2Composition qualitative et quantitative
Mésalazine1 g
Pour 100 ml de suspension rectale
Excipients à effet notoire : sulfites
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
En monothérapie : les formes basses (ne dépassant pas l'angle colique gauche) de rectocolite hémorragique en poussée légère ou modérée.
En association aux autres traitements de la rectocolite hémorragique (salazosulfapyridine orale, corticoïdes oraux ou locaux) : les formes récidivantes ou résistantes à ces traitements.
4.2Posologie et mode d'administration
Voie rectale.
Posologie
1 lavement par jour, le soir au coucher, pendant 2 semaines, éventuellement pendant 3 à 4 semaines.
L’expérience de ce traitement chez les enfants est limitée.
Mode d’administration
- A l’aide de ciseaux, ouvrir le sac protecteur immédiatement avant application.
- Agiter le flacon afin d’obtenir une suspension homogène.
- Pour des raisons d’hygiène, il est conseillé d’utiliser, lors de chaque administration, un des sachets transparents inclus dans la boite. Après avoir introduit la main dans le sachet, saisir le flacon.
- Ouvrir le flacon en tournant d’un tour complet dans le sens des aiguilles d’une montre la bague située à la base de la canule (la bague doit se retrouver dans sa position de départ).
- Lubrifier éventuellement la canule avec un gel lubrifiant.
- Le corps couché sur le côté gauche, avec la jambe gauche allongée et la jambe droite repliée pour maintenir l’équilibre, introduire doucement la canule dans le rectum et vider lentement la totalité de la suspension par pression suffisante et constante sur le flacon.
- Retirer la canule sans relâcher la pression sur le flacon.
- Afin d’éviter le rejet du produit, il est recommandé de rester couché un moment dans cette position jusqu’à disparition de l’envie d’aller à la selle.
- Une fois la canule retirée, faire alors descendre le sachet le long du flacon jusqu’à ce qu’il le recouvre entièrement.
- Faire un nœud et jeter le tout dans une poubelle préalablement placée au pied du lit.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité connue aux salicylés.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Insuffisance rénale sévère et/ou insuffisance hépatique sévère.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Concernant les atteintes hépatiques et les réactions d'hypersensibilité, il existe une possibilité de réaction croisée entre la mésalazine et la sulfasalazine.
Réactions indésirables cutanées graves
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine.
La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signes et symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signe d’hypersensibilité.
Des tests sanguins (numération formule sanguine, paramètres de la fonction hépatique, tels qu’ALAT ou ASAT, calcul de la clairance de la créatinine et recherche de la protéinurie 2 fois par an) doivent être réalisés avant et pendant le traitement.
A titre indicatif, un bilan de suivi est recommandé 14 jours après le début du traitement, puis deux à trois bilans à 4 semaines d’intervalle. Si les résultats sont normaux, un contrôle peut être effectué tous les trois mois. Si d’autres symptômes surviennent, ce contrôle doit être effectué immédiatement.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
PENTASA ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La néphrotoxicité induite par la mésalazine doit être suspectée chez les patients développant une insuffisance rénale pendant le traitement. Des néphropathies (néphrites tubulo-interstitielles ou syndromes néphrotiques) ont été rapportées (exceptionnellement avec la forme rectale). L’hypovolémie constitue un facteur de risque de survenue de ces néphropathies, la réversibilité apparaît dépendre de la durée du traitement. Un calcul de la clairance de la créatinine et une recherche de la protéinurie doivent être réalisés 2 fois par an.
Les patients atteints de maladies pulmonaires, en particulier l’asthme, devraient être très étroitement surveillés durant le traitement (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant des antécédents de réactions indésirables à la sulfasalazine doivent être gardés sous surveillance médicale étroite au début d'un traitement par PENTASA. Si PENTASA provoque des réactions d'intolérance aiguë telles que des crampes abdominales, des douleurs abdominales aiguës, de la fièvre, des maux de tête sévères et des éruptions cutanées, le traitement doit être arrêté immédiatement.
Hypertension intracrânienne idiopathique
Une hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale) a été signalée chez des patients recevant de la mésalazine. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes d'hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, des troubles visuels ou des acouphènes. En cas d'hypertension intracrânienne idiopathique, l'arrêt du traitement par la mésalazine doit être envisagé.
Des cas de néphrolithiase ont été signalés à la suite de l’utilisation de la mésalazine, notamment des calculs avec une teneur en mésalazine atteignant 100 %. Il est recommandé d’assurer un apport liquidien suffisant pendant le traitement.
Le sac protecteur du lavement ne doit être ouvert qu’immédiatement avant son utilisation.
La mésalazine peut produire une coloration rouge-brun de l'urine après un contact avec de l'eau de Javel à base d’hypochlorite de sodium (par exemple, certains produits pour nettoyer les toilettes avec de l'hypochlorite de sodium contenu dans certains agents de blanchiment)
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations à prendre en compte
+ Azathioprine
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).
+ Mercaptopurine
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par la mésalazine, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal.
La mésalazine traverse la barrière placentaire. Sa concentration au niveau du cordon ombilical est plus faible que la concentration dans le sang maternel. Le métabolite acetyl-mésalazine est retrouvé à la même concentration dans le cordon ombilical et dans le sang maternel.
Certaines données montrent une augmentation de malformations congénitales majeures, anomalies cardiovasculaires, du taux de naissance prématurée, de mortalité à la naissance et de faible poids de naissance chez les femmes traitées par la mésalazine. Cependant, ces effets pourraient également être associés à la maladie inflammatoire de l’intestin.
Un cas d'atteinte du parenchyme rénal fœtal (avec hyperéchogénicité des reins fœtaux) et insuffisance rénale à la naissance a été décrit avec 4 g/jour per os de mésalazine au 2ème trimestre de la grossesse.
Des troubles hématologiques (pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie et anémie) ont été rapportés chez les nouveau-nés des patientes traitées avec Pentasa durant la grossesse.
PENTASA ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice est supérieur au risque possible, en évitant de dépasser la posologie de 2g par jour.
Il convient donc, si une posologie supérieure à 2 g/jour est requise, de recourir si possible à une autre thérapeutique mieux évaluée en cours de grossesse.
Dans le cas contraire, une surveillance échographique rénale fœtale est nécessaire.
Une surveillance du nouveau-né comprenant un examen hématologique sera pratiquée si le traitement est poursuivi en fin de grossesse.
Allaitement
L’acide N-acétyl-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure la mésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour, les données chez la femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenue d’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfant ne peut pas être exclue. PENTASA ne devra être utilisé durant l’allaitement que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible. L’allaitement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition de diarrhée chez l’enfant.
Fertilité
Les données d’utilisation de la mésalazine chez l’animal ne montrent aucun effet sur la fertilité mâle et femelle (voir rubrique 5.3).
Chez l’homme, des oligospermies, réversibles après arrêt du traitement, ont été rapportées (voir rubrique 4.8).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PENTASA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés à des fréquences correspondant à : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Résumé du profil de sécurité
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été signalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation sont décrits ci-après :
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Système MedDRA Classification des Organes (SOC) |
Fréquent (≥1/100, <1/10) |
Rare (≥1/10 000, <1/1 000) |
Très rare (<1/10 000) |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Modification de la numération sanguine (anémie, anémie aplasique, agranulocytose, neutropénie, leucopénie (y compris granulocytopénie), pancytopénie, thrombocytopénie et éosinophilie (due à une réaction allergique)) |
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Affections du système immunitaire |
Réactions d’hypersensibilité y compris réaction anaphylactique |
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Affections du système nerveux |
Sensation vertigineuse, céphalées |
Neuropathie périphérique |
Hypertension intracrânienne idiopathique** |
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Affections cardiaques |
Myocardite et péricardite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Réactions allergiques et fibrose pulmonaires (y compris dyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite allergique, éosinophilie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, pneumonie) |
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Affections gastro- intestinales |
Diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences |
Augmentation des amylases, pancréatite aiguë |
Pancolite, |
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Investigations |
Augmentation des transaminases et augmentation des paramètres de cholestase (par exemple phosphatase alcaline, gamma-glutamyl transférase et bilirubine) |
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Affections hépato-biliaires |
Hépatite, hépatite cholestatique, insuffisance hépatique |
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Affection de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash (y compris urticaire, rash érythémateux) |
Photosensibilité* |
Alopécie, dermatite allergique, érythème multiforme |
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET) |
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Affection musculo- squelettiques et systémiques |
Myalgie, arthralgie syndrome du lupus érythémateux |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Altération de la fonction rénale, y compris néphrite interstitielle aiguë et chronique, et insuffisance rénale, syndrome néphrotique, coloration anormale de l’urine** |
Nephrolithiase** |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Distension abdominale, inconfort anal, irritation au niveau du site d'application, prurit (anal), ténesme rectal (uniquement avec la forme rectale) |
Fièvre d’origine médicamenteuse |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Oligospermie (réversible) |
* Photosensibilité : des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu’une dermatite atopique et un eczéma atopique.
** voir la rubrique 4.4 pour plus de détails.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
4.9Surdosage
Il y a quelques cas de surdosage (c’est-à-dire des tentatives de suicide avec de fortes doses de mésalazine par voie orale), qui n’indiquent pas de toxicité rénale ou hépatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement est symptomatique.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoire intestinal
Code ATC : A07 EC02
(A : appareil digestif et métabolisme)
Le mécanisme d'action de la mésalazine n’est pas entièrement élucidé, bien que des mécanismes tels que l'activation de la forme γ des récepteurs par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-y) et l'inhibition du facteur nucléaire kappa B (NF-kB) dans la muqueuse intestinale ont été impliqués.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active de la salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.
Libération du 5-ASA dans le rectum
La suspension rectale se dissout lentement, libérant progressivement le principe actif dans l’ampoule rectale.
Absorption
La résorption est habituellement très faible au niveau de la muqueuse rectocolique et les concentrations plasmatiques maximales restent faibles. Néanmoins, il peut exister des variations de résorption importantes d’un individu à l’autre, susceptibles de rendre compte de différence dans l’efficacité et les effets secondaires.
Après administration répétée de Pentasa Suppositoires à la dose de 2 g par jour en 2 prises, la concentration médiane de mésalazine à l'état d'équilibre est inférieure à 2,5 µmol/l et celle d'acétyl-5-ASA inférieure à 5 µmol/l. Ces concentrations sont inférieures à celles observées avec la suspension rectale.
Après administration répétée, les concentrations maximales plasmatiques obtenues ne sont pas significativement différentes de celles obtenues après une dose unique.
36 heures après la dernière administration, on ne retrouve plus aucune trace du 5-ASA et de son dérivé acétylé dans le plasma.
Métabolisme
Principal métabolite : acétyl 5-aminosalicylate.
L’acétylation de la mésalazine s’effectue dans tous les tissus, et principalement dans le foie.
Élimination
99% de la quantité de produit excrétée sont retrouvés au cours des 24 premières heures suivant l’administration rectale de mésalazine sous forme inchangée (urine, fèces) et sous forme de dérivé acétylé (urine). Excrétion biliaire minime (1%).
Taux de recirculation entéro-hépatique : environ 7% de la dose absorbée.
Propriétés particulières liées à la formulation galénique
Du fait d’un pH légèrement acide (pH 4,8), seuls 20% de l’acide amino-5-salicylique se trouvent en solution, les 80% restants étant en suspension solide. Le délai de neutralisation du tampon permet un temps de contact plus long de la molécule avec la muqueuse rectocolique.
L'absorption après administration par voie rectale est faible, et dépend de la dose, de la formulation et de la diffusion.
5.3Données de sécurité préclinique
Des effets toxiques rénaux ont été montrés dans toutes les espèces testées. Les dosages et les concentrations plasmatiques chez le rat et le singe à la dose pour laquelle aucun effet indésirable n’est observé (NOAEL) sont supérieurs à ceux utilisés chez l’Homme par un facteur de 2 à 7,2.
Aucune toxicité significative associée à des troubles gastro-intestinaux, hépatiques ou sanguins n’a été observée chez l’animal. Des tests in vitro et des études in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ou clastogène. Des études sur le potentiel tumoral conduites chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence d’augmentation de l’incidence des tumeurs liées au traitement.
Les études animales de mésalazine par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet délétère direct ou indirect sur la fertilité, la grossesse, le développement embryo-foetal, l’accouchement et le développement post-natal.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Edétate de sodium, métabisulfite de sodium, acétate de sodium, acide chlorhydrique, eau distillée.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25° C. Ne pas réfrigérer ou congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Récipient unidose de 100 ml en flacon (polyéthylène) avec canule. Boîte de 5 ou 7 flacons.
Chaque récipient unidose est fourni dans un sachet en aluminium rempli d’azote.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
PENTASA 1g/100ml est une suspension rectale
NE PAS AVALER.
Pour les modalités de manipulation, voir rubrique 4.2.
La suspension rectale peut colorer le linge et les toilettes.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
FERRING SAS
7, RUE JEAN BAPTISTE CLEMENT
94250 GENTILLY
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
- 34009 329 347 4 4 : 100 ml en flacon (polyéthylène). Boîte de 5 flacons.
- 34009 301 819 0 4 : 100 ml en flacon (polyéthylène). Boîte de 7 flacons.
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II