1Dénomination du médicament
Trimbow 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation
2Composition qualitative et quantitative
Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).
Excipient à effet notoire :
Chaque inhalation contient 9,9 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour inhalation
Poudre blanche ou presque blanche contenue dans un inhalateur blanc (NEXThaler).
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta- 2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).
Asthme
Traitement continu de l’asthme chez les adultes dont les symptômes d’asthme ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par un traitement continu associant un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et un corticoïde inhalé administré à une dose moyenne, et qui ont présenté une ou plusieurs exacerbations d’asthme au cours de l’année précédente.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour. La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques.
Un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d’action devra être utilisé pour le soulagement immédiat des symptômes d’asthme survenant entre les prises de Trimbow.
Asthme
Adaptation du traitement
L’état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. Si une dose plus élevée de béclométasone est nécessaire (augmentation progressive de la dose), l’utilisation de Trimbow 172/5/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé sera envisagé. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme doit toujours être recherchée (réduction progressive de la dose).
Populations particulières
Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 mL/min/1,73 m2) à modérée (DFG ≥ 30 à < 50 mL/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique BPCO Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trimbow dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Asthme La sécurité et l’efficacité de Trimbow dans la population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie inhalée.
L’inhalateur est déclenché par l’inspiration. Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d’utilisation » ci-dessous).
Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient.
Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore se brosser les dents après chaque inhalation (voir rubrique 4.4).
Instructions d’utilisation
Fenêtre du Orifice Embout
compteur Couvercle d’aération buccal de doses
Information des patients utilisant un nouvel inhalateur
- Si le sachet est ouvert ou endommagé, ou si l’inhalateur semble être cassé ou endommagé, le patient doit le rapporter au pharmacien qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau.
- Le patient doit noter la date d’ouverture du sachet sur l’étiquette accolée sur la boîte.
- Le nombre indiqué dans la fenêtre du compteur de doses doit être « 120 ». Si le nombre affiché est inférieur à « 120 », le patient doit prendre contact avec la pharmacie qui lui a délivré pour en obtenir un nouveau.
Utilisation de l’inhalateur Le patient doit se tenir debout ou assis bien droit lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre sont indiquées ci-dessous.
1. Le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale, vérifier le nombre de doses (l’inhalateur n’est pas vide tant que le nombre indiqué est compris entre « 1 » et « 120 ») et ouvrir entièrement le couvercle.
2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément qu’il le peut, sans forcer, afin de vider ses poumons.
3. Le patient doit placer ses lèvres autour de l’embout buccal, en veillant à ne pas recouvrir l’orifice d’aération ni inhaler au travers de l’orifice d’aération.
4. Le patient doit inspirer vigoureusement et profondément par la bouche. Il pourra sentir un goût, ou entendre ou ressentir un déclic lors de la prise de la dose.
5. Le patient doit ensuite retirer l’inhalateur de sa bouche, retenir sa respiration aussi longtemps que possible (5 à 10 secondes), puis expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l’intérieur de l’inhalateur.
6. Après utilisation, le patient doit remettre l’inhalateur en position verticale, fermer soigneusement le couvercle et contrôler le compteur de doses pour vérifier qu’il indique bien une dose de moins.
7. S’il doit prendre une dose supplémentaire, le patient devra recommencer les étapes 1 à 6.
REMARQUE : si le patient n’a pas inhalé au travers de l’inhalateur le nombre d’inhalations indiqué dans la fenêtre, sur la coque, ne diminue pas lorsque le couvercle est refermé. Il doit être indiqué au patient de n’ouvrir le couvercle de l’inhalateur que lorsque cela est nécessaire. Si le patient ouvre et referme le couvercle sans avoir inhalé dans le dispositif, la dose est renvoyée dans le réservoir de poudre à l’intérieur de l’inhalateur. La dose suivante peut être inhalée en toute sécurité.
Nettoyage En principe, il n’est pas nécessaire de nettoyer l’inhalateur régulièrement. Le patient peut nettoyer l’inhalateur après utilisation à l’aide d’un chiffon ou d’un mouchoir sec, mais il ne doit pas utiliser d’eau ou d’autres liquides.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.
Aggravation des symptômes de BPCO
Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
Effets cardiovasculaires
En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme. La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n’ont pas été inclus dans les études cliniques réalisées avec Trimbow. Des données limitées disponibles chez les patients asthmatiques présentant des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaire suggèrent que ces patients pourraient également présenter un risque accru d’effets indésirables tels que des infections fongiques localisées ou une dysphonie (voir rubrique 4.8).
En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue d’arythmies cardiaques.
La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
Effets systémiques des corticostéroïdes
Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement, et de rechercher la dose minimale efficace du corticostéroïde inhalé maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme (voir rubrique 4.2).
Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.
Hypokaliémie
Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce risque. La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Hyperglycémie
L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques.
Effet anticholinergique
Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trimbow chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.
Prévention des candidoses oropharyngées
Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
Adaptation du traitement
L’état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical.
Présence de lactose
Ce médicament contient du lactose. Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, ce qui peut provoquer des réactions allergiques.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2).
Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.
Interactions pharmacodynamiques
Liées au formotérol Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol.
La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta- adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.
Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.
L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.
L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques.
Liées au glycopyrronium L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trimbow chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.
Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trimbow pendant l’allaitement.
Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable. On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trimbow n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans une étude sur 4 semaines, le profil de sécurité de Trimbow poudre pour inhalation était similaire à celui observé avec Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme avec Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé sont, respectivement, la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2- agonistes de longue durée d’action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques. De même, une sécheresse buccale a été rapportée chez 2 patients (0,6 %) avec Trimbow poudre pour inhalation. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes
Effets indésirables Fréquence d’organes MedDRA Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO),
pharyngite, candidose orale1, infection des voies Fréquent urinaires1, rhinopharyngite1 Grippe1, mycose buccale, candidose oropharyngée, Infections et infestations candidose œsophagienne, (oro)pharyngite fongique, Peu fréquent sinusite1, rhinite1, gastroentérite1, candidose vulvovaginale1
Mycoses des voies respiratoires basses Rare
Affections hématologiques Granulopénie1 Peu fréquent
et du système lymphatique Thrombopénie1 Très rare
Dermatite allergique1 Peu fréquent
Affections du système Réactions d’hypersensibilité, dont érythème, œdèmes
immunitaire Rare des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Affections endocriniennes Inhibition des fonctions surrénaliennes1 Très rare
Troubles du métabolisme Hypokaliémie, hyperglycémie Peu fréquent
et de la nutrition Baisse de l’appétit Rare
Impatiences1 Peu fréquent
Hyperactivité psychomotrice1, troubles du sommeil1, Fréquence
Affections psychiatriques anxiété, syndrome dépressif1, agression1, troubles du indéterminée comportement (principalement chez l’enfant)1
Insomnie Rare
Céphalée Fréquent
Affections du système Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie1,
Peu fréquent
nerveux hypoesthésie1
Hypersomnie Rare
1 Fréquence
Vision floue (voir également rubrique 4.4)
Affections oculaires indéterminée
Glaucome1, cataracte1 Très rare
Affections de l’oreille et
Inflammation de la trompe d'Eustache 1 Peu fréquent du labyrinthe Fibrillation auriculaire, allongement de l’intervalle QT
à l’électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie1, Peu fréquent palpitations Affections cardiaques Angor (stable1 et instable), extrasystoles
(ventriculaires1 et supraventriculaires), tachycardie Rare paroxystique, bradycardie sinusale Hyperhémie1, bouffée vaso-motrice1, hypertension Peu fréquent
Affections vasculaires artérielle
Hématome Rare
Dysphonie Fréquent
Crise d’asthme1, toux, toux productive1, irritation de la Peu fréquent
Affections respiratoires, gorge, épistaxis1, érythème pharyngé thoraciques et Bronchospasme paradoxal1, exacerbation de l’asthme, médiastinales douleur oropharyngée, inflammation du pharynx, Rare
gorge sèche
Dyspnée1 Très rare Diarrhée1, sécheresse buccale, dysphagie1, nausées, Affections gastro-
dyspepsie1, sensation de brûlure des lèvres1, caries Peu fréquent intestinales dentaires1, stomatite (aphteuse)
Affections de la peau et du Rash1, urticaire, prurit, hyperhidrose1 Peu fréquent tissu sous-cutané Angiœdème1 Rare
Classes de systèmes
Effets indésirables Fréquence d’organes MedDRA
Affections Contractures musculaires, myalgie, extrémités Peu fréquent
musculosquelettiques et du douloureuses1, douleur musculosquelettique du thorax1
tissu conjonctif Retard de croissance1 Très rare
Affections du rein et des
Dysurie, rétention urinaire, néphrite1 Rare voies urinaires
Fatigue1 Peu fréquent Troubles généraux et
anomalies au site Asthénie Rare d’administration
Œdèmes périphériques1 Très rare Protéine C-réactive augmentée1, numération plaquettaire augmentée1, acides gras libres Peu fréquent augmentés1, insuline sanguine augmentée1,
Investigations acidocétose1, diminution de la cortisolémie1 Augmentation de la pression artérielle1, diminution de Rare la pression artérielle1
Diminution de la densité osseuse1 Très rare 1 Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow
Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :
Dipropionate de béclométasone Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.
Formotérol Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
Glycopyrronium Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Trimbow est une poudre sèche contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine").
Dipropionate de béclométasone Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d’une dose unique.
Glycopyrronium Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.
Efficacité et sécurité cliniques
Trimbow poudre pour inhalation Le programme de développement de Trimbow poudre pour inhalation a été mené avec le DPB/FF/G 88/5/9 et comprenait une étude de non-infériorité sur 4 semaines. L’étude TRI-D était une étude croisée à 3 permutations, multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec double placebo et contrôlée contre comparateurs actifs. Elle a comparé 3 périodes de traitement, de 4 semaines chacune, par DPB/FF/G poudre pour inhalation, DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé et une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol 100/6 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé chez des patients présentant une BPCO stable modérée à sévère. Chaque traitement était administré à la posologie de 2 inhalations deux fois par jour et séparé par une période de « wash-out » de 2 semaines. Les 2 critères d’efficacité principaux étaient l’évolution par rapport à l’inclusion de l’ASC0-12h du VEMS normalisé en fonction du temps et du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28ème jour.
Effets sur la fonction pulmonaire Trois-cent-soixante-six (366) patients ont été randomisés. La non-infériorité du DPB/FF/G poudre pour inhalation par rapport au DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé a été démontrée pour les deux critères d’efficacité principaux, les limites inférieures de l’intervalle de confiance des différences moyennes ajustées ayant été supérieures au seuil de non-infériorité de -50 mL. Les différences moyennes ajustées (IC à 95 %) ont été de -20 mL (-35 ; -6) pour l’ASC0-12h du VEMS et de 3 mL (-15 ; 20) pour le VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28ème jour.
Le DPB/FF/G poudre pour inhalation et le DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé ont tous les deux amélioré significativement l’ASC0-12h du VEMS par rapport à l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol solution pour inhalation en flacon pressurisé, de respectivement 85 mL (IC à 95 % : 70 ; 99) et 105 mL (IC à 95 % : 90 ; 120), (p < 0,001 dans les deux cas).
Débit inspiratoire Une étude a été menée en ouvert contre placebo afin de vérifier si le débit inspiratoire généré par l’inhalateur n’était pas influencé par l’âge du patient, la pathologie ou sa sévérité, et si l’activation du dispositif et l’administration des substances actives pouvaient être obtenues chez tous les patients. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe d’âge et de pathologie, capables d’activer l’inhalateur. Au total, quatre-vingt-neuf (89) patients, âgés de 5 à 84 ans, incluant des patients présentant un asthme modéré et sévère (VEMS > 60 % et ≤ 60 % de la valeur prédite) et des patients présentant une BPCO modérée et sévère (VEMS ≥ 50 % et < 50 % de la valeur prédite)), ont participé à l’étude. Tous les patients, quel que soit leur âge, la pathologie et sa sévérité, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant pour activer l’inhalateur. Dans une autre étude menée en ouvert contre placebo, les patients présentant une BPCO légère à sévère, quel que soit leur restriction fonctionnelle, ont été capables d’activer et d’utiliser efficacement l’inhalateur.
Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé BPCO Le programme de développement de Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé dans la BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L’étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d’une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de 84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). L’étude TRIBUTE a comparé le DPB/FF/G à une association fixe d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés).
Réduction des exacerbations de BPCO Le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était reduit de 23 % en comparaison au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol (0,41 contre 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005), de 20 % en comparaison avec le tiotropium (0,46 contre 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003) et de 15 % en comparaison avec l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (0,50 contre 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations modérées/sévères : 0,46 contre 0,45 événement par patient par an).
Effets sur la fonction pulmonaire Le VEMS pré-dose était amélioré de 71 mL au 28ème jour de traitement, de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré- dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (p = 0,018). Bien que n’étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52. Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l’association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement).
Résultats sur les symptômes L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de l’hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol/glycopyrronium (différences statistiquement significatives).
Asthme Le programme de développement clinique de phase III dans l’asthme chez l’adulte comprenait deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif d’une durée de 52 semaines, l’une utilisant le dosage intermédiaire de CSI (DPB/FF/G 87/5/9 ; étude TRIMARAN) et l’autre le dosage élevé de CSI (DPB/FF/G 172/5/9 ; étude TRIGGER).
L’étude TRIMARAN a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 87/5/9 deux fois par jour (n = 579) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) et de formotérol (FF) 100/6 microgrammes (dose délivrée de 84,6/5,0) (n = 576). L’étude TRIGGER a comparé l’administration de 2 doses de DPB/FF/G 172/5/9, 2 fois par jour (n = 573) et l’administration de 2 doses 2 fois par jour d’une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes, seule (dose délivrée de 177,7/5,1) (n = 576) ou associée à 2 doses de 2,5 microgrammes de tiotropium une fois par jour (n = 288), correspondant à l’administration en ouvert d’une trithérapie avec des produits séparés.
Les études avaient pour objectif principal de démontrer la supériorité du DPB/FF/G 87/5/9 ou du DPB/FF/G 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose moyenne ou élevée de CSI/LABA). Les critères d’évaluation principaux étaient l’évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l’inclusion, et le taux d’exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines.
L’étude TRIGGER n’avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison en termes d’efficacité du DPB/FF/G 172/5/9 par rapport au traitement DPB/FF + tiotropium à 2,5 microgrammes.
Réduction des exacerbations de l’asthme Dans l’étude TRIMARAN, une réduction significative du taux d’exacerbations modérées/sévères a été observée dans le groupe traité par DPB/FF/G 87/5/9 par rapport au groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 100/6 microgrammes (rapport des taux ajusté : 0,846 ; IC à 95 % : 0,725-0,987).
Dans l’étude TRIGGER, la réduction du taux d’exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par DPB/FF/G 172/5/9 que dans le groupe traité par l’association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté : 0,880 ; IC à 95 % : 0,751-1,030 ; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchisé utilisée, tous les critères d’efficacité de l’étude TRIGGER ainsi que l’analyse prédéfinie des exacerbations sévères (données regroupées issues des études TRIMARAN et TRIGGER) ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement.
Les données des études TRIMARAN et TRIGGER semblent indiquer que le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère (critère d’évaluation secondaire) a été prolongé dans le groupe traité par la triple association comparativement au groupe ayant reçu la double association correspondante (risque relatif comparé au DPB/FF : 0,84 ; p = 0,022 dans l’étude TRIMARAN, et 0,80 ; p = 0,003 dans l’étude TRIGGER).
L’analyse groupée des taux d’exacerbations sévères sur 52 semaines (principal critère d’évaluation secondaire) a montré un taux ajusté par patient/année de 0,24 contre 0,31 avec les associations DPB/FF/GB et DPB/FF, respectivement, soit une réduction de 23,0 % (p = 0,008) dans le groupe traité par la triple association.
Effets sur la fonction respiratoire Dans les deux études, les paramètres suivants mesurant la fonction respiratoire ont été améliorés dans les groupes traités par DPB/FF/G 87/5/9 (étude TRIMARAN) et 172/5/9 (étude TRIGGER) comparativement aux groupes traités par DPB/FF : VEMS pré-dose (co-critère d’évaluation principal) +57 mL (p = 0,008) dans l’étude TRIMARAN et +73 mL (p = 0,003) dans l’étude TRIGGER, VEMS au pic0-3h +84 mL (p < 0,001) dans l’étude TRIMARAN et +105 mL (p < 0.001) dans l’étude TRIGGER et débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d’évaluation secondaire) +8 L/min (p < 0,001) dans l’étude TRIMARAN et +8 L/min (p < 0,001) dans l’étude TRIGGER, comparativement aux groupes traités par les associations fixes de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes, après 26 semaines de traitement. Toutes les améliorations étaient statistiquement significatives, avec des valeurs nominales de p dans l’étude TRIGGER en raison de la méthode de test hiérarchique utilisée dans cette étude.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans la BPCO et dans l’asthme avec Trimbow 88/5/9 microgrammes poudre pour inhalation dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Trimbow – association fixe
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone, du 17-monopropionate de béclométasone, du fumarate de formotérol et du bromure de glycopyrronium a été évaluée dans deux études pharmacocinétiques chez des sujets sains après administration de Trimbow poudre pour inhalation et de la solution pour inhalation en flacon pressurisé à une dose de 100/6/12,5 microgrammes par inhalation.
Dans la première étude, les sujets ont reçu 8 inhalations de chaque formulation (correspondant à une dose totale de 800/48/100 microgrammes). L’exposition systémique totale a été évaluée sans utiliser de charbon actif, tandis que la biodisponibilité pulmonaire a été évaluée en utilisant du charbon actif. S’agissant de l’exposition systémique totale, l’administration du dipropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une exposition plus élevée (Cmax augmentée d’un facteur 1,2 ; ASC0–t augmentée d’un facteur 2,4), tandis que l’administration du 17-monopropionate de béclométasone a conduit à une exposition légèrement inférieure (−17 % pour la Cmax ; −16 % pour l’ASC0–t). L’administration du fumarate de formotérol en poudre pour inhalation a conduit à une
exposition plus élevée (Cmax augmentée d’un facteur 1,6 ; ASC0–t augmentée d’un facteur 1,2), tandis que pour le bromure de glycopyrronium, l’exposition a été globalement similaire entre la poudre pour inhalation et la solution pour inhalation en flacon pressurisé, bien que la Cmax ait été plus élevée avec la poudre pour inhalation (Cmax augmentée d’un facteur 2,2). S’agissant de la biodisponibilité pulmonaire, l’administration du dipropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une biodisponibilité pulmonaire plus importante (Cmax augmentée d’un facteur 1,3 ; ASC0–t augmentée d’un facteur 2,5), tandis que l’administration du 17-monopropionate de béclométasone a conduit à des valeurs comparables pour l’ASC0–t et à une légère réduction de la Cmax (−13 %). Le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium ont tous deux montré une biodisponibilité pulmonaire plus importante avec la poudre pour inhalation (Cmax augmentée d’un facteur 1,8 et ASC0–t augmentée d’un facteur 1,9 pour le formotérol ; Cmax augmentée d’un facteur 2,9 et ASC0–t augmentée d’un facteur 1,2 pour le bromure de glycopyrronium).
Dans la deuxième étude, les sujets ont reçu 4 inhalations de chaque formulation poudre pour inhalation et solution pour inhalation en flacon pressurisé (correspondant à une dose totale de 400/24/50 microgrammes). La solution pour inhalation en flacon pressurisé a été administrée avec et sans utilisation de la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. L’exposition systémique totale a été évaluée sur la base de la Cmax et de l’ASC0–t pour le 17-monopropionate de béclométasone, le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium, en utilisant comme référence le traitement par la solution pour inhalation en flacon pressurisé (avec ou sans chambre d’inhalation) conduisant à l’exposition systémique la plus élevée. La biodisponibilité pulmonaire a été évaluée sur la base de la Cmax et de l’ASC0–30min pour le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium, tandis que la Cmax et l’ASC0–t ont été utilisées pour le dipropionate de béclométasone compte tenu de son absorption orale négligeable, en utilisant comme référence le traitement par la solution pour inhalation en flacon pressurisé sans chambre d’inhalation. S’agissant de l’exposition systémique totale, l’administration du 17-monopropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une exposition plus faible (−59 % pour la Cmax ; −23 % pour l’ASC0-t). Pour le fumarate de formotérol, les valeurs de la Cmax ont été similaires, avec une légère augmentation de l’ASC0–t (augmentation d’un facteur 1,2), tandis que l’administration du bromure de glycopyrronium en poudre pour inhalation a conduit à une réduction de l’exposition (−24 % pour la Cmax ; −27 % pour l’ ASC0–t). S’agissant de la biodisponibilité pulmonaire, l’administration du dipropionate de béclométasone en poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l’ASC0–t (d’un facteur 1,6), tandis que la Cmax a été réduite (environ −50 %). Le fumarate de formotérol et le bromure de glycopyrronium ont tous deux montré une biodisponibilité pulmonaire plus importante (augmentation d’un facteur 2 environ pour la Cmax et l’ASC0–30min du formotérol et d’un facteur 2 et 1,8 environ pour la Cmax et l’ASC0–30min du bromure de glycopyrronium, respectivement).
Globalement, la biodisponibilité pulmonaire de toutes les substances actives de la poudre était plus importante, tandis que l’exposition systémique a été comparable ou plus faible par rapport à la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Ces résultats indiquent que le traitement en poudre pour inhalation assure un dépôt pulmonaire efficace tout en maintenant l’exposition systémique dans les limites des valeurs acceptables.
Insuffisance rénale Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et biotransformation Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré- systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.
Élimination Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.
Formotérol
Absorption et distribution Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Biotransformation Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement
phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.
Élimination L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Glycopyrronium
Absorption et distribution Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5). Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente de la substance après inhalation.
Biotransformation Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état
d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).
5.3Données de sécurité préclinique
Pharmacologie de sécurité
Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti- muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée
Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité
La génotoxicité de Trimbow n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionnels.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d’une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait) Stéarate de magnésium
6.3Durée de conservation
21 mois.
Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation.
Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
L’inhalateur est un inhalateur blanc muni d’un couvercle gris protégeant un embout buccal et d’un compteur d’inhalations. Il est constitué d’un boîtier comprenant une coque inférieure avec une fenêtre d’affichage du nombre de doses restantes à inhaler et d’un couvercle intégré. L’ouverture du couvercle, qui active le mécanisme du compteur de doses, fait apparaître un embout buccal au travers duquel le médicament est inhalé. La coque inférieure et l’embout buccal sont constitués d’acrylonitrile butadiène styrène et le couvercle est constitué de polypropylène. L’inhalateur est emballé dans un sachet thermosoudé en polyamide/aluminium/polyéthylène (PA/alu/PE) ou en polyéthylène-téréphtalate/aluminium/polyéthylène (PET/alu/PE).
Présentations : Boîte de 1 inhalateur contenant 120 inhalations Conditionnement multiple contenant 240 inhalations (2 inhalateurs de 120 inhalations chacun). Conditionnement multiple contenant 360 inhalations (3 inhalateurs de 120 inhalations chacun).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/17/1208/010 EU/1/17/1208/011 EU/1/17/1208/012
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 juillet 2017 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2022
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.