2Composition qualitative et quantitative
Signaler une erreur3Forme pharmaceutique
Suppositoire.
Suppositoire de couleur beige clair, en forme de torpille, de dimensions 33 x 11 mm.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement d'attaque des formes légères à modérées de rectocolite hémorragique limitée au rectum (rectite ulcéreuse).
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes et personnes âgées
1 suppositoire une fois par jour (équivalent à 1 g de mésalazine par jour) inséré dans le rectum.
Population pédiatrique
Il n’existe que peu d’expérience et des données limitées concernant l’effet chez les enfants.
Mode d’administration
Pour administration rectale uniquement.
FIVASA 1 g, suppositoire doit être administré de préférence au moment du coucher.
Le traitement avec FIVASA 1 g, suppositoire doit être administré de façon régulière et constante car ce n’est qu’ainsi que la rémission peut être obtenue avec succès.
Durée du traitement
La durée d’utilisation est déterminée par le médecin.
4.3Contre-indications
FIVASA 1 g, suppositoire est contre-indiqué chez les patients présentant une :
- Hypersensibilité connue aux salicylés ou à l’excipient mentionné à la rubrique 6.1.
- Insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des contrôles sanguins (hémogramme, paramètres de la fonction hépatique tels que ALAT ou ASAT, créatininémie) et urinaires (bandelettes) doivent être effectués avant et pendant le traitement, selon l’appréciation du médecin traitant. A titre indicatif, des contrôles sont recommandés 14 jours après l’initiation du traitement, puis deux à trois contrôles avec un intervalle de 4 semaines. Si les résultats sont normaux, les tests devront être effectués tous les 3 mois. Si d’autres symptômes apparaissent, ces tests devront être effectués immédiatement. Une prudence est recommandée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.
FIVASA 1 g, suppositoire ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Une néphrotoxicité induite par la mésalazine doit être suspectée en cas de détérioration de la fonction rénale pendant le traitement.
Des cas de néphrolithiase ont été rapportés à la suite de l’utilisation de la mésalazine, notamment des calculs avec une teneur en mésalazine atteignant 100%. Il est recommandé d’assurer un apport liquidien suffisant pendant le traitement.
Les patients présentant une pathologie pulmonaire, notamment l’asthme, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite durant le traitement par FIVASA 1 g, suppositoire.
Les patients ayant des antécédents d’effets indésirables liés aux médicaments contenant de la sulfasalazine, doivent être gardés sous surveillance médicale stricte lors de l’initiation d’un traitement par FIVASA 1 g, suppositoire. Si des symptômes aigus d’intolérance se manifestent tels que des crampes abdominales, douleurs abdominales aiguës, fièvre, céphalées intenses ou rash cutané, le traitement par FIVASA 1 g, suppositoire devrait être immédiatement interrompu.
La mésalazine peut produire une coloration rouge-brun de l’urine après un contact avec de l’eau de Javel à base d’hypochlorite de sodium (par exemple, certains produits pour nettoyer les toilettes avec de l’hypochlorite de sodium contenu dans certains agents de blanchiment).
Réactions indésirables cutanées graves
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine. La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signes et symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signe d’hypersensibilité.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée. Chez les patients traités concomitamment avec l’azathioprine, la 6-mercaptopurine ou la thioguanine, une majoration possible des effets myélosuppresseurs de l’azathioprine, de la 6-mercaptopurine ou de la thioguanine doit être prise en compte. Il existe une faible preuve que la mésalazine pourrait diminuer l’effet anticoagulant de la warfarine.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de FIVASA 1 g, suppositoire chez la femme enceinte. Cependant, les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent pas d’effets indésirables de la mésalazine sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.
Dans un cas d’utilisation à long terme d’une dose élevée de mésalazine (2-4 g par voie orale) pendant la grossesse, une insuffisance rénale chez un nouveau-né a été décrite.
Les études chez l’animal réalisées avec la mésalazine orale n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal.
FIVASA 1 g, suppositoire ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.
Allaitement
L’acide N-acétyle-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure la mésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour les données chez la femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenue d’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfant ne peut pas être exclue. Par conséquent, FIVASA 1 g, suppositoire ne devra être utilisé durant l’allaitement que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible. L’allaitement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition de diarrhée chez l’enfant.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
FIVASA 1 g, suppositoire n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Dans des études cliniques incluant 248 participants, environ 3% des patients traités par mésalazine 1 g en suppositoires a présenté un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées (environ 0,8 %), et des effets gastro-intestinaux (constipation pour environ 0,8 % des patients, nausées, vomissements et douleurs abdominales pour 0,4 % des patients respectivement).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’utilisation de mésalazine :
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Classe de système d’organes |
Fréquence selon la convention MedDRA |
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Rare (≥°1/10°000, <°1/1°000°) |
Très rare (<°1/10°000) |
Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Altération de l’hémogramme (anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie) |
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Affections du système nerveux |
Céphalées, vertiges |
Neuropathie périphérique |
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Affections cardiaques |
Myocardite, péricardite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Réactions allergiques et fibrotiques pulmonaires (incluant dyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite, éosinophilie pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumonie) |
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Affections gastro-intestinales |
Douleur abdominale, diarrhée, flatulences, nausées, vomissements, constipation |
Pancréatite aiguë |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Altération de la fonction rénale incluant néphrites interstitielles aiguës et chroniques et insuffisance rénale |
Néphrolithiase* |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Photosensibilité |
Alopécie |
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et nécrolyse épidermique toxique (NET) |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Myalgie, arthralgie |
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Affections du système immunitaire |
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Réactions d’hypersensibilité telles qu’exanthème allergique, fièvre médicamenteuse, lupus érythémateux, pancolite |
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Affections hépatobiliaires |
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Variation des paramètres de la fonction hépatique (augmentation des transaminases et des paramètres de cholestase), hépatite, hépatite cholestatique |
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Affections des organes de reproduction |
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Oligospermie (réversible) |
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* voir rubrique 4.4 pour plus d’information.
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine (voir rubrique 4.4).
Photosensibilité
Des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu’une dermatite atopique et un eczéma atopique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
4.9Surdosage
Il existe de rares données de surdosage (par exemple des tentatives de suicide avec de fortes doses de mésalazine par voie orale) qui n’indiquent pas de toxicité rénale ou hépatique.
Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement est symptomatique et de support.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoires intestinaux, code ATC : A07EC02.
Mécanisme d’action
Le mécanisme de l’action anti-inflammatoire est inconnu. Les résultats des études in vitro indiquent que l’inhibition de la lipoxygénase pourrait jouer un rôle. Des effets sur les concentrations de prostaglandines dans la muqueuse intestinale ont aussi été démontrés. La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) peut aussi agir comme piègeur de radicaux de composants oxygénés réactifs. En atteignant la lumière intestinale, la mésalazine administrée par voie rectale a des effets locaux étendus sur la muqueuse intestinale et les tissus sous-muqueux.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la sécurité clinique de la mésalazine 1 g suppositoire ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, qui a inclus 403 patients présentant une rectite légère à modérée, confirmée par endoscopie et histologie. La valeur initiale du score moyen d'activité de la maladie (DAI) était de 6,2 ± 1,5 (étendue : 3 - 10). Les patients étaient randomisés pour être traités avec 1 suppositoire de mésalazine 1 g (groupe 1 g une fois par jour) ou 3 suppositoires contenant 0,5 g de mésalazine (groupe 0,5 g trois fois par jour) par jour pendant 6 semaines. Le critère primaire d’efficacité était la rémission clinique définie par un DAI < 4 à la visite finale ou à la sortie d’étude. Dans l’analyse finale per protocol, 87,9 % des patients du groupe 1 g une fois par jour et 90,7% du groupe 0,5 g trois fois par jour étaient en rémission clinique (analyse en intention de traiter : groupe 1 g une fois par jour : 84%, groupe 0,5 g trois fois par jour : 84,7%). La diminution moyenne du DAI depuis la base line était de – 4,7 dans les deux groupes de traitement. Il n’y a pas eu d’effets indésirables graves reliés au traitement.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Données générales sur la mésalazine
Absorption
L’absorption de la mésalazine est la plus élevée dans les régions proximales de l’intestin et est la plus basse dans les régions distales de l’intestin.
Biotransformation
La mésalazine est métabolisée de manière pré-systémique par la muqueuse intestinale et le foie et transformée en métabolite inactif, l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique (N-Ac-5-ASA). L’acétylation semble être indépendante du phénotype acétyleur du patient. Une certaine acétylation se produit également par action des bactéries coliques. La liaison aux protéines est respectivement de 43 % pour la mésalazine et 78% pour le N-Ac-5-ASA.
Élimination
La mésalazine et son métabolite N-Ac-5-ASA sont éliminés dans les selles (pour la majeure partie), par voie rénale (taux variant entre 20 et 50 % et dépendant respectivement du type d’application, de la préparation pharmaceutique et de la voie de libération de la mésalazine), et par voie biliaire (pour une faible partie). L’excrétion rénale intervient majoritairement sous forme de N-Ac-5-ASA. Environ 1% de la dose totale de mésalazine administrée par voie orale est excrétée dans le lait maternel, principalement sous forme de N-Ac-5-ASA.
Données spécifiques sur la mésalazine 1g suppositoires
Distribution
Les études scintigraphiques effectuées avec un médicament similaire, des suppositoires de 500 mg de mésalazine marqués au technétium, ont montré une diffusion maximale du suppositoire qui a fondu en raison de la température corporelle après 2 à 3 heures. La propagation était limitée principalement au rectum et au segment recto sigmoïde. On suppose que les suppositoires de mésalazine 1 g agissent de manière très similaire et conviennent donc particulièrement bien au traitement de la proctite (colite ulcéreuse du rectum).
Absorption
Chez les sujets sains et dans des conditions accélérées, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 5-ASA après une dose rectale unique d’1 gramme de mésalazine en suppositoire étaient de 192 ± 125 ng/ml (intervalle : 19 – 557 ng/ml), celles du métabolite principal N-Ac-5-ASA était de 402 ± 211 ng/ml (intervalle : 57 – 1070 ng/ml). Le temps pour atteindre le pic de concentration plasmatique de 5-ASA était de 7,1 ± 4,9 h (intervalle : 0,3 – 24 h).
Élimination
Chez les sujets sains et dans des conditions accélérées, après une dose rectale unique d’1 gramme de mésalazine en suppositoire, environ 14% de la dose administrée de 5-ASA a été récupérée dans l'urine dans les 48h.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données précliniques de la mésalazine issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogénèse (chez le rat) ou de toxicité sur la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Une toxicité rénale (nécrose papillaire rénale et lésion épithéliale dans le tubule proximal ou dans tout le néphron) a été observée dans les études de toxicité en doses répétées avec de hautes doses orales de mésalazine. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
6Données pharmaceutiques
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Suppositoires sous film (PVC/polyéthylène).
Boîtes de 10, 20, 30, 60 et 90.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
TILLOTTS PHARMA GMBH
WARMBACHER STRASSE 80
79618 RHEINFELDEN
ALLEMAGNE
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
- 34009 302 222 0 1 : 10 suppositoires sous film (PVC/PE).
- 34009 302 222 1 8 : 20 suppositoires sous film (PVC/PE).
- 34009 302 222 2 5 : 30 suppositoires sous film (PVC/PE).
- 34009 550 795 7 6 : 60 suppositoires sous film (PVC/PE).
- 34009 550 795 8 3 : 90 suppositoires sous film (PVC/PE).
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10Date de mise à jour du texte
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II