Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir

Tous les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d’une résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase.

L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l’UGT1A3, l’UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 3). L’administration concomitante de dolutégravir avec d’autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 3).

L’absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 3).

Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp (pour plus d’informations, voir la rubrique 5.2).

In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 3).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques). Compte tenu de l’absence d’effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT, une inhibition in vivo de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend de l’OAT3.

Le Tableau 3 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux.

Tableau des interactions Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 3 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; ASC signifie l’aire sous la courbe concentration/temps ; Cmax signifie la concentration maximum observée ; " Cτ" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises).

Tableau 3 : Interactions médicamenteuses

 Médicaments par          Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
 classe thérapeutique     des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%) Médicaments antirétroviraux Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Médicaments par           Effets sur la concentration     Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique      des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%)

Étravirine sans            Dolutégravir                  L’étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés
inhibiteurs de protéase     ASC  71 %                    diminue la concentration plasmatique de
boostés                     Cmax  52 %                   dolutégravir. La posologie recommandée de
                            Cτ  88 %                     dolutégravir chez l'adulte est de 50 mg deux fois

par jour en cas d'administration concomitante avec

                          Étravirine                     l’étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés.
                          (induction des enzymes          Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
                          UGT1A1 et CYP3A)                définie en fonction du poids de l'enfant, doit être

administrée deux fois par jour. Le dolutégravir ne doit pas être utilisé avec l’étravirine sans co- administration avec l’atazanavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir ou le lopinavir/ritonavir chez les patients résistants aux INIs (voir ci-dessous dans le tableau).

Lopinavir/ritonavir +     Dolutégravir                   Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
étravirine                 ASC  11%

Cmax  7% Cτ  28% LPV  RTV 

Darunavir/ritonavir +     Dolutégravir                   Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
étravirine                 ASC  25%

Cmax  12% Cτ  36% DRV  RTV 

Éfavirenz                 Dolutégravir                   La posologie recommandée de dolutégravir chez
                           ASC  57 %                     l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
                           Cmax  39 %                    d’administration concomitante avec l’éfavirenz.
                           Cτ  75 %                      Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,

définie en fonction du poids de l'enfant, doit être

                          Éfavirenz  (témoins            administrée deux fois par jour.
                          historiques)                    En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
                          (induction des enzymes          d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas
                          UGT1A1 et CYP3A)                l’éfavirenz doivent être envisagées (voir

rubrique 4.4).

Névirapine                Dolutégravir                   La posologie recommandée de dolutégravir chez
                          (non étudié, la diminution de   l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
                          l’exposition devrait être       d’administration concomitante avec la névirapine.
                          similaire à celle observée      Chez les patients pédiatriques, la dose journalière,
                          avec l’éfavirenz du fait de     définie en fonction du poids de l'enfant, doit être
                          l’induction)                    administrée deux fois par jour.

En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas la névirapine doivent être envisagées (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine Dolutégravir  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ASC  12 % Cmax  13 % Cτ  22 %

Médicaments par          Effets sur la concentration     Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique     des médicaments :               administration

pourcentage moyen de variation (%) Rilpivirine  Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

Ténofovir Dolutégravir  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ASC  1 % Cmax  3 % Cτ  8 % Ténofovir  Inhibiteurs de protéase

Atazanavir Dolutégravir  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ASC  91 %

                           Cmax  50 %                   La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
                           Cτ  180 %                    50 mg deux fois par jour en cas d’association avec

l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de

Atazanavir  (témoins l’absence de données. historiques) (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A)

Atazanavir/ritonavir Dolutégravir  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ASC  62 %

                           Cmax  34 %                   La posologie de Tivicay ne doit pas dépasser
                           Cτ  121 %                    50 mg deux fois par jour en cas d’association avec

l’atazanavir (voir rubrique 5.2), du fait de

Atazanavir  l’absence de données. Ritonavir  (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A)

Tipranavir/ritonavir     Dolutégravir                   La posologie recommandée de dolutégravir chez
(TPV+RTV)                  ASC  59 %                    l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
                           Cmax  47 %                   d’administration concomitante avec
                           Cτ  76 %                     tipranavir/ritonavir. Chez les patients pédiatriques,

la dose journalière, définie en fonction du poids de

                         (induction des enzymes          l'enfant, doit être administrée deux fois par jour.
                         UGT1A1 et CYP3A)                Cette association doit être évitée en cas de

résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (voir rubrique 4.4).

Fosamprénavir/           Dolutégravir                   Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en
ritonavir (FPV+RTV)        ASC  35 %                    l’absence de résistance à la classe des inhibiteurs
                           Cmax  24 %                   d'intégrase.
                           Cτ  49 %                     En cas de résistance à la classe des inhibiteurs
                         (induction des enzymes          d'intégrase, d’autres associations n’incluant pas le
                         UGT1A1 et CYP3A)                fosamprénavir/ritonavir doivent être envisagées.
Darunavir/ritonavir      Dolutégravir                   Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

ASC  22 % Cmax  11 % C24  38 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)

Lopinavir/ritonavir Dolutégravir  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ASC  4 % Cmax  0 % C24  6 %

Médicaments par      Effets sur la concentration         Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :                   administration

pourcentage moyen de variation (%) Autres médicaments antiviraux

Daclatasvir          Dolutégravir                       Le daclatasvir n’a pas modifié de façon
                       ASC  33%                         cliniquement significative la concentration
                       Cmax  29%                        plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n’a
                       C  45%                          pas modifié la concentration plasmatique du
                     Daclatasvir                        daclatasvir. Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire. Autres médicaments Inhibiteurs des canaux potassiques

Fampridine               Fampridine ↑                    La co-administration avec le dolutégravir peut
(également connue                                        provoquer des convulsions en raison de
sous le nom de                                           l'augmentation de la concentration plasmatique de
dalfampridine)                                           fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;

la co-administration n'a pas été étudiée. La co- administration de fampridine avec le dolutégravir est contre-indiquée. Anticonvulsivants

Carbamazépine            Dolutégravir                   La posologie recommandée de dolutégravir chez
                          ASC  49%                      l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
                          Cmax  33%                     prise concomitante avec la carbamazépine. Chez
                          C  73%                       les patients pédiatriques, la dose journalière,

définie en fonction du poids de l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si possible, des alternatives à la carbamazépine doivent être utilisées chez les patients résistants aux INI.

Oxcarbazépine           Dolutégravir                    La posologie recommandée de dolutégravir chez
Phénytoïne              (non étudié, une diminution      l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
Phénobarbital           est attendue du fait de          prise concomitante avec ces inducteurs
                        l’induction des enzymes          métaboliques. Chez les patients pédiatriques, la
                        UGT1A1 et CYP3A ; la             dose journalière, définie en fonction du poids de
                        diminution de l’exposition       l'enfant, doit être administrée deux fois par jour. Si
                        devrait être similaire à celle   possible, des alternatives à ces inducteurs
                        observée avec la                 métaboliques doivent être utilisées chez les
                        carbamazépine)                   patients résistants aux INI.

Médicaments antifongiques azolés

Kétoconazole            Dolutégravir                    Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Fluconazole             (non étudié)                     D’après les données disponibles avec d’autres
Itraconazole                                             inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation
Posaconazole                                             n’est pas attendue.

Voriconazole Produits de phytothérapie

Millepertuis            Dolutégravir                    La posologie recommandée de dolutégravir chez
                        (non étudié, une diminution      l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas de
                        est attendue du fait de          prise concomitante avec le millepertuis. Chez les
                        l’induction des enzymes          patients pédiatriques, la dose journalière, définie
                        UGT1A1 et CYP3A ; la             en fonction du poids de l'enfant, doit être
                        diminution de l’exposition       administrée deux fois par jour. Si possible, d’autres
                        devrait être similaire à celle   associations n’incluant pas le millepertuis doivent
                        observée avec la                 être utilisées chez les patients résistants aux INI.

carbamazépine) Antiacides et compléments alimentaires

Médicaments par          Effets sur la concentration   Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique     des médicaments :             administration

pourcentage moyen de variation (%)

Antiacides contenant     Dolutégravir                 Les antiacides à base de magnésium/aluminium
du magnésium et de         ASC  74 %                  doivent être pris à distance de la prise de
l’aluminium                Cmax  72 %                 dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures
                         (complexe se liant aux ions   avant).

polyvalents)

Suppléments en           Dolutégravir                 - Lorsque Tivicay est pris avec de la nourriture, les
calcium (prise à jeun)     ASC  39 %                  suppléments ou compléments multivitaminés
                           Cmax  37 %                 contenant du calcium, du fer ou du magnésium
                           C24  39 %                  peuvent être pris en même temps.
                         (complexe se liant aux ions   - Si Tivicay est pris à jeun, ces suppléments
                         polyvalents)                  doivent être pris au minimum 2 heures après ou 6
Suppléments en fer       Dolutégravir                 heures avant la prise de Tivicay.
(prise à jeun)             ASC  54 %
                           Cmax  57 %                 Les diminutions de l'exposition au dolutégravir ont
                           C24  56 %                  été observées lors de la prise à jeun de dolutégravir
                         (complexe se liant aux ions   et de ces suppléments. En cas d’alimentation, les
                         polyvalents)                  changements de l’exposition, suite à la prise de
Compléments              Dolutégravir                 Tivicay avec des suppléments en calcium ou en
multivitaminés             ASC  33 %                  fer, ont été modifiés par l'effet de la nourriture,
(contenant du calcium,     Cmax  35 %                 résultant en une exposition similaire à celle
du fer et du               C24  32 %                  obtenue avec le dolutégravir administré à jeun.
magnésium)               (complexe se liant aux ions
(prise à jeun)           polyvalents)

Corticostéroïdes

Prednisone Dolutégravir Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ASC  11 % Cmax  6 % Cτ  17 % Antidiabétiques

Metformine               Metformine                   Une adaptation posologique de la metformine doit
                         En cas de co-administration   être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de
                         avec le dolutégravir 50 mg    l’administration concomitante avec dolutégravir
                         une fois par jour :           afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez
                         Metformine                    les patients ayant une insuffisance rénale modérée,
                           ASC  79%                   une adaptation posologique de la metformine doit
                           Cmax  66%                  être envisagée en cas de co-administration avec
                         En cas de co-administration   dolutégravir en raison d’un risque accru d’acidose
                         avec le dolutégravir 50 mg    lactique lié à l’augmentation de la concentration de
                         deux fois par jour :          la metformine (voir rubrique 4.4).

Metformine ASC  145 % Cmax  111% Antimycobactériens

Rifampicine              Dolutégravir                 La posologie recommandée de dolutégravir chez
                          ASC  54 %                   l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas
                          Cmax  43 %                  d’administration concomitante avec la rifampicine
                          Cτ 72 %                     en l’absence de résistance à la classe des

inhibiteurs d’intégrase. Chez les patients

                         (induction des enzymes        pédiatriques, la dose journalière, définie en
                         UGT1A1 et CYP3A)              fonction du poids de l'enfant, doit être administrée

deux fois par jour.

 Médicaments par           Effets sur la concentration      Recommandations concernant la co-
 classe thérapeutique      des médicaments :                administration

pourcentage moyen de variation (%) Cette association doit être évitée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase (voir rubrique 4.4).

Rifabutine Dolutégravir Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ASC  5 % Cmax  16 % Cτ  30 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Contraceptifs oraux

 Éthinylestradiol (EE)     Dolutégravir                    Le dolutégravir n’a pas d’effet
 et norelgestromine        EE                              pharmacodynamique sur l’hormone lutéinisante
 (NGMN)                     ASC  3 %                       (LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la
                            Cmax  1 %                      progestérone. Aucune adaptation posologique des

contraceptifs oraux n’est nécessaire lorsqu’ils sont

NGMN  co-administrés avec le dolutégravir. ASC  2 % Cmax  11 %

Analgésiques

 Méthadone                 Dolutégravir                    Aucun des médicaments ne requiert d’adaptation
                           Méthadone                       posologique.

ASC  2 % Cmax  0 % C  1 %

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Grossesse

Tivicay peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né.

Deux études observationnelles à grande échelle sur les issues de grossesse (plus de 14 000 grossesses) menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini, ainsi que d'autres sources, n’indiquent pas d’augmentation du risque d’anomalies de fermeture du tube neural après une exposition au dolutégravir.

L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d’enfants vivants (0,05 à 0,1%).

Les données de l'étude Tsepamo ne montrent pas de différence significative de la prévalence des anomalies de fermeture du tube neural (0,11%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 9 400 expositions) par rapport à celles ayant pris des traitements

antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception (0,11%), ou par rapport aux femmes n’étant pas infectées par le VIH (0,07%).

Les données de l'étude Eswatini montrent la même prévalence d'anomalies de fermeture du tube neural (0,08%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 4 800 expositions), que chez les nourrissons nés de femmes n’étant pas infectées par le VIH (0,08%).

Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux (APR) sur plus de 1 000 grossesses exposées au traitement par dolutégravir pendant le premier trimestre, n'indiquent pas de risque accru d’anomalies congénitales majeures par rapport au taux de base ou aux femmes infectées par le VIH.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence (voir rubrique 5.3).

Dans l’espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle.

On ne dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés.

Allaitement

Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par dolutégravir. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du dolutégravir doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.

Une expérience limitée concernant l’utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu’à 250 mg chez des sujets sains) n’a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AJ03

Mécanisme d’action

Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale in vitro La CI50 du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61). Activité antivirale en association avec d’autres médicaments antiviraux Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n’a été observé avec le dolutégravir et l’adéfovir, et la ribavirine n’a pas eu d’effet apparent sur l’activité du dolutégravir.

Effet du sérum humain En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice liée aux protéines variait d’un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/mL.

Résistance

Résistance in vitro

L’évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. L’indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n’ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC = 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir).

Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral,

naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n’a pas eu d’effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III.

Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n’affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d’intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le cas de mutations en position Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu’elle est associée à certaines mutations secondaires. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n’a été observée (FC inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une augmentation importante du FC jusqu’à des valeurs > 10.

Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n’a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.

Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient un FC inférieur ou égal à 10 pour le dolutégravir.

Résistance in vivo Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été observée (n = 1118, suivi de 48 à 96 semaines). Chez des patients naïfs de tout traitement recevant l’association dolutégravir + lamivudine pendant 144 semaines dans le cadre des études GEMINI (n=716), aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à celle des INTI n’a été observé.

Chez des patients ayant des antécédents d’échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d’inhibiteurs d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l’intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l’intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux inhibiteurs d’intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).

En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes ont été sélectionnées jusqu’à la semaine 24 chez 32 patients en échec virologique comme défini par le protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par dolutégravir à raison de 50 mg deux fois/jour + traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). L’émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été observée chez les patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l’inclusion ou dans les antécédents). Cinq patients supplémentaires ont été en échec virologique comme défini par le protocole entre la semaine 24 et la semaine 48, parmi lesquels 2 ont développé des mutations pendant le traitement. Les mutations ou combinaisons de mutations développées pendant le traitement étaient : L74I (n=1), N155H (n=2).

L’étude VIKING-4 a évalué le dolutégravir (plus un traitement de fond optimisé) chez 30 sujets ayant une résistance génotypique primaire aux INIs à l’inclusion. Les mutations développées pendant le traitement étaient cohérentes avec celles observées dans l’étude VIKING-3.

Chez les patients pédiatriques ayant des antécédents d’échec de traitement, mais naïfs à la classe des inhibiteurs d'intégrase, la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase a été observée chez 5/159 patients traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l'investigateur. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir (indice de résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à 25 fois.

Effets sur l’électrocardiogramme

Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose clinique.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi

Patients naïfs de traitement L’efficacité du dolutégravir chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données obtenues à 96 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Cette efficacité est confirmée par les données à 96 semaines issues d'une étude randomisée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif (étude FLAMINGO - ING114915) et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines. L’efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l’adulte repose sur les données à 144 semaines des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées et multicentriques, en double-aveugle.

Dans l’étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec soit ABC/3TC, soit TDF/FTC. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 36 ans, 14 % étaient des femmes, 15 % étaient non-caucasiens, 11 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C et 2 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.

Dans l’étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (Dolutégravir + ABC/3TC), ou d’éfavirenz- ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires entre les deux groupes de traitement.

Les résultats à 48 semaines pour le critère principal et d’autres critères (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l’inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Réponses virologiques obtenues dans les études SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines (analyse snapshot, < 50 copies/mL)

                                          SPRING-2                                SINGLE
                           Dolutégravir, 50 mg       RAL, 400 mg     Dolutégravir,     EFV/TDF/FTC
                           1 fois/jour + 2 INTI      2 fois/jour + 2    50 mg +           1 fois/jour
                                  N = 411                 INTI         ABC/3TC             N = 419
                                                        N = 411        1 fois/jour

N = 414

ARN VIH-1 88 % 85 % 88 % 81 % < 50 copies/mL

Différence entre les 2,5 % (IC à 95 % : -2,2 % ; 7,1 %) 7,4% (IC à 95 % : 2,5 % ; 12,3 %)

traitements* Absence de réponse

5% 8% 5% 6% virologique† ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion Charge virale à l’inclusion (copies/mL)

    100 000                                                                    253 / 280          238 / 288
                                 267 / 297 (90 %)       264 / 295 (89 %)
                                                                                 (90 %)             (83 %)
                                                                                111 / 134          100 / 131
   > 100 000                      94 / 114 (82 %)        87 / 116 (75 %)
                                                                                 (83 %)             (76 %)

CD4+ à l’inclusion (cellules/ mm3)

   < 200                           43 / 55 (78 %)         34 / 50 (68 %)     45 / 57 (79 %)     48 / 62 (77 %)
   200 à < 350                   128 / 144 (89 %)       118 / 139 (85 %)        143 / 163          126 / 159
                                                                                 (88 %)             (79 %)
    350                         190 / 212 (90 %)       199 / 222 (90 %)        176 / 194          164 / 198
                                                                                 (91 %)             (83 %)

INTI associés

   ABC/3TC                       145 / 169 (86 %)       142 / 164 (87 %)            --                 --
   TDF/FTC                       216 / 242 (89 %)       209 / 247 (85 %)            --                 --

Sexe

   Homme                                                                        307 / 347          291 / 356
                                 308 / 348 (89 %)       305 / 355 (86 %)
                                                                                 (88 %)             (82 %)
   Femme                           53 / 63 (84 %)         46 / 56 (82 %)     57 / 67 (85 %)     47 / 63 (75 %)

Origine ethnique 255 / 284

Caucasiens 306 / 346 (88 %) 301 / 352 (86 %) 238 /285 (84 %) (90 %) Afro- 109 / 130

américains/origines 55 / 65 (85 %) 50 / 59 (85 %) 99 / 133 (74 %) (84 %) africaines/autres Âge (ans)

   < 50                           324/370 (88 %)         312/365 (85 %)     319/361 (88 %) 302/375 (81 %)
    50                             37/41 (90 %)           39/46 (85 %)       45/53 (85 %)       36/44 (82 %)

Variation médiane de

CD4 par rapport à 230 230 246‡ 187‡ l’inclusion * Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion. † Sont inclus : les sujets qui ont modifié leur traitement de fond pour une nouvelle classe ou pour un traitement de fond non autorisé par le protocole, ou en raison d’un manque d'efficacité avant 48 semaines (pour l’étude SPRING-2 uniquement) ; les sujets qui ont interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d’un manque ou d’une diminution d’efficacité ; les sujets avec une charge virale 50 copies au cours des 48 semaines de l’étude. ‡ La différence moyenne ajustée entre les traitements était statistiquement significative (p < 0,001)

A la semaine 48, le dolutégravir était non-inférieur au raltégravir dans l’étude SPRING-2 ; dans l’étude SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC s'est montrée supérieure à l'association éfavirenz/TDF/FTC (p=0,003) – cf. tableau 5 ci-dessus. Dans l'étude SINGLE, le délai médian de suppression de la charge virale a été plus court chez les patients traités par dolutégravir (28 vs 84 jours, p<0,0001, analyse prédéfinie et ajustée en fonction de la multiplicité des tests).

Les résultats à la semaine 96 étaient cohérents avec ceux observés à la semaine 48. Dans l'étude SPRING-2, le dolutégravir était toujours non-inférieur au raltégravir (suppression virale chez 81 % vs 76 % des patients), avec une variation médiane du taux de CD4 de respectivement 276 vs 264 cellules/mm3. Dans l'étude SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC était toujours supérieure à l'association EFV/TDF/FTC (suppression virale chez 80 % vs 72 % des patients, différence entre les traitements de 8,0 % [2,3 ; 13,8],

p=0,006), et avec une variation moyenne ajustée du taux de CD4 de respectivement 325 vs 281 cellules/mm3. A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71 %) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63 %) et une différence entre les traitements de 8,3 % (2,0 ; 14,6).

Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude randomisée, en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, 484 patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont reçu une dose de dolutégravir 50 mg une fois par jour (n=242) ou de darunavir/ritonavir (DVR/r) 800 mg/100 mg une fois par jour (n=242), chacune administrée avec ABC/3TC ou TDF/FTC. A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15 % d'entre eux étant de sexe féminin, 28 % non Caucasiens, 10 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, et 3 % de classe C selon la classification du CDC (US Centers for Disease Control and Prevention) ; ces caractéristiques étaient similaires dans les différents groupes de traitement. A 48 semaines, la suppression virale (ARN VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe dolutégravir (90 %) était supérieure à celle observée dans le groupe DRV/r (83 %). La différence ajustée entre les proportions était de 7,1 % (IC à 95 % : 0,9 ; 13,2), p=0,025. A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80 %) par rapport au groupe DRV/r (68 %) (différence ajustée entre les groupes de traitement [Dolutégravir-(DRV+RTV)]: 12,4 % ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]).

Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études identiques de 148 semaines, randomisées et en double aveugle, 1433 adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont été randomisés afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine une fois par jour, soit une trithérapie associant 50 mg de dolutégravir une fois par jour avec l’association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus dans les études si leur taux d’ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/mL et ≤ 500 000 copies/mL. A l’inclusion, dans l’analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge médian des patients 33 ans, 15 % de patients de sexe féminin, 31 % de patients non caucasiens, 6 % de patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et 9 % de patients au stade 3 de la classification CDC. Approximativement un tiers des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B ; ces caractéristiques étaient similaires entre chaque groupe de traitement. A 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras dolutégravir plus lamivudine était non-inférieure à celle observée dans le bras dolutégravir plus TDF/FTC comme indiqué dans le tableau 6. Les résultats de l’analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d’évaluation a été atteint (différence entre les proportions de patients dont l’ARN VIH-1 plasmatique a été < 50 copies/mL à la semaine 48, sur la base de l’algorithme Snapshot). La différence ajustée était de -2,6 % (IC 95 % : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7 % (IC 95 % : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2, avec une marge de non-infériorité pré-définie de 10 %.

Tableau 6 : Réponse virologique obtenue dans les études GEMINI 1 + 2 – données combinées à la Semaine 48 (<50 copies/mL, analyse snapshot)

                                                      Dolutégravir + 3TC            Dolutégravir +
                                                             (N=716)                  TDF/FTC
                                                             n/N (%)                   (N=717)

n/N (%)

Ensemble des patients 655/716 (91) 669/717 (93) Différence ajustée -1,7% (IC 95% : -4,4 ; 1,1) a Selon l’ARN VIH-1 à l’inclusion

     ≤100 000 copies/mL                                    526/576 (91)              531/564 (94)
       >100 000 copies/mL                                         129/140 (92)                138/153 (90)

Selon le taux de CD4+ à l’inclusion

       ≤200 cellules/mm3                                            50/63 (79)                  51/55 (93)
       >200 cellules/mm3                                          605/653 (93)                618/662 (93)

Selon le sous-type du VIH-1

       B                                                          424/467 (91)                452/488 (93)
       Non-B                                                      231/249 (93)                217/229 (95)

Rebond virologique jusqu’à la semaine 48 b 6 (<1) 4 (<1)

Variation moyenne de CD4 par rapport à l’inclusion

224 217 à la semaine 48, cellules/mm3 a Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100,000 copies/mL) et taux de cellules CD4+ (≤200 cellules/mm 3 vs. >200 cellules/mm3). b Taux d’ARN VIH-1 plasmatique confirmés ≥200 copies/mL après confirmation préalable de la suppression virale <200 copies/mL.

Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir Tableau 7.

Tableau 7 Réponses virologiques (analyse snapshot) obtenues dans les études GEMINI 1 + 2, données combinées aux Semaines 96 et 144 Données combinées* GEMINI-1 et GEMINI-2

                                                DTG +        DTG +       DTG +         DTG +
                                                 3TC       TDF/FTC        3TC        TDF/FTC
                                                N=716        N=717       N=716         N=717
                                                    Semaine 96               Semaine 144
 ARN du VIH-1 <50 copies/mL                      86%           90%        82%            84%

† Différence entre les traitements

-3,4% (-6,7 ; 0,0) -1,8% (-5,8 ; 2,1) (intervalle de confiance à 95%)

Absence de réponse virologique 3% 2% 3% 3% Raisons Données obtenues dans l’intervalle de

<1% <1% <1% <1% l’analyse et charge virale ≥ 50 copies/mL

Sortie de l’étude pour manque d’efficacité 1% <1% 1% <1% Sortie de l’étude pour d’autres raisons et

<1% <1% <1% 2% charge virale ≥ 50 copies/mL

   Changement de traitement antirétroviral       <1%           <1%        <1%            <1%
 Absence de donnée virologique à la              11%            9%        15%            14%

semaine 96 / semaine 144 Raisons

Sortie de l’étude due à un évènement 3% 3% 4% 4% indésirable ou un décès

   Sortie de l’étude pour d’autres raisons        8%            5%        11%             9%
      Perte de vue                                3%            1%         3%             3%
      Retrait du consentement                     3%            2%         4%             3%
      Écarts par rapport au protocole             1%            1%         2%             1%
      Décision des médecins                       1%           <1%         2%             1%
   Donnée manquante dans l’intervalle de          0%           <1%        <1%            <1%

l’analyse, mais sujet non sorti d’étude DTG=Dolutégravir * Les résultats de l’analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles. † Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion suivants : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%. N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement

L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.

Emergence de résistance pendant le traitement chez les patients non préalablement traités et en échec thérapeutique Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et FLAMINGO, et les 144 semaines de l'étude SINGLE, aucun cas de résistance primaire aux inhibiteurs d'intégrase ni aux INTI n'a été observée dans les bras de traitement contenant le dolutégravir. Cette absence d’émergence de résistance a également été observée chez les patients traités par darunavir/r dans les bras comparateurs de l'étude FLAMINGO. Dans l'étude SPRING- 2, quatre patients du bras RAL se sont retrouvés en échec thérapeutique avec des mutations de résistance majeure aux INTI, et un patient a été en échec thérapeutique avec une résistance au raltégravir ; dans l'étude SINGLE, six patients du bras EFV/TDF/FTC se sont retrouvés en échec thérapeutique avec émergence de mutations associées à une résistance aux INNTI et un patient a été en échec avec une mutation majeure aux INTI. Pendant les 144 semaines des études GEMINI-1 et GEMINI-2, aucun cas d’émergence de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à la classe des INTI n’a été observé dans le bras Dolutégravir+3TC et dans le bras comparateur Dolutégravir+TDF/FTC.

Patients ayant un antécédent d’échec thérapeutique, mais naïfs d’inhibiteurs d’intégrase Dans l’étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l’investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 43 ans, 32 % étaient des femmes, 50 % étaient non- caucasiens, 16 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C et 46 % appartenaient à la classe C du CDC. A l’inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d’antirétroviraux et 49 % des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d’antirétroviraux.

Le Tableau 8 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l’inclusion) de l’étude SAILING.

Tableau 8 : Réponse virologique à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot, < 50 copies/mL)

                                                   Dolutégravir, 50 mg           RAL, 400 mg
                                                      1 fois/jour + TF         2 fois/jour + TF
                                                          N = 354§                 N = 361§
 ARN VIH-1 < 50 copies/mL                                   71 %                      64 %
  Différence ajustée entre les traitements‡              7,4 % (IC à 95 % : 0,7% ; 14,2 %)
 Absence de réponse virologique                             20 %                      28 %

ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion Charge virale à l’inclusion (copies/mL)

   50 000 copies/mL                                  186 / 249 (75 %)         180 / 254 (71 %)
  > 50 000 copies/mL                                  65 / 105 (62 %)           50 / 107 (47 %)

3 CD4+ à l’inclusion (cellules/mm )

  < 50                                                 33 / 62 (53 %)            30 / 59 (51 %)
  50 à < 200                                          77 / 111 (69 %)           76 / 125 (61 %)
  200 à < 350                                          64 / 82 (78 %)            53 / 79 (67 %)
   350                                                77 / 99 (78 %)            71 / 98 (72 %)

Traitement de fond

  Score de sensibilité génotypique* < 2               155 / 216 (72 %)         129 / 192 (67 %)
  Score de sensibilité génotypique* = 2               96 / 138 (70 %)          101 / 169 (60 %)

Utilisation de DRV dans le traitement de fond

Sans DRV 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%)

Utilisation de DRV avec mutations primaires 50 / 75 (67%) 58 / 68 (85%) de résistance aux IP

Utilisation de DRV sans mutation primaire 54 / 77 (70%) 50 / 72 (69%) de résistance aux IP

Sexe

  Homme                                                      172 / 247 (70 %)           156 / 238 (66 %)
  Femme                                                       79 / 107 (74 %)            74 / 123 (60 %)

Origine ethnique

  Caucasiens                                                 133 / 178 (75 %)           125 / 175 (71 %)
 Afro-américains/origines africaines/autres                  118 / 175 (67 %)           105 / 185 (57 %)

Age (ans)

  < 50                                                       196 / 269 (73 %)           172 / 277 (62 %)
   50                                                         55 / 85 (65 %)             58 / 84 (69 %)

Sous-type de VIH

  Sous-type B                                                173 / 241 (72 %)           159 / 246 (65 %)
  Sous-type C                                                  34 / 55 (62 %)             29 / 48 (60 %)
  Autre†                                                       43 / 57 (75 %)             42 / 67 (63 %)

Augmentation moyenne des lymphocytes T

162 153 CD4+ (cellules/mm3) ‡ Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion. § 4 sujets ont été exclus de l’analyse d’efficacité du fait d’un problème d’intégrité des données dans un centre de l’étude *Le score de sensibilité génotypique se définissait par le nombre total de traitements antirétroviraux dans le traitement de fond auquel était sensible un isolat viral du sujet à l’inclusion en fonction des tests de résistance génotypique. †Les autres sous-types comprenaient : Complexe (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tous les autres < 10.

Dans l’étude SAILING, l’efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras Tivicay (71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).

Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec virologique avec une résistance aux inhibiteurs d’intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails).

Patients ayant un antécédent d’échec thérapeutique, incluant un inhibiteur d’intégrase (avec une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase) Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l’elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en maintenant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8ème jour. Cent quatre-vingt-trois patients ont été inclus dans l’étude, dont 133 avec résistance aux inhibiteurs d’intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou l’elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral en cours en échec chez 98 patients sur 183 (et avaient fait partie des traitements antérieurs chez les autres patients). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 48 ans, 23 % étaient des femmes, 29 % étaient non-caucasiens et 20 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 79 % avaient > 2 mutations majeures aux INTI, 75 %> 1 mutation majeure aux INNTI et 71 % > 2 mutations majeures aux IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.

La variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux d’ARN VIH à 8 jours (critère principal d’évaluation) était de -1,4 log10 copies/mL (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log10, p < 0,001). La réponse était liée au profil de mutations aux INI (inhibiteurs d’intégrase) à l’inclusion, comme indiqué dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Réponse virologique (Jour 8) après 7 jours de monothérapie fonctionnelle, chez des patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude VIKING 3

Paramètres à l’inclusion Dolutégravir, 50 mg 2 fois/jour N = 88*

n Variation moyenne (DS) Médiane de l’ARN VIH-1 (Log10 c/mL) entre l’inclusion et le jour 8 Type de mutations aux INI à l’inclusion, sous traitement par RAL/EVG

Mutation primaire de résistance 48 -1,59 (0,47) -1,64 autre que Q148H/K/R a

 Q148+1 mutation secondaire b             26              -1,14 (0,61)                     -1,08
 Q148+2 mutations secondairesb           14              -0,75 (0,84)                     -0,45

* Parmi les 98 patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, 88 patients avaient des mutations primaires de résistance aux INI détectables à l'inclusion et une valeur d’ARN VIH-1 plasmatique disponible à J8 pour l’évaluation a Y compris les mutations primaires de résistance aux INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Mutations secondaires parmi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Chez les patients sans mutation primaire à l’inclusion (N = 60) (c’est-à-dire chez qui le RAL ou l’EVG ne faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log10 de la charge virale a été observée au jour 8.

Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité d’avoir une nouvelle optimisation de leur traitement de fond lorsque cela était possible. Le taux de réponse global observé au cours des 24 semaines de traitement (69 %, 126/183) s'est généralement maintenu tout au long des 48 semaines de traitement, avec 116 patients sur 183 (63 %) ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT- E, analyse snapshot). Dès lors qu'ont été exclus les patients ayant arrêté le traitement pour cause de non- efficacité, ainsi que ceux présentant des déviations majeures au protocole (non-respect de la posologie de dolutégravir, prise concomitante de médicaments interdits), le taux de réponse pour la population dite "en réponse virologique (RV)" était de 75 % (120/161, semaine 24) et 69 % (111 /160, semaine 48). La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l’inclusion et en particulier en présence de ≥ 2 mutations secondaires (Tableau 10). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n’était pas associé à la réponse observée à 24 semaines, ni à celle observée à 48 semaines.

Tableau 10 : Réponse virologique selon la résistance à l’inclusion, VIKING-3. Population en RV (ARN du VIH-1 < 50 c/mL, analyse snapshot)

Semaine 24 (N=161) Semaine 48 (N=160) Type de mutations aux INI

SSG = 0 SSG = 1 SSG = 2 SSG > 2 Total Total

Pas de mutation primaire aux 2/2 15/20 19/21 9/12 45/55 38/55 (69%)

INI1                              (100 %)     (75 %)        (90 %)   (75 %)   (82 %)
Mutation primaire autre que         2/2        20/20         21/27    8/10     51/59

50/58 (86%)

Q148H/K/R2                        (100 %)    (100 %)        (78 %)   (80 %)   (86 %)
                                    2/2         8/12         10/17             20/31
Q148 + 1 mutation secondaire3                                          -                     19/31 (61%)
                                  (100 %)     (67 %)        (59 %)            (65 %)

Q148 + ≥ 2 mutations                1/2       2/11                           4/16
                                                       1/3 (33 %)     -             4/16 (25 %)
secondaires 3                     (50 %)     (18 %)                         (25 %)

1 Antécédent de résistance ou résistance aux INI au test phénotypique uniquement. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I SSG : résistance génotypique et phénotypique combinée (Monogram Biosciences Net Assessment)

Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4+ par rapport à l’inclusion était, sur la base des données observées, de 61 cellules/mm3 à la semaine 24 et de 110 cellules/mm3 à la semaine 48.

Dans l’étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux INIs à l’inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg 2 fois/jour, soit le placebo, tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours. Tous les sujets ont ensuite reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 49 ans, 20 % étaient des femmes, 58 % étaient non-caucasiens et 23 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 80 % avaient  2 mutations majeures aux INTI, 73 %  1 mutation majeure aux INNTI et 67 %  2 mutations majeures aux IP ; 83 % étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53 %) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l’inclusion. Le critère principal d’évaluation au jour 8 a montré que le dolutégravir à 50 mg 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d’ARN VIH-1 plasmatique égale à -1,2 log10 copies/mL (IC 95 % -1,5 ; - 0,8 log10 copies/mL, p < 0,001) par rapport à l’inclusion. Les réponses au jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo corroboraient celles observées dans l’étude VIKING-3 (non contrôlée versus placebo), y compris selon les profils de résistance aux inhibiteurs d'intégrase à l’inclusion. A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40 %) avaient un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-E, analyse Snapshot).

Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48, étaient de 123/186 (66 %). La proportion de sujets ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL était de 96/126 (76 %) en cas d’absence de mutation Q148, 22/41 (54 %) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26 %) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.

Population pédiatrique

Dans une étude en cours, multicentrique, de phase I/II, réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du dolutégravir en comprimés pelliculés et en comprimés dispersibles ont été évalués après administration une fois par jour en association avec d’autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥ 4 semaines à <18 ans, la majorité d’entre eux étant prétraités. Les résultats d’efficacité (Tableau 11) incluent les participants qui ont reçu les doses recommandées une fois par jour de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles.

Tableau 11 : Activité antivirale et immunologique jusqu'à la Semaine 24 et la Semaine 48 chez les patients pédiatriques

                                                   Semaine 24                         Semaine 48
                                                      N=75                              N=66
                                              n/N          % (IC 95%)            n/N         % (IC 95%)

Proportion de participants ayant un

                                                                56                                65.2
 taux d’ARN du VIH <50 copies/mLa, b         42/75                              43/66
                                                           (44,1; 67,5)                       (52,4; 76,5)

Proportion de participants ayant un

                                                                        82.7                                    80.3
 taux d’ARN du VIH <400 copies/mLb                      62/75                              53/66
                                                                    (72,2; 90,4)                            (68,7; 89,1)
                                                   Médiane (n)       (Q1, Q3)          Médiane (n)           (Q1, Q3)

Variation du nombre de cellules CD4+

145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665) par rapport à l’inclusion (cellules/mm3) Variation du pourcentage de CD4+ par

6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11) rapport à l’inclusion Q1, Q3= Premier et troisième quartiles, respectivement. a Les résultats <200 copies/mL des tests sur ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/mL ont été censurés à >50 copies/mL dans cette analyse b L'algorithme Snapshot a été utilisé dans les analyses

Chez les participants ayant présenté un échec virologique, 5/36 ont acquis la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir (indice de résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à 25 fois.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 6 ans infectés par le VIH (voir la rubrique 4.2 pour plus d’informations sur l’usage pédiatrique).

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du dolutégravir associé à la lamivudine en bithérapie chez les patients pédiatriques.

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l’ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la C. La variabilité PK inter- individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.

Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'ont pas la même biodisponibilité. La biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés pelliculés. Ainsi, une dose de 50 mg de dolutégravir administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s) aura une exposition similaire à une dose de 30 mg de dolutégravir administrée sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg. De même, une dose de 40 mg de dolutégravir administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg fournira une exposition comparable à une dose de 25 mg de dolutégravir administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg.

Absorption

Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 1 à 3 heures après la prise, pour les formulations comprimé pelliculé ou comprimé dispersible.

La prise de nourriture a augmenté l’importance et ralenti la vitesse de l’absorption du dolutégravir. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas : des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont pour le comprimé pelliculé, respectivement augmenté l'ASC(0-) du dolutégravir de 33 %, 41 % et 66 %, augmenté la Cmax de 46 %, 52 % et 67 %, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun. Ces augmentations pourraient être cliniquement pertinentes en présence de certaines résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase. Par conséquent, chez

les patients infectés par le VIH avec une résistance aux inhibiteurs d’intégrase, il est recommandé de prendre Tivicay avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).

La biodisponibilité absolue du dolutégravir n’a pas été établie.

Distribution

Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée.

Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL (comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI50).

Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique, à l'état d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à 17 % de leur valeur plasmatique, à l’état d’équilibre.

Biotransformation

Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l’UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l’élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d’un métabolite formé par l’oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).

Interactions médicamenteuses

In vitro, le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition (CI50 > 50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l’UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).

In vitro, le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1.

Élimination

Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d’1L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse pharmacocinétique de population.

Linéarité/non linéarité

La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la formulation. De façon générale, après administration orale des comprimés pelliculés, le dolutégravir présentait une pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations de l’exposition plasmatique inférieures à des augmentations dose- proportionnelles, pour des doses allant de 2 à 100 mg ; toutefois, l’augmentation de l’exposition au dolutégravir semble être proportionnelle à la dose entre 25 mg et 50 mg pour la formulation comprimé pelliculé. Avec la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 2 fois/jour, l’exposition sur 24 heures avait approximativement doublé par rapport à la dose de 50 mg en comprimé pelliculé 1 fois/jour.

Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique

Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une diminution moyenne de l’ARN de VIH-1 de 2,5 log10 à 11 jours avec la dose de 50 mg. La réponse antivirale s’est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe recevant 50 mg, comprimé pelliculé.

D’après les modélisations PK/PD, utilisant des données poolées provenant d'études cliniques chez des patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase, une augmentation de la posologie de 50 mg, comprimé pelliculé deux fois par jour à 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par jour pourrait augmenter l’efficacité du dolutégravir chez les patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase et avec peu d’options thérapeutiques en raison de résistances aux différentes classes. Il était prédit que la proportion de répondeurs (taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 24 augmente d’environ 4 % - 18 % chez les sujets porteurs de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Bien que ces résultats théoriques n’aient pas été confirmés par des essais cliniques, cette posologie élevée peut être envisagée en cas de présence de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I chez des patients ayant, de manière générale, des options thérapeutiques limitées en raison de résistances aux différentes classes. Il n’existe aucune donnée clinique sur la sécurité ou l’efficacité relative à la posologie de 100 mg, comprimé pelliculé deux fois par jour. Un traitement en association avec l’atazanavir augmente considérablement l’exposition au dolutégravir et ne doit pas être utilisé avec cette posologie élevée pour laquelle la sécurité relative à l’exposition au dolutégravir qui en résulte n’a pas été établie.

Populations particulières

Enfants La pharmacocinétique du dolutégravir administré une fois par jour sous forme de comprimés pelliculés et de comprimés dispersibles chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥ 4 semaines à <18 ans a été évaluée dans deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296). L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées une fois par jour en fonction du poids est résumée dans le Tableau 12.

Tableau 12 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l’administration une fois par jour de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1

Paramètre PK

Formulation Dose une Moyenne géométrique (IC 90%) Fourchette

                               du           fois par
       de poids (kg)                                          Cmax         ASC0-24h           C24h
                          Dolutégravira    jour (mg)
                                                             (g/mL)       (g*h/mL)         (ng/mL)
                                                                4,02          49,4             1070
           3 à <6             CD               5
                                                            (2,12; 7,96)   (21,6; 115)      (247; 3830)
          6 à <10b            CD               10              5,90           67,4             1240

                                                             (3,23; 10,9)    (30,4; 151)   (257; 4580)
                                                                 6,67           68,4           964
          6 à <10c            CD                15
                                                             (3,75; 12,1)    (30,6; 154)   (158; 4150)
                                                                 6,61           63,1           719
         10 à <14             CD                20
                                                             (3,80; 11,5)    (28,9; 136)   (102; 3340)
                                                                 7,17           69,5           824
                              CD                25
                                                             (4,10; 12,6)    (32,1; 151)   (122; 3780)

14 à <20

                                                                 6,96           72,6           972
                               CP               40
                                                             (3,83; 12,5)    (33,7; 156)   (150; 4260)
                                                                 7,37           72,0           881
                              CD                30
                                                             (4,24; 12,9)    (33,3; 156)   (137; 3960)

20 à <25

                                                                 7,43           78,6          1080
                               CP               50
                                                             (4,13; 13,3)    (36,8; 171)   (178; 4690)
                                                                 6,74           71,4           997
         25 à <30              CP               50
                                                             (3,73; 12,1)    (33,2; 154)   (162; 4250)
                                                                 6,20           66,6           944
         30 à <35              CP               50
                                                             (3,45; 11,1)    (30,5; 141)   (154; 4020)
                                                                 4,93           54,0           814
            ≥35                CP               50
                                                             (2,66; 9,08)    (24,4; 118)   (142; 3310)
                     Cible: Moyenne géométrique                                            995 (697-

46 (37-134) 2260) CD = comprimé dispersible CP = comprimé pelliculé a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP. b. < 6 mois c. ≥ 6 mois

L'exposition plasmatique simulée à l'état d'équilibre à des doses administrées deux fois par jour en fonction du poids en tant qu’alternative, est résumée dans le Tableau 13. Contrairement à une administration une fois par jour, les données simulées pour une administration deux fois par jour en tant qu’alternative n'ont pas été confirmées dans les essais cliniques.

Tableau 13 : Résumé des paramètres PK simulés du Dolutégravir après l’administration deux fois par jour en tant qu’alternative, de doses en fonction du poids chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 Paramètre PK

Formulation Dose deux Moyenne géométrique (IC 90%) Fourchette

                       du           fois par
  de poids (kg)                                    Cmax          ASC0-12h          C12h

Dolutégravira jour (mg)

                                                  (g/mL)       (g*h/mL)         (ng/mL)
                                                          4,28              31,6          1760
    6 à <10b             CD                5
                                                      (2,10; 9,01)      (14,6; 71,4)   (509; 5330)
                                                          6,19              43,6          2190
    6 à <10c             CD                10
                                                      (3,15; 12,6)      (19,4; 96,9)   (565; 6960)
                                                          4,40              30,0          1400
    10 à <14             CD                10
                                                      (2,27; 8,68)      (13,5; 66,0)   (351; 4480)
                                                          5,78              39,6          1890
                         CD                15
                                                      (2,97; 11,4)      (17,6; 86,3)   (482; 6070)

14 à <20

                                                          4,98              35,9          1840
                          CP               20
                                                      (2,55; 9,96)      (16,5; 77,4)   (496; 5650)
                                                          5,01              34,7          1690
                         CD                15
                                                      (2,61; 9,99)      (15,8; 76,5)   (455; 5360)

20 à <25

                                                          5,38              39,2          2040
                          CP               25
                                                      (2,73; 10,8)      (18,1; 85,4)   (567; 6250)
                                                          4,57              32,0          1580
                         CD                15
                                                      (2,37; 9,05)      (14,6; 69,1)   (414; 4930)

25 à <30

                                                          4,93              35,9          1910
                          CP               25
                                                      (2,50; 9,85)      (16,4; 77,4)   (530; 5760)
                                                          4,54              33,3          1770
    30 à <35              CP               25
                                                      (2,31; 9,10)      (15,3; 72,4)   (494; 5400)
                                                          3,59              26,8          1470
      ≥35                 CP               25
                                                      (1,76; 7,36)      (12,1; 58,3)   (425; 4400)

CD = comprimé dispersible CP = comprimé pelliculé a. La biodisponibilité du dolutégravir CD est ~1,6 fois celle du dolutégravir CP. b. < 6 mois c. ≥ 6 mois

Sujets âgés L’analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au dolutégravir.

Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.

Insuffisance rénale La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du dolutégravir. Une étude de la pharmacocinétique d’une dose unique de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés a été effectuée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et comparés à des témoins sains. L’exposition au dolutégravir était diminuée d’environ 40 % chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Tivicay n’a pas été étudié chez des patients dialysés.

Insuffisance hépatique Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du Tivicay n’a pas été étudié.

Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta- analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d’études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).

Sexe Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au dolutégravir.

Race Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de la race sur l’exposition au dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l’administration d’une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).

Infection concomitante avec l’hépatite B ou C Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite C n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B sont limitées.

Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.

Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu’à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour).

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal, un passage transplacentaire du dolutégravir a été démontré.

L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 17ème jour de gestation n’a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (27 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour).

L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 18ème jour de gestation n’a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,40 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC). Chez des lapins, une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l’exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d’après l’ASC).

Dans une étude de toxicité réalisée chez des jeunes rats, l'administration de dolutégravir a entraîné deux décès en période de pré-sevrage à la dose de 75 mg/kg/jour. Durant la période de pré-sevrage, la moyenne de gain de poids corporel était diminuée dans ce groupe et cette diminution a persisté après sevrage chez les femelles pendant toute la durée de l'étude. A cette dose, l'exposition systémique au dolutégravir (basée sur l'ASC) était d'environ 17 à 20 fois plus élevée que celle obtenue chez l'Homme, pour le niveau d'exposition recommandé en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les jeunes rats par rapport aux adultes. Dans une étude de développement pré/post-natal réalisée chez le rat, une diminution du poids corporel des jeunes rats en période de développement a été observée pendant l'allaitement à une dose toxique pour la mère (approximativement 27 fois l'exposition chez l'Homme, à la dose maximale recommandée chez l'Homme).

L’effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L’effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques approximativement 21 fois et 0,82 fois l’exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour d’après l’ASC, respectivement. Comme l’intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l’administration locale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2. L’intolérance GI chez le singe est apparue à une dose 15 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant un poids de 50 kg chez l’homme), et 5 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique de 50 mg 2 fois/jour.

Sans objet.

Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés

5 ans

Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés

4 ans

Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés

5 ans

Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.

Tivicay 25 mg et 50 mg, comprimés pelliculés

Pas de précautions particulières de conservation.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à visser avec sécurité enfant, en polypropylène et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Un flacon contient 30 ou 90 comprimés pelliculés.

Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés Chaque flacon contient un dessiccant.

Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002 EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004 EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006

Date de première autorisation : 16 janvier 2014 Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.