1Dénomination du médicament
Trimbow 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé
2Composition qualitative et quantitative
Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Excipient à effet notoire :
Trimbow contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution pour inhalation en flacon pressurisé (inhalation en flacon pressurisé)
Solution incolore à jaunâtre.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Traitement continu de la BPCO modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).
Asthme
Traitement continu de l’asthme chez les adultes dont les symptômes d’asthme ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par un traitement continu associant un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et un corticoïde inhalé administré à une dose moyenne, et qui ont présenté une ou plusieurs exacerbations d’asthme au cours de l’année précédente.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour. La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques.
Un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d’action devra être utilisé pour le soulagement immédiat des symptômes d’asthme survenant entre les prises de Trimbow.
Asthme Le choix du dosage pour l’initiation du traitement (Trimbow (87/5/9 microgrammes ou 172/5/9 microgrammes), sera déterminé en fonction de la sévérité de l’asthme, du traitement précédent notamment de la corticothérie inhalée, ainsi que du niveau de contrôle des symptômes de l’asthme au moment de l’initiation du traitement et du risque d’exacerbation.
Réduction progressive de la dose
L’état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée.
Populations particulières
Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 ml/min/1,73 m2) à modérée (DFG ≥ 30 à < 50 mL/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique BPCO Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trimbow dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Asthme La sécurité et l’efficacité de Trimbow dans la population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie inhalée.
Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d’utilisation » ci-dessous). Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient.
L'inhalateur est muni, à l’arrière, d’un compteur, ou indicateur de doses, mentionnant le nombre de doses à inhaler restantes. A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité. A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 180 doses, une bouffée est libérée et l’indicateur de doses ne tourne que légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20. La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.
Instructions d’utilisation
Amorçage de l’inhalateur Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l’air ambiant afin de s’assurer que l’inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant l’amorçage, le compteur/l’indicateur de doses des récipients pressurisés contenant 120 ou 180 bouffées doit indiquer respectivement 121 ou 180. Après l’amorçage, le compteur/l’indicateur de doses doit indiquer 120 ou 180.
Utilisation de l’inhalateur Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes. IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.
1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que l’embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons.
3. Le patient doit tenir l’inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l’embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l’embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.
4. Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu’à ce que ses poumons soient remplis d’air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5. Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l’inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l’intérieur de l’inhalateur.
6. Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses, ou indicateur de doses, pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu.
Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.
Si un nuage apparaît après l’inhalation, que ce soit au niveau de l’inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée à partir de l’étape 2.
Après utilisation, le patient doit refermer l’inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l’embout buccal et vérifier le compteur, ou indicateur de doses.
Après l’inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore se brosser les dents (voir également rubrique 4.4).
Quand renouveler l’inhalateur Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur, ou indicateur de doses, indique le nombre 20. L’inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur, ou indicateur de doses, est arrivé à 0, car contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour assurer l’émission d’une bouffée complète.
Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d’utiliser l’inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l’inhalateur.
Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l’aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser la chambre d’inhalation AeroChamber Plus, bien nettoyée comme indiqué dans la notice du dispositif. Leur médecin ou pharmacien pourra leur expliquer comment utiliser et nettoyer leur inhalateur et la chambre d’inhalation. La technique d’inhalation du patient devra être contrôlée afin de vérifier que la délivrance de la substance active inhalée dans les poumons est optimale. Le dispositif AeroChamber Plus permet une inhalation optimale en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d’inhalation, sans synchronisation du déclenchement de l’inhalateur et l’inhalation. Le médicament peut également être inhalé simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d’inhalation (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Nettoyage Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le patient doit, au moins chaque semaine, retirer le capuchon de l’embout buccal et essuyer l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal à l’aide d’un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l’embout buccal.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.
Aggravation des symptômes de BPCO
Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
Effets cardiovasculaires
En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme. La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n’ont pas été inclus dans les études cliniques réalisées avec Trimbow. D’après les données limitées concernant les patients asthmatiques présentant des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaires, le risque d’effets indésirables à type d’infections fongiques localisées ou de dysphonie est également accru (voir rubrique 4.8).
En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue d’arythmies cardiaques.
La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
Effets systémiques des corticostéroïdes
Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement, et de rechercher la dose minimale efficace du corticostéroïde inhalé maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme (voir rubrique 4.2).
Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.
Hypokaliémie
Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce risque. La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Hyperglycémie
L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques.
Effet anticholinergique
Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trimbow chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Prévention des candidoses oropharyngées
Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
Réduction progressive de la dose
L’état clinique des patients sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée.
Présence d’éthanol
Ce médicament contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. Il existe un risque théorique d’interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2).
Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.
Interactions pharmacodynamiques
Liées au formotérol Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol.
La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta- adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.
Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.
L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.
L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques.
Liées au glycopyrronium L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l’utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l’allaitement chez l’être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal conduites chez l’animal avec HFA134a n’ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trimbow chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.
Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trimbow pendant l’allaitement.
Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable. On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trimbow n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme sont, respectivement : la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2-agonistes de longue durée d’action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes
Effets indésirables Fréquence d’organes MedDRA Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO),
pharyngite, candidose orale1, infection des voies Fréquent urinaires1, rhinopharyngite1 Grippe1, mycose buccale, candidose oropharyngée, Infections et infestations candidose œsophagienne, (oro)pharyngite fongique, Peu fréquent sinusite1, rhinite1, gastroentérite1, candidose vulvovaginale1
Mycoses des voies respiratoires basses Rare
Affections hématologiques Granulopénie1 Peu fréquent
et du système lymphatique Thrombopénie1 Très rare
Dermatite allergique1 Peu fréquent
Affections du système Réactions d’hypersensibilité, dont érythème, œdèmes
immunitaire Rare des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Affections endocriniennes Inhibition des fonctions surrénaliennes1 Très rare
Troubles du métabolisme Hypokaliémie, hyperglycémie Peu fréquent
et de la nutrition Baisse de l’appétit Rare
Impatiences1 Peu fréquent
Hyperactivité psychomotrice1, troubles du sommeil1, Fréquence
Affections psychiatriques anxiété, syndrome dépressif1, agression1, troubles du indéterminée comportement (principalement chez l’enfant)1
Insomnie Rare
Céphalée Fréquent
Affections du système Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie1,
Peu fréquent
nerveux hypoesthésie1
Hypersomnie Rare
Fréquence Vision floue1 (voir également rubrique 4.4)
Affections oculaires indéterminée
Glaucome1, cataracte1 Très rare
Affections de l’oreille et
Inflammation de la trompe d'Eustache 1 Peu fréquent du labyrinthe
Classes de systèmes
Effets indésirables Fréquence d’organes MedDRA Fibrillation auriculaire, allongement de l’intervalle QT
à l’électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie1, Peu fréquent palpitations Affections cardiaques Angor (stable1 et instable), extrasystoles
(ventriculaires1 et supraventriculaires), tachycardie Rare paroxystique, bradycardie sinusale Hyperhémie1, bouffée vaso-motrice1, hypertension Peu fréquent
Affections vasculaires artérielle
Hématome Rare
Dysphonie Fréquent
Crise d’asthme1, toux, toux productive1, irritation de la Peu fréquent
Affections respiratoires, gorge, épistaxis1, érythème pharyngé
thoraciques et Bronchospasme paradoxal1, exacerbation de l’asthme,
médiastinales douleur oropharyngée, inflammation du pharynx, Rare
gorge sèche
Dyspnée1 Très rare Diarrhée1, sécheresse buccale, dysphagie1, nausées, Affections gastro-
dyspepsie1, sensation de brûlure des lèvres1, caries Peu fréquent intestinales dentaires1, stomatite (aphteuse)
Affections de la peau et du Rash1, urticaire, prurit, hyperhidrose1 Peu fréquent
tissu sous-cutané Angiœdème1 Rare
Affections Contractures musculaires, myalgie, extrémités
Peu fréquent
musculosquelettiques et du douloureuses1, douleur musculosquelettique du thorax1
tissu conjonctif Retard de croissance1 Très rare
Affections du rein et des
Dysurie, rétention urinaire, néphrite1 Rare voies urinaires
Troubles généraux et Fatigue1 Peu fréquent
anomalies au site Asthénie Rare
d’administration Œdèmes périphériques1 Très rare
Protéine C-réactive augmentée1, numération plaquettaire augmentée1, acides gras libres Peu fréquent augmentés1, insuline sanguine augmentée1,
Investigations acidocétose1, diminution de la cortisolémie1 Augmentation de la pression artérielle1, diminution de Rare la pression artérielle1
Diminution de la densité osseuse1 Très rare 1 Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow
Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :
Dipropionate de béclométasone Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.
Formotérol Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
Glycopyrronium Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d’environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine").
Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d’une dose unique.
Glycopyrronium Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.
Efficacité et sécurité cliniques
BPCO Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L’étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d’une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de 84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une broncho-obstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l’année précédente. Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour évaluer l’efficacité et la sécurité clinique du DPB/FF/G. TRISTAR était une étude en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 26 semaines, qui a comparé le DPB/FF/G à une association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en poudre pour inhalation à la dose d’une inhalation par jour, et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (1 157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines qui a comparé le DPB/FF/G à une association fixe d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées dans des populations de patients similaires présentant une BPCO, comme celles des études TRILOGY et TRINITY.
Réduction des exacerbations de BPCO Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 23 % (0,41 contre 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 20 % (0,46 contre 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003). Comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 15 % (0,50 contre 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 32 % (0,067 contre 0,098 événement par patient par an ; p = 0,017). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations modérées/sévères : 0,46 contre 0,45 événement par patient par an). De plus, le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par DPB/FF/G par rapport au groupe traité par l'association fixe de béclométasone/formotérol (risque relatif : 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif : 0,84; p = 0,015), tandis qu’aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (risque relatif : 1,06).
Effets sur la fonction pulmonaire VEMS pré-dose Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par
l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré-dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (p = 0,018). Bien que n’étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52. Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l’association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement).
VEMS 2 heures post-dose Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G (p < 0,001). Ce critère n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY.
Capacité inspiratoire (CI) La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26ème et 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Une amélioration similaire de la capacité inspiratoire a été observée lors de la comparaison entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les deux produits séparés. Ce critère n’a été mesuré que dans l’étude TRINITY.
Résultats sur les symptômes La dyspnée (mesurée d’après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par DPB/FF/G par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité ; p < 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol n’a pas été statistiquement significative (0,21 unité ; p = 0,160). Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par DPB/FF/G que dans le groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4 % contre 51,8 % ; p = 0,027). Le score TDI n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY. L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de l’hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol/glycopyrronium (différences statistiquement significatives). Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de fluticasone/vilantérol et tiotropium. Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d’étude supérieure ou égale à 4) à la 26ème et 52ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par DPB/FF/G que dans les groupes traités par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.
Asthme Le programme de développement clinique de phase III dans l’asthme comprenait deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif d’une durée de 52 semaines, l’une utilisant le CSI à dosage intermédiaire (DPB/FF/G 87/5/9 ; TRIMARAN) et l’autre le CSI à dosage élevé (DPB/FF/G 172/5/9 ; TRIGGER).
Les deux études ont été menées chez des patients adultes présentant un asthme non contrôlé par une bithérapie associant un beta2 agoniste de longue durée d’action inhalé et un CSI à dose moyenne (TRIMARAN) ou élevée (TRIGGER) (score ACQ‑7 ≥ 1,5). Les critères d’éligibilité étaient la survenue au cours de l’année précédente d’au moins une exacerbation d’asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques, une consultation dans un service d’urgences ou une hospitalisation
L’étude TRIMARAN a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 87/5/9 deux fois par jour (N = 579) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) et de formotérol (FF) 100/6 microgrammes (dose délivrée de 84,6/5,0) (N = 576). L’étude TRIGGER a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 172/5/9, 2 fois par jour (N = 573) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes, seule (dose délivrée de 177,7/5,1) (N = 576) ou associée à 2 doses de 2,5 microgrammes de tiotropium une fois par jour (N = 288), correspondant à l’administration en ouvert d’une trithérapie avec des produits séparés.
Les études avaient pour objectif principal de démontrer la supériorité du DPB/FF/G 87/5/9 ou du DPB/FF/G 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose moyenne ou élevée de CSI/LABA) sur la base des critères d’évaluation principaux (évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l’inclusion, et taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines).
L’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison en termes d’efficacité du DPB/FF/G 172/5/9 par rapport au traitement DPB/FF + tiotropium à 2,5 microgrammes. Les résultats descriptifs sont présentés dans le tableau 1.
L’âge médian des patients inclus dans les deux études pivots était de 54 ans. Moins de 20 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 60 % des patients étaient de sexe féminin. Durant l’étude, environ 16 % (TRIMARAN) et 23 % (TRIGGER) des patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus.
Réduction des exacerbations de l’asthme Dans l’étude TRIMARAN, une réduction significative du taux d’exacerbations modérées/sévères a été observée dans le groupe traité par DPB/FF/G 87/5/9 par rapport au groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 100/6 microgrammes (rapport des taux ajusté : 0,846 ; IC à 95 % : 0,725-0,987).
Dans l’étude TRIGGER, la réduction du taux d’exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par DPB/FF/G 172/5/9 que dans le groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté : 0,880 ; IC à 95 % : 0,751-1,030 ; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchique utilisée, tous les critères d’efficacité de l’étude TRIGGER ainsi que l’analyse prédéfinie des exacerbations sévères (données regroupées issues des études TRIMARAN et TRIGGER) ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement (tableau 1).
Les données des études TRIMARAN et TRIGGER semblent indiquer que le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère (critère d’évaluation secondaire) a été prolongé dans le groupe traité par la triple association comparativement au groupe ayant reçu la double association correspondante.
Effets sur la fonction respiratoire Dans les deux études, les paramètres mesurant la fonction respiratoire, à savoir le VEMS pré-dose (co- critère d’évaluation principal), le VEMS au pic0-3h et le débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d’évaluation secondaires), étaient améliorés dans les groupes traités par DPB/FF/G 87/5/9 et DPB/FF/G 172/5/9 comparativement aux groupes traités par les associations fixes de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes, après
26 semaines de traitement. Toutes les améliorations étaient statistiquement significatives (voir le tableau 1).
Tableau 1 - Résultats des critères d’évaluation principaux et secondaires
Étude TRIMARAN TRIGGER
Comparaison étudiée DPB/FF/G 87/5/9 DPB/FF/G 172/5/9 DPB/FF/G 172/5/9
(N = 579) (N = 573) (N = 573)
vs vs vs
N = patients randomisés 1
DPB/FF 177,7/5,1 +
par groupe de traitement DPB/FF1 84,6/5 DPB/FF1 177,7/5,1
(N = 576) (N = 576) tiotropium 2,52
(N = 288) Critères d’évaluation principaux VEMS pré-dose après 26 semaines (co-critère d’évaluation principal)
Différence entre les +57 mL +73 mL -45 mL traitements
Valeur de p p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125* Exacerbations modérées/sévères sur 52 semaines (co-critère d’évaluation principal)
Taux ajusté par 1,83 vs 2,16 1,73 vs 1,96 1,73 vs 1,63 patient/année
Évolution du taux -15,4 % -12,0 % +7,0 %
Valeur de p p = 0,033 p = 0,110 (NS) p = 0,502*
Principaux critères d’évaluation secondaires et critères d’évaluation secondaires VEMS au pic0-3h après 26 semaines (critère d’évaluation secondaire principal)
Différence entre les +84 mL +105 mL -33 mL traitements
Valeur de p p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271* Débit expiratoire de pointe (DEP) du matin sur 26 semaines (critère d’évaluation secondaire principal)
Différence entre les +8 L/min +8 L/min -0,2 L/min traitements
Valeur de p p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951* Taux d’exacerbations sévères sur 52 semaines, analyse groupée (critère d’évaluation secondaire principal) Taux ajusté par
0,24 vs 0,31 S/O patient/année
Évolution du taux -23,0 %
Valeur de p p = 0,008*
Délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère sur 52 semaines (critère d’évaluation secondaire)
Risque relatif 0,84 0,80 1,03
Valeur de p p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777*
Délai de survenue de la première exacerbation sévère sur 52 semaines, analyse groupée (critère d’évaluation secondaire)
Risque relatif 0,79 S/O
Valeur de p p = 0,011*
Les critères d’évaluation principaux (VEMS pré-dose à la semaine 26, et taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines) et les principaux critères d’évaluation secondaires (VEMS au pic0-3h à la semaine 26, DEP du matin sur 26 semaines et taux d’exacerbations sévères [analyse groupée des études TRIMARAN et TRIGGER] sur 52 semaines) faisaient partie de la stratégie de test confirmatoire fermé, avec diminution progressive du traitement, et étaient donc contrôlés pour tenir compte de la multiplicité.
Le test de supériorité appliqué à l’un des co-critères d’évaluation principaux dans l’étude TRIGGER n’ayant pas atteint le seuil de significativité les résultats correspondant aux critères d’efficacité de l’étude TRIGGER et le taux d’exacerbations sévères (analyse groupée) sont associés à des valeurs nominales de p et sont présentés à des fins descriptives.
Dans la mesure où l’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison de DPB/FF/G 172/5/9 et de DPB/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5, en termes d’efficacité, il ne peut être clairement déterminés si les résultats observés sont réels ou dus au hasard.
S/O = sans objet NS = non statistiquement significatif
1 = association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) plus fumarate de formotérol (FF) 2 = groupe recevant le traitement en ouvert par des produits séparés
* = valeurs nominales de p
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans la BPCO avec Trimbow dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique. La sécurité et l’efficacité de Trimbow chez les enfants et les adolescents asthmatiques âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Trimbow – association fixe
L’exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L’étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l’association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l’association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l’exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l’administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n’a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevées juste après l’administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement à l’administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, tel qu’il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n’est pas disponible sur le marché. Une étude pharmacocinétique a évalué la proportionnalité de l’exposition systémique et pulmonaire par rapport à la dose de dipropionate de béclométasone chez des sujets sains recevant des formulations non commercialisées de Trimbow qui contenaient deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium (déterminé en dose mesurée). Cette étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 200/6/25 microgrammes ou par une dose unique
(4 inhalations) de Trimbow 100/6/25 microgrammes (deux formulations non commercialisées contenant deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium). Le traitement par Trimbow 200/6/25 microgrammes a entraîné une exposition systémique et pulmonaire du dipropionate de béclométasone et de son principal métabolite actif (le 17-monopropionate de béclométasone) deux fois supérieure à celle observée avec le traitement par Trimbow 100/6/25 microgrammes, ce qui concorde avec les dosages différents des deux formulations. L’exposition systémique et pulmonaire du glycopyrronium et du formotérol était comparable après les deux traitements, avec toutefois une forte variabilité de la Cmax du bromure de glycopyrronium.
La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO, chez les patients atteints d’asthme et chez les volontaires sains.
Effet d’une chambre d’inhalation Chez les patients présentant une BPCO, l’utilisation de Trimbow avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L’exposition systémique totale (mesurée par l’ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %), tandis qu’elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Voir également rubrique 4.2.
Insuffisance rénale Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et biotransformation Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré- systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus
important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.
Élimination Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.
Formotérol
Absorption et distribution Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Biotransformation Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.
Élimination L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Glycopyrronium
Absorption et distribution Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5). Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente de la substance après inhalation.
Biotransformation Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).
5.3Données de sécurité préclinique
Pharmacologie de sécurité
Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti- muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée
Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association
concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité
La génotoxicité de Trimbow n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionnels.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d’une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Éthanol anhydre Acide chlorhydrique Norflurane (gaz propulseur)
6.3Durée de conservation
Récipient pressurisé contenant 120 (en conditionnement unitaire ou multiple) ou 180 bouffées
22 mois.
La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C. Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu’à 25 °C.
6.4Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer le récipient pressurisé.
Avant délivrance
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses (120 bouffées par récipient pressurisé) ou un indicateur de doses (180 bouffées par récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l’embout buccal.
Présentations : Boîte de 1 récipient contenant soit 120, soit 180 bouffées. Conditionnement multiple contenant 240 bouffées (2 récipients contenant chacun 120 bouffées). Conditionnement multiple contenant 360 bouffées (3 récipients contenant chacun 120 bouffées).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Pour les pharmaciens :
Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/17/1208/002 EU/1/17/1208/003 EU/1/17/1208/004 EU/1/17/1208/005
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 juillet 2017 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2022
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.