≤ 200 cellules/mm    104 (88 ; 119)      47 (28 ; 66)     123 (103 ; 144)       56 (34 ; 79)
                          > 200 cellules/mm3           104 (80 ; 129)      54 (24 ; 84)      117 (90 ; 143)       48 (23 ; 73)

Score de sensibilité (GSS) §

                          0                             81 (55 ; 106)      11 (4 ; 26)        97 (70 ; 124)       15 (-0 ; 31)
                          1                            113 (96 ; 130)      44 (24 ; 63)     132 (111 ; 154)       45 (24 ; 66)
                          2 et plus                    125 (105 ; 144)    76 (48 ; 103)     134 (108 ; 159)      90 (57 ; 123)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt. Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à

50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique. § Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d ’ARV par voie orale du traitement de fond optimisé (TO) auquel l’isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L’utilisation de l’enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d’enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO. De même, l’utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.

Le traitement par raltégravir a permis d’obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques  50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d’étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l’échec comprenaient une charge virale élevée à l’inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.

Switch par raltégravir Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.

Ces études ont été interrompues après l’analyse primaire d’efficacité à 24 semaines car la non- infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n’a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d’étude = échec). Pour ce qui est du besoin d’administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique 4.4.

Patients adultes naïfs de traitement L’étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif) évaluait la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l’éfavirenz. La différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non-inférieur à l’éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité <0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les patients de l’étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau 3 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 240

Etude STARTMRK                                                    48 semaines                           240 semaines
                                                        Raltégravir         Efavirenz          Raltégravir        Efavirenz
Paramètre                                                 400 mg            600 mg au            400 mg           600 mg au
                                                        2 fois/jour          coucher           2 fois/jour         coucher
                                                          (n = 281)          (n = 282)          (n = 281)          (n = 282)

Pourcentage de patients ayant un ARN VIH <50 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients† 86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67) Caractéristiques à l’inclusion‡

        ARN VIH         > 100 000 copies/mL              91 (85 ; 95)       89 (83 ; 94)       70 (62 ; 77)       65 (56 ; 72)
                        ≤ 100 000 copies/mL              93 (86 ; 97)       89 (82 ; 94)       72 (64 ; 80)       58 (49 ; 66)
        Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3                    84 (64 ; 95)       86 (67 ; 96)       58 (37 ; 77)       77 (58 ; 90)
                          > 50 et ≤ 200 cellules/mm3     89 (81 ; 95)       86 (77 ; 92)       67 (57 ; 76)       60 (50 ; 69)
                          > 200 cellules/mm3             94 (89 ; 98)       92 (87 ; 96)       76 (68 ; 82)       60 (51 ; 68)
        Sous-type viral   Clade B                        90 (85 ; 94)       89 (83 ; 93)       71 (65 ; 77)       59 (52 ; 65)
                          Non clade B                   96 (87 ; 100)       91 (78 ; 97)       68 (54 ; 79)       70 (54 ; 82)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3

Tous les patients‡ 189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339) Caractéristiques à l’inclusion‡

         ARN VIH         > 100 000 copies/mL           196 (174 ; 219)    192 (169 ; 214)    392 (350 ; 435)    329 (293 ; 364)
                         ≤ 100 000 copies/mL           180 (160 ; 200)    134 (115 ; 153)    350 (312 ; 388)    294 (251 ; 337)
         Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3                 170 (122 ; 218)    152 (123 ; 180)    304 (209) ; 399)   314 (242 ; 386)
                         > 50 et ≤ 200 cellules/mm3    193 (169 ; 217)    175 (151 ; 198)    413 (360 ; 465)    306 (264 ; 348)
                         > 200 cellules/mm3            190 (168 ; 212)    157 (134 ; 181)    358 (321 ; 395)    316 (272 ; 359)
      Sous-type viral    Clade B                       187 (170 ; 204)    164 (147 ; 181)    380 (346 ; 414)    303 (272 ; 333)
                         Non clade B                   189 (153 ; 225)    156 (121 ; 190)    332 (275 ; 388)    329 (260 ; 398)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt. Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50 ’ et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l ’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique. Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles. Le raltégravir et l’éfavirenz ont été administrés avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans). Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.

La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La sélection de la dose était basée sur l’obtention d’une exposition plasmatique et d’une concentration résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l’adulte, ainsi que d’une sécurité d’emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d’autres patients ont été inclus pour évaluer la sécurité d’emploi à long terme, la tolérance et l’efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).

Tableau 4 Caractéristiques à l’inclusion et résultats d’efficacité aux semaines 24 et 48 de l’étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)

Population avec la dose finale Paramètre n = 96 Données démographiques

     Age (années), médiane [intervalle]                                          13 [2 – 18]
     Sexe masculin                                                                  49 %

Origine ethnique

        Caucasien                                                                    34 %
        Noir                                                                         59 %

Caractéristiques à l’inclusion ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne

     [intervalle]                                                               4,3 [2,7 - 6)]
     nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]               481 [0 – 2 361]
     pourcentage de CD4, médiane [intervalle]                                  23,3 % [0 –44]
     ARN VIH-1> 100 000 copies/mL                                                    8%
     VIH CDC catégorie B ou C                                                       59 %

Utilisation antérieure d’ARV par classe

        INNTI                                                                        78 %
        IP                                                                           83 %
Réponse                                                              Semaine 24             Semaine 48

Diminution ≥1 log10 de l’ARN VIH par rapport à l’inclusion

      ou < 400 copies/mL                                                72 %                     79 %
      ARN VIH < 50 copies/mL                                            54 %                     57 %
      Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis             119 cellules/mm 3

156 cellules/mm3

l’inclusion (3,8 %) (4,6 %)

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans L’étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la transmission du virus de la mère à l’enfant (PTME) et/ou en association avec d’autres traitements antirétroviraux pour la prise en charge d’une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d’aliments, associé à un traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.

Tableau 5 Caractéristiques à l’inclusion et résultats d’efficacité aux semaines 24 et 48 de l’étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)

Paramètre n = 26 Données démographiques

     Age (semaines), médiane [intervalle]                                            28 [4 – 100]
     Sexe masculin                                                                      65 %

Origine ethnique

        Caucasien                                                                        8%
        Noir                                                                            85 %

Caractéristiques à l’inclusion ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne

     [intervalle]                                                                   5,7 [3,1 - 7)]
     nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]                 1 400 [31 – 3 648]
     pourcentage de CD4, médiane [intervalle]                                    18,6 % [3,3 – 39,3]
     ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL                                                      69 %
     VIH CDC catégorie B ou C                                                           23 %

Utilisation antérieure d’ARV par classe

        INNTI                                                                           73 %
        INTI                                                                            46 %
        IP                                                                              19 %
Réponse                                                                 Semaine 24              Semaine 48

Diminution ≥1 log10 de l’ARN VIH par rapport à l’inclusion

         ou < 400 copies/mL                                                91 %                     85 %
         ARN VIH < 50 copies/mL                                            43 %                     53 %
         Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis             500 cellules/mm  3

492 cellules/mm3

         l’inclusion                                                       (7,5 %)                  (7,8 %)
Echec virologique                                                       Semaine 24              Semaine 48
      Non répondeur                                                          0                         0
         Rebond virologique                                                  0                         4
         Nombre de génotype disponible*                                      0                         2

* Un patient a eu une mutation à la position 155

Absorption

Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d’environ 3 heures après administration. L’ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La proportionnalité par rapport aux doses administrées n’a pas été établie chez les patients.

En cas d’administration deux fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d’environ 2 jours. On note peu ou pas d’accumulation au niveau de l’ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C 12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie.

Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l’alimentation. L’administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l’administration à jeun). La C 12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l’administration à jeun. L’administration du raltégravir

après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l’ASC et la Cmax d’un facteur 2 et la C12 h d’un facteur 4,1. L’administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l’ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12 h est restée globalement inchangée. L’administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l’administration à jeun.

Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter- individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d’administration au regard de la nourriture et de l’utilisation concomitante de médicaments.

Distribution

Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l’intervalle de concentrations de 2 à 10 µM. Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.

Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.

Biotransformation et excrétion

La demi-vie apparente d’élimination terminale du raltégravir est d’environ 9h, avec une demi-vie de phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l’ASC. Après administration d’une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l’hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu’observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l’urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d’une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l’ADNc montrent que l’UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l’homme est une glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Polymorphisme de l’UGT1A1 Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C 12 h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.

Populations particulières

Population pédiatrique Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l’administration du comprimé à croquer lors d’un repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l’ASC, à une

diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l’administration à jeun. L’administration du comprimé à croquer lors d’un repas riche en matières grasses n’influence pas la pharmacocinétique du raltégravir d’une façon cliniquement significative et le comprimé à croquer peut être administré sans tenir compte de l’alimentation. L’effet de la nourriture sur les granulés pour suspension buvable n’a pas été étudié.

Le tableau 6 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l’étude IMPAACT P1066 après administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)

Moyenne géométrique Moyenne géométrique Poids

Formulation Posologie N* (%CV†) (%CV†) corporel

ASC 0-12h (μM*h) C12 h (nM) Comprimé

≥25 kg 400 mg deux fois/j 18 14,1 (121 %) 233 (157 %) pelliculé Posologie en fonction du

                     Comprimé à      poids, voir les tableaux sur
       ≥25 kg                                                        9         22,1 (36 %)             113 (80 %)
                       croquer      la posologie du comprimé à

croquer Posologie en fonction du

 De 11 kg à          Comprimé à      poids, voir les tableaux sur
                                                                     13        18,6 (68 %)             82 (123 %)
moins de 25 kg         croquer      la posologie du comprimé à

croquer Posologie en fonction du

  De 3 kg à          Suspension     poids, voir le tableau sur la
                                                                     19        24,5 (43 %)             113 (69 %)
moins de 20 kg        buvable         posologie des granulés

pour suspension buvable * Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée. † Coefficient géométrique de variation

Sujets âgés Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l’étendue des âges étudiés (19 à 84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).

Sexe, origine ethnique et IMC Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l ’origine ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) chez l’adulte.

Insuffisance rénale La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d’élimination. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l’on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d’éviter l’administration avant une séance de dialyse.

Insuffisance hépatique Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L ’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.

Des effets à des niveaux d’exposition dépassant suffisamment les niveaux d’exposition clinique n’ont pas révélé de risques particuliers chez l’homme.

Potentiel mutagène

Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n’a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d’élution alcaline in vitro à la recherche d’une cassure de l’ADN et les tests d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.

Potentiel cancérogène

Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n’a montré aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l’aspiration du médicament par la muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l’administration orale par gavage, entraînant une irritation et une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l’utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level) l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.

Toxicité pour le développement

Aucun effet tératogène n’a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l’incidence de côtes surnuméraires, une variante du processus normal de développement, a été observée chez les fœtus de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’humain. Aucun effet sur le développement n’a été observé à 3,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’humain. Des résultats similaires n’ont pas été observés chez les lapins.

Sans objet.

30 mois.

Pas de précautions particulières de conservation. Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant pour protéger de l’humidité.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène, un opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice. 2 conditionnements sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 décembre 2007 Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.